JP6174321B2 - 生物学的製剤:ヒト化アゴニスト抗pd−1抗体 - Google Patents
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Description
フェニルアラニン、チロシン及びトリプトファン(芳香族側鎖を有するアミノ酸);
リシン、アルギニン及びヒスチジン(塩基性側鎖を有するアミノ酸);
アスパラギン酸及びグルタミン酸(酸性側鎖を有するアミノ酸);
アスパラギン及びグルタミン(アミド側鎖を有するアミノ酸);並びに
システイン及びメチオニン(硫黄含有側鎖を有するアミノ酸)
が含まれる。同一性及び類似性の程度は容易に計算することができる(Computational Molecular Biology,Lesk,A.M.編,Oxford University Press,New York,1988;Biocomputing.Informatics and Genome Projects,Smith,D.W.編,Academic Press,New York,1993;Computer Analysis of Sequence Data,Part 1,Griffin,A.M.,及びGriffin,H.G.編,Humana Press,New Jersey,1994;Sequence Analysis in Molecular Biology,von Heinje,G.,Academic Press,1987,Sequence Analysis Primer,Gribskov,M.及びDevereux,J.編,M Stockton Press,New York,1991,NCBIから入手可能なBLAST(商標)software(Altschul,S.F.ら,1990,J.Mol.Biol.215:403−410;Gish,W.& States,D.J.1993,Nature Genet.3:266−272.Madden,T.L.ら,1996,Meth.Enzymol.266:131−141;Altschul,S.F.ら,1997,Nucleic Acids Res.25:3389−3402;Zhang,J.& Madden,T.L.1997,Genome Res.7:649−656)。
は、Dr Reddy、NOF社及びJenkem社から入手可能である。
不純物がカラムに保持され、抗体が溶出するように、非結合モードで陰イオン交換クロマトグラフィーを行うステップ
を含む上記方法が提供される。
図1は、詳細には
a)抗体949の軽鎖V領域(配列番号8)
b)抗体949の重鎖V領域(配列番号9)
c)抗体949のCDRH1(配列番号1)、CDRH2(配列番号2)、CDRH3(配列番号3)、CDRL1(配列番号4)、CDRL2(配列番号5)、CDRL3(配列番号6)
を示す。
a)修飾されたCDRL3(修飾された脱アミド化部位)
b)949 VK1 gL1 V領域(配列番号10)
c)949 VK1 gL1 V領域DNA(配列番号11)
d)シグナル配列を有する949 VK1 gL1 V領域(配列番号12)
e)シグナル配列を有する949 VK1 gL1 V領域DNA(配列番号13)
f)949 VK1 gL1軽鎖 V+定常(配列番号14)
a)949 VK1 gL1 軽鎖V+定常DNA(配列番号15)
b)シグナル配列を有する949 VK1 gL1 軽鎖V+定常(配列番号16)
c)シグナル配列を有する949 VK1 gL1 軽鎖V+定常DNA(配列番号17)
d)949 VK1 gL9 V領域(配列番号18)
a)949 VK1 gL9 V領域DNA(配列番号19)
b)949 VK1 gL11 V領域(配列番号20)
c)949 VK1 gL11 V領域DNA(配列番号21)
d)949 VK1 gL12 V領域(配列番号22)
e)949 VK1 gL12 V領域DNA(配列番号23)
f)949 VK1 gL14 V領域(配列番号24)
