JP6074434B2 - 抗炎症薬 - Google Patents
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Description
〔一般式(1)において、Wは下記一般式(2)〜(4)のいずれかによって示される基を、Xは下記一般式(5)〜(8)のいずれかによって示される基をそれぞれ表すか、あるいはWとXとの組み合わせであるW−Xは下記一般式(9)で示される基を表し、Yは下記一般式(10)〜(12)のいずれかによって示される基を、Zは下記一般式(13)〜(21)のいずれかによって示される基をそれぞれ表すか、あるいはYとZとの組み合わせであるY−Zは下記一般式(22)〜(24)のいずれかで示される基を表す。
水素原子;
置換基を有していてもよいC1−20アルキル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルケニル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルキニル基;
置換基を有していてもよいC3−22シクロアルキル基;
置換基を有していてもよいC6−18アリール基;
置換基を有していてもよい5〜20員ヘテロアリール基;
置換基を有していてもよい3〜20員非芳香族ヘテロ環式基;
置換基を有していてもよいグリコシル基;
置換基を有していてもよいシリル基;
−COR3;
−COOR4;
−CONR5R6;
−PO(OR7)(OR8);または
−SO2R9を表し、
水素原子;
置換基を有していてもよいC1−20アルキル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルケニル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルキニル基;
置換基を有していてもよいC3−22シクロアルキル基;
置換基を有していてもよいC6−18アリール基;
置換基を有していてもよい5〜20員ヘテロアリール基;または
置換基を有していてもよい3〜20員非芳香族ヘテロ環式基
を表し、
R7およびR8は、それぞれ互いに独立し、同一または異なって、
水素原子;
置換基を有していてもよいC1−20アルキル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルケニル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルキニル基;
置換基を有していてもよいC3−22シクロアルキル基;
置換基を有していてもよいC6−18アリール基;
置換基を有していてもよい5〜20員ヘテロアリール基;
置換基を有していてもよい3〜20員非芳香族ヘテロ環式基;または
置換基を有していてもよいシリル基
を表す。
R10、R11およびR12は、それぞれ互いに独立し、同一または異なって、水素原子または−OQ1を表し、
Q1は、
水素原子;
置換基を有していてもよいC1−20アルキル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルケニル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルキニル基;
置換基を有していてもよいC3−22シクロアルキル基;
置換基を有していてもよいC6−18アリール基;
置換基を有していてもよい5〜20員ヘテロアリール基;
置換基を有していてもよい3〜20員非芳香族ヘテロ環式基;
置換基を有していてもよいグリコシル基;
置換基を有していてもよいシリル基;
−COR16;
−COOR17;
−CONR18R19;
−PO(OR20)(OR21);または
−SO2R22を表し、
R16、R17、R18、R19およびR22は、それぞれ互いに独立し、同一または異なって、
水素原子;
置換基を有していてもよいC1−20アルキル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルケニル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルキニル基;
置換基を有していてもよいC3−22シクロアルキル基;
置換基を有していてもよいC6−18アリール基;
置換基を有していてもよい5〜20員ヘテロアリール基;または
置換基を有していてもよい3〜20員非芳香族ヘテロ環式基
を表し、
R20およびR21は、それぞれ互いに独立し、同一または異なって、
水素原子;
置換基を有していてもよいC1−20アルキル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルケニル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルキニル基;
置換基を有していてもよいC3−22シクロアルキル基;
置換基を有していてもよいC6−18アリール基;
置換基を有していてもよい5〜20員ヘテロアリール基;
置換基を有していてもよい3〜20員非芳香族ヘテロ環式基;または
置換基を有していてもよいシリル基
を表す。
水素原子;
置換基を有していてもよいC1−20アルキル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルケニル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルキニル基;
置換基を有していてもよいC3−22シクロアルキル基;
置換基を有していてもよいC6−18アリール基;
置換基を有していてもよい5〜20員ヘテロアリール基;
置換基を有していてもよい3〜20員非芳香族ヘテロ環式基;
置換基を有していてもよいグリコシル基;
置換基を有していてもよいシリル基;
−COR23;
−COOR24;
−CONR25R26;
−PO(OR27)(OR28);または
−SO2R29を表し、
R23、R24、R25、R26およびR29は、それぞれ互いに独立し、同一または異なって、
水素原子;
置換基を有していてもよいC1−20アルキル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルケニル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルキニル基;
置換基を有していてもよいC3−22シクロアルキル基;
置換基を有していてもよいC6−18アリール基;
置換基を有していてもよい5〜20員ヘテロアリール基;または
置換基を有していてもよい3〜20員非芳香族ヘテロ環式基
を表し、
R27およびR28は、それぞれ互いに独立し、同一または異なって、
水素原子;
置換基を有していてもよいC1−20アルキル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルケニル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルキニル基;
置換基を有していてもよいC3−22シクロアルキル基;
置換基を有していてもよいC6−18アリール基;
置換基を有していてもよい5〜20員ヘテロアリール基;
置換基を有していてもよい3〜20員非芳香族ヘテロ環式基;または
置換基を有していてもよいシリル基
を表す。)〕
さらに、本発明において、一般式(2)または(3)において、R1が水素原子を表すものを例示することができる。
また、本発明において、キサントフィル化合物としては、例えば、アドニキサンチンの光学異性体、すなわち、3S,3’R−アドニキサンチン、3S,3’S−アドニキサンチン、3R,3’S−アドニキサンチンおよび3R,3’R−アドニキサンチン並びにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる少なくとも1つを挙げることができる。
