CN103764620A - 新型神经酰胺类似物、其制备方法以及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化合物，神经酰胺类似物，其具有衍生自环丙烷、环丁烷或环戊烷的环状结构，所述环携带两个由酰胺官能团构成的链。每个酰胺官能团通过所述官能团的氮原子与所述环相连接，并且携带源自脂肪酸的烃链。所述酰胺官能团可以相互而言地是顺式的或反式的。本发明还涉及这些新型化合物的制备方法，以及包含其的药物组合物和/或美容组合物。

Description

新型神经酰胺类似物、其制备方法以及其应用
本发明涉及新型神经酰胺类似物、其制备方法以及其在药物组合物和美容组合物中的应用。
神经酰胺代表了特殊的一类在皮肤和毛发中天然存在的表皮内脂质。它们从与某些不饱和脂肪酸例如亚油酸相联合的鞘氨醇或神经鞘氨醇开始来形成。它们在表皮的结构和其功能中，尤其是在维持和控制角质层的水合和粘附中，发挥基础作用。但是，皮肤的神经酰胺含量在各种不同的条件下变化：当表皮经历不同的侵害例如创伤、阳光暴露、皮肤水分蒸发增加时，它是较大的；而在老年受试者中和在患有特应性皮炎的受试者中，它降低。
因此，受试者的衰老导致其在皮肤中的降低以及褐斑的出现。斑的治疗借助于脱色产品（特别是，视黄酸、壬二酸、抗坏血酸和氢醌）来进行。所有这些都具有副作用。特别地，氢醌（最知名的脱色物质之一）导致胶原和弹性蛋白的纤维的退化，并且具有基因毒性效应和致癌效应。它仅在医学处方上使用。
本发明的目标在于新型的环二酰胺，其中两个酰胺官能团由包含3至5个碳原子的环携带，它们从构成细胞膜的脂双层的组成成分得到启发；以及其制备方法。
本发明的另一个目标是制备药物制剂和美容制剂，以利用其生物学效应，特别是作为用于对抗皮肤衰老的试剂和作为脱色试剂的生物学效应。
更特别地，本发明的目标在于由下面列出的通式I所表示的化合物：
Figure BDA0000472302360000021
其中，
·m=1、2、3，并且n=0、1
条件是，m+n不同于4，
·X1和X2可以相互地是反式的或顺式的，并且相互独立地表示选自下列的基团：
其中，
Figure BDA0000472302360000023
Y1和Y2相互独立地表示
□-H，
□-OH，
□-OH，其任选地偶联至糖苷化合物，所述糖苷化合物可以为α-或β-呋喃糖或者α-或β-吡喃糖，
□-ORa，
□-OCOCH3，
□-OSi(Ra)3，
□下式的-OSitBdPh
□下式的-OSitBdM
Figure BDA0000472302360000032
□-COOH，
□-COORb，
□-NH2，
□-NRcRd，
□-NHCORe，
□-NHCOORf，
□下式的-OTHP基团
□下式的衍生自乙二醇的基团
Figure BDA0000472302360000034
其中，δ从1至12变动，
□下式的衍生自丙二醇的基团
Figure BDA0000472302360000035
其中，δ'从1至5变动，
□-O-CH(Rz)-O-Q基团，其中Rz表示包含1至30个碳原子的烷基或芳烷基基团，其可以但不是必然包含一个或多个醚官能团和任选地末端羟基，
Ra、Rb、Rc、Rd表示包含1至4个碳原子的线性或支化的烷基基团，其任选地被一个或多个卤素原子取代；或由氧或硫原子中断的碳链；苄基基团，其任选地被卤素原子、羟基基团、包含1至8个碳原子的烷氧基基团取代，
Re表示包含1至4个碳原子的线性或支化的烷基基团；邻苯二甲酰亚氨基基团（在该情况下，NH被N代替）；苄基基团，其任选地被卤素原子、羟基基团、烷氧基基团取代，和特别地被对位的甲氧基基团取代，
Rf表示包含1至4个碳原子的线性或支化的烷基基团，其任选地被一个或多个卤素原子取代；或由氧或硫原子中断的碳链；苯基基团；苄基基团，其任选地被卤素原子、羟基基团、烷氧基基团取代，和特别地被对位的甲氧基基团取代，
□下式的膦酸酯基团
Figure BDA0000472302360000041
其中，
R4表示包含1至6个碳原子的线性或支化的烷基基团，特别是甲基、乙基、异丙基、叔丁基，其中(OR4)2任选地在这两个氧原子之间形成环，其中(OR4)2基团尤其源自二醇，例如1,2-乙二醇、1,3-丙二醇、2,2-二甲基-1,3-丙二醇、2,3-二甲基-2,3-丁二醇（频哪醇）、2-甲基-2,3-丁二醇、1,2-二苯基-1,2-乙二醇、2-甲基-2,4-戊二醇、1,2-二羟基苯（儿茶酚）、2,2'-氮烷二基二乙醇、2,2'-(丁基氮烷二基)二乙醇、2,3-二羟基琥珀酸（酒石酸）及其酯，或者(OR4)2尤其源自二酸，例如2,2'-(甲基氮烷二基)二乙酸（mida），
Figure BDA0000472302360000042
R1和R2相互独立地表示具有1至30个碳原子的线性或支化的链，其中R1和R2是饱和或不饱和的、被卤素原子取代或不取代的，
□并且在不饱和的情况下，双键C=C任选地被氟、氯、溴原子或者被-CF3基团取代，
□并且在R1和R2仅包含单个碳的情况下，它们选自式“-CHV-”的基团，其中V表示-H、-F、-Cl或-Br，那么Y1和Y2等于膦酸酯基团-P(O)(OR4)2，其中R4具有上面所指出的含义。
上面所示的通式I的化合物均包含两条命名为X1和X2的链。这些链都包含酰胺官能团-NH-CO-。
X1和X2具有作为末端部分的Y1和Y2，其可以为氢，如果该链在末端位置处不被官能化。如果末端碳被官能化，那么Y1和Y2可以为羧酸官能团或其酯形式。Y1和Y2还可以为经保护或未经保护的醇官能团。在经保护的醇的情况下，Y1和Y2可以衍生自糖苷化合物，即糖类，其中在末端-OH与异头氧之间形成键。这些糖类为α-或β-呋喃糖和α-或β-吡喃糖。
醇的保护也可以通过转变至醚官能团来实现，其中使用例如前面所示的四氢吡喃衍生物，任选地以其开环形式。
Y1和Y2还可以为伯胺、仲胺或叔胺官能团，其任选地以胺-NHCORe或氨基甲酸酯-NHCOORf的形式被保护。
Y1和Y2还可以为膦酸酯基团-P(O)(OR4)2，其中R4具有上面所指出的含义。
在表示命名为X1和X2的链的式中，R1和R2基团表示包含在通过氮而固定在环上的酰胺官能团-NH-CO-与命名为Y1或Y2的末端基团之间的碳链。因而，R1和R2基团包含1至30个碳原子。R1和R2可以是饱和或不饱和的，并且在后一种情况下，包含一个、两个或三个碳-碳双键。一个或多个C=C键中的一个或多个碳可以携带氟原子、氯原子、溴原子或-CF3基团。
下标m和n使得能够改变环的大小。“m”可以取值1、2或3。“n”可以取值0或1。作为本发明目标的化合物是通过两条酰胺链进行官能化的环丙烷、环丁烷或环戊烷的衍生物，其中每条酰胺链连接至该环的碳原子。
当n=0且m=1时，那么这些化合物为环丙烷的衍生物。
当两者之和n+m=2，那么这些化合物为环丁烷的衍生物。
当两者之和n+m=3，那么这些化合物为环戊烷的衍生物。
n+m≥4的化合物不是本发明的目标。
如上面所定义的，R1和R2这些部分可以是相同或不同的。这同样可以应用于末端部分Y1和Y2。这导致区分出属于两个家族的新型化合物。事实上，我们区分出：
■这样的化合物，其中所有两条酰胺侧链均通过氮原子固定在环上，这两条酰胺侧链均具有相同的R1和Y1部分。这些化合物是对称的。
■这样的化合物，其中所有两条酰胺侧链均通过氮原子固定在环上，但由于R1和R2和/或Y1和Y2的各自性质而是不同的。这些化合物被称为不对称的。
另一方面，由通式I所表示的化合物具有顺式或反式立体化学。如果两条链位于环的同一侧，那么它们是“顺式的”；而在相反的情况下，它们则是“反式的”。
本发明的目标在于这样的化合物，其中X1和X2是相同或不同的，并且符合式IA或IB
Figure BDA0000472302360000061
其中，
X1、X2、m和n具有上面所指出的含义。
■化合物IA是对称的，因为所述侧链是严格地相同的。
■化合物IB是不对称的，因为所述侧链是不同的。
对于所有的化合物IA和IB，可能的是具有顺式或反式构型。
本发明的目标在于式II的化合物
Figure BDA0000472302360000071
其中，
R1、R2、Y1、Y2、m和n具有上面所指出的含义，
R1、R2是相同或不同的，
Y1和Y2是相同或不同的。
化合物II通过氮原子而在环上具有分支，对于所述2条侧链。在此，包括对称化合物和不对称化合物。
对于所有的化合物II，可能的是具有顺式或反式构型。
有利地，本发明的化合物具有式IIcis
Figure BDA0000472302360000081
其中，
R1、R2、Y1、Y2、m和n具有上面所指出的含义，
R1、R2是相同或不同的，
Y1和Y2是相同或不同的，
m=1、2、3，
n=0、1，
条件是，m+n不同于4。
因此，化合物IIcis专一地具有顺式立体化学。它们由具有3、4或5个原子的碳环构成，在所述碳环上附着所述2条酰胺链。
有利地，本发明的化合物具有式IIA cis
Figure BDA0000472302360000082
其中，
R1、Y1、m和n具有上面所指出的含义，
m=1、2、3，
n=0、1，
条件是，m+n不同于4。
因此，化合物IIA cis专一地具有顺式立体化学。它们由具有3、4或5个原子的碳环构成，在所述碳环上附着所述2条酰胺链，其中这两条链是严格地相同的；这些化合物是对称的。
有利地，本发明的化合物具有式IIB cis
Figure BDA0000472302360000091
其中，
R1、R2、Y1、Y2、m和n具有上面所指出的含义，
条件是，如果R1和R2是相同的，那么Y1和Y2是不同的，
条件是，如果R1和R2是不同的，那么Y1和Y2是相同或不同的，
m=1、2、3，
n=0、1，
条件是，m+n不同于4。
因此，化合物IIB cis专一地具有顺式立体化学。它们由具有3、4或5个原子的碳环构成，在所述碳环上附着所述2条酰胺链，其中这两条链是不同的；这些化合物是不对称的。
有利地，本发明的化合物具有式IItrans
Figure BDA0000472302360000101
其中，
R1、R2、Y1、Y2、m和n具有上面所指出的含义，
R1、R2是相同或不同的，
Y1和Y2是相同或不同的，
m=1、2、3，
n=0、1，
条件是，m+n不同于4。
因此，化合物IItrans专一地具有反式立体化学。它们由具有3、4或5个原子的碳环构成，在所述碳环上附着所述2条酰胺链。
有利地，本发明的化合物具有式IIA trans
Figure BDA0000472302360000111
其中，
R1、Y1、m和n具有上面所指出的含义，
m=1、2、3，
n=0、1，
条件是，m+n不同于4。
因此，化合物IIA trans专一地具有反式立体化学。它们由具有3、4或5个原子的碳环构成，在所述碳环上附着所述2条酰胺链，其中这两条链是严格地相同的；这些化合物是对称的。
有利地，本发明的化合物具有式IIB trans
Figure BDA0000472302360000112
其中，
R1、R2、Y1、Y2、m和n具有上面所指出的含义，
条件是，如果R1和R2是相同的，那么Y1和Y2是不同的，
条件是，如果R1和R2是不同的，那么Y1和Y2是相同或不同的，
m=1、2、3，
n=0、1，
条件是，m+n不同于4。
因此，化合物IIB trans专一地具有反式立体化学。它们由具有3、4或5个原子的碳环构成，在所述碳环上附着所述2条酰胺链，其中这两条链是不同的；这些化合物是不对称的。
本发明的目标在于这样的化合物，所述化合物为其中n等于0且m等于1的式I的化合物，并且符合式VA或VB
Figure BDA0000472302360000121
其中，
X1、X2、m和n具有上面所指出的含义。
在该情况下，m=1且n=0。因此，化合物VA和VB为具有三个碳原子的环的衍生物，任选地从烯属起始化合物开始而形成的环的衍生物。因此，它们为环丙烷的衍生物。所述两条酰胺链中每个固定在该环的碳原子上。
化合物VA是对称的；化合物VB是不对称的。
对于所有的化合物VA和VB，可能的是具有顺式或反式构型。
本发明的目标在于这样的化合物，所述化合物为其中n+m等于2的式I的化合物，并且符合通式XXII
其中，
X1、X2、n和m具有上面所指出的含义。
在该情况下，两者之和m+n=2。因此，化合物XXII为具有四个碳原子的环的衍生物。化合物XXII为环丁烷的衍生物。所述两条酰胺链中每个固定在该环的碳原子上。它们可以由相邻的或者通过该环的另一个碳原子而分隔开的碳所携带。
包括对称化合物和不对称化合物。
对于所有的化合物XXII，可能的是具有顺式或反式构型。
本发明的目标还在于这样的化合物，所述化合物为其中n等于0且m等于2的式I的化合物，并且符合式XXIIA或XXIIB
其中，
X1、X2、m和n具有上面所指出的含义。
在该情况下，两者之和m+n=2，其中n=0且m=2。因此，化合物XXIIA和XXIIB为具有四个碳原子的环的衍生物。化合物XXII为环丁烷的衍生物。所述两条酰胺链中每个固定在该环的碳原子上；它们由相邻的碳原子所携带。
包括对称化合物和不对称化合物。
对于所有的化合物XXIIA、XXIIB，可能的是具有顺式或反式构型。
本发明的目标还在于这样的化合物，所述化合物为其中n等于1且m等于1的式I的化合物，并且符合式XXIIF和XXIIG
其中，
X1、X2、m和n具有上面所指出的含义。
在该情况下，两者之和m+n=2，其中n=1且m=1。因此，化合物XXIIF和XXIIG为具有四个碳原子的环的衍生物。化合物XXII为环丁烷的衍生物。所述两条酰胺链中每个固定在该环的碳原子上；它们由通过在该环上的另一个碳原子而分隔开的碳原子所携带。
包括对称化合物和不对称化合物。
对于所有的化合物XXIIF和XXIIG，可能的是具有顺式或反式构型。
本发明的目标还在于这样的化合物，所述化合物为其中n+m等于3的式I的化合物，并且符合通式VI
Figure BDA0000472302360000142
其中，
X1、X2、n和m具有上面所指出的含义。
在该情况下，两者之和m+n=3。因此，化合物VI为具有五个碳原子的环的衍生物。化合物VI为环戊烷的衍生物。所述两条酰胺链中每个固定在该环的碳原子上。它们可以由相邻的或者通过该环的另一个碳原子而分隔开的碳所携带。
包括对称化合物和不对称化合物。
对于所有的化合物VI，可能的是具有顺式或反式构型。
本发明的目标还在于这样的化合物，所述化合物为其中n等于0且m等于3的式I的化合物，并且符合下面所示的式VIA和VIB：
Figure BDA0000472302360000151
其中，
X1、X2、m和n具有上面所指出的含义。
在该情况下，两者之和m+n=3，其中n=0且m=3。因此，化合物VIA和VIB为具有五个碳原子的环的衍生物。化合物VI为环戊烷的衍生物。所述两条酰胺链中每个固定在该环的碳原子上；它们由相邻的碳原子所携带。
包括对称化合物和不对称化合物。
对于所有的化合物VIA和VIB，可能的是具有顺式或反式构型。
本发明的目标还在于这样的化合物，所述化合物为其中n等于1且m等于2的式I的化合物，并且符合下面所示的式VIF和VIG
其中，
X1、X2、m和n具有上面所指出的含义。
在该情况下，两者之和m+n=3，其中n=1且m=2。因此，化合物VIF和VIG为具有五个碳原子的环的衍生物。化合物VI为环戊烷的衍生物。所述两条酰胺链中每个固定在该环的碳原子上；它们由通过在该环上的另一个碳原子而分隔开的碳原子所携带。
包括对称化合物和不对称化合物。
对于所有的化合物VIF和VIG，可能的是具有顺式或反式构型。
优选地，本发明的化合物具有式VIF cis
Figure BDA0000472302360000162
其中，
R1和Y1具有上面所指定的含义。
因此，化合物VIF cis专一地具有顺式立体化学。它们由具有5个原子的碳环构成，其中所述2条酰胺链通过不相邻的碳附着至该环。这两条链是相同的；这些化合物是对称的。
有利地，本发明的化合物具有式VIG cis
