CN103980117B - 一种合成草酸二异龙脑酯的方法 - Google Patents

一种合成草酸二异龙脑酯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种合成草酸二异龙脑酯的方法，以工业莰烯、莰烯、三环烯、异龙脑等为原料，包括如下步骤：将原料溶于一定量的有机溶剂，在硼酐、焦硼酸或偏硼酸或硫酸钛、偏钛酸等催化剂作用下与无水草酸在一定温度下反应一定时间，过滤除去催化剂未和反应的无水草酸，水洗数次，上层液体经旋转蒸发除去大部分溶剂，再以水蒸气蒸馏除去未反应完全的原料莰烯及三环烯及少量副产物异龙脑得粗产品，然后再经过重结晶得草酸二异龙脑酯。本反应可用芳香烃、支链烷烃等有机溶剂作为反应介质。本发明采用常规加热，条件温和，操作简便，原料产物易分离，副反应少，产品收率高。

Description

一种合成草酸二异龙脑酯的方法
技术领域
本发明涉及一种合成草酸二异龙脑酯的方法，尤其是一种以莰烯、三环烯或异龙脑为原料合成草酸二异龙脑酯的方法。
背景技术
松节油是松树分泌出来的松脂经水汽蒸馏得到的一种具有独特香气的天然精油，我国具有丰富的松节油资源，年产量居世界第一位。松节油主要成分是α-蒎烯和β-蒎烯，在马尾松松节油中还含有少量长叶烯和石竹烯，因此，松节油可提供C10或C15分子骨架，并同时提供多元环及桥环、环外或环内双键等活泼结构，其化学反应活性非常高，是难得的天然化工合成原料，在合成香料及其他功能性物质方面具有十分重要的意义[赵振东，刘先章.松节油的精细化学利用(I)—松节油及精细化学利用基础[J].林产化工通讯，2001，35(1):42-47]。在我国，松节油主要被用于生产合成樟脑、合成冰片、合成松油醇等医药或香料中间体的生产。
被大量用作医药中间体的天然冰片，由于受到资源的限制，天然产品远不能满足国内外市场的大量需求，因而，目前市场上大量使用的是由松节油或α-蒎烯为原料生产的合成冰片。由于目前工艺技术限制，合成冰片产品主要是由接近于消旋体的正龙脑和异龙脑的组成，产品中除主成分冰片(正龙脑)外还含有较多的异冰片(异龙脑)，可是异龙脑在药理上不如正龙脑，且具有一定的副作用。合成冰片产品中的组分结构式如下：
目前，工业化生产合成冰片的方法主要有偏钛酸合成法和硼酐合成法，二者都是直接将α-蒎烯或富含α-蒎烯的松节油在催化剂作用下与无水草酸反应，进行重排加成(酯化)生成草酸冰片酯和草酸异冰片酯等的混合物，而后将含有草酸酯的粗产物直接进行皂化反应并经过一系列精制过程后获得合成冰片(龙脑和异龙脑的混合物)产品。其主要的工艺反应如下：
工业化合成龙脑采用的两步法中，主要采用偏钛酸和硼酐催化剂，但都是从α-蒎烯先合成以草酸二异龙脑酯和草酸二异龙脑酯为主的中间产物，而后直接将次中间产物草酸二异龙脑酯和草酸二异龙脑酯与碱进行皂化反应生成龙脑与异龙脑，再经过水汽蒸馏等手段即可得到粗冰片。后来一些科技工作者对此反应进行了一些技术改进，比如，陈尚和等[陈尚和,江美玉,黄兴.硼钛基复合催化剂在合成龙脑生产中的应用[J].生物质化学工程,2010,44(3)：36-39]、唐松柏等[专利申请号CN96101506.3]采用硼来改进偏钛酸催化剂制成的硼钛基复合催化剂取得了不错的效果。此外，杨义文等[杨义文,陈慧宗,李蕾.固体超强酸SO2 4-/Al2O3催化α-蒎烯合成龙脑[J].化学试剂,2009,31(5):331-333]、刘永根等[刘永根,陈慧宗,杨义文.固体超强酸催化β-蒎烯合成龙脑研究[J].林产化学与工业,2009,29(006):25-28.]、张东峰等[张东峰,郑小燕.