また、本発明において、キサントフィル化合物としては、例えば、アドニキサンチン-ジ-アセテート、ジ-パルミチン酸-アドニキサンチン、ジ-ベンジルオキシカルボニル-アドニキサンチン、モノ-リン酸ジエチル-アドニキサンチン、モノ-ピバロイル酸-アドニキサンチン、ジ−tert−ブチルジメチルシリルオキサイド−アドニキサンチン、ジ-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-アドニキサンチン、ジ(α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸)アドニキサンチンおよびモノ-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-アドニキサンチン並びにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる少なくとも1つを挙げることができる。
一般式(1)、及び式(1)中の置換基(W、X、およびWとXとの組み合わせであるW−X、並びにY、Z、およびYとZとの組み合わせであるY−Z)の定義は前記と同様である。
本発明の機能性食品に含まれるキサントフィル化合物としては、ゼアキサンチン、α-クリプトキサンチン、β−クリプトキサンチン、アステロイデノン、アドニキサンチンおよびルテイン、並びにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる少なくとも1つが挙げられる。
また、本発明の機能性食品に含まれるキサントフィル化合物としては、例えば、アドニキサンチンの光学異性体、すなわち、3S,3’R−アドニキサンチン、3S,3’S−アドニキサンチン、3R,3’S−アドニキサンチンおよび3R,3’R−アドニキサンチン並びにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる少なくとも1つを挙げることができる。
また、本発明の機能性食品に含まれるキサントフィル化合物としては、例えば、アドニキサンチン-ジ-アセテート、ジ-パルミチン酸-アドニキサンチン、ジ-ベンジルオキシカルボニル-アドニキサンチン、モノ-リン酸ジエチル-アドニキサンチン、モノ-ピバロイル酸-アドニキサンチン、ジ−tert−ブチルジメチルシリルオキサイド−アドニキサンチン、ジ-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-アドニキサンチン、ジ(α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸)アドニキサンチンおよびモノ-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-アドニキサンチン並びにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる少なくとも1つを挙げることができる。
さらに、本発明は、3S,3’R−アドニキサンチン、3S,3’S−アドニキサンチン、3R,3’S−アドニキサンチンおよび3R,3’R−アドニキサンチン並びにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる少なくとも1つを含む、アトピー性皮膚炎治療用組成物を含む。
さらに、本発明は、アドニキサンチン-ジ-アセテート、ジ-パルミチン酸-アドニキサンチン、ジ-ベンジルオキシカルボニル-アドニキサンチン、モノ-リン酸ジエチル-アドニキサンチン、モノ-ピバロイル酸-アドニキサンチン、ジ−tert−ブチルジメチルシリルオキサイド−アドニキサンチン、ジ-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-アドニキサンチン、ジ(α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸)アドニキサンチン、およびモノ-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-アドニキサンチン並びにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる少なくとも1つを含む、アトピー性皮膚炎治療用組成物を含む。
本発明において、「キサントフィル」は、抗皮膚炎作用を有し皮膚炎の治療に有効である限り特に限定されるものではない。
水素原子;
置換基を有していてもよいC1−20アルキル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルケニル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルキニル基;
置換基を有していてもよいC3−22シクロアルキル基;
置換基を有していてもよいC6−18アリール基;
置換基を有していてもよい5〜20員ヘテロアリール基;
置換基を有していてもよい3〜20員非芳香族ヘテロ環式基;
置換基を有していてもよいグリコシル基;
置換基を有していてもよいシリル基;
−COR3;
−COOR4;
−CONR5R6;
−PO(OR7)(OR8);または
−SO2R9を表し、
R3、R4、R5、R6およびR9は、それぞれ互いに独立し、同一または異なって、
水素原子;
置換基を有していてもよいC1−20アルキル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルケニル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルキニル基;
置換基を有していてもよいC3−22シクロアルキル基;
置換基を有していてもよいC6−18アリール基;
置換基を有していてもよい5〜20員ヘテロアリール基;または
置換基を有していてもよい3〜20員非芳香族ヘテロ環式基
を表し、
R7およびR8は、それぞれ互いに独立し、同一または異なって、
水素原子;
置換基を有していてもよいC1−20アルキル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルケニル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルキニル基;
置換基を有していてもよいC3−22シクロアルキル基;
置換基を有していてもよいC6−18アリール基;
置換基を有していてもよい5〜20員ヘテロアリール基;
置換基を有していてもよい3〜20員非芳香族ヘテロ環式基;または
置換基を有していてもよいシリル基
を表す。
R10、R11およびR12は、それぞれ互いに独立し、同一または異なって、水素原子または−OQ1を表し、
Q1は、
水素原子;
置換基を有していてもよいC1−20アルキル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルケニル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルキニル基;
置換基を有していてもよいC3−22シクロアルキル基;
置換基を有していてもよいC6−18アリール基;
置換基を有していてもよい5〜20員ヘテロアリール基;
置換基を有していてもよい3〜20員非芳香族ヘテロ環式基;
置換基を有していてもよいグリコシル基;
置換基を有していてもよいシリル基;
−COR16;
−COOR17;
−CONR18R19;
−PO(OR20)(OR21);または
−SO2R22を表し、
R16、R17、R18、R19およびR22は、それぞれ互いに独立し、同一または異なって、
水素原子;
