JP2012236799A - （３Ｒ）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルの製造法 - Google Patents

Abstract

【課題】より高い鏡像異性体過剰率の（３R）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルを、より安価で経済的に製造する方法を提供する。
【解決手段】ｌ−メントールとポリ−（３R）−３−ヒドロキシブチレートとを、酸触媒存在下で反応させることにより、（３R）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルをより高い鏡像異性体過剰で安価で経済的に、製造することを可能とした。
【選択図】なし

Description

本発明は、式（１）で示される（３R）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチル及びその製造方法に関する。

（３R）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルは、強い冷感強度をもち、清涼感や冷涼感の持続性に優れた新規冷感物質あるいは感覚刺激物質として知られている。
これまで、当該製造方法は、アセト酢酸−ｌ−メンチルを不斉水素化する方法（特許文献１）が知られているが、この方法では、アセト酢酸−ｌ−メンチルを不斉水素化する際に、触媒として極めて高価な光学活性な配位子と金属との錯体を使用するため、経済的に好ましくなく、より安価に製造する方法が望まれていた。また、この方法によって得られる（３R）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルの鏡像異性体過剰率は98.0％e.e.程度であり、鏡像異性体過剰率のさらなる向上も望まれていた。

特開２０１０−２５４６２２号公報

本発明の課題は、高い鏡像異性体過剰率の（３R）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルを、安価に製造する方法を提供することである。

本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、以下に示す項目によって解決できることを見出した。
〔１〕ｌ−メントールとポリ−（３R）−３−ヒドロキシブチレートとを、酸触媒存在下で反応させることを特徴とする、式（1）で示される（３R）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルの製造方法。

〔２〕ポリ−（３R）−３−ヒドロキシブチレートが、微生物由来のポリ−（３R）−３−ヒドロキシブチレートである、〔１〕記載の方法。
〔３〕ｌ−メントールとポリ−（３R）−３−ヒドロキシブチレートを含有する微生物の乾燥菌体とを、酸触媒存在下で反応させることを特徴とする、式（1）で示される（３R）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルの製造方法。
〔４〕ｌ−メントールに対する酸触媒のモル比が0.001〜0.5の範囲であることを特徴とする、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の方法。
〔５〕ｌ−メントールとポリ−（３R）−３−ヒドロキシブチレートとのモル比（ｌ−メントール/ポリ−（３R）−３−ヒドロキシブチレート（モノマー換算））が、1〜100の範囲であることを特徴とする、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の方法。
〔６〕鏡像異性体過剰率が99.0％e.e.以上の（３R）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチル。

本発明により、（３R）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルを、高い鏡像異性体過剰率で、より安価に製造することが可能となった。

本発明は、ｌ−メントールとポリ−（３R）−３−ヒドロキシブチレートとを、酸触媒存在下で反応させることにより、（３R）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルを高い鏡像異性体過剰で安価で経済的に製造する方法である。

以下、本発明の実施形態について詳細に説明する。
本発明で使用されるポリ−（３R）−３−ヒドロキシブチレート（以下、PHBと略す）は、（3R）−3−ヒドロキシブタン酸の重合物であればよく、その重合度・分子量に特に制限はない。PHBは、多くの微生物のエネルギー貯蔵物質として菌体内部に生成・蓄積される完全生分解性および生体適合性を有する熱可塑性ポリエステルとして知られている。PHBを生成・蓄積する微生物としては、例えばシュードモナス属、アルカリゲネス属、プロトモナス属、アゾトバクター属、ノカルジア属、メチロバクテリウム属等の細菌などが挙げられる。PHBを生成・蓄積する微生物から、例えば特開平11−266891記載の方法等によって、PHBを単離・精製することができ、本発明においては、これら微生物由来のPHBが好適に使用される。

本発明で好適に使用される微生物由来のPHBは、必ずしも単離・精製されている必要はなく、PHBを含有する乾燥菌体をそのまま原料として使用することも可能である。すなわち、PHBを生成・蓄積する微生物の乾燥菌体をそのまま原料として使用することができ、微生物培養後、PHBを分離・精製する手間やコストが不要となり、この点でも経済的に極めて有効性の高い方法である。

本発明によると、PHBを、一旦PHBのモノマー単位である３−ヒドロキシブタン酸や３−ヒドロキシブタン酸エステルなどに分解・単離・精製することなく、酸触媒存在下でｌ−メントールと直接反応させることで、目的とする（３R）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルを取得することができる。このため本発明の方法は、一旦PHBのモノマー単位である３−ヒドロキシブタン酸や３−ヒドロキシブタン酸エステルなどに分解・単離・精製する手間やコストが不要な、経済的に極めて有効性の高い方法である。

本発明によると、反応中、驚くべきことにラセミ化による鏡像異性体過剰率の低下がほとんど認められず、したがって、元来鏡像異性体過剰率の高い微生物由来のPHBを原料として使用することで、高い鏡像異性体過剰率の（３R）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルを取得することができる。

本反応で用いる触媒は酸触媒が好ましい。無触媒、塩基触媒では反応の進行が著しく遅く、実質的にはほとんど反応しない。酸触媒の種類としては、無機酸、有機酸、固体酸いずれでも構わない。無機酸の具体的な例としては、塩酸、硫酸等が挙げられる。有機酸の具体的な例としては、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等が挙げられる。固体酸としては、強酸性イオン交換樹脂等が挙げられる。価格と容器材質への影響及び反応成績から、硫酸が最も好適に用いられる。酸触媒の使用量は、少なすぎると反応速度が低下し、多すぎると副反応により収率が低下するため、ｌ−メントールに対して0.001〜0.5の範囲が好適である。

