JP6185716B2 - 癌標的化のための操作された抗前立腺幹細胞抗原(psca)抗体 - Google Patents
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Description
関連する出願への相互参照
本出願は、2006年3月20日に出願され、全ての目的において、その全体が本明細書中で参考として援用される米国仮特許出願第60/784,192号に対する優先権を主張する。
本発明は、NIH/NCIにより授与された補助金第PO1 CA43904号および第P50 CA92131号のもと、政府の後援でなされた。
前立腺癌は、男性における癌死の2番目に多い原因であり、アメリカ人男性において今年約27,000例の死亡例および234,000例の新規症例が予測される。前立腺癌は、精液の産生および貯蔵を司る男性生殖器系において見出される、およそクルミ大の腺である前立腺に生じる。前立腺は、多くの小さい腺を含み、それが精液を含む液体の約20%を産生する。前立腺癌において、これら前立腺の細胞が癌細胞に形質転換する。前立腺は尿道の一部を囲むので、前立腺疾患は多くの場合、排尿、射精、または排便に影響を与える。
本発明は、特に前立腺、膀胱、および膵臓癌の、癌の診断において使用するために、癌の進行の予後を提供するために、および癌のイメージングのために、前立腺細胞表面抗原(PSCA)に特異的に結合する、新規ヒト化抗体断片を提供する。
本発明は、遺伝子操作したPSCA特異的ヒト化抗体断片、例えばscFvダイマー(ダイアボディ)、scFv−CH3ダイマー(ミニボディ)、およびscFv−Fcを提供し、それらは前立腺、膀胱、および膵臓癌細胞のような、細胞表面PSCAを過剰発現する癌細胞の診断、予後、および治療において使用するための、以前に公知のPSCAに対する未処理の抗体の使用に関連する欠点を克服する、インビボにおける薬物動態学的および標的化可能性を有する。
PSCAは、前立腺細胞、尿路上皮、腎臓集合管、直腸神経内分泌細胞、胎盤、正常な膀胱および尿道の移行上皮細胞のような、正常な細胞に発現する、新規のグリコシルホスファチジルイノシトール(GPI)−アンカー細胞表面抗原である。PSCA遺伝子は、グリコシルホスファチジルイノシトール(GPI)−アンカー細胞表面抗原のThy−1/Ly−6ファミリーのメンバーである、幹細胞抗原−2(SCA−2)と30%の相同性を示し、そしてアミノ末端のシグナル配列、カルボキシル末端のGPI−アンカー配列、および複数のN−グリコシル化部位を有する123アミノ酸のタンパク質をコードする。
本明細書中で使用する場合、以下の用語は、他に明記されなければ、それらに属する意味を有する。
核酸(例えば遺伝子、プレmRNA、mRNA)、ポリペプチド、多型変異体、対立遺伝子、変異体、および種間ホモログを指す。PSCAの代表的なアミノ酸配列の受け入れ番号は、特にCAB97347(ヒト)およびNP_082492(マウス)を含む。PSCAの代表的な核酸配列の受け入れ番号は、特にNM_005672(ヒト)およびNM_028216(マウス)を含む。
of Pharmaceutical Compounding(1999);Pickar、Dosage Calculations(1999);およびRemington:The Science and Practice of Pharmacy、第20版、2003、Gennaro編、Lippincott、Williams&Wilkinsを参照のこと)、そして本明細書中でさらに記載されるように、当業者によって確かめることができる。
「抗体」という用語は、一般的に、特定の抗原と免疫学的に反応性の、免疫グロブリン分子を指し、そしてポリクローナルおよびモノクローナル抗体の両方を含む。その用語はまた、キメラ抗体(例えばヒト化マウス抗体)および異種結合抗体(heteroconjugate)(例えば二種特異性抗体)のような、遺伝的に操作した形式も含む。「抗体」という用語はまた、プロテアーゼ処理または組み換えによるような、当該分野で公知のあらゆる手段によって産生された、抗原結合能力を有する断片(例えばFab’、F(ab’)2、Fab、FvおよびrIgG。