Figure BDA0000472302360000171
其中，
R1、R2、Y1、Y2具有上面所指出的含义，
条件是，如果R1和R2是相同的，那么Y1和Y2是不同的，
条件是，如果R1和R2是不同的，那么Y1和Y2是相同或不同的，
m=1、2、3，
n=0、1，
条件是，m+n不同于4。
因此，化合物VIG cis专一地具有顺式立体化学。它们由具有5个原子的碳环构成，其中所述2条酰胺链通过不相邻的碳附着至该环。这两条链是不同的；这些化合物是不对称的。
有利地，本发明的化合物具有式VIF trans
Figure BDA0000472302360000181
其中，
R1和Y1具有上面所指定的含义。
因此，化合物VIF trans专一地具有反式立体化学。它们由具有5个原子的碳环构成，其中所述2条酰胺链通过不相邻的碳附着至该环。这两条链是相同的；这些化合物是对称的。
有利地，本发明的化合物具有式VIG trans
Figure BDA0000472302360000182
其中，
R1、R2、Y1、Y2具有上面所指出的含义，
条件是，如果R1和R2是相同的，那么Y1和Y2是不同的，
条件是，如果R1和R2是不同的，那么Y1和Y2是相同或不同的，
m=1、2、3，
n=0、1，
条件是，m+n不同于4。
因此，化合物VIG trans专一地具有反式立体化学。它们由具有5个原子的碳环构成，其中所述2条酰胺链通过不相邻的碳附着至该环。这两条链是不同的；这些化合物是不对称的。
本发明的目标在于其中X1和X2基团相互地处于顺式的化合物，其中X1和X2具有上面所指出的含义。
这些化合物是“顺式”异构体，因为由该环所携带的两条链位于该环的同一侧。
本发明的目标在于其中X1和X2基团相互地处于反式的化合物，其中X1和X2具有上面所指出的含义。
这些化合物是“反式”异构体，因为由该环所携带的两条链位于该环的同一侧。
本发明的目标在于由通式I所表示的化合物，其中X1和X2如下面所示：
Figure BDA0000472302360000191
■R1和R2相互独立地表示具有1至30个碳原子的线性或支化的链，
■R1-Y1和R2-Y2基团相互独立地表示后面那些式的基团之一，其中胺基团可以任选地被取代，末端羟基基团可以任选地偶联至选自α-或β-呋喃糖和α-或β-吡喃糖的糖苷残基，或偶联至下面所示的式的包含一个或多个氧原子的线性脂族链，
Figure BDA0000472302360000192
其中，
δ从1至12变动，δ'从1至5变动，
或者可以任选地经保护的基团，
Ra表示包含1至4个碳原子的线性或支化的烷基基团，其任选地被一个或多个卤素原子取代，
Figure BDA0000472302360000201
Figure BDA0000472302360000211
其中，
■p从1至28变动，
■r从1至29变动，
■s+t从2至27变动，
■s+u从2至24变动，
■s+v从2至21变动。
X1和X2的不同性质如上面所示。
两条侧链中每个包含酰胺官能团。链的长度可变化，其中这两条链相互独立地进行选择。
R1和R2这些部分是饱和的，或不饱和的，因而包含一至三个碳-碳双键，其任选地携带卤素原子或-CF3基团。
末端部分Y1和Y2为氢、经保护或未经保护的醇官能团、经保护或未经保护的胺，特别地以-NHBoc及其衍生物、羧酸或酯的形式，如在前面已经描述的。
本发明涉及符合下面的式之一的化合物。
根据权利要求1的通式I的化合物，其如下面所示：
Figure BDA0000472302360000221
Figure BDA0000472302360000231
Figure BDA0000472302360000241
Figure BDA0000472302360000251
Figure BDA0000472302360000261
Figure BDA0000472302360000271
Figure BDA0000472302360000281
Figure BDA0000472302360000301
Figure BDA0000472302360000321
Figure BDA0000472302360000331
Figure BDA0000472302360000351
Figure BDA0000472302360000361
Figure BDA0000472302360000371
Figure BDA0000472302360000381
Figure BDA0000472302360000391
Figure BDA0000472302360000401
Figure BDA0000472302360000411
Figure BDA0000472302360000421
本发明扩展至由下面的式所表示的顺式和反式的式I的化合物的制备方法：
Figure BDA0000472302360000431
其中，
·m=1、2、3，并且n=0、1
条件是，m+n不同于4，
·X1和X2可以相互地是反式的或顺式的，并且相互独立地表示选自下列的基团：
Figure BDA0000472302360000432
其中，
Figure BDA0000472302360000433
Y1表示
□-H，
□-OH，
□-OH，其任选地偶联至糖苷化合物，所述糖苷化合物可以为α-或β-呋喃糖或者α-或β-吡喃糖，
□-ORa，
□-OCOCH3，
□-OSi(Ra)3，
□下式的-OSitBdPh
□下式的-OSitBdM
Figure BDA0000472302360000442
□-COOH，
□-COORb，
□-NH2，
□-NRcRd，
□-NHCORe，
□-NHCOORf，
□下式的-OTHP基团
Figure BDA0000472302360000443
□下式的衍生自乙二醇的基团
Figure BDA0000472302360000444
其中，δ从1至12变动，
□下式的衍生自丙二醇的基团
Figure BDA0000472302360000445
其中，δ'从1至5变动，
□-O-CH(Rz)-O-Q基团，其中Rz表示包含1至30个碳原子的烷基或芳烷基基团，其可以但不是必然包含一个或多个醚官能团和任选地末端羟基，
Ra、Rb、Rc、Rd表示包含1至4个碳原子的线性或支化的烷基基团，其任选地被一个或多个卤素原子取代；或由氧或硫原子中断的碳链；苄基基团，其任选地被卤素原子、羟基基团、包含1至8个碳原子的烷氧基基团取代，
Re表示包含1至4个碳原子的线性或支化的烷基基团；邻苯二甲酰亚氨基基团（在该情况下，NH被N代替）；苄基基团，其任选地被卤素原子、羟基基团、烷氧基基团取代，和特别地被对位的甲氧基基团取代，
Rf表示包含1至4个碳原子的线性或支化的烷基基团，其任选地被一个或多个卤素原子取代；或由氧或硫原子中断的碳链；苯基基团；苄基基团，其任选地被卤素原子、羟基基团、烷氧基基团取代，和特别地被对位的甲氧基基团取代，
□下式的膦酸酯基团
Figure BDA0000472302360000451
其中，
R4表示包含1至6个碳原子的线性或支化的烷基基团，特别是甲基、乙基、异丙基、叔丁基，其中(OR4)2任选地在这两个氧原子之间形成环，其中(OR4)2基团尤其源自二醇，例如1,2-乙二醇、1,3-丙二醇、2,2-二甲基-1,3-丙二醇、2,3-二甲基-2,3-丁二醇（频哪醇）、2-甲基-2,3-丁二醇、1,2-二苯基-1,2-乙二醇、2-甲基-2,4-戊二醇、1,2-二羟基苯（儿茶酚）、2,2'-氮烷二基二乙醇、2,2'-(丁基氮烷二基)二乙醇、2,3-二羟基琥珀酸（酒石酸）及其酯，或者(OR4)2尤其源自二酸，例如2,2'-(甲基氮烷二基)二乙酸（mida），
Figure BDA0000472302360000452
R1表示具有1至30个碳原子的线性或支化的链，其中R1是饱和或不饱和的、被卤素原子取代或不取代的，
□并且在不饱和的情况下，双键C=C任选地被氟、氯、溴原子或者被-CF3基团取代，
□并且在R1仅包含单个碳的情况下，它选自式“-CHV-”的基团，其中V表示-H、-F、-Cl或-Br，那么Y1等于膦酸酯基团-P(O)(OR4)2，其中R4具有上面所指出的含义，
所述方法包括式VII的化合物
Figure BDA0000472302360000461
其中，
·m=1、2、3，并且n=0、1，条件是，m+n不同于4，
·A=-NH2、-NH-CO-R1-Y1，
·B=-NH2、-NH-CO-R1-Y1，
条件是，如果A=-NH-CO-R1-Y1，那么B=-NH2，
与通式VIII的化合物
其中，
·Y2具有与Y1相同的含义，
·R2具有与R1相同的含义，
Y1和Y2可以是相同或不同的，
R1和R2可以是相同或不同的，
·D=-CO-R5，
其中R5表示
■羟基基团-OH，
■烷氧基基团-OR6，其中R6表示包含1至8个碳原子的线性或支化的烷基链，
■氯原子-Cl，
■酰氧基基团-O-CO-R7，其中R7表示包含1至8个碳原子的线性或支化的烷基链，或任选地等于-R2-Y2，其中R2和Y2的含义为前面所定义的那些，
■下式的衍生自苯并三唑的基团-OR8
Figure BDA0000472302360000471
特别是衍生自下列物质的基团：
□HATU（六氟磷酸2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲甲铵），
□HBTU（六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲
Figure BDA0000472302360000474
），
□HOBt（1-羟基苯并三唑），
□BOP（六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-磷
Figure BDA0000472302360000475
），
□PyBOP（六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-磷
Figure BDA0000472302360000476
），
■下式的衍生自碳二亚胺的基团
Figure BDA0000472302360000472
其中，
R9和R10是不同或相同的，并且表示线性、支化或环状的包含1至10个碳原子的烷基基团，其任选地被氨基基团取代，它们特别地为环己基、异丙基、乙基、二甲基丙基氨基，
其中所述碳二亚胺尤其选自下列化合物：
□DCC（N,N'-二环己基碳二亚胺），
□EDCI（1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺），
□DIC（N,N′-二异丙基碳二亚胺），之间的酰胺化反应，
所述酰胺化反应使得能够获得上面所示的式I的化合物。
如果R5为羟基基团-OH，那么化合物VIII为羧酸。
如果R5为烷氧基基团-OR6，那么化合物VIII为酯。
如果R5为氯原子-Cl，那么化合物VIII为酰基氯。
如果R5为酰氧基基团-O-CO-R7，那么化合物VIII为酸酐，如果R7等于-R2-Y2，为对称的酸酐，在相反的情况下，为混合的酸酐。
如果R5为衍生自苯并三唑的基团-OR8，那么化合物VIII为经活化的酯。
如果R5为衍生自碳二亚胺的基团，那么化合物VIII为O-酰基异脲。
Figure BDA0000472302360000481
“如果A=B=-NH2，那么D=-CO-R5”：化合物VII携带两个-NH2基团，那么将会使用两个当量的通式VIII的羧酸。因此在同一个反应步骤过程中发生两次偶联，这使得能够获得携带酰胺官能团的侧链。所获得的分子是对称的，其中所述链具有相同的部分R1和Y1，其中R1和Y1的含义在前面指出。
Figure BDA0000472302360000482
“如果A≠B，其中A=-NH2且B=-NH-CO-R1-Y1，那么D=-CO-R5”：化合物VII已经具有通过先前的酰胺化而获得的侧链。因而，在该方法的最后的反应步骤过程中，进行第二次酰胺化。因此，所获得的化合物具有两条固定在环上的酰胺链，其由于R1和R2以及Y1和Y2的各自性质而不同。R1、R2、Y1和Y2的含义在前面进行了定义。这些化合物被称为不对称的，因为所述侧链是不同的。因此，在该方法中，进行两次酰胺化，但在两个不同的步骤中，以便可以获得具有不同性质的侧链。
本发明涉及由下面列出的式所表示的顺式和反式的式IA和IB的化合物的制备方法：
其中，
X1和X2具有上面所指出的含义，
所述方法包括下面所示的式VII的化合物：
Figure BDA0000472302360000492
其中，
■m=1、2、3，并且n=0、1，条件是，m+n不同于4，
■A和B为如此：
Figure BDA0000472302360000493
A=B=-NH2，
Figure BDA0000472302360000494
或者，A=-NH2，并且B=-NH-CO-R1-Y1，与式VIIIA的化合物
Figure BDA0000472302360000495
其中，
R2、R5和Y2具有上面所指出的含义，
Y1和Y2可以是相同或不同的，
R1和R2可以是相同或不同的，之间的酰胺化，
所述方法使得能够获得上面所示的式IA和IB的化合物。
包括前面所定义的对称化合物和不对称化合物。如果目标产物携带两个X1基团，那么它是对称的。如果目标产物携带X1基团和X2基团，其中X1和X2是不同的，那么它是不对称的。X1和X2的式再次显示在下面：
Figure BDA0000472302360000501
Figure BDA0000472302360000502
如果“A=B=-NH2”，那么两次酰胺化反应在同一个反应步骤中用两个当量的式VIIIA的化合物来进行。该化合物是对称的。
如果“A=-NH2且B=-NH-CO-R1-Y1”，那么第二次酰胺化用一个当量的式VIIIA的化合物来进行。该化合物是不对称的。
特别地，本发明涉及下面所示的顺式和反式的式IIA的对称化合物的制备方法：
Figure BDA0000472302360000504
其中，
■m=1、2、3，并且n=0、1，条件是，m+n不同于4，
■R1、Y1具有上面所指出的含义，
所述方法包括下面所示的式VIIA的顺式或反式的二胺：
Figure BDA0000472302360000511
其中，
m和n具有上面所指出的含义，与式VIIIA的化合物
Figure BDA0000472302360000512
其中，
R1、R5和Y1具有上面所指出的含义，之间的偶联，
所述方法使得能够获得上面所示的式IIA的化合物。
酰胺化以惯常的方式来进行，特别地
-通过羧酸与胺之间的反应（R5=-OH），
-通过酸的活化形式与胺之间的反应，所述活化形式可以为酰基氯（R5=-Cl）、酸酐（R5=-O-CO-R7），
-通过酯的活化形式之间的反应，所述活化从苯并三唑的衍生物或碳二亚胺的衍生物开始来获得。
该偶联以顺式或反式系列来进行，并且通过下面的化学方程式来表示：
Figure BDA0000472302360000521
因此，对于制备化合物IIA，一个步骤是足够的。
有利地，本发明涉及下面所示的IIA cis的对称化合物的制备方法：
Figure BDA0000472302360000522
其中，
■m=1、2、3，并且n=0、1，条件是，m+n不同于4，
■R1和Y1具有上面所指出的含义，
所述方法包括下面所示的式VIIA cis的二胺：
Figure BDA0000472302360000531
其中，
m和n具有上面所指出的含义，与式VIIIA的化合物
其中，
R5具有上面所指出的含义，并且尤其等于-OH，
R1和Y1具有上面所指出的含义，之间的偶联，
所述方法使得能够获得上面所示的式IIA cis的化合物。
特别有利地，本发明涉及下面所示的式VIF cis的对称化合物的制备方法：
Figure BDA0000472302360000533
其中，
R1和Y1具有上面所指出的含义，