不同类型固体超强酸催化合成冰片的研究[J].化学与生物工程,2008,25(5):20-21]报道了用固体超强酸催化蒎烯与无水草酸反应生成草酸二龙脑酯与二异龙脑酯，再皂化水汽蒸馏得到合成龙脑的研究结果。陈慧宗等[陈慧宗,刘永根,杨义文,等.CLY纳米催化剂催化α-蒎烯合成龙脑[J].精细化工,2005,22(4):277-279；陈慧宗,刘显亮,徐景士,等.SO4 2-/TiO2固体超强酸催化合成冰片的研究[J].江西师范大学学报(自然科学版),2002,4:019；陈慧宗,刘永根,杨义文,等.龙脑合成方法的改进[J].应用化学,2005,22(5):563-565；陈慧宗,刘永根,杨义文,等.纳米固体超强酸SO4 2-/ZrO2催化莰烯合成异龙脑[J].化学研究与应用,2006,18(6):698-700]报道了纳米CLY及固体超强酸催化合成冰片的研究。金梅梅等[金梅梅，杨义文，谭军.硫酸钛催化α-蒎烯合成龙脑[J].合成化学,2011,19(6):791-793.]利用硫酸钛催化剂制备冰片也取得了不错的效果。余金权等[余金权,冯爱群.固体酸催化α-蒎烯酯化—皂化合成龙脑的研究[J].林产化学与工业,1995,15(1):15-20；余金权，萧树德，诚燮峰等.固体酸催化α-蒎烯酯化-皂化合成龙脑的新方法.ZL92112124.5，CN1074210A，CN1026317C]以锆或钛的氯化物为原料经水解、热处理和引入微量硫酸亚铁，再经过酸处理热处理制备而成GIC-90催化剂。该催化剂催化α-蒎烯与C1-C4有机酸进行酯化反应，然后皂化得到龙脑，得率45％～55％，另有轻油40％左右和重油8％～10％。该工艺采取程序升温，从50℃升到60℃，再升到90℃。
化学合成龙脑的技术还在不断地改进和完善，但是，该技术方法中的关键中间体化合物，即草酸冰片酯或草酸异冰片酯，却至今缺乏纯净的产品及其有关制备、分离、纯化等方面的详细研究工作。迄今为止，关于化合物草酸异冰片酯(草酸冰片酯)作为合成冰片的中间产物的报道很多，但是将其作为产品进行生产、销售和应用的报道则很少，致使在工业生产中至今无法对生产过程及中间体产品进行应有的检验、分析和质量控制，也难以对工业生产进行有效的指导。
草酸异龙脑酯(isobornyl oxalate，草酸异冰片酯)，或称为草酸二异龙脑酯(diisobornyloxalate)，分子式C22H34O4。化学名为1,2-双(1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)乙二酸酯，其英文化学名为1,2-bis(1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)ethanedioic acid ester。
关于草酸异冰片酯的文献报道主要有：
Karabatsos G J等[Karabatsos G J,Corbett J M,Krumel K L.Thermal decomposition ofdialkyl oxalates[J].The Journal of Organic Chemistry,1965,30(3):689-693]在研究草酸二龙脑酯与草酸二异龙脑酯的热分解性能时，使用异龙脑或龙脑与草酰氯在新蒸馏吡啶存在条件下与无水乙醚中反应制得草酸二龙脑酯与草酸二异龙脑酯，精制提纯后用于热分解研究，或者在高沸点碱如喹啉存在下合成草酸二龙脑酯与草酸二异龙脑酯并原位进行热分解研究。