置換基を有していてもよいC1−20アルキル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルケニル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルキニル基;
置換基を有していてもよいC3−22シクロアルキル基;
置換基を有していてもよいC6−18アリール基;
置換基を有していてもよい5〜20員ヘテロアリール基;または
置換基を有していてもよい3〜20員非芳香族ヘテロ環式基
を表し、
R20およびR21は、それぞれ互いに独立し、同一または異なって、
水素原子;
置換基を有していてもよいC1−20アルキル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルケニル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルキニル基;
置換基を有していてもよいC3−22シクロアルキル基;
置換基を有していてもよいC6−18アリール基;
置換基を有していてもよい5〜20員ヘテロアリール基;
置換基を有していてもよい3〜20員非芳香族ヘテロ環式基;または
置換基を有していてもよいシリル基
を表す。
水素原子;
置換基を有していてもよいC1−20アルキル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルケニル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルキニル基;
置換基を有していてもよいC3−22シクロアルキル基;
置換基を有していてもよいC6−18アリール基;
置換基を有していてもよい5〜20員ヘテロアリール基;
置換基を有していてもよい3〜20員非芳香族ヘテロ環式基;
置換基を有していてもよいグリコシル基;
置換基を有していてもよいシリル基;
−COR23;
−COOR24;
−CONR25R26;
−PO(OR27)(OR28);または
−SO2R29を表し、
R23、R24、R25、R26およびR29は、それぞれ互いに独立し、同一または異なって、
水素原子;
置換基を有していてもよいC1−20アルキル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルケニル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルキニル基;
置換基を有していてもよいC3−22シクロアルキル基;
置換基を有していてもよいC6−18アリール基;
置換基を有していてもよい5〜20員ヘテロアリール基;または
置換基を有していてもよい3〜20員非芳香族ヘテロ環式基
を表し、
R27およびR28は、それぞれ互いに独立し、同一または異なって、
水素原子;
置換基を有していてもよいC1−20アルキル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルケニル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルキニル基;
置換基を有していてもよいC3−22シクロアルキル基;
置換基を有していてもよいC6−18アリール基;
置換基を有していてもよい5〜20員ヘテロアリール基;
置換基を有していてもよい3〜20員非芳香族ヘテロ環式基;または
置換基を有していてもよいシリル基
を表す。
従って、例えば「C1−20」のときの鎖状の基は、構成炭素原子数が1から20の直鎖または分枝鎖を意味する。また、環状の基は、環の構成炭素員数が1から20の環状基を意味する。鎖状の基と環状の基を含む基は、総炭素原子数が1から20の基を意味する。
他の炭素原子数の表示のときも上記と同様である。
「置換基を有していてもよい」における置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、チオール基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、アミノ基、シリル基、メタンスルホニル基、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員非芳香族ヘテロ環式基、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルチオ、C3−8シクロアルコキシ、モノ−C1−6アルキルアミノ、ジ−C1−6アルキルアミノ、C2−7アシルまたはC2−7アルコキシカルボニルなどを挙げることができる。
ただし、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C6−10アリール基、5〜10員ヘテロアリール基、3〜10員非芳香族ヘテロ環式基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C3−8シクロアルコキシ基、モノ−C1−6アルキルアミノ基、ジ−C1−6アルキルアミノ基、C2−7アシル基およびC2−7アルコキシカルボニル基はそれぞれ独立して下記置換基群から選ばれる1〜3個の基を有していてもよい。
(置換基群:ハロゲン原子、水酸基、チオール基、ニトロ基、シアノ基、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C6−10アリール基、5〜10員ヘテロアリール基、3〜10員非芳香族ヘテロ環式基、C1−6アルコキシ基およびC1−6アルキルチオ基。)
「3〜20員非芳香族ヘテロ環式基」としては、例えば、アジリジニル、アゼチジニル、オキシラニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル(オキサニル)、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチエニル、ピペラジニル、ジオキサニル、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル、オキセパニル等が挙げられる。
R30は、それぞれ互いに独立し、同一または異なって、
水素原子;
置換基を有していてもよいC1−20アルキル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルケニル基;
置換基を有していてもよいC2−20アルキニル基;
置換基を有していてもよいC3−22シクロアルキル基;
置換基を有していてもよいC6−18アリール基;
置換基を有していてもよい5〜20員ヘテロアリール基;または
置換基を有していてもよい3〜20員非芳香族ヘテロ環式基
を表す。シリル基は、例えば−SiH3である。
さらに、本発明においては、一般式(2)または(3)において、R1が水素原子を表すものがさらに好ましい。
本発明に用いる細菌としては、キサントフィル化合物を産生する細菌であれば何ら限定されないが、好ましくはParacoccus属、Sphingomonas属、Brevundimonas属またはErythrobacter属に属する細菌が用いられ、中でもParacoccus属に属する細菌が好ましい。Paracoccus属に属する細菌の中では、Paracoccus carotinifaciens、Paracoccus marcusii、Paracoccus haeundaensisおよびParacoccus zeaxanthinifaciensが好ましく用いられ、特にParacoccus carotinifaciensが好ましく用いられる。Paracoccus属に属する細菌の具体的な菌株の例として、Paracoccus carotinifaciens E−396株(FERM BP−4283)およびParacoccus属細菌A−581−1株(FERM BP−4671)が挙げられ、これらの変異株も本発明に好ましく用いられる。