Pierce Catalog and Handbook、1994−1995(Pierce Chemical Co.、Rockford、Illも参照のこと))を含む、抗体の抗原結合形式も含む。また例えば、Kuby,J.、Immunology 3.sup.rd Ed、W.H.Freeman&Co.、New York(1998)も参照のこと。その用語はまた、組み換え1本鎖Fv断片(scFv)も指す。抗体という用語はまた、二価または二重特異性分子、ダイアボディ、トリアボディ(triabodies)、およびテトラボディ(tetrabodies)、ミニボディ、およびscFv−Fc構造を含む。例えばWeinerら(2000)Oncogene 19:6144;Quiocho(1993)Nature 362:293を参照のこと。二価および二重特異性分子が、例えばKostelnyら(1992)J Immunol 148:1547;PackおよびPluckthun(1992)Biochemistry 31:1579;Hollingerら、1993、前出;Gruberら(1994)J.Immunol.:5368;Zhuら(1997)Protein Sci 6:781;Huら(1996)Cancer Res.56:3055;Adamsら(1993)Cancer Res.53:4026;およびMcCartneyら(1995)Protein Eng.8:301において記載されている。
321:522−525(1986);Riechmannら、Nature 332:323−327(1988);Verhoeyenら、Science 239:1534−1536(1988))、げっ歯類CDRまたはCDR配列を、ヒト抗体の対応する配列と置換することによって行い得る。よって、そのようなヒト化抗体はキメラ抗体であり(米国特許第4,816,567号)、ここで実質的により少ない未処理のヒト可変ドメインが、対応する非ヒト種由来の配列によって置換された。
Principles and Practice、59−103頁(1986))。不死化細胞系統は、通常形質転換した哺乳類細胞、特にげっ歯類、ウシおよびヒト由来の骨髄腫細胞である。通常、ラットまたはマウス骨髄腫細胞が採用される。ハイブリドーマ細胞を、好ましくは1つまたはそれ以上の、融合していない不死化細胞の増殖または生存を阻害する物質を含む、適当な培地中で培養し得る。例えば、もし親細胞が酵素ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ(HGPRTまたはHPRT)を欠くなら、ハイブリドーマのための培地は、典型的にはヒポキサンチン、アミノプテリン、およびチミジンを含み(「HAT培地」)、その物質はHGPRT欠損細胞の増殖を阻害する。
ある局面において、本発明は、癌、例えば前立腺、膀胱、または膵臓癌のような、PSCAを過剰発現する癌を診断する、または予後を提供する方法を提供する。本明細書中で使用される場合、「予後を提供する」という用語は、癌の可能性のある過程および結果、または癌からの回復の可能性の予測を提供することを指す。ある場合には、陰性または低いPSCA発現を有する癌患者は、高いPSCA発現を有する患者と比較して、より長い疾患特異的生存期間を有する。そのために、PSCA発現のレベルを、陰性または低い発現を良い予後、例えばより長い疾患特異的生存期間を示すものとして、予後の指標として使用し得る。
Union Against Cancer、第6版、2002)、またはWhitmore−Jewettステージ分類システム(American Urological
Association)によって、前立腺癌のような癌のステージまたはグレードを決定するために使用し得る。典型的には、理学的検査、血液検査、および医学的イメージングの組み合わせを用いて、癌をステージ分類する:もし腫瘍組織が生検または手術によって得られるなら、顕微鏡下での組織の検査も、病理学的ステージ分類を提供し得る。ある場合には、高いPSCA発現を有する癌患者は、より重症のステージまたはグレードのその型の癌を有する。そのため、PSCA発現のレベルを、癌の重症度またはより重症のステージまたはグレードの癌に発展するリスクの診断的指標として使用し得る。ある他の例で、癌のステージまたはグレードは、癌の予後の決定および適当な癌治療の選択において、治療者を助ける。