Etienne D,Lucien D[Etienne D,Lucien D.Process for the manufacture of bornyl oxalates:U.S.Patent2,020,769[P].1935-11-12.]提出在CO2和N2保护下，将松节油和无水草酸反应生成草酸龙脑酯与异龙脑酯，反应温度110～125℃，反应7～8h，蒎烯转化率约60％，所得的酯未经分离纯化而是直接转化成为了龙脑及异龙脑，产率50～55％之间。该方法并没有进行分离得到纯净的草酸龙脑酯和异龙脑酯。
Bischler A[Bischler A.Of Basel:U.S.Patent876,310[P].1908-1-7.]以莰烯与无水草酸为原料，在100份丙酮中用5份硫酸作为催化剂，在15～25℃下反应3天得到了草酸二异龙脑酯。经过水洗除去草酸、碳酸钠洗涤除去草酸单酯、水蒸气吹出未反应的莰烯等一系列后处理精制后得到较为纯净的中性草酸异龙脑酯，其熔点为113～114℃。
但是在当前研究中，由于缺乏较为纯净的草酸二异龙脑酯产品及其有效的合成方法，为研究合成冰片中间体中的草酸异龙脑酯成分鉴定以及含量控制方法以提高合成冰片的品质带来困难。本发明提供一种从莰烯、三环烯或异龙脑合成草酸二异龙脑酯的工艺技术方法，以期为合成冰片的科研及工业化生产提供一种对照样品或者标准物质。
发明内容
本发明提供一种合成草酸二异龙脑酯的方法，以工业莰烯(工业产品，主要组成：莰烯～80％，三环烯～20％)、莰烯、三环烯、异龙脑(包括消旋异龙脑、右旋异龙脑、左旋异龙脑)等为原料，该方法具有反应条件温和、操作简单、产品收率高、产品纯度好等特点。
本发明的技术方案为：一种合成草酸二异龙脑酯的方法，由工业莰烯、莰烯、三环烯、异龙脑，包括如下步骤：将一种或二种及其以上的原料溶于作为反应介质的有机溶剂中，在催化剂作用下与无水草酸反应，而后过滤除去催化剂和未反应的无水草酸，水洗数次，上层液体经旋转蒸发除去大部分溶剂，再以水蒸气蒸馏除去未反应完全的原料莰烯及三环烯及少量副产物异龙脑、或者除去未反应完全的原料异龙脑及少量副产物莰烯及三环烯得粗产品，然后再经过重结晶得草酸二异龙脑酯。
反应温度为40～120℃。
反应时间为6～200h。
所述的催化剂为硼酐、焦硼酸、偏硼酸中的任一种或者它们按任意比例组成的混合物，或是硫酸钛、偏钛酸中的一种。
反所述的应介质有机溶剂为芳香烃、链烷烃、汽油中的任一种或者任意种的混合物。
所述的反应介质有机溶剂为轻石油醚、正己烷、甲苯中的任一种或任意种的组合物。
反应介质与原料莰烯的质量比为1～100∶1。
反应中催化剂与莰烯的物质量之比为0.5～10∶100。
反应中原料莰烯与无水草酸的物质的量之比为1∶0.3～10。
本发明的有益效果
以莰烯与无水草酸为原料进行反应高效率合成草酸二异龙脑酯，拓展了莰烯的应用途径，为合成冰片的生产、品质控制及技术改进等提供一种对照样品或标准物质，具有重要的科研应用价值。本发明具有如下有益效果：
1、以莰烯与无水草酸为原料合成草酸二异龙脑酯的反应条件温和，反应温度40～120℃。
2、以莰烯与无水草酸为原料合成草酸二异龙脑酯，原料莰烯为工业莰烯产品，催化剂硼酐均为常规化学试剂或工业产品，容易获得。
3、反应中所用有机溶剂可以有效回收利用，操作成本较低。
4、草酸二异龙脑酯产品与原料及副产物异龙脑的性质差异较大，易于提纯。
附图说明：
图1为实施例1产物草酸二异龙脑酯的GC分析图谱。图中组分峰GC保留时间、对应组分名称及面积百分数分别为：(1#)4.59min，三环烯，0.1％；5.16min，莰烯，4.0％；(3#)53.3min,草酸二异龙脑酯，95.9％。
图2为实施例1产物草酸二异龙脑酯的FT-IR谱图。
图3为实施例1产物草酸二异龙脑酯的ESI+-MS谱图。