例えば、特開2010-172293の方法に従い、キサントフィル化合物産生細菌を培養し、菌体(培養物)を作製する。
公知技術に基づき、培養が終了した菌体培養液等の培養物から培地成分のみを取り除く。その後、ドラムドライヤーにて菌体を乾燥させる。乾燥方法としては、ドラムドライヤーの他、スプレードライ、造粒型スプレードライ、凍結乾燥等を用いることができる。以下、詳細に記載する。
抽出は、以下に示すように当業者であれば公知技術に基づき実施することができる。例えば、(i)〜(iii)の方法が挙げられるが、これに限定されるわけではない。
(i) 特許第4969370号に記載の方法による高温エタノール抽出。
(ii) 50℃のアセトンに菌体を入れ、2時間懸濁(または常温6時間)したのち、ろ過。続いて、溶媒を除去し、乾燥させる(公知技術)。
(iii) 常温クロロホルム溶液に菌体をいれ、3時間懸濁した後、ろ過。続いて、溶媒を除去し、乾燥させる(公知技術)。
本発明の皮膚炎の治療剤(以下、「本発明の治療剤」ともいう)は、抗皮膚炎作用を有する本発明のキサントフィル化合物を有効成分として含むものである。本発明の治療剤において、抗皮膚炎作用を有するキサントフィル化合物は、好ましくはゼアキサンチン、α-クリプトキサンチン、β−クリプトキサンチン、アステロイデノン、アドニキサンチンまたはルテインであり、より好ましくはアドニキサンチンである。本発明の治療剤に含まれる抗皮膚炎作用を有するキサントフィル化合物には、その薬学的に許容される塩、光学異性体、エステル体、またはグルコシド体などが含まれる。本発明の治療剤に含まれる本発明のキサントフィス化合物は、前述のアドニキサンチンの光学異性体およびアドニキサンチン修飾体も含まれる。
本発明の食品は、上記一般式(1)で示されるキサントフィル化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有するものであり、抗皮膚炎作用を有することから、特に機能性食品(サプリメント、健康食品を含む)として使用される。
コーン油50mLに対し、0.03gのアスタキサンチンを懸濁し、窒素雰囲気下60℃にて撹拌し溶解させた後、常温(以下、本実施例において常温とは20〜25℃の温度のことをいう。)まで冷却し、皮膚炎治療剤としての赤色のアスタキサンチン・コーン油液50mLを得た。
コーン油50mLに対し、0.03gのアドニキサンチンを懸濁し、窒素雰囲気下60℃にて撹拌し溶解させた後、常温まで冷却し、皮膚炎治療剤としての赤色のアドニキサンチン・コーン油液50mLを得た。
コーン油50mLに対し、0.03gのアドニルビンを懸濁し、窒素雰囲気下60℃にて撹拌し溶解させた後、常温まで冷却し、皮膚炎治療剤としての赤色のアドニルビン・コーン油液50mLを得た。
白色ワセリン50gに対し、0.03gのアドニキサンチンを添加し、均一になるように撹拌し、皮膚炎治療剤としての薄桃色の50gアドニキサンチン含有クリーム剤を作成した。
スクワラン50mLに対し、0.05gのアドニキサンチンを懸濁し、窒素雰囲気下60℃にて撹拌し溶解させた後、常温まで冷却し、皮膚炎治療剤としての赤色のアドニキサンチン・スクワラン液50mLを得た。
無水エタノール10mLに対し、0.03gのアドニキサンチンを添加し、よく混ぜ合わせた後、蒸留水を40mL加え、皮膚炎治療剤としての赤色のアドニキサンチン含有ローション50mLを得た。ただし完全に溶解しないため、毎回よく振って成分を均一化してから使用する。
蜜蝋11g、スクワラン50gを混ぜ、60℃で湯煎し溶解させた後、均一になるように撹拌する。均一になった後、常温で固化させる。固化した後0.04gの皮膚炎治療剤としてのアドニキサンチンを加え充分に均一化するまで混ぜた後、4℃にて24時間置くことで、薄桃色のアドニキサンチン含有軟膏60gを得た。
蜜蝋6g、オリーブ油24gを混ぜ、60℃で湯煎し溶解させた後、均一になるように撹拌する。均一になった後、湯煎から下ろし蜜蝋・オリーブ油混合物が固まり始めた際に、蒸留水4mLを加えて乳化するまで混ぜる。均一化した後0.04gのアドニキサンチンを加え充分に均一化するまで混ぜ、皮膚炎治療剤としての薄桃色のアドニキサンチン含有クリーム30gを得た。
オリーブ油50mLに対し、0.15gのアドニキサンチンを懸濁し、窒素雰囲気下60℃にて撹拌し溶解させた後、常温まで冷却し、皮膚炎治療剤としての赤色のアドニキサンチン含有オリーブ油50mLを得た。
グリセリン50mLに対し、0.03gのアドニキサンチンを添加し、よく混ぜ合わせた後、蒸留水を40mL加え、皮膚炎治療剤としての赤色のアドニキサンチン含有ローション90mLを得た。
白色ワセリン50gに対し、0.03gのβ−クリプトキサンチンを添加し、均一になるように撹拌し、薄桃色の50gの化粧料としてのβ−クリプトキサンチン含有クリーム剤を作成した。
スクワラン50mLに対し、0.05gのルテインを懸濁し、窒素雰囲気下60℃にて撹拌し溶解させた後、常温まで冷却し、化粧料としての赤色のルテイン・スクワラン液50mLを得た。
無水エタノール10mLに対し、0.03gのゼアキサンチンを添加し、よく混ぜ合わせた後、蒸留水を40mL加え、化粧料としての赤黄土色のゼアキサンチン含有ローション50mLを得た。ただし完全に溶解しないため、毎回よく振って成分を均一化してから使用する。
蜜蝋11g、スクワラン50gを混ぜ、60℃で湯煎し溶解させた後、均一になるように撹拌する。均一になった後、常温で固化させる。固化した後0.04gのα−クリプトキサンチンを加え充分に均一化するまで混ぜた後、4℃にて24時間置くことで、化粧料としての薄桃色のα−クリプトキサンチン含有軟膏60gを得た。
オリーブ油50mLに対し、0.15gのアドニキサンチンを懸濁し、窒素雰囲気下60℃にて撹拌し溶解させた後、常温まで冷却し、健康食品としての赤色のアドニキサンチン含有オリーブ油50mLを得た。
コーン油50mLに対し、0.03gのアドニルビンを懸濁し、窒素雰囲気下60℃にて撹拌し溶解させた後、常温まで冷却し、健康食品としての赤色のアドニルビン・コーン油液50mLを得た。
乳酸カルシウム175mg、グリセロリン酸カルシウム175mg、重炭酸ナトリウム250mg、アスパラギン酸カルシウム0.5mg、コロイド状二酸化ケイ素12mg、コーンスターチ15mg、デキストロース10mg、マルトデキストリン3mg、マンニトール6mg、プレゼラチン化デンプン3mg、アドニキサンチン6mgを完全に混和させた後、打錠し、健康食品用錠剤として10mgの錠剤を得た。
アドニキサンチン、アドニルビン、アスタキサンチン、α−クリプトキサンチン、β−クリプトキサンチン、ゼアキサンチンおよびルテインの製造方法を以下に示す。
<Paracoccus中のキサントフィル化合物の分離方法>
(1)Paracoccus生菌体からの濃縮乾固品の製造
キサントフィル化合物産生細菌を定法に従い培養した。培養が終了した培養物から遠心操作によってある程度上清を除いた生菌体100gを抽出工程に用いた。生菌体100gにアセトン500mLを添加し、室温に6時間おいた後、抽出液(i)と菌体(i)とに分離した。菌体(i)にさらにアセトン500mLを添加し、室温に6時間おいた後、抽出液(ii)と菌体(ii)とに分離した。さらに、菌体(ii)に同様の操作に行い、抽出液(iii)と菌体(iii)を得た。抽出液(i)〜(iii)を混合し、全抽出液約1.5Lを得た。得られた全抽出液を水と油分が分離するまでエバポレーター濃縮した後、ヘキサン・クロロホルム1:1溶液100mLを添加し、分液操作により有機溶媒層と水層とに分離した。有機溶媒層を40℃以下でエバポレーター濃縮し、濃縮乾固品を得た。エバポレーター濃縮の際、水分が残存するようであれば、エタノールを少量加え、50℃で共沸させて取り除いた。
