CN113683485A - 一种合成龙脑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种合成龙脑的制备方法，具体包括，将α‑蒎烯和无水草酸在催化剂的作用下酯化反应，生成酯化反应液，然后对酯化反应液水洗至中性，蒸出轻油后对剩余反应液进行水解反应，最后蒸馏得到粗龙脑，所述粗龙脑经过结晶精制后得到龙脑成品。本发明采用甲苯磺酸作为催化剂，大幅度提高了反应能力，同时降低了异龙脑的含量，从而提高了正龙脑的产率。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工合成技术领域，尤其涉及一种合成龙脑的制备方法。
背景技术
合成龙脑属于双环单萜类仲醇，龙脑有正龙脑和异龙脑两个差向异构体，天然龙脑为正龙脑，其按旋光性不同分为右旋龙脑和左旋龙脑，其中右旋龙脑的药用价值是远大于其他龙脑的。目前市面上对于龙脑的需求量日益增加，天然龙脑的供应已经难以满足需求。
天然龙脑成本高、价格贵，合成龙脑的原料易得，价格低廉，因此许多商家采用合成龙脑代替天然龙脑，但是现有技术中，合成龙脑的质量难以控制，其中会产生大量的异龙脑，因此如何提高龙脑的产率以及正龙脑的含量是目前亟待解决的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提出了一种能够有效提高产率和正龙脑含量的合成龙脑的制备方法。
本发明的技术方案是这样实现的：本发明提供了一种合成龙脑的制备方法，其包括如下步骤：
步骤S1、在催化剂存在下，将α-蒎烯和无水草酸进行酯化反应，生成酯化反应液，其中α-蒎烯：催化剂：无水草酸的质量比为1：(0.02-0.03)：(0.1-0.3)；
步骤S2、对步骤S1所得酯化反应液进行水洗，至反应液为中性；
步骤S3、向步骤S2所得中性反应液中加入水并进行蒸馏处理，至无油滴蒸出，得到去轻油反应液；
步骤S4、对步骤S3所得去轻油反应液进行水解反应，并进行蒸馏处理，经过整流后凝固得到的产品为合成龙脑。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述催化剂为甲苯磺酸。
在以上技术方案的基础上，优选的，还包括步骤S5、对步骤S4得到的合成龙脑进行精制处理，精制处理的方法包括：将步骤S4所得合成龙脑与120#汽油混合，升温至60-70℃，保温搅拌30-60min，再降温至5-10℃结晶1-3h，固液分离后得到精制合成龙脑。
在以上技术方案的基础上，优选的，精制处理中，合成龙脑与120#汽油的质量比为1：(0.5-0.6)。
更进一步优选的，还包括步骤S6，对步骤S5中固液分离后所得母液进行二次精制，二次精制的方法包括：向精制合成龙脑中加入120#汽油升温至60-70℃，保温搅拌30-60min，再降温至5-10℃结晶1-3h，固液分离后得到二次精制合成龙脑。
在以上技术方案的基础上，优选的，二次精制中，精制龙脑与120#汽油的质量比为1：(0.25-0.35)。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S1中酯化反应的具体步骤包括：将α-蒎烯升温至50-55℃，加入催化剂，保温搅拌20-40min，缓慢投加无水草酸，并控制反应体系温度为55-58℃，投加完毕，保持温度为54-55℃，保温反应2-4h，再升温至65-75℃，保温反应3-5h，再升温至75-85℃，保温反应3-5h，再升温至100-110℃，保温反应3-5h，反应完毕，降温至40-50℃，得到酯化反应液。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S2中，水洗的方法包括，按照与α-蒎烯的质量比为2:1称取水，加入到步骤S1中制备得到的酯化反应液中，加热至80-90℃，保温搅拌，然后加入碱性水溶液，调节pH值至5-6，搅拌分层去除水层，然后按照与α-蒎烯的质量比为2:1称取水加入到酯化反应液中，搅拌洗涤2-3遍，至反应液为中性。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S3中，向步骤S2所得中性反应液中加入的水：α-蒎烯的质量比为2:1。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S4中，水解反应的步骤包括：将步骤S3所得去轻油反应液与氢氧化钠溶液混合后，升温至80-85℃，减压蒸馏，蒸至100℃，同时蒸馏管道不再产生结晶为止，停止蒸馏收集结晶得到合成龙脑，所述去轻油反应液：氢氧化钠水溶液的质量比为1：(0.8-0.9)，氢氧化钠水溶液的浓度为30％。