图4为实施例1产物草酸二异龙脑酯的1H-NMR谱图。
图5为实施例1产物草酸二异龙脑酯的13C-NMR谱图。
具体实施方式：
本发明采用的技术路线以原料不同分为(A)和(B)两种。
(A)以工业莰烯、莰烯、三环烯等为原料的合成反应式如下：
(B)以工业异龙脑(含右旋异龙脑、左旋异龙脑、消旋异龙脑)为原料的合成反应式如下：
一种合成草酸二异龙脑酯的方法，由工业莰烯(工业产品，主要组成：莰烯～80％，三环烯～20％)、莰烯、三环烯、异龙脑(包括消旋异龙脑、右旋异龙脑、左旋异龙脑)，包括如下步骤：将莰烯、异龙脑等原料溶于一定量的有机溶剂，在硼酐、焦硼酸、偏硼酸、偏钛酸等催化剂作用下与无水草酸在一定温度下反应一定时间，而后过滤除去未参与完反应的无水草酸和催化剂，并水洗数次，上层液体经旋转蒸发除去大部分溶剂，再以水蒸气蒸馏除去未反应完全的原料莰烯及三环烯及少量副产物异龙脑得粗产品，然后再经重结晶得草酸二异龙脑酯。重结晶可以采用丙酮、乙醇、乙酸乙酯、正己烷或者环己烷。本发明可用芳香烃、支链烷烃等有机溶剂作为反应介质。本发明采用常规加热，条件温和，操作简便，原料产物易分离，副反应少，产品收率高。
分析检验方法及条件
草酸二异龙脑酯的组成通过GC方法分析，以峰面积百分数计算含量。气相色谱仪为Shimadsu GC2014AF型，Rtx-5型石英毛细管色谱柱(30m×ID0.25mm×膜厚0.25μm)，柱箱程序升温条件：70℃(保持2min，升温速率3℃/min)→115℃(保持0min，升温速率5℃/min)→180℃(保持0min，升温速率2℃/min)→250℃(保持0min，升温速率10℃/min)→270℃；FID检测器，检测温度280℃；进样器温度280℃，N2为载气，进样量1μL。
实施例1(以工业莰烯为原料)
将10.3g(0.076mol)莰烯(苏州优合科技有限公司生产，其组成及含量为：莰烯77.0％，三环烯20.1％，比旋光度)溶于107.5g轻石油醚中，在1.1g硼酐催化剂作用下与8.1g(0.090mol，与莰烯的物质量比为1.18)无水草酸在54～56℃下反应72h后，过滤除去催化剂和未反应的草酸，用低于30℃的水洗涤5～6次，上层液体经旋转蒸发除去大部分溶剂，再以水蒸气蒸馏除去未反应完全的原料莰烯及三环烯及少量副产物异龙脑得粗产品，再用丙酮、乙醇、乙酸乙酯、正己烷或者环己烷经过多次重结晶得草酸二异龙脑酯2.6g(0.0072mol，得率19.0％)，含量(GC峰面积百分数)95.9％。
实施例2
将29.0g(0.21mol)莰烯溶于190.0g轻石油醚中，在2.7g硼酐催化剂作用下与16.1g(0.18mol，与莰烯的物质量比为0.84)无水草酸在55℃下反应85h后，其它条件及操作同实施例1，得草酸二异龙脑酯11.3g(0.031mol，得率29.2％)。
实施例3
将11.0g(0.081mol)莰烯溶于151.1g轻石油醚中，在0.7g硼酐催化剂作用下与11.0g(0.12mol，与莰烯的物质量比为1.51)无水草酸在55℃下反应191h后，其它条件及操作同实施例1，可得到较为纯净的草酸二异龙脑酯2.1g(0.0058mol，得率14.2％)。
实施例4
将15.0g(0.11mol)莰烯溶于250.0g正己烷中，在1.5g硼酐催化剂作用下与30.0g(0.33mol，与莰烯的物质量比为3.0)无水草酸在60℃下反应24h，其它条件及操作同实施例1，得草酸二异龙脑酯1.4g(0.0039mol，得率7.0％)。
实施例5