所述方法包括下面所示的式的顺-1,3-二氨基环戊烷：
与式VIIIA的化合物
Figure BDA0000472302360000542
其中，
R5具有上面所指出的含义，并且尤其等于-OH，
R1和Y1具有上面所指出的含义，之间的偶联，
所述方法使得能够获得上面所示的式VIF cis的化合物。
特别地，本发明涉及下面所示的式的化合物30的制备方法：
Figure BDA0000472302360000551
其中，-OTHP为具有下式的基团
Figure BDA0000472302360000552
所述方法包括下面所示的式的顺-1,3-二氨基环戊烷：
与下面所示的式的酸：
Figure BDA0000472302360000554
其中，-OTHP具有上面所指定的含义，之间的偶联，
所述方法使得能够获得上面所示的式的化合物30。
特别地，本发明还涉及下面所示的式的化合物152的制备方法：
Figure BDA0000472302360000561
其中，-OTHP具有上面所指定的含义，
所述方法包括下面所示的式的顺-1,3-二氨基环戊烷：
Figure BDA0000472302360000562
与下面所示的式的酸：
Figure BDA0000472302360000563
其中，-OTHP具有上面所指定的含义，之间的偶联，
所述方法使得能够获得上面所示的式的化合物152。
本发明还涉及下面所示的顺式和反式的式IIB的不对称化合物的制备方法：
Figure BDA0000472302360000571
其中，
■m=1、2、3，并且n=0、1，条件是，m+n不同于4，
■R1、R2、Y1和Y2具有上面所指出的含义，只要R1和R2是相互不同的，
■Y1和Y2是相同或不同的，
所述方法包括由下面列出的式所表示的式VIID的氨基酰胺：
Figure BDA0000472302360000572
其中，
R1、Y1、m和n具有上面所指出的含义，与式VIIIA的化合物
Figure BDA0000472302360000581
其中，
R2、R5和Y2具有上面所指出的含义，之间的反应，
所述方法使得能够获得上面所示的式IIB的化合物。
所述不对称分子的制备需要四个反应步骤。在下面的流程中，显示了最后一个步骤：它涉及第二次酰胺化，其以顺式或反式系列来进行：
Figure BDA0000472302360000582
因此，所获得的化合物具有两条通过氮原子而固定在环上的酰胺链，但这两条酰胺链由于R1和R2和/或Y1和Y2的各自性质而是不同的。“R1-Y1”在第一次酰胺化过程中提供，而“R2-Y2”在第二次酰胺化过程中提供。以这种方式进行使得能够制备不对称化合物。
特别地，本发明涉及由下面列出的式所表示的化合物VIID的制备方法：
Figure BDA0000472302360000591
所述化合物VIID通过下面所示的化合物IX：
Figure BDA0000472302360000592
其中，
■Rp'为胺的保护基团，其选自：
□-CORe，其中Re表示包含1至4个碳原子的线性或支化的烷基基团；邻苯二甲酰亚氨基基团（在该情况下，NH被N代替）；苄基基团，其任选地被卤素原子、羟基基团、烷氧基基团取代，和特别地被对位的甲氧基基团取代，
□-COORf，其中Rf表示包含1至4个碳原子的线性或支化的烷基基团，其任选地被一个或多个卤素原子取代，其更特别地为甲基、乙基、丙基、叔丁基；或由氧或硫原子中断的碳链；苯基基团；苄基基团及其衍生物，其任选地被卤素原子、羟基基团、烷氧基基团取代，和特别地被对位的甲氧基基团取代，
□苄基基团或其衍生物，
■m=1、2、3，并且n=0、1，条件是，m+n不同于4，
■R1、Y1具有上面所指出的含义，的胺官能团的去保护来获得，
所述方法使得能够获得上面所示的式VIID的化合物。
该步骤是使得能够获得IIB的最后步骤。为了进行导致不对称化合物IIB的两次不同的酰胺化，事先将环状化合物的胺官能团以“-NH-Rp'”的形式进行保护。下面的方程式允许表示去保护步骤，其使得第二个胺官能团重新变成对于肽类型的偶联来说是可用的：
Figure BDA0000472302360000601
特别地，本发明涉及由下面列出的式所表示的化合物IX的制备方法：
所述化合物IX通过其胺官能团被保护基团封闭的二胺X
其中，
■Rp'为胺的保护基团，其选自：
□-CORe，其中Re表示包含1至4个碳原子的线性或支化的烷基基团；邻苯二甲酰亚氨基基团（在该情况下，NH被N代替）；苄基基团，其任选地被卤素原子、羟基基团、烷氧基基团取代，和特别地被对位的甲氧基基团取代，
□-COORf，其中Rf表示包含1至4个碳原子的线性或支化的烷基基团，其任选地被一个或多个卤素原子取代，其更特别地为甲基、乙基、丙基、叔丁基；或由氧或硫原子中断的碳链；苯基基团；苄基基团及其衍生物，其任选地被卤素原子、羟基基团、烷氧基基团取代，和特别地被对位的甲氧基基团取代，
□苄基基团或其衍生物，
■m=1、2、3，并且n=0、1，条件是，m+n不同于4，
■R1、Y1具有上面所指出的含义，与由下面列出的式所表示的式VIIIA的化合物：
Figure BDA0000472302360000612
其中，
R1、R5和Y1具有上面所指出的含义，之间的单酰化来获得，
所述方法使得能够获得上面所示的式IX的化合物。
该反应是不对称化合物的制备方法的第一步。在一个胺官能团被封闭的情况下，第一次偶联使得能够获得化合物IX。该偶联的化学方程式列在下面：
Figure BDA0000472302360000621
如此，第一条侧链被固定在环上。
特别地，本发明涉及由下面列出的式所表示的化合物X的制备方法：
Figure BDA0000472302360000622
所述化合物X通过下面所示的式VIIA的二胺：
Figure BDA0000472302360000631
其中，
m=1、2、3，并且n=0、1，条件是，m+n不同于4，的保护来获得，
所述方法使得能够获得上面所示的式X的化合物。
保护化合物VIIA的单个胺官能团以便能够进行第一次酰胺化。所述保护通过转化为酰胺或氨基甲酸酯官能团来进行。它由下面的方程式来表示：
Figure BDA0000472302360000632
特别地，本发明涉及下面所示的顺式和反式的式IIB的化合物的制备方法：
Figure BDA0000472302360000641
其中，
■m=1、2、3，并且n=0、1，条件是，m+n为4，
■R1、R2、Y1和Y2具有上面所指出的含义，只要R1和R2是相互不同的，
■Y1和Y2是相同或不同的，
Figure BDA0000472302360000642
该方法包括第一步骤，其在于保护下面所示的式VIIA的二胺的氨基基团：
其中，
m和n具有上面所指出的含义，以获得下式的化合物X：
Figure BDA0000472302360000651
其中，
■m和n具有上面所指出的含义，
■Rp'为胺的保护基团，其选自：
□-CORe，其中Re表示包含1至4个碳原子的线性或支化的烷基基团；邻苯二甲酰亚氨基基团（在该情况下，NH被N代替）；苄基基团，其任选地被卤素原子、羟基基团、烷氧基基团取代，和特别地被对位的甲氧基基团取代，
□-COORf，其中Rf表示包含1至4个碳原子的线性或支化的烷基基团，其任选地被一个或多个卤素原子取代，其更特别地为甲基、乙基、丙基、叔丁基；或由氧或硫原子中断的碳链；苯基基团；苄基基团及其衍生物，其任选地被卤素原子、羟基基团、烷氧基基团取代，和特别地被对位的甲氧基基团取代，
□苄基基团或其衍生物，
Figure BDA0000472302360000652
该方法包括第二步骤，其在于进行上面所示的化合物X与由下面列出的式所表示的式VIIIA的化合物之间的酰胺化：
其中，
R1、R5和Y1具有上面所指出的含义，以获得具有下式的单体化合物IX：
Figure BDA0000472302360000661
其中，
m、n、R1、Y1和Rp'具有上面所指出的含义，
Figure BDA0000472302360000662
该方法包括第三步骤，其在于进行化合物IX的氨基基团的去保护以获得下面所示的式VIID的化合物：
Figure BDA0000472302360000663
其中，
m、n、R1、Y1具有上面所指出的含义，
Figure BDA0000472302360000664
该方法包括第四步骤，其在于进行上面的化合物VIID与下式的化合物VIIIA之间的酰胺化：
Figure BDA0000472302360000671
条件是，R1和R2是相互不同的，以获得目标化合物IIB：
Figure BDA0000472302360000672
其中，
m、n、R1、R2、Y1、Y2具有上面所指出的含义。
因此，不对称化合物家族的制备方法动用了四个步骤，它们以顺式或反式系列来进行。
·第一个步骤在于保护化合物VIIA的胺官能团。
·第二个步骤在于通过与一个当量的化合物VIIIA的反应来进行第一次酰胺化。
·第三个步骤在于使第二个酰胺官能团去保护，使其可用于第四个和最后的步骤。
·第四个步骤在于进行第二次酰胺化。
将该反应序列显示在下面：
Figure BDA0000472302360000681
所述侧链是不同的，因为它们的来源是不同地经取代的羧酸或衍生物，R5-CO-R1-Y1和R5-CO-R2-Y2。
本发明还涉及下面所示的式IIC的化合物的特定的制备方法：
Figure BDA0000472302360000682
其中，
■m=1、2、3，并且n=0、1，条件是，m+n不同于4，
■V=H、F、Cl或Br，
■R3表示包含5至28个碳原子的、饱和或不饱和的、非支化的线性烷基链，其末端为氢、-OH基团或其经保护的形式、-NH2基团或其经保护的形式特别是-NHBoc，
所述化合物IIC通过通式XVII的醛
Figure BDA0000472302360000691
其中，
R3具有上面所指出的含义，与通式XVIII的膦酰基乙酰胺
Figure BDA0000472302360000692
其中，
■m、n和V具有上面所指出的含义，
■R4表示包含1至6个碳原子的线性或支化的烷基基团，特别是甲基、乙基、异丙基、叔丁基，其中(OR4)2任选地在这两个氧原子之间形成环，其中(OR4)2基团尤其源自二醇，例如1,2-乙二醇、1,3-丙二醇、2,2-二甲基-1,3-丙二醇、2,3-二甲基-2,3-丁二醇（频哪醇）、2-甲基-2,3-丁二醇、1,2-二苯基-1,2-乙二醇、2-甲基-2,4-戊二醇、1,2-二羟基苯（儿茶酚）、2,2'-氮烷二基二乙醇、2,2'-(丁基氮烷二基)二乙醇、2,3-二羟基琥珀酸（酒石酸）及其酯，或者(OR4)2尤其源自二酸，例如2,2'-(甲基氮烷二基)二乙酸（mida），该基团特别地为甲基、乙基、异丙基、叔丁基，之间的Wittig Horner反应来获得，
所述方法使得能够获得上面所示的式IIC的化合物。
该第二种制备环状二酰胺的方法涉及由式XVIII所表示的膦酰基乙酰胺与式XVII的醛之间的Wittig-Horner类型的反应。
该方法代表了第二种制备其中侧链是相同的对称化合物的方式。环状基元已经存在于膦酰基乙酰胺（其是稳定且易于操作的化合物）内。该反应使得能够产生携带与酰胺的羰基共轭的双键的不饱和链。此外，该含磷的衍生物可以携带卤素，V=F、Cl、Br，这使得能够获得卤化的化合物IIC。
该反应的方程式显示在下面：
Figure BDA0000472302360000701
本发明还涉及由下面列出的式所表示的膦酰基乙酰胺XVIII的制备方法：
其中，
■m=1、2、3，并且n=0、1，条件是，m+n不同于4，
■V=H、F、Cl或Br，
■R4表示包含1至6个碳原子的线性或支化的烷基基团，特别是甲基、乙基、异丙基、叔丁基，其中(OR4)2任选地在这两个氧原子之间形成环，其中(OR4)2基团尤其源自二醇，例如1,2-乙二醇、1,3-丙二醇、2,2-二甲基-1,3-丙二醇、2,3-二甲基-2,3-丁二醇（频哪醇）、2-甲基-2,3-丁二醇、1,2-二苯基-1,2-乙二醇、2-甲基-2,4-戊二醇、1,2-二羟基苯（儿茶酚）、2,2'-氮烷二基二乙醇、2,2'-(丁基氮烷二基)二乙醇、2,3-二羟基琥珀酸（酒石酸）及其酯，或者(OR4)2尤其源自二酸，例如2,2'-(甲基氮烷二基)二乙酸（mida），该基团特别地为甲基、乙基、异丙基、叔丁基，
所述化合物XVIII通过下面所示的通式VIIA的二胺：
Figure BDA0000472302360000711
其中，
m和n具有上面所指出的含义，与式VIIIC的磷酸化羧酸
Figure BDA0000472302360000721
其中，
V和R4具有上面所指出的含义，之间的酰胺化来获得，
所述方法使得能够获得上面所示的式XVIII的化合物。
该反应使得能够通过式VIIA的环状二胺与膦酰基乙酸之间的酰胺化来制备由式XVIII所表示的膦酰基乙酰胺。可能的是以卤代系列进行工作，因而V表示氟、氯或溴，其由位于羧基基团的α位处的碳所携带。
该反应在惯常的酰胺化条件下进行。
它由下面的方程式来表示：
因此，所获得的产物是能够在Wittig-Horner类型的反应中投入使用的膦酰胺，如在前面描述的。在通过二氧化硅上的色谱法进行纯化后，以95%左右的产率获得它。
本发明还涉及下面所示的式IIC的化合物的制备方法：
Figure BDA0000472302360000731
其中，
■m=1、2、3，并且n=0、1，条件是，m+n不同于4，
■V=H、F、Cl或Br，
■R3表示包含5至28个碳原子的、饱和或不饱和的、非支化的线性烷基链，其末端为氢、-OH基团或其经保护的形式、-NH2基团或其经保护的形式特别是-NHBoc，
Figure BDA0000472302360000732
该方法包括第一步骤，其在于进行下面所示的通式VIIA的二胺：
Figure BDA0000472302360000733
其中，
m和n具有上面所指出的含义，与式VIIIC的磷酸化羧酸
Figure BDA0000472302360000741
其中，
■V=H、F、Cl或Br，
■R4表示包含1至6个碳原子的线性或支化的烷基基团，特别是甲基、乙基、异丙基、叔丁基，其中(OR4)2任选地在这两个氧原子之间形成环，其中(OR4)2基团尤其源自二醇，例如1,2-乙二醇、1,3-丙二醇、2,2-二甲基-1,3-丙二醇、2,3-二甲基-2,3-丁二醇（频哪醇）、2-甲基-2,3-丁二醇、1,2-二苯基-1,2-乙二醇、2-甲基-2,4-戊二醇、1,2-二羟基苯（儿茶酚）、2,2'-氮烷二基二乙醇、2,2'-(丁基氮烷二基)二乙醇、2,3-二羟基琥珀酸（酒石酸）及其酯，或者(OR4)2尤其源自二酸，例如2,2'-(甲基氮烷二基)二乙酸（mida），该基团特别地为甲基、乙基、异丙基、叔丁基，之间的反应，
Figure BDA0000472302360000742
该方法包括第二步骤，其在于进行上面所示的化合物XVIII与由下式所表示的式XVII的醛之间的Wittig-Horner反应：
其中，
R3具有上面所指出的含义，
所述方法使得能够获得上面所述示的式IIC的化合物。
描述了第二种方法，其使得能够制备对称化合物。
·第一步骤在于进行环状二胺与携带膦酸酯官能团的酸之间的反应。因此，-NH2基团被转化为膦酰基乙酰胺，其是稳定且易于操作的化合物。
·在第二步骤中，在与醛的Wittig-Horner类型的反应中投入使用前面获得的膦酰基乙酰胺，这导致膦酸酯基团-P(O)(OR4)被碳链代替，从而形成C=C双键，其任选地被卤素原子取代，所述卤素可以为氟、氯或溴。
该两步骤序列由下面两个方程式来表示：
Figure BDA0000472302360000751
式IIC的化合物以两个步骤来获得，具有极好的总产率。
本发明的另一个方面在于药物组合物，其包含至少一种式I的化合物作为活性物质，和尤其是包含下式的化合物30