a)949 VK1 gL14 V領域DNA(配列番号25)
b)949 VK3 gL1 V領域(配列番号26)
c)949 VK3 gL1 V領域DNA(配列番号27)
d)949 VK3 gL11 V領域(配列番号28)
e)949 VK3 gL11 V領域DNA(配列番号29)
f)949 gH1a V領域(配列番号30)
a)949 gH1a V領域DNA(配列番号31)
b)シグナル配列を有する949 gH1a V領域(配列番号32)
c)シグナル配列DNAを有する949 gH1a V領域(配列番号33)
d)949 gH1a V領域及び定常領域(配列番号34)
a)949 gH1a V領域及び定常領域DNA(配列番号35)
a)シグナル配列を有する949 gH1a V領域及び定常領域(配列番号36)
a)シグナル配列DNAを有する949 gH1a V領域及び定常領域(配列番号37)
a)949 gH8a V領域(配列番号38)
b)949 gH8a V領域DNA(配列番号39)
c)949 gH20a V領域(配列番号40)
d)949 gH20a V領域DNA(配列番号41)
e)949 gH1b V領域(配列番号42)
f)949 gH1b V領域(配列番号43)
a)949 gH8b V領域(配列番号44)
b)949 gH8b V領域DNA(配列番号45)
c)949 gH20b V領域(配列番号46)
d)949 gH20b V領域DNA(配列番号47)
e)ヒトVK1 2−1−(1) L23 JK4 アクセプターフレームワーク(配列番号48)
f)ヒトVK1 2−1−(1) L23 JK4 アクセプターフレームワークDNA(配列番号49)
a)ヒトVK3 6−1−(1) A27 JK4 アクセプターフレームワーク(配列番号50)
b)ヒトVK3 6−1−(1) A27 JK4 アクセプターフレームワークDNA(配列番号51)
c)ヒトVH1 1−3 1−46 JH4 アクセプターフレームワーク(配列番号52)
d)ヒトVH1 1−3 1−46 JH4 アクセプターフレームワークDNA(配列番号53)
e)ヒトVH1 1−2 1−e JH4 アクセプターフレームワーク(配列番号54)
f)ヒトVH1 1−2 1−e JH4 アクセプターフレームワークDNA(配列番号55)
抗体クローン19の作製は、国際出願PCT/IB2009/006940(未公開)に既に記載されている。
融合には、ドイツ微生物細胞培養コレクション(DSMZ GmbH、ブラウンシュバイク)からの骨髄腫細胞系SP2/0−Ag14を用いた。この細胞系は、BALB/c脾臓細胞と骨髄腫細胞系P3x63Ag8のハイブリッドである。該細胞は、免疫グロブリン鎖を合成又は分泌せず、20μg/mlで8−アザグアニンに耐性であり、HAT(ヒポキサンチン、アミノプテリン、チミジン)培地で増殖しないとされている。SP2/0細胞は、標準増殖培地(10%FCSを含む)において組織培養フラスコ中で常に維持する。HGPRT陽性復帰突然変異体の実施を回避するために、凍結SP2/0細胞の新たなアリコートを2週間後に用いた。骨髄腫細胞は、全てのマイコプラズマ試験において陰性であることが示された。
組換えタンパク質PD−1Fcを、CD28Fcの産生について記載された方法(Evansら Nat Immunol. 6,271−9(2005))を用いて調製し、0.01M HEPES、150mM NaCl、pH7.4中で5.1mg/mlに濃縮した。還元及び非還元条件下で行った抗原のSDS−PAGE分析は、タンパク質の純度が>95%であることを証明した。
5匹のマウス(約8週齢)を、60日間にわたる免疫付与プロトコルを用いて腹腔内腔を介して免疫した。免疫付与のために、免疫原のミョウバン沈降物を調製した。ミョウバン沈降物は、追加免疫ごとに新たに調製した。マウスは、50μgタンパク質で免疫し、25μgタンパク質で追加免疫した。3匹のマウスを融合に使用した。