将20.0g(0.15mol)莰烯溶于270.0g环己烷中，在6.0g硼酐催化剂作用下与30.0g(0.33mol，与莰烯的物质量比为3.0)无水草酸在55℃下反应48h，其它条件及操作同实施例1，得草酸二异龙脑酯3.2g(0.0088mol，得率11.8％)。
实施例7
改用偏钛酸作为催化剂，其它条件及操作同实施例1，得草酸二异龙脑酯。
实施例8
改用偏硼酸作为催化剂，其它条件及操作同实施例1，得草酸二异龙脑酯。
实施例9
改用甲苯作为反应介质，与115℃反应，其它条件及操作同实施例1，得草酸二异龙脑酯。
实施例10(以莰烯为原料)
改用莰烯作为原料，其它条件及操作同实施例1，得草酸二异龙脑酯。
实施例11(以三环烯为原料)
改用三环烯作为原料，其它条件及操作同实施例1，得草酸二异龙脑酯。
实施例12(以工业异龙脑为原料)
将6.2g(0.040mol)异龙脑(福建青松股份有限公司产品，重结晶提纯，含量98.1％)溶于99.3g正己烷中，在1.5g硼酐催化剂作用下与16.1g(0.18mol，与异龙脑的物质量比为4.5)无水草酸在54℃下反应53h，过滤除去催化剂和未反应的无水草酸，并用低于30℃的水洗涤5～6次，上层液体经过旋转蒸发除去大部分溶剂，再用水蒸汽蒸馏除去未反应完全的原料异龙脑和少量副产物莰烯及三环烯，得草酸二异龙脑酯的粗产品，然后以丙酮、乙醇、乙酸乙酯、正己烷、环己烷中任一种进行多次重结晶得到草酸二异龙脑酯1.8g(0.005mol，物质的量得率24.8％)，含量(GC峰面积百分数)95.9％。
实施例13
将13.6g(0.088mol)异龙脑溶于100.0g环己烷和60.0g轻石油醚中，在3.0g硼酐催化剂作用下与40.0g(0.44mol，与异龙脑的物质量比为5.0)无水草酸在55℃下反应120h，其它条件及操作同实施例12，得草酸二异龙脑酯6.3g(0.0174mol，物质的量得率39.4％)。
实施例14
将13.8g(0.089mol)异龙脑溶于155.4g环己烷中，在5.3g硼酐催化剂作用下与46.2g(0.51mol，与异龙脑的物质量比为5.8)无水草酸在54～56℃下反应97h，其它条件及操作同实施例12，得草酸二异龙脑酯3.4g(0.0094mol，物质的量得率21.0％)。
实施例15
将20.4g(0.13mol)异龙脑溶于265.1g正己烷中，在7.8g硼酐催化剂作用下与49.7g(0.55mol，与异龙脑的物质量比为4.2)无水草酸在54～56℃下反应98h，其它条件同实施例12，得草酸二异龙脑酯11.4g(0.0314mol，物质的量得率47.6％)。
实施例16
将15.0g(0.097mol)异龙脑溶于120.0g环己烷中，在6.0g硼酐催化剂作用下与50g无水草酸(0.56mol，与异龙脑的物质量比为5.7)在54～56℃下反应72h，其它条件及操作同实施例12，得草酸二异龙脑酯2.1g(0.0058mol，物质的量得率12.0％)。
实施例17
将6.0g(0.039mol)异龙脑溶于100.0g正己烷中，在1.5g硼酐催化剂作用下与16.0g(0.18mol，与异龙脑的物质量比为4.6)无水草酸在60℃下反应24h，其它条件及操作同实施例12，得草酸二异龙脑酯1.6g(0.0044mol，物质的量得率22.6％)。
实施例18
改用偏钛酸作为催化剂，其它条件及操作同实施例12，得草酸二异龙脑酯。
实施例19
改用偏硼酸作为催化剂，其它条件及操作同实施例12，得草酸二异龙脑酯。
实施例20
改用甲苯作为反应介质，反应温度为115℃。其它条件及操作同实施例12，得草酸二异龙脑酯。