上記(1)と同様に培養が終了した培養物から培地成分のみを取り除いた後、菌体を乾燥させて乾燥菌体を得た。得られた乾燥菌体に菌体が湿る程度の水分を添加したものを抽出工程に用いた(100g)。アセトン500mLを添加し、室温に6時間おいた後、抽出液(iv)と菌体(iv)とに分離した。菌体(iv)にさらにアセトン500mLを添加し、室温に6時間おいた後、抽出液(v)と菌体(v)とに分離した。抽出液(iv)〜(v)を混合し、全抽出液を得た。全抽出液から上記(1)と同様の方法により、濃縮乾固品を得た。
濃縮乾固品を、定法(JP2009−019935)に従い、テトラヒドロフランにて溶解した後、高速液体クロマト装置(HPLC)を用いてキサントフィル化合物の分取を行った。
[実施例18]:Di-Pal-ADXの製造方法
5mL反応器にADX(50mg, 0.0857mmol, 1.0 等量(eq.))、ジクロロメタン(以下、「CH2Cl2」と略す。)中に1.0Mに調製したトリエチルアミン(0.429mL, 0.429mmol, 5.0 eq.)、無水ジクロロメタン(0.5mL)を加えた。この溶液を室温(以下、本発明でいうキサントフィル化合物の製造方法において、室温とは15〜25℃の温度のことをいう。)下、CH2Cl2中に1.0Mに調製したパルミトイル酸クロライド(0.257mL, 0.257 mmol, 3.0 eq.)を加えた。この溶液を2時間撹拌後、薄層クロマトグラフィー(以下、「TLC」と略す。)にて分析すると原料が消失し、モノ置換体、ジ置換体が生成していた。この混合液をそのまま14時間撹拌した後、この懸濁液に水(2mL)、ジクロロメタン(2mL)を加え2層に分けた。水層をジクロロメタン(2mL)にて抽出し、有機層を合わせ、水(2mL×2)、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(以下、「Na2SO4」と略す。)で乾燥した後、この溶液を濃縮し赤色のアモルファス体を得た。これをカラム精製(シリカゲル(以下、「SiO2」と略す。)カラム 15g、トルエン/酢酸エチルが10/1から5/1へのグラジエント)し、赤色のアモルファス体(55mg)を得た。これに無水エタノール(ca. 1mL)を加え超音波洗浄し、濾別した結晶を真空乾燥し、赤褐色の粉末であるDi-Pal-ADX (36mg、0.0558mmol, 65% 高速液体クロマトグラフィー(以下、「HPLC」と略す。) 97.8%)、およびMono-Pal-ADX (6mg、純度測定不可)を得た。
5mL反応器にADX(60mg, 0.103mmol, 1.0 eq.)、CH2Cl2中に1.0Mに調製したピリジン/N,N−ジメチル−4−アミノピリジン(以下、「DMAP」と略す。)(5%mol)(0.515mL, 0.515mmol, 5.0 eq.)、無水ジクロロメタン(0.6mL)を加えた。この溶液を室温下、CH2Cl2中に1.0Mに調製したベンジロキシカルボニルクロリド(0.309mL, 0.309mmol, 3.0eq.)を加えた。この溶液を2時間撹拌後TLCにて分析すると原料が消失し、モノ置換体、ジ置換体が生成していた。この混合物をそのまま14時間撹拌した後、この混合物を濃縮し赤色のアモルファス体(119mg)を得た。これをカラム精製(SiO2:20g, ヘキサン/酢酸エチル=3/1から2/1へのグラジエント)し、赤色のアモルファス体(35mg)を得た。これに無水エタノール(ca. 1mL)を加え超音波洗浄後、−30℃に冷却、溶液をデカンテーションで除き、残渣を少量のジエチルエーテルにて洗浄し、真空乾燥を行い、赤褐色のアモルファスである、Di-Cbz-ADX(22mg, 0.0258mmol, 25%, HPLC 97.0%)を得た。
5mL反応器にADX(50mg, 0.0857mmol, 1.0 eq.)、CH2Cl2中に1.0Mに調製したピリジン/DMAP(5%mol)(0.343mL, 0.343mmol, 5.0 eq.)、無水ジクロロメタン(0.6mL)を加えた。この溶液を室温下、CH2Cl2中に1.0Mに調製した(C2H5O)2P(O)Cl (0.309mL、0.309mmol, 3.0eq.)を加えた。この溶液を2時間撹拌後TLCにて分析すると原料が消失し、モノ置換体、ジ置換体が生成していた。この混合液を濃縮し残渣をカラム精製(SiO2:15g, トルエン/酢酸エチル=2/1から1/1を経て酢酸エチルのみへのグラジエント)し、赤色アモルファスを得た。これにジエチルエーテル(ca. 1mL)を加え超音波洗浄し、溶液をデカンテーションで除き、残渣を少量のジエチルエーテルにて洗浄し、真空乾燥を行い赤褐色のアモルファスであるMono-PETO2-ADX (10mg, 0.0116mmol, 13%, HPLC 96.9%)を得た。
5mL反応器にADX(30mg, 0.0514mmol, 1.0 eq.)、CH2Cl2中に1.0Mに調製したトリエチルアミン(0.257mL, 0.257mmol, 5.0 eq.)、無水ジクロロメタン(0.1mL)を加えた。この溶液を室温下、CH2Cl2中に1.0Mに調製したピバロイルクロライド(0.154mL、0.154mmol, 3.0eq.)を加えた。この溶液を2時間撹拌後TLCにて分析すると原料が消失し、モノ置換体が主に生成していた。この懸濁液を水(3mL)、ジクロロメタン(2mL)に加え2層に分けた。水層をジクロロメタン(3mL)にて抽出し、有機層を合わせ水(3mL×2)、飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、この溶液を濃縮し赤色のアモルファス体(42mg)を得た。これをカラム精製(SiO2: 15g、トルエン/酢酸エチル=10/1から5/1へのグラジエント)し、赤色のアモルファス体(25mg)を得た。これに無水エタノール(ca. 1mL)を加え超音波洗浄し、濾別した結晶を真空乾燥し、赤褐色の粉末であるMono-Piv-ADX(18mg, 0.0269mmol, 52%, HPLC99.3%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.08(s, 3H, CH3), 1.11(s, 3H, CH3), 1.20(s, C(O)C(CH3)3), 1.21(s,3H, CH3), 1.25(s, 3H, CH3), 1.32(s, 3H, CH3), 1.55-1.60(m, 1H, Cyc), 1.95(s, 3H, CH3), 1.97(s, 3H,CH3), 1.98(s, 3H, CH3), 2.00(s, 3H, CH3), 2.06-2.18(m, Cyc), 2.39-2.46(m, Cyc), 3.69(d, J = 1.7 Hz,1H, OH), 4.32(ddd, J = 1.8 Hz, 5.7Hz, 13.8Hz, 1H, HOC(H)), 4.99-5.10(m, 1H, tBuC(O)O-C(H)),6.12-6.71(m, 14H, olefin)