細胞は、層流システム、滅菌材料、及び滅菌溶液を用いて滅菌条件下で処理した。細胞は、5%二酸化炭素を含有する湿潤雰囲気中で37℃でインキュベートした。ハイブリドーマ細胞の培養のために、補助剤2−メルカプトエタノール、L−グルタミン、グルタマックス、HT、非必須アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム、抗生物質/抗真菌剤溶液(供給者により推奨された濃度での)、及びFCSを含むDMEMを異なる濃度(10%、15%又は20%)で含有する完全増殖培地(CGM)を使用した。
3匹の免疫したマウスをCO2中で窒息させた後、脾臓を無菌的に除去した。プールした脾臓の単一細胞懸濁液を調製した。脾臓細胞及び骨髄腫細胞をDMEMで数回洗浄し、1ml 50%(w/v)PEG3550の存在下で2回融合した(脾臓細胞対SP2/0比 2.5:1及び2.4:1)。産生されたハイブリドーマを、20%FCS及びアミノプテリンを含有するCGM(HAT培地)で再懸濁した。各融合の細胞懸濁液(140Cl/ウェル)を、20%FCSを含むCGM中に支持細胞として140Cl/ウェルの腹腔滲出細胞を含有する、8つの96ウェル組織培養平底プレート(Corning−Costar社)にプレートアウトした。プレートは10日間インキュベートした。この期間中、細胞にHAT培地を2回供給した。脾臓細胞調製物のアリコート(約8×106脾臓細胞)を、24ウェルプレートのウェルで10日間培養し、細胞培養上清はELISAでの陽性対照として用いた。
ELISAを、細胞培養上清中のIgGのスクリーニングに用いた。96ウェル平底ポリスチレンマイクロタイタープレート(Greiner社、カタログ番号655061)を、0.5M炭酸塩/重炭酸塩緩衝液、pH9.6中、50μl/ウェルのPD−1Fc抗原(5μg/ml)で被覆した。湿室で4℃、一晩インキュベーション後、プレートを、0.01%トリトンX−100(洗浄緩衝液)を含有するトリス緩衝液食塩水(TBS、50mMトリス、pH7.8、500mM塩化ナトリウム)で洗浄し、振とう機で室温(RT)、1時間、TBS(ブロッキング緩衝液)中200μl/ウェルの2%FCSでブロックした。ウェルを洗浄緩衝液で洗浄し、100μl細胞培養上清を適切なウェルに添加した。SP2/0骨髄腫細胞からの細胞培養上清は、陰性対照として使用した。陽性対照としては、脾臓細胞培養からの細胞培養上清を使用した。プレートはRTで1時間、振とう機でインキュベートし、この後数回洗浄した。結合抗体の検出のために、プレートを、ブロッキング緩衝液中、アルカリホスファターゼにコンジュゲートした50μl/ウェルのヤギ抗マウスIgG(Fab特異的)(1:5000)と共に、振とう機で、RT、1時間インキュベートし、この後、数回洗浄し、150μl/ウェルの基質緩衝液(5%ジエタノールアミン中2mM 4−ニトロフェニルリン酸+0.5mM MgCl2、pH9.8)を添加した。光学密度(OD)は、12チャンネルDynex Opsys MRマイクロプレートリーダーで405nmで推定した。OD405nmの平均プレート値より2倍高いOD405nmを有するウェルを、陽性として選択した。
陽性IgG産生培養物からの細胞を48ウェルプレートのウェルに移し、数日間培養した(細胞の増殖特性に応じて)。特異的バインダーを選択するために、予め被覆した抗原なしでPD−1FcについてELISAを行った。ELISA陽性ウェルからの細胞を、凍結培地(90%FCS、10%DMSO)で凍結した。該細胞のアリコートを、さらなる特徴付け用に細胞培養上清を作製するため、さらに培養した。