本发明的合成龙脑的制备方法相对于现有技术具有以下有益效果：
(1)本发明提供了一种新的合成龙脑的制备方法，其中采用了甲苯磺酸作为催化剂，从而使生产能力得到大幅度的提高，龙脑粗品的产率相比现有工艺提高接近一成，精制龙脑产率也得到了明显提高，同时制备得到的龙脑中正龙脑的含量相比现有工艺提高了接近两成，从而使制备得到的龙脑质量明显得到优化；
(2)整个制备过程条件容易控制，制备方法简单，具有良好的应用前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例4的GC-MS检测图谱；
图2为对比例的GC-MS检测图谱。
具体实施方式
下面将结合本发明实施方式，对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施方式仅仅是本发明一部分实施方式，而不是全部的实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。
实施例1
在洁净干燥的三口瓶中加入300g的α-蒎烯，搅拌加热至50℃，再投入6g甲苯磺酸，保温搅拌20min，称取30g无水草酸，将无水草酸缓慢投加至三口瓶中，投加时，控制三口瓶内物料温度在55-58℃之间，投加时间为1h，投加完毕，保持温度为54-55℃，保温反应2h，加热升温至65-75℃，保温反应3h，加热升温至75-85℃，保温反应3h，加热升温至100-110℃，保温反应3h，反应完毕后，降温至40-50℃，得到酯化反应液。
量取600ml水，加入到酯化反应液中，搅拌加热至80-90℃，保温搅拌30min，然后加入25％的氢氧化钠水溶液，调节pH值至5.1，保温搅拌10min，然后静置分层，去除下层水层，再量取600ml水，加入到酯化反应液中，保温搅拌10min，静置分层后去除下层水层，再量取600ml水，加入到酯化反应液中，保温搅拌10min，静置分层后去除下层水层，测量反应液pH为6.9，完成水洗操作。
将水洗后的酯化反应液与600ml水混合，搅拌条件下进行蒸馏处理，蒸馏温度控制在100-105℃，蒸馏至无油滴，得到去除轻油的反应液。
将去轻油的反应液与30％的氢氧化钠溶液按照质量比为1：0.8进行混合，搅拌升温至80-85℃，搅拌水解，在水解的同时，对三口瓶进行负压抽吸，负压抽吸接收瓶的内壁产生龙脑，抽吸过程中，对三口瓶内部进行热水补充，同时逐渐升高搅拌温度至100℃，升温过程控制在15h内，至没有新的龙脑产生，收集龙脑粗品，称重，得到178.6g龙脑粗品。
对龙脑粗品进行精制处理：称取90g120#汽油，与178.6g龙脑粗品混合后，加热至60-70℃，保温搅拌30min，降温至10℃，搅拌结晶1h，过滤后得到第一次精制龙脑，称重得到62.2g。
对一次精制龙脑进行二次精制处理：称取15.5g120#汽油，与62.2g一次精制龙脑进行混合后，加热至60-70℃，保温搅拌30min，降温至10℃，搅拌结晶1h，过滤后得到第二次精制龙脑，称重得到31.3g。
实施例2
在洁净干燥的三口瓶中加入300g的α-蒎烯，搅拌加热至52℃，再投入7g甲苯磺酸，保温搅拌30min，称取50g无水草酸，将无水草酸缓慢投加至三口瓶中，投加时，控制三口瓶内物料温度在55-58℃之间，投加时间为1.5h，投加完毕，保持温度为54-55℃，保温反应3h，加热升温至65-75℃，保温反应4h，加热升温至75-85℃，保温反应4h，加热升温至100-110℃，保温反应4h，反应完毕后，降温至40-50℃，得到酯化反应液。
量取600ml水，加入到酯化反应液中，搅拌加热至80-90℃，保温搅拌30min，然后加入25％的氢氧化钠水溶液，调节pH值至5.3，保温搅拌10min，然后静置分层，去除下层水层，再量取600ml水，加入到酯化反应液中，保温搅拌10min，静置分层后去除下层水层，再量取600ml水，加入到酯化反应液中，保温搅拌10min，静置分层后去除下层水层，测量反应液pH为7.1，完成水洗操作。
将水洗后的酯化反应液与600ml水混合，搅拌条件下进行蒸馏处理，蒸馏温度控制在100-105℃，蒸馏至无油滴，得到去除轻油的反应液。
将去轻油的反应液与30％的氢氧化钠溶液按照质量比为1：0.9进行混合，搅拌升温至80-85℃，搅拌水解，在水解的同时，对三口瓶进行负压抽吸，负压抽吸接收瓶的内壁产生龙脑，抽吸过程中，对三口瓶内部进行热水补充，同时逐渐升高搅拌温度至100℃，升温过程控制在15h内，至没有新的龙脑产生，收集龙脑粗品，称重，得到189.5g龙脑粗品。