Figure BDA0000472302360000761
或/和下式的化合物152
Figure BDA0000472302360000762
作为活性物质，以及包含与之相联合的药学上可接受的载体。
由于其药理学特性，根据本发明的化合物可作为皮肤的脱色试剂、抗衰老试剂、具有紧致作用的试剂、抗炎试剂在治疗学中得到使用。
为了这些目的，它们将会以药物组合物的形式进行使用，所述药物组合物包含至少一种通式I的化合物作为活性成分，其与惰性的、非毒性的、药学上可接受的赋形剂或载体相联合或相混合。
对于治疗性用途，它们将会以适合于通过消化道途径或通过局部途径进行施用的药学形式存在。
在这方面，将可以提及素片剂或包衣片剂、糖衣丸剂、明胶胶囊、粉剂，以及霜剂、软膏剂、洗剂、乳剂、喷雾剂、血清、乳。
本发明的另一个方面在于药物组合物，其包含多种式I的化合物作为活性物质，和尤其是包含包括化合物30或/和化合物152在内的多种化合物作为活性物质，以及包含与之相联合的药学上可接受的载体。
所述药物组合物将可以包含以可变比例的式I的化合物的混合物。
根据本发明的一个特别的方面，所述药物组合物包含0.005质量%至20质量%的活性物质/单位剂量。
所述剂量学可以根据药学形式和受试者体重而变化。
本发明的另一个方面在于美容组合物，其包含至少一种式I的化合物作为活性物质，和尤其是包含下式的化合物30
Figure BDA0000472302360000771
或/和下式的化合物152
Figure BDA0000472302360000772
作为活性物质，以及包含与之相联合的美容学上可接受的载体。
由于其美容学特性，根据本发明的化合物可作为皮肤的脱色试剂、抗衰老试剂、具有紧致作用的试剂、愈合药在治疗学中得到使用。
为了这些目的，它们将会以美容组合物的形式进行使用，所述美容组合物包含至少一种通式I的化合物作为活性成分，其与惰性的、非毒性的、美容学上可接受的赋形剂或载体相联合或相混合。
对于治疗性用途，它们将会以适合于通过皮肤途径进行施用的美容学形式存在。
在这方面，将可以提及霜剂、软膏剂、凝胶、油、血清、乳、喷雾剂、乳剂。
适合于此类施用的赋形剂为油、水和醇，以及表面活性剂，添加剂例如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、香料。
本发明的另一个方面在于美容组合物，其包含多种式I的化合物作为活性物质，和尤其是包含包括化合物30或/和化合物152在内的多种化合物作为活性物质，以及包含与之相联合的美容学上可接受的载体。
所述美容组合物将可以包含以可变比例的式I的化合物的混合物。
根据本发明的一个特别的方面，所述美容组合物包含0.005质量%至20质量%的活性物质/单位剂量。
所述剂量可以根据形式而变化。
实施例
分析技术如下：
核磁共振
对于质子，在300MHz处获得NMR谱（Brücker光谱仪）。化学位移以ppm表达，其中取残留的氯仿作为内标（在7.28ppm处的单峰），或者取残留的二甲亚砜作为内标（在2.50ppm处的堆叠峰）。信号的多重性由下列字母来标识：s，单峰；d，双重峰；dd，双二重峰；t，三重峰；q，四重峰；和m，多重峰。
熔点
在Mettler Toledo仪器上通过DSC（差示扫描量热法）来测量熔点。
色谱法：LCMS
LC/MS分析相应于HPLC分析与质谱法分析的联用。它在Alliance Waters2695-ZQ2000仪器上进行。
HPLC（Waters,参考号2690）
检测器：DAD检测器（Waters,参考号:2996，λ=190nm至800nm）
检测器：CoronaTM（ESA）
质量检测器（Waters,参考号ZQ2000）：100-1500道尔顿；负和正离子
HPLC温箱温度：40℃
流速：1mL/分钟
用于HPLC的方法列在下面。在分析结果的表格中，梯度数目以指数列出，具有保留时间。
1.“HCOOH_ACN_grad1”方法
柱子：
Figure BDA0000472302360000791
MS C18:4.6mm x150mm,5μm（Waters,参考号186000490）
洗脱剂A：水（HCOOH-0.02%）；洗脱剂B：CH3CN，具有洗脱梯度
洗脱条件：梯度
Figure BDA0000472302360000792
2.“HCOOH_ACN_grad7”方法
柱子：
Figure BDA0000472302360000801
MS C18:4.6mm x150mm,5μm（Waters,参考号186000490）
洗脱剂A：水（HCOOH-0.02%）；洗脱剂B：CH3CN，具有洗脱梯度
洗脱条件：梯度
Figure BDA0000472302360000802
3.“HCOOH_ACN_grad9”方法
柱子：
Figure BDA0000472302360000803
MS C18:4.6mm x150mm,5μm（Waters,参考号186000490）
洗脱剂A：水（HCOOH-0.02%）；洗脱剂B：CH3CN，具有洗脱梯度
洗脱条件：梯度
Figure BDA0000472302360000804
4.“HCOOH_ACN_grad11”方法
柱子：
Figure BDA0000472302360000805
MS C18:4.6mm x150mm,5μm（Waters,参考号186000490）
洗脱剂A：水（HCOOH-0.02%）；洗脱剂B：CH3CN，具有洗脱梯度
洗脱条件：梯度
Figure BDA0000472302360000811
5.“SF-HCOOH_ACN_grad7_30mm”方法
柱子：SunfireTM C8:4.6mm x150mm,3.5μm（Waters,参考号186002732）
洗脱剂A：水（HCOOH-0.02%）；洗脱剂B：CH3CN，具有洗脱梯度
洗脱条件：梯度
6.“SF-HCOOH_ACN_grad12_45mm”方法
柱子：SunfireTM C8:4.6mm x150mm,3.5μm（Waters,参考号186002732）
洗脱剂A：水（HCOOH-0.02%）；洗脱剂B：CH3CN，具有洗脱梯度
洗脱条件：梯度
Figure BDA0000472302360000821
I-下面所示的起始环状基元（式VIIA的化合物）的获得：
Figure BDA0000472302360000822
I-1：环丙烷的衍生物
I-1-a：以顺式相对构型的环丙烷：
顺式构型的环丙烷环（n=0且m=1）从文献中所描述的酸酐、商业酸酐开始来获得。起始产物已经描述在下面列表中所提及的各种不同的出版物之中：
(1)Skatteboel L.;Stenstroem Y.Acta Chemica Scandinavica1989,43,1,93-96；
(2)Csuk,R.;von Scholz,Y.Tetrahedron,1994,50,35,10431-10442；
(3)Payne,G.B.J.Org.Chem.1967,32,3351-3355；
(4)Kennewell P.D.,Matharu S.,Taylor J.B.,Westwood R.,Sammas P.G.J.of the Chemical Society,Perkin Transactions1:Organic and Bioorganic Chemistry,1982,2553-2562；
(5)Majchrzak M.W.,Kotelko A.,Lambert J.B.Synthesis,1983,6,467-470；
(6)Mohr P.,Waespe-Sarcevic N.,Tamm C.,Gawronska K.,Gawronsky J.K.Helvetica Chimica Acta,1983,66,2501-2511；
(7)Tufariello J.J.,Milowsky A.S.,Al-Nuri M.,Goldstein S.Tet.Lett.,1987,28,267-270。
通过在参考出版物（8）中所描述的方法，经由进行Curtius类型的反应来获得相应的顺式二胺。
(8)Reddy V.K.,Valasinas A.,Sarkar A.,Basu H.S.,Marton L.J.,Frydman B.J.of Med.Chem.,1998,41,4723-4732。
在下面列出的反应流程中显示了各种不同的步骤：
Figure BDA0000472302360000831
I-1-b：以反式相对构型的环丙烷：
反式二酸是商业的并且由Aldrich提供。如果制备它们，那么以反式相对构型的环丙烷可以从氯乙酸酯与丙烯酸系衍生物的缩合开始来获得。
所使用的产物基于在前面提及的参考文献（1）至（8）中所描述的操作方式来合成，其中参考文献（8）特别地涉及Curtius反应，其使得能够获得反式二胺。
在下面列出的反应流程中显示了各种不同的步骤：
Figure BDA0000472302360000841
I-2：环丁烷的衍生物
通过与上面所描述的那些相同的方法来制备它们。
I-3：环戊烷二胺的衍生物
I-3-a：顺式和反式的相对构型，在1,2-位处
从相应的环戊二醇开始，以三个步骤来获得它们。在顺式和反式这两个系列中使用该序列。官能碳的立体化学不被随后的提供二胺的反应改变。
以顺式和反式系列的合成描述在下面标注了出处的出版物中：
(9)Kuppert D.,Sander J.,Roth C.,Woerle M.,Weyhermueller T.,Reiss G.J.,Schilde U.,Mueller I.,Hegetschweiler K.European Journalof inorganic chemistry,2001,10,2525-2542；
(10)Gouin S.G.,Gestin J.F.,Joly K.,Loussouarn A.,Reliquet A.,Meslin J.C.,Deniaud D.Tetrahedron,2002,16,1131-1136；
(11)Goeksu S.,Secen H.,Suetbeyaz Y.Synthesis,2002,16,2373-2378。
例如，对于顺式化合物，以三个步骤的合成显示在下面：
I-3-b：顺式和反式的相对构型，在1,3-位处
自1925就已经描述了1,3-二氨基环戊烷，尤其是由Diels，以及在Pfizer、AstraZeneca和Roche的专利中。所采用的操作方式在这些专利和出版物中可得，其中包括下面列出的参考文献：
(12)Diels,Blom,Koll Justus Liebigs Annalen der Chemie I,1925,443,247；
(13)Cohen S.G.,Journal of American Chemical Society,1961,83,2895-2900；
(14)Minisci F.,Gazzetta Chimica Italia,1964,94,67-90；
(15)Blanchard,Comptes Rendus des Séances de l'Académie desSciences,Série Sciences Chimiques,1970,270,657；
(16)AstraZeneca AB,AstraZeneca UK limited,专利WO2007/138277A1,2007；
(17)Hoffmann-La Roche AG,专利WO2008/650210A12008；
(18)Pfizer Products Inc.,专利WO2008/65500A2,2008。
II-侧链前体（通式VIII的化合物）的获得：
Figure BDA0000472302360000851
II-1：饱和脂肪酸，式VIIIA的化合物
Figure BDA0000472302360000852
所使用的脂肪酸是商业的，其符合上面的式，其中R2-Y2为具有可变数目的双键的、饱和或不饱和的、包含7至29个碳原子的烷基链：例如，将使用油酸、肉豆蔻酸、棕榈酸。
II-2：α,β-不饱和脂肪酸，式VIIIA的化合物
Figure BDA0000472302360000861
这些衍生物符合上面的式，其中：
-V表示氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子或简单烷基基团，
-t从1至25变化，
-Y1和R2具有上面所指出的含义。
α,β-不饱和脂肪酸通过下述过程来获得：经保护或未经保护的内酯或内酰胺的部分还原，随后为Wittig-Horner类型的反应和皂化反应。其合成描述在专利FR2911338中。
在下面的实施例中描述了该操作方式的3个步骤：
实施例1：步骤a，内酯部分还原为内半缩醛
在氮气气氛中，将30g内酯溶解在10倍体积的甲苯中。将该介质冷却至-78℃，并逐滴添加以在甲苯中的20%溶液形式的1.01个当量的Dibal-H（ACROS），同时维持温度在-78℃。将该混合物在-78℃下搅拌2小时。在-78℃下添加八倍体积的饱和的Rozen盐（酒石酸双盐；ACROS）溶液。在环境温度下剧烈搅拌18小时后，将该两相混合物在Celite上进行过滤，然后用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和NaCl溶液洗涤，通过MgSO4进行干燥，过滤，并在真空中进行浓缩，从而产生30g的粗产物（包含少许痕量的二醇）。就这样使用处于开环形式/环状形式平衡中的内半缩醛，无需额外的纯化。
实施例2：按照实施例1制备下面的8-羟基辛醛；其分析特征在下面给出：
Figure BDA0000472302360000871
表征，步骤a，开环形式：
TLC：Rf=0.4（庚烷/乙酸乙酯6/4）
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ1.34-1.68(m,10H);2.45(t,J=5.4Hz,2H);3.66(t,J=6.6Hz,2H);9.78(t,J=1.8Hz,1H)。
实施例3：步骤b，Wittig-Horner反应
将19g在步骤a中获得的内半缩醛稀释在13倍体积的乙醇中。在1.5个当量的碳酸钾存在下，向该介质添加1.2个当量的三乙基膦酰基乙酸酯。将该反应介质加热至40℃18小时。在环境温度下，将该介质用10倍体积的蒸馏水进行水解，并用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和NaCl溶液洗涤，通过MgSO4进行干燥，过滤，并在真空中进行浓缩，从而产生20g的粗产物。
将所获得的酯通过色谱法进行纯化，所述色谱法使用庚烷/乙酸乙酯（7/3）洗脱剂混合物。获得15g的产物（53%的产率）。
实施例4：按照实施例3制备下面的化合物；其分析特征如下：
Figure BDA0000472302360000872
表征，步骤b，其中V等于氢：
TLC：Rf=0.4（庚烷/乙酸乙酯7/3）
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ1.24-1.38(m,9H);1.43-1.50(m,2H);1.51-1.57(m,2H);2.15-2.21(q,2H);3.60-3.64(t,2H);4.14-4.20(t,2H);5.77-5.82(d,J=15.6Hz,1H);6.91-6.98(dt,J=15.6Hz,1H)。
实施例5：该步骤还从三乙基2-氟-2-膦酰基乙酸酯开始以氟化系列来进行。在此情况下，2种异构体是可能的：E和/或Z。氟化系列的上面的分子的等价物按照实施例3来制备，并且显示在下面：
Figure BDA0000472302360000881
表征，步骤b，其中V等于氟：
TLC：Rf=0.43（庚烷/乙酸乙酯7/3）