陽性ウェルを同定するとすぐに、非産生細胞による異常増殖のリスクを減少させるために、ハイブリドーマ細胞をクローニングした(1次クローニング)。抗体が本当に単クローンであることを確実にするために、ハイブリドーマを再びクローニングした(2次クローニング)。限界希釈の方法を、両方のクローニング手順に用いた。IgG産生細胞は、1ウェルあたり1〜3細胞の密度でフィーダー細胞を含有する1つの96ウェルプレートに分配した。8〜10日後(増殖特性に応じて)、単クローン性増殖の検出のため、全てのプレートを顕微鏡下で視覚的に検査した。このようなウェルからの培養上清を、上記スクリーニングアッセイを用いて特異的免疫グロブリン含量についてスクリーニングした。増殖特性及びELISAシグナルに関して適切なクローンを選択し、24ウェルプレートのウェルに移し、数日間培養した。スクリーニングアッセイを行った。この手順を2〜3回繰り返した。2次クローニング手順又は凍結保存のための培養に適切なサブクローンを、それぞれ選択した。この手順は、クローン19として知られる抗PD−1抗体の産生をもたらした。
ハイブリドーマ上清を調製し、滅菌したアジドフリーPBSに希釈した。モノクローナル抗体の精製したストックを、IsoStripマウスモノクローナル抗体アイソタイピングキット(Santa Cruz社;sc−24958)を用いてPBS中1μg/mlでアイソタイピングした。クローン19は、アイソタイプIgG1κであることを見出した。
クローン19をコードする遺伝子をクローニングし、配列決定し、図1に提供する。この抗体を抗体CA051_00949と命名した(しばしば949と省略される)。
2.1 抗体選択の理論的根拠
PD−1を通じて阻害シグナルをT細胞に伝達することができる治療試薬を作製するために、アゴニスト抗PD−1モノクローナル抗体を選択した。この抗体で膜近位エピトープを標的化することは、この抗体がPD−1に対する内因性リガンド(PD−L1又はPD−L2)の結合をブロックしないことを確実にするであろう。したがって、該アゴニスト抗体はPD−1を通じて伝達されるリガンドからのいずれの天然の阻害シグナルにも付加して作用することになり、及び該シグナルを増強することができる。この抗体のヒト化バージョンは、不適切なレベルのT又はBリンパ球活性化を伴う広範なヒト疾患において潜在的な治療有用性を有するであろう。
抗体949(親可変領域、マウスIgG1)がPD−1を通じたシグナル伝達を誘導することができることを実証するために、T細胞受容体(TCR)誘導活性化シグナルを阻害する該抗体の能力について試験した。これは、949をTCR活性化抗CD3抗体と共にDynalbeadsに共有結合させて達成した。ビーズは、次いで初代ヒトCD4+ T細胞の培養物に添加し、結果として得られた増殖を、6日後に3H−チミジン取り込みにより測定した。
図13の結果は、抗CD3プラス抗PD−1抗体又はBSA対照被覆ビーズの存在下で測定したヒトCD4+ T細胞による6日目の増殖応答を示す。データは、最大応答(抗CD3プラスBSA対照)のパーセンテージとして表され、4つの異なるドナー応答の平均である。CD4+ T細胞増殖は抗体949により阻害され、その結果、観察された平均増殖は最大値のわずか51.6%であった。CD4+ T細胞増殖の類似の阻害は、PD−1シグナル伝達の陽性対照として利用した組換えヒトPD−L2で見られた。比較では、非アゴニスト抗PD−1 mAbを使用し、該mAbは、本アッセイにおいてCD4+ T細胞増殖に対する期待されたような効果を示さなかった。これは、抗体949がPD−1を通じたアゴニストシグナル伝達を誘導することができ、ヒトCD4+ T細胞応答の阻害をもたらすことを証明するものである。
抗体CA051_00949は、マウス抗体V領域由来の相補性決定領域(CDR、図1c)をヒト生殖系列抗体V領域フレームワークにグラフトしてヒト化した。抗体の活性を回復するために、マウスV領域由来のいくつかのフレームワーク残基もヒト化配列に保持された。これらの残基は、Adairら(1991)(「ヒト化抗体(Humanised antibodies)」 WO91/09967)により概説されたプロトコルを用いて選択した。マウス抗体(ドナー)V領域配列とヒト生殖系列抗体(アクセプター)V領域配列とのアラインメントは、設計されたヒト化配列と共に図17及び18に示される。