本发明实施例1(以工业莰烯为原料)所得产品草酸二异龙脑酯为白色针状结晶，熔点(未校正)112.1～112.5℃(文献值113～114℃)，比旋光度
本发明实施例11(以异龙脑为原料)所得草酸二异龙脑酯为白色针状结晶，熔点(未校正)112.1～112.9℃(文献值113～114℃)，比旋光度
经过FT-IR、MS、1H-NMR和13C-NMR分析进行结构鉴定和表征，其结果如下：
FT-IR(υmax cm-1)：2951.10，2877.82，1760.99，1649.10，1478.61，1454.53，1372.27，1335.71，1269.37，1205.36，1182.58，1083.05。
MS(ESI+-MS，m/z)：747.4[C44H68O8Na]+([2M+Na]+，100)。
HRMS(LC-TOF-MS)：实测值M＝362.2466，Δ＝0.0009，分子式C22H34O4的计算值M＝362.2457，不饱和度6.0。
1H NMR(δ，300MHz,CDCl3)：4.80(dt,J1＝7.5,J2＝3.6Hz,2H),2.03～1.46(m,8H),1.28～1.05(m,6H),1.01(s,6H),0.90(s,6H),0.87(s,6H)。
13C NMR(δ)：草酸二异龙脑酯的各碳原子的化学位移值列于表1。
表1草酸二异龙脑酯的13C NMR化学位移值
草酸二异龙脑酯的13C NMR分析结果表明，草酸二异龙脑酯之两个羧基及两个异龙脑基团中的13C所处的化学环境并不完全相同，也就是说草酸二异龙脑酯并不是一个完全对称的结构，表现为左右两边相应顺序的碳的13C NMR化学位移值大部分都具有很微小的差别，即大部分相同顺序的碳原子呈现的是一组几乎等强度且化学位置非常接近的双重峰，只有序号4-4'、6-6'、7-7'和9-9'这4组碳原子分别表现为单峰，但实际上放大后还是能看得出是由两个峰重叠而成的。

Claims (8)

1.一种合成草酸二异龙脑酯的方法，其特征在于，由莰烯、三环烯或异龙脑为原料，包括如下步骤：将莰烯或异龙脑或三环烯溶于作为反应介质的有机溶剂中，在催化剂作用下与无水草酸反应，而后过滤除去催化剂和未反应的无水草酸，水洗数次，上层液体经旋转蒸发除去大部分溶剂，再以水蒸气蒸馏除去未反应完全的原料得粗产品，然后再经过重结晶得草酸二异龙脑酯；所述的催化剂为硼酐、焦硼酸、偏硼酸中的任一种或者它们按任意比例组成的混合物，或是硫酸钛、偏钛酸中的一种；所述的有机溶剂为芳香烃、支链烷烃、汽油中的任一种或者任意种的混合物。
2.如权利要求1所述的合成草酸二异龙脑酯的方法，其特征在于，所使用的原料包括莰烯、三环烯、右旋异龙脑、左旋异龙脑、消旋异龙脑中的一种或两种以上的混合物。
3.如权利要求1所述的合成草酸二异龙脑酯的方法，其特征在于，反应温度为40～120℃。
4.如权利要求1所述的合成草酸二异龙脑酯的方法，其特征在于，反应时间为6～200 h。
5.如权利要求1所述的合成草酸二异龙脑酯的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为轻石油醚、正己烷、甲苯中的任一种或任意种的组合物。
6.如权利要求1所述的合成草酸二异龙脑酯的方法，其特征在于，反应介质与原料的质量比为1～100∶1。
7.如权利要求1所述的合成草酸二异龙脑酯的方法，其特征在于，反应中催化剂与原料的物质量之比为0.5～10∶100。
8.如权利要求1所述的合成草酸二异龙脑酯的方法，其特征在于，反应中原料与无水草酸的物质的量之比为1∶0.3～10。
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