5mL反応器にADX(70mg, 0.120mmol, 1.0 eq.)、イミダゾール(33mg,0.480mmol, 4.0 eq.)、無水N,N−ジメチルホルムアミド(以下、「DMF」と略す。)(1mL)を加えた。この溶液を氷浴で5℃に冷却し、tert−ブチルジメチルシリルクロライド(54mg, 0.360mmol, 3.0 eq.)を加えた。同温で1時間撹拌後TLCにて分析すると原料が消失していた。この懸濁液に水(2mL)、トルエン(3mL)を加え2層に分けた。有機層を水(2mL×2)、飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した後、この溶液を濃縮し赤色のアモルファス体(121mg)を得た。これをカラム精製(SiO2: 15g、トルエン/酢酸エチル=10/1)し、赤色のアモルファス体(99mg)を得た。これに無水エタノール(ca.2mL)を加え超音波洗浄し、濾別した結晶を真空乾燥し、赤褐色の粉末であるDi-TBS-ADXを得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.09(s, 6H, Si(CH3)2 tBu),0.10(s, 3H, Si(CH3)2 tBu),0.19(s, 3H,Si(CH3)2 tBu),0.91(s, 9H, Si(Me)2C(CH3)3), 0.93(s, 9H, Si(Me)2C(CH3)3), 1.05(s, 3H, CH3), 1.06(s,3H, CH3), 1.19(s, 3H, CH3), 1.28(s, 3H, CH3), 1.45-1.56(m, 1H, Cyc), 1.63-1.70(m, 1H, Cyc),1.71(s, 3H, CH3), 1.89(s, 3H, CH3), 1.91-2.01(m, 1H, Cyc), 1.97(s, 3H, CH3), 1.98(s, 6H, CH3),1.99(s, 3H, CH3), 2.03-2.13(m, 1H, Cyc), 2.20-2.28(m, 1H, Cyc), 3.90-4.33(m, 1H, TBSOC(H)),4.33(dd, J = 6.1 Hz, 12.4 Hz, 1H, TBSOC(H)), 6.09-6.72(m, 14H, olefin)
5mL反応器にADX(30mg, 0.0514mmol, 1.0 eq.)、 CH2Cl2中に1.0Mに調製したジヒドロピラン(以下、「DHP」と略す。)(0.154mL, 0.154mmol, 3.0 eq.)、ピリジウムパラトルエンスルホン酸塩PPTS(3mg, 0.026mmol, 2.0eq.)、無水ジクロロメタン(0.15mL)を加えた。この溶液を室温下、2時間撹拌後TLCにて分析すると原料が消失し、モノ置換体とジ置換体が主に生成した。この混合物を濃縮し、残渣をカラム精製(SiO2:15g, ヘキサン/酢酸エチル=4/1から3/1へのグラジエント)し、赤色のアモルファスであるDi-THPO-ADX (17mg)、および式(49)、(50)に示されるMono-THPO-ADX (12mg)の混合物であるMono-THPO-ADX(12mg)を得た。
5mL反応器にADX(60mg, 0.120mmol, 1.0 eq.)、CH2Cl2中に1.0Mに調製したピリジン/DMAP(5% mol)(0.515mL、0.515mmol、 5.0 eq.)、無水ジクロロメタン(0.3mL)を加えた。この溶液を氷浴で0℃に冷却し、α-CH3O(CF3) C6H5COCl(CH2Cl2中1.0M)(0.309 ml、0.309mmol、3.0 eq.)を加えた。同温で1時間撹拌後TLCにて分析すると目的物の生成が確認できたため、この懸濁液を濃縮し、残渣をカラム精製(SiO2:15g、トルエンのみからトルエン/酢酸エチル=30/1へのグラジエント)し、赤色の粉末(99mg)を得た。この粉末をヘキサンにて分散洗浄濾過、真空乾燥し、Di-AcCFMePh-ADX (41mg、0.0403mmol、39%)を得た。
ADX(2mg)をピリジン(2mL)に溶解し、無水酢酸(2mL)を加え、室温で4時間反応させた。反応液にヘキサン:エーテル=1 : 1溶液(10mL)を加えた後、水洗した。この溶液を濃縮して、真空乾燥し、アドニキサンチン-ジ-アセテート1.5mgを得た。
FAB MS m/z 666
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 1.08 ( ,3H), 1.11 (s,3H), 1.23 (s,3H), 1.35 (s,3H), 1.58 (dd,1H), 1.72 (s,3H), 1.78 (ddd,1H), 1.90 (s,3H), 1.97 (s,6H), 1.99 (s,3H), 2.01 (s,3H), 2.01 (d,1H), 2.06 (s,3H), 2.07 (dd,1H), 2.11 (dd,1H), 2.19 (s,3H), 2.45 (ddd,1H), 5.06 (m,1H), 5.54 (dd,1H), 6.10 (d,1H), 6.13 (d,1H), 6.16 (d,1H), 6.21 (d,1H), 6.26 (d,1H), 6.30 (d,2H), 6.36 (d,1H), 6.41 (d,1H), 6.45 (d,1H), 6.63 (dd,1H), 6.63 (m,2H), 6.65 (dd,1H)
13C-NMR (CDCl3, 125MHz) δ 12.6, 12.8, 14.0, 20.8, 21.4, 21.6, 26.3, 28.6, 30.1, 30.5, 37.1, 36.8, 38.6, 42.8, 44.1, 68.5, 71.7, 123.2, 125.3, 124.7, 125.5, 126.3, 128.4, 130.8, 131.2, 131.5, 132.4, 133.9, 134.4, 135.2, 135.9, 136.1, 136.8, 137.4, 138.0, 138.7, 139.8, 142.2, 160.4, 170.2, 170.6, 194.0
試験例1は、キサントフィル化合物の有効性に関する非臨床試験の一環として、アスタキサンチン、アドニキサンチン及びアドニルビンをNCマウスに28日間経皮投与し、期間中の皮膚病変観察、投与期間終了後の血中IgE測定結果より、これらカロテノイドの抗皮膚炎作用、特に抗アトピー性皮膚炎作用を確認することを目的として実施した。なお、血中IgE(免疫グロブリン)については、アレルギー反応が起きるとIgEが増加することから、アレルギー反応が起きているかどうかの指標になっている。
(1)投与液
アスタキサンチン、アドニキサンチン及びアドニルビンは、それぞれ実施例1、実施例2、実施例3にある0.06%コーン油懸濁液を用いた(0.06%投与液)。陰性対照としてはコーン油を用いた。
試験には、9週齢の雄Slc:NCマウス32匹を用い、完全無作為抽出法により各群の平均体重及び皮膚炎スコアが可能な限り等しくなるよう4群に割り当てた。
皮膚病変の観察は、被験物質投与開始1日前、被験物質投与開始後28日目に耳介部、顔部、背部の各部位について、症状の程度を軽度1点、中度2点、重度3点でスコア化し、合計のスコアで評価した。
また、キサントフィル類に含まれる物質であっても、アスタキサンチンやアドニルビンは、アレルギー反応を抑える効果を示さない、またはほとんど示さなかった。
試験例2は、試験例1と同様にNCマウスにアドニキサンチンおよび比較対照物質(プレドニゾロン、クロタミトン、フエナゾール軟膏)を28日間経皮投与し、期間中の皮膚病変観察、投与期間終了後の血中IgE測定結果より、これら被験物質の皮膚炎、特にアトピー性皮膚炎に対する薬効評価を検討することを目的として実施した。
(1)投与液
アドニキサンチンは、実施例2にあるように0.06%コーン油懸濁液を用いた。(0.06%投与液)。アドニキサンチン0.03%投与液、0.006%投与液は、0.06%投与液をコーン油で希釈して調製した。陰性対照としてはコーン油を用いた。
なお、プレドニゾロンおよびクロタミトンは和光純薬工業株式会社製の試薬を用い、フエナゾール軟膏はアボットジャパン株式会社製の製品を用いた。
試験系2は試験系1と同様の方法にて試験を実施し、観察、検査項目及びIgE測定方法も同様とした。また、マウスの体重を各被験物質の投与前および被験物質投与開始後4週目に測定した。