对龙脑粗品进行精制处理：称取114g120#汽油，与189.5g龙脑粗品混合后，加热至60-70℃，保温搅拌40min，降温至8℃，搅拌结晶2h，过滤后得到第一次精制龙脑，称重得到98.6g。
对一次精制龙脑进行二次精制处理：称取29.6g120#汽油，与98.6g一次精制龙脑进行混合后，加热至60-70℃，保温搅拌40min，降温至8℃，搅拌结晶2h，过滤后得到第二次精制龙脑，称重得到44.2g。
实施例3
在洁净干燥的三口瓶中加入300g的α-蒎烯，搅拌加热至54℃，再投入8g甲苯磺酸，保温搅拌30min，称取70g无水草酸，将无水草酸缓慢投加至三口瓶中，投加时，控制三口瓶内物料温度在55-58℃之间，投加时间为2h，投加完毕，保持温度为54-55℃，保温反应4h，加热升温至65-75℃，保温反应5h，加热升温至75-85℃，保温反应5h，加热升温至100-110℃，保温反应5h，反应完毕后，降温至40-50℃，得到酯化反应液。
量取600ml水，加入到酯化反应液中，搅拌加热至80-90℃，保温搅拌30min，然后加入25％的氢氧化钠水溶液，调节pH值至5.8，保温搅拌10min，然后静置分层，去除下层水层，再量取600ml水，加入到酯化反应液中，保温搅拌10min，静置分层后去除下层水层，再量取600ml水，加入到酯化反应液中，保温搅拌10min，静置分层后去除下层水层，测量反应液pH为7，完成水洗操作。
将水洗后的酯化反应液与600ml水混合，搅拌条件下进行蒸馏处理，蒸馏温度控制在100-105℃，蒸馏至无油滴，得到去除轻油的反应液。
将去轻油的反应液与30％的氢氧化钠溶液按照质量比为1：0.8进行混合，搅拌升温至80-85℃，搅拌水解，在水解的同时，对三口瓶进行负压抽吸，负压抽吸接收瓶的内壁产生龙脑，抽吸过程中，对三口瓶内部进行热水补充，同时逐渐升高搅拌温度至100℃，升温过程控制在15h内，至没有新的龙脑产生，收集龙脑粗品，称重，得到206g龙脑粗品。
对龙脑粗品进行精制处理：称取113g120#汽油，与206g龙脑粗品混合后，加热至60-70℃，保温搅拌50min，降温至6℃，搅拌结晶3h，过滤后得到第一次精制龙脑，称重得到121.6g。
对一次精制龙脑进行二次精制处理：称取37g120#汽油，与121.6g一次精制龙脑进行混合后，加热至60-70℃，保温搅拌50min，降温至6℃，搅拌结晶3h，过滤后得到第二次精制龙脑，称重得到86.2g。
实施例4
在洁净干燥的三口瓶中加入300g的α-蒎烯，搅拌加热至55℃，再投入9g甲苯磺酸，保温搅拌30min，称取90g无水草酸，将无水草酸缓慢投加至三口瓶中，投加时，控制三口瓶内物料温度在55-58℃之间，投加时间为2h，投加完毕，保持温度为54-55℃，保温反应3h，加热升温至65-75℃，保温反应4h，加热升温至75-85℃，保温反应4h，加热升温至100-110℃，保温反应4h，反应完毕后，降温至40-50℃，得到酯化反应液。
量取600ml水，加入到酯化反应液中，搅拌加热至80-90℃，保温搅拌30min，然后加入25％的氢氧化钠水溶液，调节pH值至5.5，保温搅拌10min，然后静置分层，去除下层水层，再量取600ml水，加入到酯化反应液中，保温搅拌10min，静置分层后去除下层水层，再量取600ml水，加入到酯化反应液中，保温搅拌10min，静置分层后去除下层水层，测量反应液pH为6.8，完成水洗操作。
将水洗后的酯化反应液与600ml水混合，搅拌条件下进行蒸馏处理，蒸馏温度控制在100-105℃，蒸馏至无油滴，得到去除轻油的反应液。
将去轻油的反应液与30％的氢氧化钠溶液按照质量比为1：0.9进行混合，搅拌升温至80-85℃，搅拌水解，在水解的同时，对三口瓶进行负压抽吸，负压抽吸接收瓶的内壁产生龙脑，抽吸过程中，对三口瓶内部进行热水补充，同时逐渐升高搅拌温度至100℃，升温过程控制在15h内，至没有新的龙脑产生，收集龙脑粗品，称重，得到208g龙脑粗品。
对龙脑粗品进行精制处理：称取114g120#汽油，与208g龙脑粗品混合后，加热至60-70℃，保温搅拌60min，降温至5℃，搅拌结晶3h，过滤后得到第一次精制龙脑，称重得到118.5g。
对一次精制龙脑进行二次精制处理：称取35g120#汽油，与118.5g一次精制龙脑进行混合后，加热至60-70℃，保温搅拌60min，降温至5℃，搅拌结晶3h，过滤后得到第二次精制龙脑，称重得到84.8g。
对比例
以市售购得龙脑作为对比例