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ1.28(t,6H);1.30-1.65(m,20H);2.16(q,4H);2.27(m,2H);2.52(m,2H);3.66-3.71(t,4H);5.99-6.11(dt,J=21.0Hz构型E,1H);6.18-6.34(dt,J=33.0Hz构型Z,1H)。
实施例6：步骤c，皂化反应
将0.60g在前一个步骤b中获得的羟基酯溶解在10倍体积的四氢呋喃中。缓慢地添加2.4个当量的2M氢氧化钠溶液。将该介质加热至65℃3小时。一旦反应结束，通过添加3M盐酸溶液来使该介质水解，直至获得pH=2。将该混合物浓缩至干，并且那么用乙酸乙酯萃取水相。有机相用饱和NaCl溶液洗涤，通过MgSO4进行干燥，过滤，并在真空中进行浓缩，从而产生0.6g的粗产物。
通过在冷的乙腈中进行重结晶，获得以白色固体形式的不饱和羟基酸VIIIA，m=0.37g（产率等于71%）。
实施例7：通过在实施例6中所描述的实验方案来制备它。在下面的化合物的情况下，分析特征如下：
Figure BDA0000472302360000882
表征，步骤c：
TLC：Rf=0.1（庚烷/乙酸乙酯6/4）
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ1.33-1.37(m,6H);1.45-1.49(m,2H);1.55-1.58(m,2H);2.20-2.25(q,2H);3.62-3.66(t,2H);5.79-5.84(d,J=15.6Hz,1H);7.03-7.10(dt,J=15.6Hz,1H)
质谱学：[M±Na]+209（计算值186）
熔点：62.5℃±1℃
实施例8：该步骤还以氟化系列来进行。下面的分子以氟化系列按照实施例6来制备，并且表征如下：
Figure BDA0000472302360000891
表征：
TLC：Rf=0.12（庚烷/乙酸乙酯6/4）
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ1.30-1.65(m,20H);2.27(m,2H);2.52(m,2H);3.66-3.71(t,4H);5.99-6.11(dt,J=21.0Hz构型E,1H);6.18-6.34(dt,J=33.0Hz构型Z,1H)。
III-获得假神经酰胺（式IIA的对称化合物）
式IIA的化合物
Figure BDA0000472302360000901
通过下面所描述的两种方法之一来获得：
方法A=酰胺化；
方法B=酰胺化，随后为Wittig-Horner反应。
III-1-方法A：酰胺化
该方法包括酰胺化反应，任选地随后为Y1的去保护步骤。酰化反应由下面的方程式来表示：
III-1-1酰胺化：
实施例9：通过酰胺化来获得对称化合物
在惰性气氛中，将1个当量的羧酸VIIIA溶解在10倍体积的四氢呋喃中。添加以反式系列或顺式系列的二胺环状基元（0.5个当量），以及2.5个当量的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐和1.2个当量的1-羟基苯并三唑。将该悬浮液冷却至0℃，并缓慢地添加3个当量的N,N-二异丙基乙胺。添加数滴N,N’-二甲基甲酰胺使得能够完全溶解。将该反应介质在环境温度下搅拌16小时。通过薄层色谱法来进行的分析使得能够监控反应的结束。将该混合物在真空中进行浓缩。残留物用二氯甲烷和蒸馏水接纳。将它用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相用2M HCl溶液进行洗涤，然后用饱和NaCl溶液进行洗涤。将它们通过Na2SO4进行干燥，过滤，并浓缩，从而导致获得栗色油，将其通过硅胶上的色谱法（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇98/2）进行纯化。获得纯的产物，具有在50%和95%之间变化的产率。
实施例10：按照实施例9的实验方案来制备化合物1至161。化合物27的分析特征列出在下面：
Figure BDA0000472302360000911
表征：化合物27
TLC：Rf=0.3（二氯甲烷/甲醇98/2）
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ1.30-1.78(m,28H);2.10(m,6H);3.30(m,2H);3.45(m,2H);3.65(m,2H);3.80(m,2H);4.15(m,2H);4.50(m,2H);5.67-5.73(d,J=15.3Hz,2H);6.18(d,2H);6.70-6.776(dt,J=15.3Hz,2H)
质谱学：[M+Na]+571.3（计算值548.77）
HPLC：“HCOOH_ACN_梯度1”方法，tR=7.2分钟，95%，在210nm处。
III-1-2去保护：
实施例11：末端醇官能团的去保护：四氢吡喃基元的水解
在某些情况下，所使用的酸衍生物在末端醇官能团上包含以-OTHP形式的保护基团。将经双保护的二酰胺化合物溶解在50倍体积的甲醇中。添加催化量的对甲苯磺酸，并将该混合物在40℃下搅拌4小时。通过薄层色谱法来进行的监测使得能够监控反应的结束。在此情况下，将该介质在真空中进行浓缩；残留物用二氯甲烷和蒸馏水接纳。在用二氯甲烷萃取几次后，用饱和NaCl溶液洗涤有机相。将它们通过MgSO4进行干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。将残留物通过在水/乙酸乙酯混合物中的研磨或者在二氧化硅柱上进行纯化，从而导致获得纯的产物级分，具有邻近70%的产率。
实施例12：末端醇官能团的去保护：叔丁基二苯基甲硅烷基基元的水解
在某些情况下，在肽偶联中所使用的酸衍生物在末端醇官能团上包含以“tBdPhSiO-”形式的保护基团。将经双保护的二酰胺化合物溶解在15倍体积的四氢呋喃中。在0℃下，缓慢地添加氟化四丁基铵溶液（3个当量，在THF中1M）。在环境温度下搅拌3小时后，通过TLC来进行的监控使得能够证实反应的结束。在此情况下，通过添加饱和NH4Cl溶液来使该反应介质水解。用乙酸乙酯萃取该混合物三次，并用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机相。在通过MgSO4进行干燥和进行过滤后，在真空中去除有机溶剂。将所获得的残留物在有机混合物中进行研磨，或者通过硅胶上的色谱法来进行纯化。
实施例13：末端醇官能团的去保护：乙酸酯基元的水解
在某些情况下，在酰胺化反应中所使用的酸衍生物在末端醇官能团上包含以-OAc形式的保护基团。将经双保护的二酰胺化合物溶解在4倍体积的甲醇中。在环境温度下，添加新鲜制备的碳酸钾（0.9个当量）和碳酸氢钾（1.7个当量）的溶液。将该反应介质搅拌4小时。通过TLC来进行的监控使得能够证实完全的去保护。在此情况下，将该混合物浓缩至干，然后用乙酸乙酯和水接纳。在研磨后，将固体过滤并在真空中进行干燥。根据链的长度，产率在30%和70%之间变动。
实施例14：通过在实施例13中所描述的实验方案来获得经去保护的产物，化合物36。其分析特征如下：
Figure BDA0000472302360000931
表征：化合物36
TLC：Rf=0.15（二氯甲烷/甲醇98/2）
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ0.89(m,2H);1.27-1.60(m,16H);2.20(m,4H);2.64(m,4H);2.90(m,4H);3.65(t,2H);5.70-5.84(dt,J=24.6Hz,2H);6.21-6.04(dt,J=37.8Hz,2H)
质谱学：[M+Na]+467.2（计算值444.57）
HPLC：“HCOOH_ACN_梯度1”方法，tR=10.6分钟，97%，在240nm处。
实施例15：末端氨官能团的去保护：氨基甲酸酯基元的水解
在某些情况下，在酰胺化反应中所使用的酸衍生物在末端胺官能团上包含以-NHBoc形式的保护基团。将经双保护的二酰胺化合物溶解在2倍体积的乙醚中。添加在乙醚中的无水盐酸溶液（2M），并在环境温度下搅拌该反应介质2小时。通过TLC来进行的监测使得能够监控反应的结束。在浓缩至干后，将残留物在二氯甲烷中进行研磨，从而导致获得所希望的化合物的二盐酸盐，具有在70%和95%之间变化的产率。
实施例16：通过在实施例15中所描述的实验方案来获得经去保护的产物，化合物101。其分析特征如下：
Figure BDA0000472302360000941
表征：化合物101
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ0.89(m,2H);1.30-1.57(m,12H);2.12(m,4H);2.51-2.76(m,8H);5.62-5.82(dt,J=15.0Hz,2H);6.55-6.63(dt,J=30.0Hz,2H);7.93(s,4H);8.15(s,2H)。
III-2-方法B，偶联和Wittig-Horner反应，膦酰基乙酰胺中间体的使用
III-2-1：二膦酰基乙酰胺中间体的形成
实施例17：膦酰基乙酰胺的制备
在惰性气氛中，将二乙基膦酰基乙酸（4个当量）稀释在二氯甲烷（14倍体积）中。添加试剂六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲
Figure BDA0000472302360000942
（4.4个当量）以及三乙胺（6.5个当量）。在环境温度下搅拌5分钟后，添加二胺环状基元（1个当量）并将该反应介质加热至50℃30分钟。通过薄层色谱法来进行的监测使得能够监控反应的结束。在此情况下，通过添加蒸馏水然后添加饱和NH4Cl溶液来使该介质水解。在用乙酸乙酯萃取两次后，将有机相用饱和NaCl溶液洗涤，通过MgSO4进行干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。将残留物在具有二氯甲烷/甲醇梯度的二氧化硅柱上进行纯化。获得纯的产物，具有大于95%的产率。
实施例18：通过使用实施例17的实验方案来获得化合物144。化合物144的分析特征如下：
Figure BDA0000472302360000951
表征：化合物144，二膦酰基乙酰胺中间体：
TLC：Rf=0.2（二氯甲烷/甲醇95/5）
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ1.12(m,2H);1.22(t,12H);1.42(m,2H);1.83(m,2H);2.72(d,4H);3.42(m,2H);4.0(q,8H);8.04(d,2H)
质谱学：[M+H]+=457.2;[M-H]-=455.2（计算值456.42）
HPLC：“HCOOH_ACN_梯度1”方法，tR=7.28分钟，94%，在210nm处。
III-2-2：二膦酰基乙酰胺衍生物的Wittig-Horner类型的反应：
实施例19：通过在膦酰基乙酰胺上的Wittig-Horner类型的反应而获得对称化合物
在Wittig-Horner类型的反应中投入使用二膦酰基乙酰胺化合物：在惰性气氛中，将1个当量的二膦酰基乙酰胺产物溶解在四氢呋喃（10倍体积）中。向该反应介质添加K2CO3类型的碱（4个当量）和醛衍生物（4个当量）。将该反应介质在搅拌下加热至50℃过夜。通过TLC来进行的监控使得能够证实反应的结束。在环境温度下，通过添加蒸馏水来使该混合物水解。在用乙酸乙酯萃取三次后，将有机相用饱和NaCl溶液洗涤，通过MgSO4进行干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。通过在二氯甲烷中进行研磨来纯化粗残留物：通过过滤来去除不溶的盐，而对滤液进行浓缩，从而导致获得所希望的产物。
III-2-3：氟化二膦酰基乙酰胺中间体的形成
实施例20：氟化膦酰基乙酰胺的制备
在惰性气氛中，将二乙基膦酰基氟乙酸（3个当量）稀释在二氯甲烷（14倍体积）中。添加试剂六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲
Figure BDA0000472302360000961
（3个当量）以及三乙胺（6.4个当量）。在环境温度下搅拌5分钟后，添加二胺环状基元（1个当量）并将该反应介质加热至50℃30分钟。通过薄层色谱法来进行的监测使得能够监控反应的结束。在此情况下，通过添加蒸馏水然后添加饱和NH4Cl溶液来使该介质水解。在用乙酸乙酯萃取两次后，将有机相用饱和NaCl溶液洗涤，通过MgSO4进行干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。将残留物在具有二氯甲烷/甲醇梯度的二氧化硅柱上进行纯化。获得纯的产物，具有大于90%的产率。
实施例21：通过使用实施例20的实验方案来获得化合物145。化合物145的分析特征如下：
氟化二膦酰基乙酰胺中间体的表征：化合物145
TLC：Rf=0.3（二氯甲烷/甲醇85/15）
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ5.21-5.50(m,2H);4.25(m,8H);3.25(m,2H),1.80-2.14(m,2H),1.40(t,12H),1.38(m,4H)
质谱学：[M+H]+=493.1;[M-H]-=491.1（计算值492.4）
HPLC：“HCOOH_ACN_梯度1”方法，tR=8.18分钟。
Figure BDA0000472302360000971
III-2-4：在Wittig-Horner类型的反应中氟化二膦酰基乙酰胺衍生物的反应
实施例22：通过在氟化二膦酰基乙酰胺上的Wittig-Horner类型的反应来制备对称化合物
在Wittig-Horner类型的反应中投入使用如此获得的二膦酰基乙酰胺化合物：在惰性气氛中，将1个当量的二膦酰基乙酰胺产物溶解在四氢呋喃（10倍体积）中。向该反应介质添加K2CO3类型的碱（4个当量）和醛衍生物（4个当量）。将该反应介质在搅拌下加热至50℃过夜。通过TLC来进行的监控使得能够证实反应的结束。在环境温度下，通过添加蒸馏水来使该混合物水解。在用乙酸乙酯萃取三次后，将有机相用饱和NaCl溶液洗涤，通过MgSO4进行干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。通过在二氯甲烷中进行研磨来纯化粗残留物：通过过滤来去除不溶的盐，而对滤液进行浓缩，从而导致获得所希望的产物（表2中的描述）。
将符合下述示意图的所获得的膦酰基乙酰胺XVIII的分析描述列在下面的表1中。化合物的引述通过“c”及随后的其编号来指明。
Figure BDA0000472302360000981
表1
Figure BDA0000472302360000982
aOK=相干光谱
1：X-Terra柱，梯度1
Figure BDA0000472302360000983
将源自前面所描述的α,β-不饱和脂肪酸的上面所示的式IIA的对称化合物的分析特征汇总在下面的表2中：
表2
Figure BDA0000472302360000991
Figure BDA0000472302360001001
Figure BDA0000472302360001011
Figure BDA0000472302360001021
Figure BDA0000472302360001031
Figure BDA0000472302360001041
Figure BDA0000472302360001051
aOK=相干光谱
b：保留时间后面的尾标指所使用的方法
1：“HCOOH_ACN grad1”方法
7：“HCOOH_ACN grad7”方法
11：“HCOOH_ACN grad11”方法