一方、プレドニゾロン投与群および止痒作用を有するクロタミトン投与群と比較してもアドニキサンチン0.06%投与群は有意に低い値を示すことから、試験例2の条件下において市販薬よりも有効であることを明らかにした。
試験例3は、試験例1および2で採取した対照群(コーン油投与群)およびアドニキサンチン投与群の皮膚組織について、ヘマトキシリン・エオジン染色(HE染色)、ギムザ染色、各種免疫染色下での病理組織検査を行い、その結果より、病理組織学的にアドニキサンチンの抗皮膚炎効果を検討することを目的として実施した。
・頭部〜耳介皮膚採取、凍結切片作製:3枚×16匹
(a) CD4免疫組織化学:CD4陽性ヘルパーT細胞カウント
(b) F4/80免疫組織化学:F4/80陽性マクロファージカウント
・パラフィン切片作製:2枚×16匹
(c) HE染色:病理所見評価
(d) Giemsa染色:肥満細胞カウント
A.ヘマトキシリン・エオジン(H.E.)染色、ギムザ染色
(1)対象皮膚組織:実施例1において採取したNCマウス頚背部皮膚を10%中性緩衝ホルマリン固定し、病理組織学的検査に供した。表13は群構成を表す。
頚背部の皮膚を常法に従って切り出し、パラフィン包埋、薄切した後、ヘマトキシリン・エオジン(H.E.)染色またはギムザ染色を行い、病理組織標本を作製した。
H.E.染色標本について病理組織学的診断を行った。ギムザ染色標本について、1視野(倍率:x400)当たりの肥満細胞を計測した。
頚背部皮膚のうち、中央部の半分をOCTコンパウンドに包埋後、凍結保存し、厚さ約6μmの凍結切片を作製した。凍結切片は、Anti-CD4(Rat monoclonal(GK1.5), sc-13573, Santa Cruz Biotechnology inc., x200希釈)、
Anti-F4/80(Rat monoclonal(3H21113), sc-71088, Santa Cruz Biotechnology inc., x200希釈)を用いた免疫組織化学染色を行った。具体的には、Anti-CD4及びAnti-F4/80はABC法(VECTASTAIN ABC Kit Elite, Code No. PK-6104, Vector Laboratories, Inc.)で行った。
免疫染色標本及びギムザ染色標本について、強拡大5視野の陽性細胞数または肥満細胞数を計測した。
H.E.染色及びギムザ染色標本について、病理組織学的診断を行った。
A.H.E.染色、ギムザ染色
(1)病理学的所見
対照群においては、軽度ないし中等度の潰瘍が8例中5例で認められた。また、軽微ないし軽度の表皮過形成、軽微ないし中等度の角化、軽微ないし軽度の炎症性細胞浸潤、軽度ないし中等度の毛嚢萎縮が8例中4〜7例に認められた。いずれの変化についてもアトピー性皮膚炎モデルとされているNCマウスで過去に報告されている病変とほぼ一致するものであった。
(1)免疫染色陽性細胞、肥満細胞数計測(表17)
表17にコーン油の値を100としたときのCD4陽性ヘルパーT細胞、F4/80陽性マクロファージ、および肥満細胞の計測結果の相対値を示す。
コーン油群と比較してアドニキサンチン群は、CD4陽性ヘルパーT細胞は軽度な低値であった。F4/80陽性細胞数および肥満細胞数は有意な低値が認められた。
対照群と比較してアドニキサンチン群は、表15に見られるように表皮変化(痂皮形成、潰瘍形成、過角化、顆粒層肥厚、表皮の肥厚)及び真皮細胞浸潤所見の軽減傾向が認められた。
試験例4では、ハプテン塗布皮膚炎モデルマウスに被験物質を28日間経皮投与し、耳介浮腫および皮膚病変スコアを測定することにより、被験物質のアトピー性皮膚炎に対する薬効を検討した。
(1)被験物質
被験物質として、コーン油に式(30)に示すゼアキサンチン(0.06%)および式(35)に示すルテイン(0.06%)を溶解させたものを用いた。比較対照物質として、試験例2と同様にステロイド薬のプレドニゾロン(0.3%)を用いた。陰性対照としてはコーン油を用いた。
試験には、10週齢の雌Slc:BALB/cマウスを用い、完全無作為抽出法により各群の平均体重および皮膚炎スコアが可能な限り等しくなるよう群に分けた。各群は8匹である。被験物質は、フィンピペット及びチップを用いて28日間耳介部に経皮投与した。投与液量は、50μL/bodyである。
耳介浮腫は、被験物質投与期間中、ダイヤルシックネスゲージ(株式会社ミツトヨ)を用いて測定した。
試験例5は、試験例1と同様の方法によりNCマウスに被験物質を経皮投与し、NCマウス急性皮膚炎モデルでの皮膚病変スコアおよびIgE値を測定した。
被験物質として、式(31)に示すα-クリプトキサンチン(0.06%)、式(51)に示すアドニキサンチン-ジ-アセテート(0.06%)および式(35)に示すルテイン(0.06%)をそれぞれの濃度となるようにコーン油に溶解した液を用いた。
被験物質として、式(31)に示すα-クリプトキサンチン(0.06%)、式(32)に示すβ-クリプトキサンチン(0.06%)、式(51)に示すアドニキサンチン-ジ-アセテート(0.06%)および式(30)に示すゼアキサンチン(0.06%)をそれぞれの濃度となるようにコーン油に溶解した液を用いた。
アドニキサンチンには4種の光学異性体が存在することが知られているが、パラコッカス菌由来のアドニキサンチンには、3S,3’R-アドニキサンチンのみ存在が確認されるが、化学合成を行うと4種の光学異性体がすべて等しい比率で合成されてくる。本試験例では、3S,3’R以外のアドニキサンチン光学異性体の効果効能を確認した。本試験例では、アトピー性皮膚炎モデルであるNCマウスにアドニキサンチンの光学異性体4種類を14日間経皮投与し、期間中の皮膚病変観察および投与期間中の組織重量測定結果より、これら被験物質の経皮投与条件下でのアトピー性皮膚炎に対する薬効を検討した。
(1)被験物質
被験物質(式(36)に示す3S, 3’R -アドニキサンチン(3S,3’R-ADX)、式(39)に示す3S,3’S-ADX、式(37)に示す3R,3’S-ADXおよび式(38)に示す3R,3’R-ADX)を以下に示す方法により製造した。被験物質はそれぞれコーン油を加えて、0.06%の濃度となるように調製した(0.06%投与液)。陰性対照としてはコーン油を用いた。
3S,3’R-ADXの3’R側の水酸基を光延反応(3’R→3’S)でパラニトロベンゾイル(以下、「pNB」と略す。)化し、ADX-1-pNB体を合成した。合成したADX-1-pNB体をHPLC(C18カラム)、液体クロマトグラフィー質量分析法(以下、「LCMS」と略す。)で分析を行い、ADX-1-pNB体と思われるピークを確認し分取精製を行った後、加水分解を行い、3S,3’S-ADXを得た。
3S,3’S-ADXを作製する際に合成したADX-1-pNB体をエステル化剤で3S側を反転(3S→3R)させてpNBを付加させたADX-2-ジpNB体を合成し、加水分解・精製作業を行い3R,3’S-ADXを得た。
3S,3’R-ADXの3’R側の水酸基を反転を伴わない手法でpNB化し、ADX-0-pNB体を合成した。ADX-1-pNB体との比較から目的物と判断した。その後、エステル化剤を用い3位を反転(3S→3R)させ、pNB体であるADX-3-ジpNB体を合成し、加水分解した。精製作業を行い、3R,3’R-ADXを得た。
試験には、11週齢の雌NCマウスを用い、完全無作為抽出法により各群の平均体重、皮膚炎スコアおよび血中総IgEが可能な限り等しくなるよう群に分けた。各群は6匹である。被験物質は、フィンピペット及びチップを用いて14日間経皮投与した。投与液量は、50μL/bodyである。