将实施例4以及对比例的龙脑进行气相色谱质谱分析，如图1和图2所示，所得结果如下：
| 组别 | 正龙脑含量 | 异龙脑 |
| 实施例4 | 77.91％ | 21.12％ |
| 对比例 | 51％ | 42.27％ |
同时经过计算可以得到收率信息如下：
| 组别 | 粗品龙脑收率(％) | 第一次精制龙脑收率(％) | 第二次精制龙脑收率(％) |
| 实施例1 | 52.6 | 18.3 | 9.2 |
| 实施例2 | 55.8 | 29 | 13 |
| 实施例3 | 60.6 | 35.8 | 25.4 |
| 实施例4 | 61.2 | 34.9 | 25 |
检测第二次精制龙脑的熔点，结果均为206℃，与龙脑的熔点一致。
通过上述检测结果可以知道，采用本申请制备得到的合成龙脑具有更高的正龙脑含量，相比市面产品而言，质量更好，同时采用本发明的制备方法，龙脑收率得到显著的提高，由于本申请中采用了甲苯磺酸作为催化剂，因此大幅度改善了生产能力，现有工艺生产龙脑粗品的产率一般维持在50％左右，本申请可以将粗品收率提高至60％，精制龙脑的收率可以达到25％以上。
以上所述仅为本发明的较佳实施方式而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种合成龙脑的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1、在催化剂存在下，将α-蒎烯和无水草酸进行酯化反应，生成酯化反应液，其中α-蒎烯：催化剂：无水草酸的质量比为1：(0.02-0.03)：(0.1-0.3)；
步骤S2、对步骤S1所得酯化反应液进行水洗，至反应液为中性；
步骤S3、向步骤S2所得中性反应液中加入水并进行蒸馏处理，至无油滴蒸出，得到去轻油反应液；
步骤S4、对步骤S3所得去轻油反应液进行水解反应，并进行蒸馏处理，经过整流后凝固得到的产品为合成龙脑。
2.如权利要求1所述的合成龙脑的制备方法，其特征在于，所述催化剂为甲苯磺酸。
3.如权利要求1所述的合成龙脑的制备方法，其特征在于，还包括步骤S5、对步骤S4得到的合成龙脑进行精制处理，精制处理的方法包括：将步骤S4所得合成龙脑与120#汽油混合，升温至60-70℃，保温搅拌30-60min，再降温至5-10℃结晶1-3h，固液分离后得到精制合成龙脑。
4.如权利要求3所述的合成龙脑的制备方法，其特征在于，精制处理中，合成龙脑与120#汽油的质量比为1：(0.5-0.6)。
5.如权利要求3所述的合成龙脑的制备方法，其特征在于，还包括步骤S6，对步骤S5中固液分离后所得母液进行二次精制，二次精制的方法包括：向精制合成龙脑中加入120#汽油升温至60-70℃，保温搅拌30-60min，再降温至5-10℃结晶1-3h，固液分离后得到二次精制合成龙脑。
6.如权利要求5所述的合成龙脑的制备方法，其特征在于，二次精制中，精制龙脑与120#汽油的质量比为1：(0.25-0.35)。
7.如权利要求1所述的合成龙脑的制备方法，其特征在于，步骤S1中酯化反应的具体步骤包括：将α-蒎烯升温至50-55℃，加入催化剂，保温搅拌20-40min，缓慢投加无水草酸，并控制反应体系温度为55-58℃，投加完毕，保持温度为54-55℃，保温反应2-4h，再升温至65-75℃，保温反应3-5h，再升温至75-85℃，保温反应3-5h，再升温至100-110℃，保温反应3-5h，反应完毕，降温至40-50℃，得到酯化反应液。
8.如权利要求1所述的合成龙脑的制备方法，其特征在于，步骤S2中，水洗的方法包括，按照与α-蒎烯的质量比为2:1称取水，加入到步骤S1中制备得到的酯化反应液中，加热至80-90℃，保温搅拌，然后加入碱性水溶液，调节pH值至5-6，搅拌分层去除水层，然后按照与α-蒎烯的质量比为2:1称取水加入到酯化反应液中，搅拌洗涤2-3遍，至反应液为中性。
9.如权利要求1所述的合成龙脑的制备方法，其特征在于，步骤S3中，向步骤S2所得中性反应液中加入的水：α-蒎烯的质量比为2:1。
10.如权利要求1所述的合成龙脑的制备方法，其特征在于，步骤S4中，水解反应的步骤包括：将步骤S3所得去轻油反应液与氢氧化钠溶液混合后，升温至80-85℃，减压蒸馏，蒸至100℃，同时蒸馏管道不再产生结晶为止，停止蒸馏收集结晶得到合成龙脑，所述去轻油反应液：氢氧化钠水溶液的质量比为1：(0.8-0.9)，氢氧化钠水溶液的浓度为30％。
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