源自饱和脂肪酸的下面所示的式IIA（其中，-R1-Y1为烷基基团）的对称化合物的分析特征汇总在下面的表3中：
Figure BDA0000472302360001061
其中，
r具有6至29个碳原子。
表3
Figure BDA0000472302360001062
Figure BDA0000472302360001071
a：脂肪酸的命名(t:u(v))：t=碳的数目，u=双键的数目，v=携带双键的碳
b：OK=相干光谱；NA=未分析
c：保留时间后面的尾标指所使用的方法
12：“SF-HCOOH_ACN grad12”方法
9：“HCOOH_ACN grad9”方法
7：“SF-HCOOH_ACN grad7”方法
IV-获得不对称目标化合物，起始环状产物：二胺
合成包括四个步骤：两个胺官能团的保护；用未经保护的官能团通过与脂肪酸的反应来进行的第一次酰胺化；被封闭的胺官能团的去保护；然后，用与在第一次偶联中所使用的脂肪酸不同的脂肪酸来进行的第二次酰胺化。
将反应流程的方程式列出在下面：
Figure BDA0000472302360001081
IV-1：单保护
实施例23：通过式VIIA的化合物的胺官能团的保护来制备式X的化合物
在第一步中，将二胺化合物VIIA溶解在四氢呋喃（10倍体积）中。然后，在0℃下，添加1.1个当量的Boc2O以及1个当量的三乙胺。将该反应介质在环境温度下搅拌过夜。TLC监控使得能够证实反应的结束。在此情况下，将该混合物在真空中进行浓缩，然后在硅胶柱上进行纯化，从而导致获得经单保护的化合物。
IV-2：第一次酰胺化
实施例24：式IX的化合物的制备
按照下面的实验方案，在N,N-二异丙基乙胺（DIEA）、1-羟基苯并三唑（HOBT）、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐（EDCI）存在下，将在前一个阶段（实施例23）中获得的经单保护的二胺化合物X投入用于偶联反应，从而获得化合物IX。
在惰性气氛中，将前面获得的化合物X（1个当量）溶解在20倍体积的二氯甲烷中。在环境温度下，引入1.1个当量的1-羟基苯并三唑、1.1个当量的1-(-3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐和2个当量的N,N-二异丙基乙胺。在5分钟的搅拌后，添加化合物VIIIA（1.2个当量）。将该反应介质在环境温度下搅拌18小时。TLC监测使得能够监控反应的结束。在此情况下，通过添加水来使该混合物水解。在用乙酸乙酯萃取三次后，用饱和NaCl溶液洗涤有机相。然后，将它们通过MgSO4进行干燥，过滤，并在真空中进行浓缩。将粗残留物在用庚烷/乙酸乙酯梯度进行洗脱的硅胶柱上进行纯化，从而导致获得白色固体，具有邻近30%的产率。
IV-3：去保护
实施例25：通过式IX的化合物的去保护来制备酰氨基胺VIID
通过以在四氢呋喃（5倍体积）中的溶液形式的三氟乙酸（2个当量）的作用来使由Boc基团保护的胺官能团去保护，同时搅拌20小时。在浓缩至干后，将所获得的化合物VIID直接投入用于下一个阶段，无需额外的纯化。
IV-4：第二次酰胺化
实施例26：通过酰胺化来制备式IIB的不对称目标化合物
依照在实施例24中所描述的实验方案的条件，在二氯甲烷中，在N,N-二异丙基乙胺（DIEA）、1-羟基苯并三唑（HOBT）、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐（EDCI）存在下，将通过实施例25而获得的酰氨基胺VIID投入用于与不同于用于第一次酰胺化的那种的羧酸衍生物的肽偶联。
获得不对称化合物IIB。
将制备出的实例的NMR特征列出在下面的表中。
给出了在示意图上标明的位置1、2、3处的质子的位移，以及乙烯质子的位移，如果存在的话。
应当提醒注意，R1a表示饱和或不饱和的、具有1至30碳原子的线性或支化的链，并且在不饱和的情况下，双键C=C任选地被氟、氯、溴原子或者被-CF3基团取代。
表A
Figure BDA0000472302360001101
Figure BDA0000472302360001102
表B
Figure BDA0000472302360001111
Figure BDA0000472302360001112
表C
Figure BDA0000472302360001113
Figure BDA0000472302360001121
表F
其中，
Y1和V具有前面所定义的含义。
Figure BDA0000472302360001123
Figure BDA0000472302360001131
Figure BDA0000472302360001141
表G
Figure BDA0000472302360001152
Figure BDA0000472302360001153
Figure BDA0000472302360001183
表H
Figure BDA0000472302360001181
Figure BDA0000472302360001191
Figure BDA0000472302360001201
实施例27：抗酪氨酸酶活性的筛选
所述测试通过在分离开的表皮上对于DOPA氧化酶的反应来进行，与对照DOPA和与0.06%的曲酸相比较地。将产物以在DMSO中的30μg/mL的溶液形式进行测试。
操作方式：
通过在37℃下在2N NaBr中温育1小时来分离开源自冷冻腹壁整形术（女性，33岁）的表皮。
然后，将它们在经缓冲的福尔马林化的固定剂中进行固定，冲洗，并与L-DOPA溶液/待测试的制剂（体积/体积）混合物相接触。
在温育后，将它们进行冲洗，并用Aquatex型封固液封固在载玻片和盖玻片之间。
采用具有x10物镜的光学显微术来进行观察。
图像获取用三CCD Sony DXC390P相机来进行，并且借助于Leica IM1000数据归档软件来存储它们。
对于每个批次，借助于LEICA QWin图像分析软件来分析多个显微镜视野。
对于每个视野，对DOPA阳性的黑素细胞进行计数并测量该区域的面积以确定黑素细胞的数目/mm2。
结果：
用各种不同的溶解在DMSO中的产物的溶液进行测试的表皮的观察给出下列结果：
Figure BDA0000472302360001211
Figure BDA0000472302360001221
用化合物40、59和42时，变化比用标注为参照1、参照3、参照4、参照5和参照6的参照化合物时更大，并且显示在上面的表中。
因此，对于限制酪氨酸酶活性，这些化合物比参照化合物更有效。
实施例28：抗黑素原生成活性的筛选
对于以在DMSO中的溶液形式的化合物进行了该筛选。在用α-MSH（刺激黑素原生成的天然激素：促黑素细胞激素）的稳定衍生物即NDP-MSH（[Nle4,DPhe7]-α-MSH）进行刺激的黑素细胞B16模型中测量黑素的合成。
培养和处理：
将黑素细胞接种在96-孔平板中，并培养24小时（37℃，5%CO2，DMEM，1g/L葡萄糖，没有酚红，补充有3g/L葡萄糖、2mM L-谷氨酰胺、50U/mL青霉素、50μg/mL链霉素、10%胎牛血清（FCS））。在温育后，随后将培养基更换为补充或不补充（未经刺激的对照）以α-MSH的稳定衍生物并且包含或不包含（对照）待测试的化合物或参照（25、100、400、800μg/mL的曲酸）的培养基。每个实验条件以n=3进行，除了对照以n=6进行。然后，将细胞温育72小时。没有细胞的孔平行地接受相同量的补充或未补充以NDP-MSH并且包含或未包含测试化合物或参照的培养基，以便定量与化合物的存在相关的背景噪声。
黑素的含量测定
在72小时的温育结束后，通过相对于黑素的标准范围（0.78-100μg/mL的所测试的黑素浓度）测量在405nm处每个样品的吸光度（培养平板的直接读取）来定量总黑素（细胞内的和细胞外的）。
从测量出的值中扣除在没有细胞的孔中测得的背景噪声，以便仅考虑与黑素产生相关的效应，而不考虑可能的与化合物的存在相关的干扰。将结果表示为相对于对照而言的黑素百分比以及表示为抑制百分比。
细胞生存力的评价－MTT减少测试
在处理结束后，将细胞在MTT（溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑）存在下进行温育，所述MTT至蓝色的甲月朁晶体的转化与琥珀酸脱氢酶（线粒体酶）的活性成正比。在细胞离解之后，将甲月朁溶解在介质DMSO中，并且在540nm处用微量培养板阅读器（VERSAmax,Molecular Devices）测量光密度（OD），其代表了活细胞的数目及其代谢反应性。
Figure BDA0000472302360001231
Figure BDA0000472302360001241
Figure BDA0000472302360001251
Figure BDA0000472302360001261
在细胞水平上证明了所要求保护的化合物对于黑素原生成的抑制。它们的脱色特性大于参照化合物（尤其是α,β-不饱和羟基酸家族的化合物（参照1、参照2、参照3、参照4））的脱色特性。
实施例29：白细胞弹性蛋白酶的抑制
弹性蛋白酶是负责弹性蛋白降解的丝氨酸蛋白酶亚家族。在该酶的许多天然底物之中，除了弹性蛋白外，还包括软骨的蛋白聚糖，纤连蛋白，以及I、II、III和IV型胶原。在皮肤水平上，弹性蛋白酶的抑制使得能够对抗光诱导或非光诱导的衰老效应和限制皱纹和妊娠纹的出现。
生物学模型：人白细胞弹性蛋白酶
条件：■对照（n=6）
■参照：AAPV（N-甲氧基琥珀酰基-Ala-Ala-Pro-Val-氯甲基酮）100μM（n=6）
■所测试的化合物（n=2）
温育：1小时
测试：使用
Figure BDA0000472302360001262
弹性蛋白酶检定试剂盒来评价人白细胞弹性蛋白酶的活性。
活性测量基于荧光底物（DQTM Elastin）的使用，该底物的荧光由于在裂解位点处“猝灭剂”基团的存在而“被猝灭”。在该酶的作用后，“淬灭剂”基团被释放，并且所发射出的荧光与该酶的活性成正比。
将结果表示为酶活性的抑制百分比。将它们汇总在下面的表中：
Figure BDA0000472302360001271
实施例30：老龄人皮肤成纤维细胞的增殖
除了细胞外基质的产生减少和降解增加外，皮肤衰老还伴随着成纤维细胞的增殖能力的降低。
因此，老龄成纤维细胞的增殖的刺激使得能够部分地逆转衰老的有害效应。
生物学模型：按照Hayflick模型的年老的人皮肤成纤维细胞（通过继代培养而获得的成纤维细胞）（P17NHDF）
培养条件：37℃，5%CO2
培养基：DMEM/10%胎牛血清（FCS）
条件：■对照（n=6）
■非年老的正常成纤维细胞对照（P7NHDF）（n=2）
■参照：10ng/mL的EGF（表皮生长因子）（n=2）
■所测试的化合物（n=2）
温育：72小时
测试：通过测量在按照Hayflick模型的年老的成纤维细胞中[3H]-胸苷的掺入来评价对于增殖的效应。Hayflick模型在于进行继代培养以便诱导“老龄的”表型。
将结果表示为[3H]-胸苷掺入的刺激百分比。将它们汇总在下面的表中：
实施例31：成纤维细胞的增殖和/或迁移
细胞的迁移和增殖的阶段是瘢痕形成的主要阶段，其发生在炎症阶段后。它们对于伤口的再移殖化来说是必需的。
细胞的迁移和增殖的增加使得能够改善瘢痕形成。
生物学模型：正常的人皮肤成纤维细胞（NHDF）
培养条件：37℃，5%CO2
培养基：DMEM
条件：■对照（在检定培养基DMEM0%FCS中的NHDF）（n=6）
■参照：10%的FCS（胎牛血清）（n=2）
■所测试的化合物（n=2）
温育：72小时
测试：将正常的人成纤维细胞接种在适合于迁移研究的96-孔平板中。在这些平板中，将支持物用胶原溶液进行预处理，并且在每个孔的中央放置一个罩，以防止细胞粘附在该区域并因此形成人工伤口。在用钙荧光素对细胞进行标记后，撤走罩，然后将细胞用化合物或参照进行处理。
用显微镜监测细胞迁移72小时，其中在0小时、24小时、48小时和72小时处拍摄照片。
将结果表示为覆盖百分比，并且与未经处理的对照进行比较。将它们汇总在下面的表中：
Figure BDA0000472302360001291
实施例32：角质形成细胞的增殖和/或迁移
细胞的迁移和增殖的阶段是瘢痕形成的主要阶段（其发生在炎症阶段后），并且对于伤口的再移殖化来说是必需的。
细胞的迁移和增殖的增加使得能够改善瘢痕形成。
生物学模型：正常的人表皮角质形成细胞（NHEK）
培养条件：37℃，5%CO2
培养基：角质形成细胞-SFM-PE-EGF（角质形成细胞培养基－无血清培养基（SFM），没有垂体提取物（PE）和没有表皮生长因子（EGF）
条件：■对照（n=6）
■参照：10ng/ml的EGF（表皮生长因子）（n=2）
■所测试的化合物（n=2）
温育：72小时
测试：将正常的角质形成细胞接种在适合于迁移研究的96-孔平板中。在这些平板中，将支持物用胶原溶液进行预处理，并且在每个孔的中央放置一个罩，以防止细胞粘附在该区域并因此形成人工伤口。在用钙荧光素对细胞进行标记后，撤走罩，然后将细胞用化合物或参照进行处理。
用显微镜监测细胞迁移72小时，其中在0小时、24小时、48小时和72小时处拍摄照片。
将结果表示为覆盖百分比，并且与未经处理的对照进行比较。将它们汇总在下面的表中：
Figure BDA0000472302360001301

Claims (18)

1.由下面列出的通式I所表示的化合物
其中，
·m=1、2、3，并且n=0、1
条件是，m+n不同于4，
·X1和X2可以相互地是反式的或顺式的，并且相互独立地表示选自下列的基团：
Figure FDA0000472302350000012
其中，
Figure FDA0000472302350000013
Y1和Y2相互独立地表示
□-H，
□-OH，
□-OH，其任选地偶联至糖苷化合物，所述糖苷化合物可以为α-或β-呋喃糖或者α-或β-吡喃糖，
□-ORa，
□-OCOCH3，
□-OSi(Ra)3，
□下式的-OSitBdPh
Figure FDA0000472302350000021
□下式的-OSitBdM
Figure FDA0000472302350000022
□-COOH，
□-COORb，
□-NH2，
□-NRcRd，
□-NHCORe，
□-NHCOORf，
□下式的-OTHP基团
Figure FDA0000472302350000023
□下式的衍生自乙二醇的基团
Figure FDA0000472302350000024
其中，δ从1至12变动，
□下式的衍生自丙二醇的基团
Figure FDA0000472302350000025
其中，δ'从1至5变动，
□-O-CH(Rz)-O-Q基团，其中Rz表示包含1至30个碳原子的烷基或芳烷基基团，其可以但不是必然包含一个或多个醚官能团和任选地末端羟基，
Ra、Rb、Rc、Rd表示包含1至4个碳原子的线性或支化的烷基基团，其任选地被一个或多个卤素原子取代；或由氧或硫原子中断的碳链；苄基基团，其任选地被卤素原子、羟基基团、包含1至8个碳原子的烷氧基基团取代，
Re表示包含1至4个碳原子的线性或支化的烷基基团；邻苯二甲酰亚氨基基团（在该情况下，NH被N代替）；苄基基团，其任选地被卤素原子、羟基基团、烷氧基基团取代，和特别地被对位的甲氧基基团取代，
Rf表示包含1至4个碳原子的线性或支化的烷基基团，其任选地被一个或多个卤素原子取代；或由氧或硫原子中断的碳链；苯基基团；苄基基团，其任选地被卤素原子、羟基基团、烷氧基基团取代，和特别地被对位的甲氧基基团取代，
□下式的膦酸酯基团
其中，
R4表示包含1至6个碳原子的线性或支化的烷基基团，特别是甲基、乙基、异丙基、叔丁基，其中(OR4)2任选地在这两个氧原子之间形成环，其中(OR4)2基团尤其源自二醇，例如1,2-乙二醇、1,3-丙二醇、2,2-二甲基-1,3-丙二醇、2,3-二甲基-2,3-丁二醇（频哪醇）、2-甲基-2,3-丁二醇、1,2-二苯基-1,2-乙二醇、2-甲基-2,4-戊二醇、1,2-二羟基苯（儿茶酚）、2,2'-氮烷二基二乙醇、2,2'-(丁基氮烷二基)二乙醇、2,3-二羟基琥珀酸（酒石酸）及其酯，或者(OR4)2尤其源自二酸，例如2,2'-(甲基氮烷二基)二乙酸（mida），