本反応は無溶媒でも、反応に影響を与えない溶媒を使用してもどちらでも可能である。反応に影響を与えない溶媒の具体例としては、例えばn−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、ジオキサン、t−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒などが挙げられ、これらの溶媒を単独又は２種以上混合して用いることができる。

本反応は30℃〜200℃で行うことが好ましい。温度が低いと反応の進行が遅く、逆に高いと好ましくない副反応により収率が低下する。より好ましくは100℃〜180℃で行うことである。反応温度に応じて反応収率が最適となる時間、反応を継続することが望ましい。反応が好適に進行する限り、反応系中の圧力は、常圧、減圧でまたは加圧のいずれの系でもよい。

ｌ−メントールとPHB（モノマー換算）のモル比は、PHB（モノマー換算）に対してｌ−メントールを過剰に用いる方が反応進行上は好適であるが、１００倍モルを超えて用いることはｌ−メントールの回収等を考慮すると実際的ではなく、１〜１００倍モルの範囲で用いるのが好適である。なお、実施例におけるPHB（モノマー換算）のモル数は、モノマー単位の分子量を86として求めた。
反応終了後、そのまま又は反応液中の酸触媒を中和やアルカリ水溶液による洗浄などの方法によって処理した後、溶媒留去、蒸留、カラムクロマトグラフィー等、通常知られている方法によって目的とする（３R）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルを単離・精製・取得することができる。
反応終了後、反応系内にｌ−メントールが残存する場合、蒸留やカラムクロマトグラフィー等の方法によってｌ−メントールを回収し、再度原料として使用することも可能である。

本発明の方法によって、対掌体である（３S）−３−ヒドロキシブタン酸−１−メンチルを実際的にほとんど含まない、鏡像異性体過剰率ほぼ100％e.e.、少なくとも99.0％e.e. 以上の（３R）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルを安価に製造することが可能となった。

以下、実施例および比較例をもって本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの例にのみ限定されるものではない。
実施例１
ｌ−メントール5.37g（34.4mmol）をトルエン5０ｍｌに溶解し、特開平11−266891の実施例に記載された方法で取得した微生物由来のPHB0.24ｇ（モノマー換算で2.8mmol）と濃硫酸0.31g（3.2mmol）を加え、オートクレーブ中、温度140℃で18時間加熱攪拌した後、反応液を下記の定量分析条件および光学異性体分析条件で分析した結果、（３R）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルがPHB基準収率65％で生成し、その鏡像異性体過剰率は100％e.e.であった。
（定量分析条件）
カラム：HP-5 （J&W社製）
カラム温度：200℃
キャリアーガス：ヘリウム（流量：1.5ｍｌ/分）
検出器：FID
（光学異性体分離条件）
カラム：CHIRALCEL OD-H （ダイセル社製）
溶離液：ヘキサン/イソプロパノール＝99/1 （流量：1ｍｌ/分）
検出器：UV210nm

実施例２
ｌ−メントール５.1g（32.6mmol）をトルエン5０ｍｌに溶解し、特開平11−266891の実施例に記載された方法で取得したPHBを含有する乾燥菌体をPHB重量換算で0.21ｇ（モノマー換算で2.4mmol）と濃硫酸0.31ｇ（3.2mmol）を加え、オートクレーブ中、温度140℃で8時間加熱攪拌した後、反応液を実施例１と同じ条件で分析した結果、（３R）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルがPHB基準収率57％で生成し、その鏡像異性体過剰率は100％e.e.であった。

比較例１
濃硫酸を加えずに実施例１と同様に操作、分析した結果、（３R）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルの生成は認められなかった。

比較例２
濃硫酸の代わりに水酸化ナトリウム0.13ｇ（3.2mmol）を用いて実施例１と同様に操作、分析した結果、（３R）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルの生成は認められなかった。

本発明の（３R）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルは、強い冷感強度をもち、清涼感や冷涼感の持続性に優れた冷感物質または感覚刺激物質であり、香料組成物、飲食品、香粧品、日用・雑貨品、口腔用組成物または医薬品の分野で有用である。

Claims (6)

1. ｌ−メントールとポリ−（３R）−３−ヒドロキシブチレートとを、酸触媒存在下で反応させることを特徴とする、式（1）で示される（３R）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルの製造方法。
   

   
2. ポリ−（３R）−３−ヒドロキシブチレートが、微生物由来のポリ−（３R）−３−ヒドロキシブチレートである、請求項１記載の方法。
3. ｌ−メントールとポリ−（３R）−３−ヒドロキシブチレートを含有する微生物の乾燥菌体とを、酸触媒存在下で反応させることを特徴とする、式（1）で示される（３R）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチルの製造方法。
4. ｌ−メントールに対する酸触媒のモル比が0.001〜0.5の範囲であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
5. ｌ−メントールとポリ−（３R）−３−ヒドロキシブチレートとのモル比（ｌ−メントール/ポリ−（３R）−３−ヒドロキシブチレート（モノマー換算））が、1〜100の範囲であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
6. 鏡像異性体過剰率が99.0％e.e.以上の（３R）−３−ヒドロキシブタン酸−ｌ−メンチル。