4.1 親和性
結合親和性測定
アッセイフォーマットは、固定化された抗ヒトFcによる949又はこのヒト化バージョンの捕捉、及びこの後の、捕捉表面でのヒトPD−1の滴定を含んだ。
BIA(Biamolecular Interaction Analysis)はBIAcore 3000(BIAcore AB)を用いて行われた。Affinipure F(ab’)2断片、ヤギ抗ヒトIgG、Fc断片特異的(Jackson ImmunoResearch)は、約6000反応単位(RU)の捕捉レベルまでアミンカップリング化学を介してCM5センサーチップ上に固相化された。ブランク表面は、この手法からFc断片を除いて、同様の方法により調製された。HBS−EP緩衝液(10mM HEPES pH7.4、0.15M NaCl、3mM EDTA、0.005%サーファクタントP20、BIAcore AB)は、泳動緩衝液として使用され、流速は10μl/分であった。約1μg/mLで949 IgGの10μl注入は、固相化された抗ヒトIgG−Fcによる約200RUの捕捉のために用いられた。ヒトPD−1は、流速を30μL/分にして、種々の濃度(50nM以下)の捕捉された949又はヒト化改変体全体で滴定された。表面は、流速を10μL/分にして、40μM HClの10μL注入、続く5mM NaOHの5μL注入によって再生された。
PD−1リガンド結合アッセイを行って、抗体949(キメラヒトIgG4(親V領域)、及び949のヒト化一過性クローン)がリガンド結合をブロックする能力を有するかどうかを決定した。このアッセイでは、PD−1発現HEK細胞を、精製された又は一過性に発現された抗体上清と共に30分間インキュベートし、この後、組換えヒトPD−L2.mFc融合タンパク質と共にインキュベートした。細胞発現PD−1へのPD−L2.mFcの結合は、次いで、PEコンジュゲート抗マウスIgG H+L抗体を用いて明らかにした。
HEK293細胞には、5μgヒトPD−1 DNA及び293フェクチン(Invitrogen社)を、6ウェルプレートで一晩、5×106/ウェルで培養して一過性にトランスフェクトした。翌日、PD−1発現HEK293細胞を、96ウェルU−プレートに50μL中1×106/ウェルで添加し、50μLのヒトIgG4対照(10μg/mL)、若しくは精製されたキメラ949(10、3.3又は1.1μg/mL)、若しくは対照抗PD−1抗体(10、3.3又は1.1μg/mL)、又は150μLの無希釈のヒト化949一過性上清のどちらかと共に、氷上で30分間プレインキュベートした。組換えヒトPD−L2.mFc融合タンパク質を、氷上でさらに30分間、0.3μg/mL最終濃度で細胞に添加した。HEK細胞を、FACS緩衝液中で2回洗浄した。フィコエリトリンコンジュゲート抗マウスH+L IgGを1/200希釈し、ウェルあたり50μLで細胞ペレットに添加した。細胞は、30分間、氷上でインキュベートした。細胞を、FACS緩衝液中で2回洗浄し、直ちにフローサイトメーターに取り込んだ。
図14のデータは、対照IgG4又は抗PD−1抗体のどちらかで予めブロックした場合の、PD−1トランスフェクトHEK細胞へのPD−L2.mFc結合を示す。対照IgG4は、幾何平均蛍光強度の増加により示されるように、細胞へのPD−L2の結合を阻害しなかった。精製されたキメラ949抗体は、1から10μg/mLの間の濃度ではPD−1発現細胞へのPD−L2結合を阻害しなかった。既知のリガンドブロッキング特性を有する対照抗PD−1抗体は、試験濃度でPD−1発現細胞へのPD−L2結合をブロックし、リガンドブロッキングがこのアッセイフォーマットで検出され得ることを確認した。抗体949の全てのヒト化バージョンも、細胞で発現されたPD−1へのPD−L2結合を阻害しなかった。