Figure FDA0000472302350000041
R1和R2相互独立地表示具有1至30个碳原子的线性或支化的链，其中R1和R2是饱和或不饱和的、被卤素原子取代或不取代的，
□并且在不饱和的情况下，双键C=C任选地被氟、氯、溴原子或者被-CF3基团取代，
□并且在R1和R2仅包含单个碳的情况下，它们选自式“-CHV-”的基团，其中V表示-H、-F、-Cl或-Br，那么Y1和Y2等于膦酸酯基团-P(O)(OR4)2，其中R4具有上面所指出的含义，和尤其是，其中X1和X2是相同或不同的，并且符合式IA或IB
Figure FDA0000472302350000042
其中，
X1、X2、m和n具有在权利要求1中所指出的含义。
2.根据权利要求1的化合物，所述化合物为式II的化合物
Figure FDA0000472302350000051
其中，
R1、R2、Y1、Y2、m和n具有在权利要求1中所指出的含义，
R1、R2是相同或不同的，
Y1和Y2是相同或不同的，
m=1、2、3，
n=0、1，
条件是，m+n不同于4；
和尤其是，为式IIcis的化合物
其中，
R1、R2、Y1、Y2、m和n具有在权利要求1中所指出的含义，
R1、R2是相同或不同的，
Y1和Y2是相同或不同的，
m=1、2、3，
n=0、1，
条件是，m+n不同于4；
和尤其是，为式IIB cis的化合物
Figure FDA0000472302350000061
其中，
R1、R2、Y1、Y2、m和n具有在权利要求1中所指出的含义，
条件是，如果R1和R2是相同的，那么Y1和Y2是不同的，
条件是，如果R1和R2是不同的，那么Y1和Y2是相同或不同的，
m=1、2、3，
n=0、1，
条件是，m+n不同于4；
和尤其是，为式IItrans的化合物
Figure FDA0000472302350000071
其中，
R1、R2、Y1、Y2、m和n具有在权利要求1中所指出的含义，
R1、R2是相同或不同的，
Y1和Y2是相同或不同的，
m=1、2、3，
n=0、1，
条件是，m+n不同于4；
和尤其是，为式IIA trans的化合物
Figure FDA0000472302350000072
其中，
R1、Y1、m和n具有在权利要求1中所指出的含义，
m=1、2、3，
n=0、1，
条件是，m+n不同于4；
和尤其是，为式IIB trans的化合物
Figure FDA0000472302350000081
其中，
R1、R2、Y1、Y2、m和n具有在权利要求1中所指出的含义，
条件是，如果R1和R2是相同的，那么Y1和Y2是不同的，
条件是，如果R1和R2是不同的，那么Y1和Y2是相同或不同的，
m=1、2、3，
n=0、1，
条件是，m+n不同于4。
3.根据权利要求1或2之一的化合物，所述化合物为式IIA cis的化合物
Figure FDA0000472302350000091
其中，
R1、Y1、m和n具有在权利要求1中所指出的含义，
m=1、2、3，
n=0、1，
条件是，m+n不同于4。
4.根据权利要求1至3之一的化合物，所述化合物为其中n等于0且m等于1的式I的化合物，并且符合式VA或VB
Figure FDA0000472302350000092
其中，
X1、X2、m和n具有在权利要求1中所指出的含义；
或者为其中n+m等于2的式I的化合物，并且符合通式XXII
Figure FDA0000472302350000101
其中，
X1、X2、n和m具有在权利要求1中所指出的含义；
或者为其中n+m等于2的式I的化合物，并且符合式XXIIA或XXIIB
Figure FDA0000472302350000102
其中，
X1、X2、m和n具有在权利要求1中所指出的含义；
或者为其中n等于1且m等于1的式I的化合物，并且符合下面所示的式XXIIF和XXIIG
Figure FDA0000472302350000103
其中，
X1、X2、m和n具有在权利要求1中所指出的含义。
5.根据权利要求1至3之一的化合物，所述化合物为其中n+m等于3的式I的化合物，并且符合通式VI
Figure FDA0000472302350000111
其中，
X1、X2、n和m具有在权利要求1中所指出的含义；
或者为其中n等于0且m等于3的式I的化合物，并且符合下面所示的式VIA和VIB：
其中，
X1、X2、m和n具有在权利要求1中所指出的含义；
或者为其中n等于1且m等于2的式I的化合物，并且符合下面所示的式VIF和VIG
Figure FDA0000472302350000113
其中，
X1、X2、m和n具有在权利要求1中所指出的含义。
6.根据权利要求5的化合物，所述化合物为式VIF cis的化合物
Figure FDA0000472302350000121
其中，
R1和Y1具有在权利要求1中所指定的含义；
或者为式VIG cis的化合物
Figure FDA0000472302350000122
其中，
R1、R2、Y1、Y2具有在权利要求1中所指出的含义，
条件是，如果R1和R2是相同的，那么Y1和Y2是不同的，
条件是，如果R1和R2是不同的，那么Y1和Y2是相同或不同的，
m=1、2、3，
n=0、1，
条件是，m+n不同于4；
或者为式VIF trans的化合物
Figure FDA0000472302350000131
其中，
R1和Y1具有在权利要求1中所指定的含义；
或者为式VIG trans的化合物
Figure FDA0000472302350000132
其中，
R1、R2、Y1、Y2具有在权利要求1中所指出的含义，
条件是，如果R1和R2是相同的，那么Y1和Y2是不同的，
条件是，如果R1和R2是不同的，那么Y1和Y2是相同或不同的，
m=1、2、3，
n=0、1，
条件是，m+n不同于4。
7.根据权利要求1至6之一的通式I的化合物，其中X1和X2如下面所示：
Figure FDA0000472302350000141
■R1和R2相互独立地表示具有1至30个碳原子的线性或支化的链，
■R1-Y1和R2-Y2基团相互独立地表示后面那些式的基团之一，其中胺基团可以任选地被取代，末端羟基基团可以任选地偶联至选自α-或β-呋喃糖和α-或β-吡喃糖的糖苷残基，或偶联至下面所示的式的包含一个或多个氧原子的线性脂族链，
其中，
δ从1至12变动，δ'从1至5变动，
或者可以任选地经保护的基团，
Ra表示包含1至4个碳原子的线性或支化的烷基基团，其任选地被一个或多个卤素原子取代，
Figure FDA0000472302350000143
Figure FDA0000472302350000151
其中，
■p从1至28变动，
■r从1至29变动，
■s+t从2至27变动，
■s+u从2至24变动，
■s+v从2至21变动。
8.根据权利要求1的通式I的化合物，其如下面所示：
Figure FDA0000472302350000162
Figure FDA0000472302350000171
Figure FDA0000472302350000191
Figure FDA0000472302350000201
Figure FDA0000472302350000211
Figure FDA0000472302350000221
Figure FDA0000472302350000231
Figure FDA0000472302350000241
Figure FDA0000472302350000261
Figure FDA0000472302350000271
Figure FDA0000472302350000281
Figure FDA0000472302350000291
Figure FDA0000472302350000301
Figure FDA0000472302350000311
Figure FDA0000472302350000321
Figure FDA0000472302350000331
Figure FDA0000472302350000341
Figure FDA0000472302350000351
Figure FDA0000472302350000361
9.根据权利要求1的化合物的制备方法，所述化合物为下面所示的顺式和反式的式I的化合物：
其中，
·m=1、2、3，并且n=0、1
条件是，m+n不同于4，
·X1和X2可以相互地是反式的或顺式的，并且相互独立地表示选自下列的基团：
Figure FDA0000472302350000372
其中，
Figure FDA0000472302350000373
Y1表示
□-H，
□-OH，
□-OH，其任选地偶联至糖苷化合物，所述糖苷化合物可以为α-或β-呋喃糖或者α-或β-吡喃糖，
□-ORa，
□-OCOCH3，
□-OSi(Ra)3，
□下式的-OSitBdPh
□下式的-OSitBdM
Figure FDA0000472302350000382
□-COOH，
□-COORb，
□-NH2，
□-NRcRd，
□-NHCORe，
□-NHCOORf，
□下式的-OTHP基团
Figure FDA0000472302350000383
□下式的衍生自乙二醇的基团
Figure FDA0000472302350000384
其中，δ从1至12变动，
□下式的衍生自丙二醇的基团
Figure FDA0000472302350000385
其中，δ'从1至5变动，
□-O-CH(Rz)-O-Q基团，其中Rz表示包含1至30个碳原子的烷基或芳烷基基团，其可以但不是必然包含一个或多个醚官能团和任选地末端羟基，
Ra、Rb、Rc、Rd表示包含1至4个碳原子的线性或支化的烷基基团，其任选地被一个或多个卤素原子取代；或由氧或硫原子中断的碳链；苄基基团，其任选地被卤素原子、羟基基团、包含1至8个碳原子的烷氧基基团取代，
Re表示包含1至4个碳原子的线性或支化的烷基基团；邻苯二甲酰亚氨基基团（在该情况下，NH被N代替）；苄基基团，其任选地被卤素原子、羟基基团、烷氧基基团取代，和特别地被对位的甲氧基基团取代，
Rf表示包含1至4个碳原子的线性或支化的烷基基团，其任选地被一个或多个卤素原子取代；或由氧或硫原子中断的碳链；苯基基团；苄基基团，其任选地被卤素原子、羟基基团、烷氧基基团取代，和特别地被对位的甲氧基基团取代，
□下式的膦酸酯基团
Figure FDA0000472302350000391
其中，
R4表示包含1至6个碳原子的线性或支化的烷基基团，特别是甲基、乙基、异丙基、叔丁基，其中(OR4)2任选地在这两个氧原子之间形成环，其中(OR4)2基团尤其源自二醇，例如1,2-乙二醇、1,3-丙二醇、2,2-二甲基-1,3-丙二醇、2,3-二甲基-2,3-丁二醇（频哪醇）、2-甲基-2,3-丁二醇、1,2-二苯基-1,2-乙二醇、2-甲基-2,4-戊二醇、1,2-二羟基苯（儿茶酚）、2,2'-氮烷二基二乙醇、2,2'-(丁基氮烷二基)二乙醇、2,3-二羟基琥珀酸（酒石酸）及其酯，或者(OR4)2尤其源自二酸，例如2,2'-(甲基氮烷二基)二乙酸（mida），
R1表示具有1至30个碳原子的线性或支化的链，其中R1是饱和或不饱和的、被卤素原子取代或不取代的，
□并且在不饱和的情况下，双键C=C任选地被氟、氯、溴原子或者被-CF3基团取代，
□并且在R1仅包含单个碳的情况下，它选自式“-CHV-”的基团，其中V表示-H、-F、-Cl或-Br，那么Y1等于膦酸酯基团-P(O)(OR4)2，其中R4具有上面所指出的含义，所述方法包括式VII的化合物
Figure FDA0000472302350000401
其中，
·m=1、2、3，并且n=0、1，条件是，m+n不同于4，
·A=-NH2、-NH-CO-R1-Y1，
·B=-NH2、-NH-CO-R1-Y1，
条件是，如果A=-NH-CO-R1-Y1，那么B=-NH2，
与通式VIII的化合物
Figure FDA0000472302350000402
其中，
·Y2具有与Y1相同的含义，
·R2具有与R1相同的含义，
Y1和Y2可以是相同或不同的，
R1和R2可以是相同或不同的，
·D=-CO-R5，
其中R5表示
·羟基基团-OH，
·烷氧基基团-OR6，其中R6表示包含1至8个碳原子的线性或支化的烷基链，
·氯原子-Cl，
·酰氧基基团-O-CO-R7，其中R7表示包含1至8个碳原子的线性或支化的烷基链，或任选地等于-R2-Y2，其中R2和Y2的含义为前面所定义的那些，
·下式的衍生自苯并三唑的基团-OR8
Figure FDA0000472302350000411
特别是衍生自下列物质的基团：
□HATU（六氟磷酸2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲
Figure FDA0000472302350000413
甲铵），
□HBTU（六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲），
□HOBt（1-羟基苯并三唑），
□BOP（六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-磷
Figure FDA0000472302350000415
），
□PyBOP（六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-磷），
■下式的衍生自碳二亚胺的基团
Figure FDA0000472302350000412
其中，
R9和R10是不同或相同的，并且表示线性、支化或环状的包含1至10个碳原子的烷基基团，其任选地被氨基基团取代，它们特别地为环己基、异丙基、乙基、二甲基丙基氨基，
其中所述碳二亚胺尤其选自下列化合物：
□DCC（N,N'-二环己基碳二亚胺），
□EDCI（1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺），
□DIC（N,N′-二异丙基碳二亚胺），之间的酰胺化反应，
所述酰胺化反应使得能够获得上面所示的式I的化合物。
10.根据权利要求9的制备方法，其中制备由下面列出的式所表示的顺式和反式的式IA和IB的化合物：
其中，
X1和X2具有在权利要求9中所指出的含义，
所述方法包括下面所示的式VII的化合物：
其中，
■m=1、2、3，并且n=0、1，条件是，m+n不同于4，
■A和B为如此：
Figure FDA0000472302350000423
A=B=-NH2，
Figure FDA0000472302350000431
或者，A=-NH2，并且B=-NH-CO-R1-Y1，与式VIIIA的化合物
Figure FDA0000472302350000432
其中，
R2、R5和Y2具有在权利要求9中所指出的含义，
Y1和Y2可以是相同或不同的，
R1和R2可以是相同或不同的，之间的酰胺化，
所述方法使得能够获得上面所示的式IA和IB的化合物；
和尤其是，制备下面所示的顺式和反式的式IIA的对称化合物：
Figure FDA0000472302350000433
其中，
■m=1、2、3，并且n=0、1，条件是，m+n不同于4，
■R1、Y1具有在权利要求9中所指出的含义，
所述方法包括下面所示的式VIIA的顺式或反式的二胺：
Figure FDA0000472302350000441
其中，
m和n具有上面所指出的含义，与式VIIIA的化合物
Figure FDA0000472302350000442
其中，
R1、R5和Y1具有上面所指出的含义，
R5具有在权利要求9中所指出的含义，之间的偶联，