本明細書中で記載されたように、癌細胞のような細胞の表面のPSCAに結合する抗体断片は、前立腺、膀胱、および膵臓癌のような癌の治療、イメージング、診断、および/または予後の提供において特に有用である。治療的適用に関して、本発明のPSCA抗体断片を、単独で投与し得る、または従来の化学療法、放射線療法、ホルモン療法、および/または免疫療法と組み合わせて同時投与し得る。
本発明はまた、本明細書中で記載された、治療、診断、予後、およびイメージングアッセイを行うためのキットを提供する。そのキットは、典型的には、細胞表面PSCAに結合するPSCA抗体断片を、例えば脱水形式で、その再水和および投与の指示と共に含む、1つまたはそれ以上の容器から成る。例えば、キットの1つの容器は、脱水したPSCA抗体断片を有し得、そして別の容器は、乾燥成分を再水和するために適当な緩衝液を有し得る。キットは、上記で述べた組成物のいずれかを含み得、そして任意で望ましい方法を実施するための指示、コントロール抗体、抗原、ネガティブコントロール抗体またはポジティブコントロール抗原のようなポリペプチドまたはペプチド、キットの構成要素を混合するための機械構成(robotic armature)等の、さらなる構成要素をさらに含み得る。
以下の実施例を、請求される発明を制限するためでなく説明するために提供する。
実施例1:抗PSCA抗体断片のデザインおよび遺伝子の構築
2B3可変軽鎖(VL)および可変重鎖(VH)遺伝子を、マウスモノクローナル1G8抗体のヒト化バージョンから得た。未処理のヒト化抗体を構築するために、CDRグラフティングが以前に使用された(Z.Gu、T.Olafsenら、2005)。pEE12発現ベクター中の未処理の2B3抗体のDNAから始めて、個々のVLおよびVH鎖を増幅するためにプライマーをデザインした。VL鎖は、AgeI制限部位を含み、一方VH鎖はXhoI制限部位をそのC末端に含んでいた。次いでその2つの遺伝子を、重複伸長PCR(overlap−extension PCR)によって融合して、GlySerリッチな18残基の長さのリンカーで連結した、VL−VHの方向の1本鎖FV(scFv)断片を産生した。オーバーラップPCRの後、産物をTOPOベクター(Stratagene)にクローニングし、そして配列決定した。制限部位AgeIおよびEcoRIを有するpUC18にサブクローニングを続け、ここでシグナルペプチドをVL遺伝子の5’末端(上流)に融合し、そしてVH遺伝子を、10残基のGlySerペプチドリンカーを含むヒトIgG1ヒンジを介してヒトIgG1CH3ドメインに融合した。構築物の最終的な配列を、図1に示す。最後に、制限部位XbaIおよびEcoRIを用いて、ミニボディをpEE12(Lonna Biologics、Slough、UK)哺乳類発現ベクターにクローニングした。このベクターは、hCMVプロモーターおよび選択のためにグルタミンシンセターゼ遺伝子を含む(Bebbingtonら、1992)。
実施例2:ミニボディの発現、選択、および精製
記載されたように、全部で2×106のNS0マウス骨髄腫細胞(GalfreおよびMilstein、1981)を、エレクトロポレーションによって、10μgの直線状にした(SalIで切断)ベクターDNAでトランスフェクトし、そしてグルタミン欠損培地で選択した(Yazaki、Shivelyら、2001;Yazaki、Shermanら、2004)。ミニボディクローンを、ELISAによって発現に関してスクリーニングし、それによって望ましいタンパク質をヤギ抗ヒトIgG(Fc特異的)で捕捉し、そしてアルカリホスファターゼ(AP)結合ヤギ抗ヒトIgG(Fc特異的)で検出した(どちらもJackson ImmunoResearch Labs、West Grove、PAから)。最も多く生産するクローンを増殖させ、そして最終的な培養物とした。
実施例3:抗体断片の特徴づけ
精製タンパク質の大きさおよび組成を、非還元および還元(1mMのDTT)条件下で、SDS−PAGEによって分析した(図2)。天然の構造の大きさを、サイズ排除カラム(Superdex75)(Pharmacia)によって決定した(図3)。
実施例4:124I抗PSCAダイアボディを用いた、異種移植片のマイクロPETイメージング