レポーター遺伝子アッセイは、ヒトPD−1の細胞外リガンド結合ドメイン及び膜貫通ドメイン、並びにヒトCD28シグナル伝達ドメイン及びヒトTCRζ細胞内ドメインを含むキメラ受容体を安定に発現するJurkat細胞系を用いて開発した。これらの細胞は、NFκB依存性プロモーターの制御下のレポーター遺伝子を有し、組換えヒトPD−リガンド1又は2で刺激されると、該細胞は分泌性アルカリホスファターゼ(SEAP)を産生する。これは、このレポーターアッセイがPD−1アゴニスト作用を検出できることを証明している。アッセイは、親マウス抗体949の機能アゴニスト活性を様々なヒト化構築物と比較するのに使用した。
抗体949のヒト化移植片が、ヒト以外の霊長類PD−1との交差反応性を維持したことを確認するために、フローサイトメトリーアッセイを、完全長ヒト、カニクイザル、又はアカゲザルPD−1をコードするDNAを一過性にトランスフェクトしたHEK293懸濁細胞で実施した。HEK293細胞には、5μg DNA及び293フェクチン(Invitrogen社)を、6ウェルプレートで一晩、5×106/ウェルで培養して一過性にトランスフェクトした。翌日、ヒト、カニクイザル、又はアカゲザルPD−1発現HEK293細胞を、0.2%BSA(w/v)PBS+0.09%アジ化ナトリウムに再懸濁し、所定濃度の949キメラ移植片、949ヒト化移植片、949キメラ(精製)抗体、又は対照抗体と共に、4℃で1時間インキュベートした。細胞をPBSで洗浄し、二次抗体−1:1000 FITC(Fab)2ヤギ抗ヒトFc特異的(109−006−098 Jackson社)と共に、4℃で1時間インキュベートした。分析は、FACSCalibur(Becton Dickinson社)で行った。
Claims (21)
- 重鎖及び軽鎖を含む、ヒトPD−1に結合するヒト化アゴニスト抗体であって、重鎖の可変ドメインが、CDR−H1について配列番号1に示される配列、CDR−H2について配列番号2に示される配列、及びCDR−H3について配列番号3に示される配列を含み、軽鎖の可変ドメインが、CDR−L1について配列番号4に示される配列、CDR−L2について配列番号5に示される配列、及びCDR−L3について配列番号7に示される配列を含む、上記ヒト化アゴニスト抗体、或いはそのエピトープ結合断片。
- 請求項1に記載のヒト化アゴニスト抗体或いはそのエピトープ結合断片であって、
重鎖フレームワーク領域が、
ヒト下位集団配列VH 1−3 1−46+JH4(配列番号52)、あるいは
その由来配列であって、重鎖可変ドメインの25、37、41、48、71、73及び76位の少なくとも1つの残基が、保持されたドナー残基である配列
に示され;
ここで番号はKabatに従って番号付けられ、そしてドナー残基は該CDRが由来するドナーマウス抗体949の残基であり、ドナーマウス抗体949の重鎖可変ドメイン配列が配列番号9である;
上記ヒト化アゴニスト抗体或いはそのエピトープ結合断片。 - 配列番号30、配列番号38、又は配列番号40に示される重鎖可変ドメイン配列を有する、請求項2に記載のヒトアゴニスト化抗体或いはそのエピトープ結合断片。
- 請求項1に記載のヒトPD−1に結合するヒト化アゴニスト抗体或いはそのエピトープ結合断片であって、
重鎖フレームワーク領域が、
ヒト下位集団配列VH 1−2 1−e+JH4(配列番号54)、あるいは
その由来配列であって、重鎖の可変ドメインの25、37、41、48、71、76、及び78位の少なくとも1つの残基がドナー残基である配列
に示され;
ここで番号はKabatに従って番号付けられ、そしてドナー残基は該CDRが由来するドナーマウス抗体949の残基であり、ドナーマウス抗体949の重鎖可変ドメイン配列が配列番号9である;
上記ヒト化アゴニスト抗体或いはそのエピトープ結合断片。 - 配列番号46に示される重鎖可変ドメイン配列を有する、請求項4に記載のヒト化アゴニスト抗体或いはそのエピトープ結合断片。
- 配列番号42、又は配列番号44に示される重鎖可変ドメイン配列を有する、請求項4に記載のヒト化アゴニスト抗体或いはそのエピトープ結合断片。