所述方法使得能够获得上面所示的式IIA的化合物；
和尤其是，制备下面所示的式IIA cis的对称化合物：
Figure FDA0000472302350000443
其中，
■m=1、2、3，并且n=0、1，条件是，m+n不同于4，
■R1和Y1具有在权利要求9中所指出的含义，
所述方法包括下面所示的式VIIA cis的二胺：
Figure FDA0000472302350000451
其中，
m和n具有上面所指出的含义，与式VIIIA的化合物
其中，
R5具有在权利要求9中所指出的含义，并且尤其等于-OH，
R1和Y1具有上面所指出的含义，之间的偶联，
所述方法使得能够获得上面所示的式IIA cis的化合物。
11.根据权利要求9至10之一的制备方法，其中制备下面所示的式VIF cis的对称化合物：
Figure FDA0000472302350000461
其中，
R1和Y1具有在权利要求9中所指出的含义，
所述方法包括下面所示的式的顺-1,3-二氨基环戊烷：
Figure FDA0000472302350000462
与式VIIIA的化合物
Figure FDA0000472302350000463
其中，
R5具有在权利要求9中所指出的含义，并且尤其等于-OH，
R1和Y1具有上面所指出的含义，之间的偶联，
所述方法使得能够获得上面所示的式VIF cis的化合物；
和尤其是，制备下面所示的式的化合物30
Figure FDA0000472302350000471
其中，-OTHP具有在权利要求9中所指定的含义，
所述方法包括下面所示的式的顺-1,3-二氨基环戊烷：
Figure FDA0000472302350000472
与下面所示的式的酸：
Figure FDA0000472302350000473
其中，-OTHP具有上面所指定的含义，之间的偶联，
所述方法使得能够获得上面所示的式的化合物30；
和尤其是，制备下面所示的式的化合物152：
Figure FDA0000472302350000481
其中，-OTHP具有在权利要求9中所指定的含义，
所述方法包括下面所示的式的顺-1,3-二氨基环戊烷：
Figure FDA0000472302350000482
与下面所示的式的酸：
Figure FDA0000472302350000483
其中，-OTHP具有上面所指定的含义，之间的偶联，
所述方法使得能够获得上面所示的式的化合物152。
12.根据权利要求9或10之一的制备方法，其中制备下面所示的顺式和反式的式IIB的不对称化合物：
Figure FDA0000472302350000491
其中，
■m=1、2、3，并且n=0、1，条件是，m+n不同于4，
■R1、R2、Y1和Y2具有在权利要求9中所指出的含义，只要R1和R2是相互不同的，
■Y1和Y2是相同或不同的，
所述方法包括由下面列出的式所表示的式VIID的氨基酰胺：
Figure FDA0000472302350000492
其中，
R1、Y1、m和n具有上面所指出的含义，与式VIIIA的化合物
Figure FDA0000472302350000501
其中，
R2、R5和Y2具有在权利要求9中所指出的含义，之间的反应，
所述方法使得能够获得上面所示的式IIB的化合物；
和尤其是，其中，由下面列出的式所表示的化合物VIID：
Figure FDA0000472302350000502
通过下面所示的化合物IX：
其中，
■Rp'为胺的保护基团，其选自：
□-CORe，其中Re表示包含1至4个碳原子的线性或支化的烷基基团；邻苯二甲酰亚氨基基团（在该情况下，NH被N代替）；苄基基团，其任选地被卤素原子、羟基基团、烷氧基基团取代，和特别地被对位的甲氧基基团取代，
□-COORf，其中Rf表示包含1至4个碳原子的线性或支化的烷基基团，其任选地被一个或多个卤素原子取代，其更特别地为甲基、乙基、丙基、叔丁基；或由氧或硫原子中断的碳链；苯基基团；苄基基团及其衍生物，其任选地被卤素原子、羟基基团、烷氧基基团取代，和特别地被对位的甲氧基基团取代，
□苄基基团或其衍生物，
■m=1、2、3，并且n=0、1，条件是，m+n不同于4，
■R1、Y1具有在权利要求9中所指出的含义，的胺官能团的去保护来获得，
所述方法使得能够获得上面所示的式VIID的化合物；
和尤其是，其中，由下面列出的式所表示的化合物IX：
Figure FDA0000472302350000511
通过其胺官能团被保护基团封闭的二胺X
其中，
■Rp'为胺的保护基团，其选自：
□-CORe，其中Re表示包含1至4个碳原子的线性或支化的烷基基团；邻苯二甲酰亚氨基基团（在该情况下，NH被N代替）；苄基基团，其任选地被卤素原子、羟基基团、烷氧基基团取代，和特别地被对位的甲氧基基团取代，
□-COORf，其中Rf表示包含1至4个碳原子的线性或支化的烷基基团，其任选地被一个或多个卤素原子取代，其更特别地为甲基、乙基、丙基、叔丁基；或由氧或硫原子中断的碳链；苯基基团；苄基基团及其衍生物，其任选地被卤素原子、羟基基团、烷氧基基团取代，和特别地被对位的甲氧基基团取代，
□苄基基团或其衍生物，
■m=1、2、3，并且n=0、1，条件是，m+n不同于4，
■R1、Y1具有在权利要求9中所指出的含义，与由下面列出的式所表示的式VIIIA的化合物：
Figure FDA0000472302350000522
其中，
R1、R5和Y1具有在权利要求9中所指出的含义，之间的单酰化来获得，
所述方法使得能够获得上面所示的式IX的化合物；
和尤其是，其中，由下面列出的式所表示的化合物X：
Figure FDA0000472302350000531
通过下面所示的式VIIA的二胺：
其中，
m=1、2、3，并且n=0、1，条件是，m+n不同于4，的保护来获得，
所述方法使得能够获得上面所示的式X的化合物。
13.根据权利要求9的制备方法，其中下面所示的式IIC的化合物：
Figure FDA0000472302350000541
其中，
■m=1、2、3，并且n=0、1，条件是，m+n不同于4，
■V=H、F、Cl或Br，
■R3表示包含5至28个碳原子的、饱和或不饱和的、非支化的线性烷基链，其末端为氢、-OH基团或其经保护的形式、-NH2基团或其经保护的形式特别是-NHBoc，
所述化合物IIC通过通式XVII的醛
其中，
R3具有上面所指出的含义，与通式XVIII的膦酰基乙酰胺
其中，
■m、n和V具有上面所指出的含义，
■R4表示包含1至6个碳原子的线性或支化的烷基基团，特别是甲基、乙基、异丙基、叔丁基，其中(OR4)2任选地在这两个氧原子之间形成环，其中(OR4)2基团尤其源自二醇，例如1,2-乙二醇、1,3-丙二醇、2,2-二甲基-1,3-丙二醇、2,3-二甲基-2,3-丁二醇（频哪醇）、2-甲基-2,3-丁二醇、1,2-二苯基-1,2-乙二醇、2-甲基-2,4-戊二醇、1,2-二羟基苯（儿茶酚）、2,2'-氮烷二基二乙醇、2,2'-(丁基氮烷二基)二乙醇、2,3-二羟基琥珀酸（酒石酸）及其酯，或者(OR4)2尤其源自二酸，例如2,2'-(甲基氮烷二基)二乙酸（mida），该基团特别地为甲基、乙基、异丙基、叔丁基，之间的Wittig Horner反应来获得，
所述方法使得能够获得上面所示的式IIC的化合物。
14.根据权利要求9或13之一的制备方法，其中由下面列出的式所表示的膦酰基酰胺XVIII：
Figure FDA0000472302350000561
其中，
■m=1、2、3，并且n=0、1，条件是，m+n不同于4，
■V=H、F、Cl或Br，
■R4表示包含1至6个碳原子的线性或支化的烷基基团，特别是甲基、乙基、异丙基、叔丁基，其中(OR4)2任选地在这两个氧原子之间形成环，其中(OR4)2基团尤其源自二醇，例如1,2-乙二醇、1,3-丙二醇、2,2-二甲基-1,3-丙二醇、2,3-二甲基-2,3-丁二醇（频哪醇）、2-甲基-2,3-丁二醇、1,2-二苯基-1,2-乙二醇、2-甲基-2,4-戊二醇、1,2-二羟基苯（儿茶酚）、2,2'-氮烷二基二乙醇、2,2'-(丁基氮烷二基)二乙醇、2,3-二羟基琥珀酸（酒石酸）及其酯，或者(OR4)2尤其源自二酸，例如2,2'-(甲基氮烷二基)二乙酸（mida），该基团特别地为甲基、乙基、异丙基、叔丁基，
所述化合物XVIII通过下面所示的通式VIIA的二胺：
Figure FDA0000472302350000562
其中，
m和n具有上面所指出的含义，与式VIIIC的磷酸化羧酸
Figure FDA0000472302350000571
其中，
V和R4具有上面所指出的含义，之间的酰胺化来获得，
所述方法使得能够获得上面所示的式XVIII的化合物。
15.药物组合物，其包含至少一种在权利要求1至8中列出的化合物作为活性物质，和尤其是包含下式的化合物30
Figure FDA0000472302350000572
或/和下式的化合物152
作为活性物质，以及包含与之相联合的药学上可接受的载体。
16.药物组合物，其包含多种在权利要求1至8中列出的化合物作为活性物质，和尤其是包含包括化合物30或/和化合物152在内的多种化合物作为活性物质，以及包含与之相联合的药学上可接受的载体。
17.美容组合物，其包含至少一种在权利要求1至8中列出的化合物作为活性物质，和尤其是包含包括下式的化合物30
Figure FDA0000472302350000582
或/和下式的化合物152
Figure FDA0000472302350000591
在内的多种化合物作为活性物质，以及包含与之相联合的美容学上可接受的载体。
18.美容组合物，其包含多种在权利要求1至8中列出的化合物作为活性物质，和尤其是包含包括化合物30或/和化合物152在内的多种化合物作为活性物质，以及包含与之相联合的美容学上可接受的载体。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116217377A (zh) * 2023-02-08 2023-06-06 珠海市柏瑞医药科技有限公司 一种王浆酸的合成工艺

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3793B1 (ar) 2015-12-10 2021-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv مثبطات تيروزين كاينيز بروتون وأساليب استخدامها
JO3794B1 (ar) 2015-12-10 2021-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv المركبات متعددة الحلقات كمثبطات لتيروزين كيناز بروتون

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002070533A2 (en) * 2001-03-01 2002-09-12 Pharmasset Ltd. Method for the synthesis of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides
CN1373662A (zh) * 1999-08-12 2002-10-09 法玛西雅意大利公司 3(5)－氨基－吡唑衍生物、其制备方法及其用作抗肿瘤剂的用途
US20040192680A1 (en) * 2002-12-20 2004-09-30 Anderson Steven N. Novel amides that activate soluble guanylate cyclase
CN1658819A (zh) * 2002-06-12 2005-08-24 莱雅公司 刚性形式的用硅氧烷聚合物和有机胶凝剂结构化的护理和/或美容化妆品组合物
CN101712690A (zh) * 2008-10-08 2010-05-26 中国科学院大连化学物理研究所 L-脯胺酸衍生的有机硅酯和介孔材料及其制备和应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2811552B1 (fr) * 2000-07-17 2002-12-27 Oreal Composition notamment cosmetique ou pharmaceutique se presentant sous forme solide
WO2007138277A1 (en) 2006-05-26 2007-12-06 Astrazeneca Ab 2-carbocycloamino-4-imidaz0lylpyrimidines as agents for the inhbition of cell proliferation
WO2008065500A2 (en) 2006-11-30 2008-06-05 Pfizer Products Inc. Heteroaryl amides as type i glycine transport inhibitors
US7652053B2 (en) 2006-11-30 2010-01-26 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminocycloalkane MCH receptor antagonists
FR2911338B1 (fr) * 2007-01-16 2014-06-13 Diverchim Nouveau procede de preparation de derives d'amino-acides insatures
FR2913685B1 (fr) * 2007-03-15 2012-10-19 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Nouveaux derives amino-acides gras insatures et leur utilisation dermo-cosmetologique

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1373662A (zh) * 1999-08-12 2002-10-09 法玛西雅意大利公司 3(5)－氨基－吡唑衍生物、其制备方法及其用作抗肿瘤剂的用途
WO2002070533A2 (en) * 2001-03-01 2002-09-12 Pharmasset Ltd. Method for the synthesis of 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydronucleosides
CN1658819A (zh) * 2002-06-12 2005-08-24 莱雅公司 刚性形式的用硅氧烷聚合物和有机胶凝剂结构化的护理和/或美容化妆品组合物
US20040192680A1 (en) * 2002-12-20 2004-09-30 Anderson Steven N. Novel amides that activate soluble guanylate cyclase
CN101712690A (zh) * 2008-10-08 2010-05-26 中国科学院大连化学物理研究所 L-脯胺酸衍生的有机硅酯和介孔材料及其制备和应用

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116217377A (zh) * 2023-02-08 2023-06-06 珠海市柏瑞医药科技有限公司 一种王浆酸的合成工艺

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