124Iミニボディの腫瘍標的化を評価するために、抗原陽性(LAPC−9前立腺癌腫)または抗原陰性(PC−3前立腺癌腫)異種移植片を、8匹のSCIDマウスにおいて皮下接種によって確立した。マイクロPETイメージング研究を、平均488mg(64−1236mgの範囲)および574mgのPSCA陽性腫瘍を有する動物に対して行った。118.24μCiの平均投与量の124I親ミニボディをマウスに注射し、そして投与後4時間で始まり、そして21時間で終わる、全身PETスキャンを得た。21時間におけるマイクロPET画像(図6)は、陽性(LAPC−9)腫瘍への取り込み、およびコントロール(PC−3)腫瘍および他の生きた臓器での低い活性を示した。21時間の時点のスキャン後、動物を屠殺し、そして様々な組織における活性を、ガンマカウンターを用いて定量した。その結果、LAPC−9モデルにおける取り込みを確認し、平均(n=8)の取り込みは4.65%ID/g(2.14−7.06%ID/gの範囲)であった。コントロールPC−3異種移植片による取り込み、および肝臓および脾臓における活性は、陽性腫瘍における取り込みより有意に低かった。21時間において、ミニボディは依然として循環中にあり、平均3.80%ID/gの血液活性を示した。
実施例5:124I抗PSCAダイアボディを用いた、異種移植片のさらなるマイクロPETイメージング
さらなるPSCA特異的な遺伝子操作したヒト化抗体断片[ダイアボディ(scFvダイマー、50kDa)、ミニボディ(scFv−CH3ダイマー、80kDa)およびscFv−Fc、110kDa]を産生し、それらはインビボにおける薬物動態および標的化能力において異なっていた。インビボにおけるイメージングのために最適な形式を決定するために、組み換え断片を、ポジトロンエミッター124I(t1/2=4.2d)で放射ヨウ素標識し、そしてマイクロPETスキャニングによって評価した。図12に示すように、中間サイズのミニボディは、PSCA発現LAPC−9異種移植片(n=12)において注射の21時間後に、1gあたり5.2(±1.6)パーセントの注射投与量(%ID/g)の優れた腫瘍取り込みを示した。血液および正常組織からの迅速なクリアランスは、高いコントラストのマイクロPET画像を生じた。コントロール腫瘍(PC−3)に対する陽性腫瘍の取り込み比は2.0であり、そして腫瘍対死体比は4.3であった。
Claims (32)
- 癌細胞の表面のPSCAに特異的に結合するヒト化抗体断片であって、ここで該ヒト化抗体断片が、SEQ ID NO:6の可変軽鎖(V L )およびSEQ ID NO:7の可変重鎖(V H )を含み、ミニボディである、ヒト化抗体断片。
- リンカーにより結合された二つのscFvモノマーを含む、請求項1記載のヒト化抗体断片。
- 前記リンカーが、ペプチド配列を含む、請求項2記載のヒト化抗体断片。
- 前記ペプチド配列が、配列[(GGGS)2](SEQ ID NO:3)を含む、請求項3記載のヒト化抗体断片。
- KD=2.0nMまたはそれより小さい親和性を有する、請求項1記載のヒト化抗体断片。
- KD=5.5nMまたはそれより小さい親和性を有する、請求項1記載のヒト化抗体断片。
- SEQ ID NO:6の可変軽鎖(V L )およびSEQ ID NO:7の可変重鎖(V H )を含み、癌細胞の表面上のPSCAに特異的に結合するヒト化抗体断片を含む、細胞表面PSCAを過剰発現する癌を診断するための薬学的組成物であって、
該薬学的組成物が、対象に投与され、PSCAタンパクが、該対象において過剰発現されているか否かを分子インビボイメージングを用いて決定し、それによって、細胞表面PSCAを過剰発現する癌を診断するためのものであり、該ヒト化抗体断片がミニボディである、薬学的組成物。 - 細胞表面PSCAを過剰発現する前記癌が、前立腺癌、膀胱癌、および膵臓癌からなる群より選択される、請求項7記載の薬学的組成物。
- 細胞表面PSCAを過剰発現する前記癌が、前立腺癌である、請求項7記載の薬学的組成物。
- 前記ヒト化抗体断片が、検出可能な部分に連結されている、請求項7記載の薬学的組成物。
- 前記検出可能な部分が、放射性核種、ナノ粒子、蛍光色素、蛍光マーカー、および酵素からなる群より選択される、請求項10記載の薬学的組成物。