- 請求項1に記載のヒトPD−1に結合するヒト化アゴニスト抗体或いはそのエピトープ結合断片であって、
軽鎖フレームワーク領域が、
ヒト下位集団配列VK1 2−1(1) L23+JK4(配列番号48)、あるいは
その由来配列であって、軽鎖の可変ドメインの1、2、3、4、47、60、及び70位の少なくとも1つの残基がドナー残基である配列
に示され;
ここで番号はKabatに従って番号付けられ、そしてドナー残基は該CDRが由来するドナーマウス抗体949の残基であり、ドナーマウス抗体949の軽鎖可変ドメイン配列が配列番号8である;
上記ヒト化アゴニスト抗体或いはそのエピトープ結合断片。 - 配列番号20、又は配列番号24に示される軽鎖可変ドメイン配列を有する、請求項7に記載のヒト化アゴニスト抗体或いはそのエピトープ結合断片。
- 請求項1に記載のヒトPD−1に結合するヒト化アゴニスト抗体或いはそのエピトープ結合断片であって、
軽鎖フレームワーク領域が、
ヒト下位集団配列VK3 6−1−(1) A27+JK4(配列番号50)、あるいは
その由来配列であって、軽鎖の可変ドメインの2、47、58、70、71、及び85位の少なくとも1つの残基がドナー残基である配列
に示され;
ここで番号はKabatに従って番号付けられ、そしてドナー残基は該CDRが由来するドナーマウス抗体949の残基であり、ドナーマウス抗体949の軽鎖可変ドメイン配列が配列番号8である;
上記ヒト化アゴニスト抗体或いはそのエピトープ結合断片。 - 配列番号28に示される軽鎖可変ドメイン配列を有する、請求項9に記載のヒト化アゴニスト抗体或いはそのエピトープ結合断片。
- 配列番号30、配列番号38、配列番号40、配列番号42、配列番号44、及び配列番号46からなる群から選択される配列を含む重鎖、並びに配列番号20、配列番号24、及び配列番号28からなる群から選択される配列を含む軽鎖を有する、ヒトPD−1に結合する請求項1に記載のヒト化アゴニスト抗体或いはそのエピトープ結合断片。
- 全長の重鎖及び軽鎖を有する完全な抗体分子、及び
Fab、修飾されたFab’、Fab’、F(ab’)2、Fv、及びscFv断片からなる群から選択されるエピトープ結合断片
からなる群から選択される、請求項1から11までのいずれか一項に記載のヒト化アゴニスト抗体或いはそのエピトープ結合断片。 - 5nM未満の単離されたヒトPD−1に対する結合親和性を有する、請求項1に記載のヒト化アゴニスト抗体或いはそのエピトープ結合断片。
- 請求項1から13までのいずれか一項に記載のヒト化アゴニスト抗体或いはそのエピトープ結合断片の重鎖(単数又は複数)及び/又は軽鎖(単数又は複数)をコードする単離されたDNA。
- 請求項14に記載の1又は複数のDNAの配列を含むクローニングベクター又は発現ベクター。
- 請求項15に記載の1又は複数のクローニングベクター又は発現ベクターを含む宿主細胞。
- 請求項16に記載の宿主細胞を培養すること、及び抗体を単離することを含む、請求項1から13までのいずれか一項に記載のヒト化アゴニスト抗体或いはそのエピトープ結合断片を産生するための方法。
- 請求項1から13までのいずれか一項に記載のヒト化アゴニスト抗体或いはそのエピトープ結合断片を、1又は複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と組み合わせて含む医薬組成物。
- 他の有効成分をさらに含む、請求項18に記載の医薬組成物。
- 免疫障害の治療又は予防のための、請求項1から13までのいずれか一項に記載のヒト化アゴニスト抗体或いはそのエピトープ結合断片を含む医薬組成物。
- 免疫障害の治療又は予防するための薬剤の製造における、請求項1から13までのいずれか一項に記載のヒト化アゴニスト抗体或いはそのエピトープ結合断片の使用。
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