- 前記検出可能な部分が放射性核種である、請求項10記載の薬学的組成物。
- 前記放射性核種が、64Cu、99mTc、111In、123I、124Iまたは131Iからなる群より選択される、請求項12記載の薬学的組成物。
- 前記分子インビボイメージングが、MRI、SPECT、PET、および平面ガンマカメライメージングからなる群より選択される、請求項7記載の薬学的組成物。
- SEQ ID NO:6の可変軽鎖(V L )およびSEQ ID NO:7の可変重鎖(V H )を含み、癌細胞の表面上のPSCAに特異的に結合するヒト化抗体断片を含む、細胞表面PSCAを過剰発現する癌の予後を提供するための薬学的組成物であって、
該薬学的組成物が、対象に投与され、PSCAタンパクが、該対象において過剰発現されているか否かを分子インビボイメージングを用いて決定し、それによって、細胞表面PSCAを過剰発現する癌の予後を提供するためのものであり、該ヒト化抗体断片がミニボディである、薬学的組成物。 - 細胞表面PSCAを過剰発現する前記癌が、前立腺癌、膀胱癌、および膵臓癌からなる群より選択される、請求項15記載の薬学的組成物。
- 細胞表面PSCAを過剰発現する前記癌が、前立腺癌である、請求項15記載の薬学的組成物。
- 前記ヒト化抗体断片が、検出可能な部分に連結されている、請求項15記載の薬学的組成物。
- 前記検出可能な部分が、放射性核種、ナノ粒子、蛍光色素、蛍光マーカー、および酵素からなる群より選択される、請求項18記載の薬学的組成物。
- 前記検出可能な部分が放射性核種である、請求項18記載の薬学的組成物。
- 前記放射性核種が、64Cu、99mTc、111In、123I、124Iまたは131Iからなる群より選択される、請求項20記載の薬学的組成物。
- 前記分子インビボイメージングが、MRI、SPECT、PET、および平面ガンマカメライメージングからなる群より選択される、請求項15記載の薬学的組成物。
- SEQ ID NO:6の可変軽鎖(V L )およびSEQ ID NO:7の可変重鎖(V H )を含み、癌細胞の表面上のPSCAに特異的に結合するヒト化抗体断片を含む、細胞表面PSCAを過剰発現する癌の診断または予後を提供するための薬学的組成物であって、
該薬学的組成物が、生物学的サンプルと接触させ、PSCAタンパクが、該生物学的サンプル中で過剰発現されているか否かを決定し、それによって、細胞表面PSCAを過剰発現する該癌の診断または予後を提供するためのものであり、該ヒト化抗体断片がミニボディである、薬学的組成物。 - 細胞表面PSCAを過剰発現する前記癌が、前立腺癌、膀胱癌、および膵臓癌からなる群より選択される、請求項23記載の薬学的組成物。
- 細胞表面PSCAを過剰発現する前記癌が、前立腺癌である、請求項23記載の薬学的組成物。
- 前記生物学的サンプルが、組織生検または体液サンプルである、請求項23記載の薬学的組成物。
- 前記体液サンプルが、血液、尿、または前立腺液である、請求項26記載の薬学的組成物。
- 前記ヒト化抗体断片が、検出可能な部分に連結されている、請求項23記載の薬学的組成物。
- 前記検出可能な部分が、放射性核種、ナノ粒子、蛍光色素、蛍光マーカー、および酵素からなる群より選択される、請求項28記載の薬学的組成物。
- SEQ ID NO:6の可変軽鎖(V L )およびSEQ ID NO:7の可変重鎖(V H )を含み、癌細胞の表面上のPSCAに特異的に結合するヒト化抗体断片の治療的有効量を含む、対象において、細胞表面PSCAを過剰発現する癌を処置または予防するための薬学的組成物であって、
該薬学的組成物が、対象に投与され、それによって、対象において細胞表面PSCAを過剰発現する癌を処置または予防するためのものであり、該ヒト化抗体断片がミニボディである、薬学的組成物。 - 細胞表面PSCAを過剰発現する前記癌が、前立腺癌、膀胱癌、および膵臓癌からなる群より選択される、請求項30記載の薬学的組成物。
- 細胞表面PSCAを過剰発現する前記癌が、前立腺癌である、請求項30記載の薬学的組成物。
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