マウスの背部及び耳介部を除毛した後、ビオスタAD(株式会社ビオスタ)を背部及び耳介部に均一に塗布した。ビオスタAD初回投与後は、週2回の頻度で4%SDS及びビオスタAD投与を背部及び耳介部に計6回(初回投与を含む)行った。被験物質投与前に、体重測定、皮膚病変の観察及び血中総IgE量測定を行い、A1〜A10群に群分けを行った。群分け後、被験物質の経皮投与を14日間行った。被験物質投与期間中は、週に1回体重測定、皮膚病変の観察及び写真撮影を行った。被験物質投与15日目の採血終了後に脾臓を摘出し、重量を測定した。
免疫活性が亢進している場合、脾臓およびリンパ節が肥大する傾向にあり、一方、免疫を抑制している場合は、脾臓およびリンパ節の重量はコントロールほとんど変わらないことが知られている。脾臓重量の測定結果をコーン油の結果を100とした相対値として表23に示す。
本実施例では、アトピー性皮膚炎モデルであるNCマウスにアドニキサンチンの修飾体5種類を14日間経皮投与し、期間中の皮膚病変観察および組織重量測定により、これら被験物質の経皮投与条件下でのアトピー性皮膚炎に対する薬効を検討した。
試験例7は、試験例6と同様の方法により実施した。
(1)被験物質
以下の被験物質を、実施例17、18、19、20、21および22の製造方法にしたがって製造した。
アドニキサンチン(実施例17:3S, 3’R -ADX)
ジ-パルミチン酸-アドニキサンチン(実施例18:Di-Pal-ADX)
ジ-ベンジルオキシカルボニル-アドニキサンチン(実施例19:Di-Cbz-ADX)
モノ-リン酸ジエチル-アドニキサンチン(実施例20:Mono-PETO2-ADX)
モノ-ピバロイル酸-アドニキサンチン(実施例21:Mono-Piv-ADX)
ジ-tert−ブチルジメチルシリルオキサイド-アドニキサンチン(実施例22:Di-TBS-ADX)
マウスの背部及び耳介部を除毛した後、ビオスタAD(株式会社ビオスタ)を背部及び耳介部に均一に塗布した。ビオスタAD初回投与後は、週2回の頻度で4%SDS及びビオスタAD投与を背部及び耳介部に計6回(初回投与を含む)行った。被験物質投与前に、体重測定、皮膚病変の観察及び血中総IgE量測定を行い、A1〜A10群に群分けを行った。群分け後、被験物質の経皮投与を14日間行った。被験物質投与期間中は、週に1回体重測定、皮膚病変の観察及び写真撮影を行った。被験物質投与前及び被験物質投与15日目に採血を行い、血液を遠心分離後に血中総IgE量測定を行った。被験物質投与15日目の採血終了後に脾臓またはリンパ節を摘出し、重量を測定した。
試験例7と同様の試験を、更なるアドニキサンチン修飾体について実施した。被験物質として、Mono-PETO2-ADX、Di-THPO-ADX、Di-AcCFMePh-ADX、並びに式(49)および(50)にて示される混合物であるMono-THPO-ADXを使用した。
Claims (14)
- キサントフィル化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する、アレルギー性皮膚炎治療剤であり、
キサントフィル化合物が、アドニキサンチン、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる少なくとも1つである、治療剤。 - キサントフィル化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する、アレルギー性皮膚炎治療剤であり、
キサントフィル化合物が、3S,3’R−アドニキサンチン、3S,3’S−アドニキサンチン、3R,3’S−アドニキサンチンおよび3R,3’R−アドニキサンチン並びにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる少なくとも1つである、治療剤。 - キサントフィル化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する、アレルギー性皮膚炎治療剤であり、
キサントフィル化合物が、アドニキサンチン-ジ-アセテート、ジ-パルミチン酸-アドニキサンチン、ジ-ベンジルオキシカルボニル-アドニキサンチン、モノ-リン酸ジエチル-アドニキサンチン、モノ-ピバロイル酸-アドニキサンチン、ジ−tert−ブチルジメチルシリルオキサイド−アドニキサンチン、ジ-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-アドニキサンチン、ジ(α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸)アドニキサンチン、およびモノ-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-アドニキサンチン並びにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる少なくとも1つである、治療剤。 - アレルギー性皮膚炎がアトピー性皮膚炎である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の治療剤。
- 皮膚炎がIgEに起因するものである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の治療剤。
- 局所適用剤である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の治療剤。
- 局所が皮膚である、請求項6に記載の治療剤。
- キサントフィル化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する、アレルギー性皮膚炎治療用食品組成物であって、
キサントフィル化合物が、アドニキサンチン、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる少なくとも1つである、食品組成物。 - キサントフィル化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する、アレルギー性皮膚炎治療用食品組成物であって、
キサントフィル化合物が、3S,3’R−アドニキサンチン、3S,3’S−アドニキサンチン、3R,3’S−アドニキサンチンおよび3R,3’R−アドニキサンチン並びにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる少なくとも1つである、食品組成物。 - キサントフィル化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する、アレルギー性皮膚炎治療用食品組成物であって、
キサントフィル化合物が、アドニキサンチン-ジ-アセテート、ジ-パルミチン酸-アドニキサンチン、ジ-ベンジルオキシカルボニル-アドニキサンチン、モノ-リン酸ジエチル-アドニキサンチン、モノ-ピバロイル酸-アドニキサンチン、ジ−tert−ブチルジメチルシリルオキサイド−アドニキサンチン、ジ-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-アドニキサンチン、ジ(α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸)アドニキサンチン、およびモノ-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-アドニキサンチン並びにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる少なくとも1つである、食品組成物。 - アドニキサンチン-ジ-アセテート、ジ-ベンジルオキシカルボニル-アドニキサンチン、モノ-リン酸ジエチル-アドニキサンチン、モノ-ピバロイル酸-アドニキサンチン、ジ−tert−ブチルジメチルシリルオキサイド−アドニキサンチン、ジ-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-アドニキサンチン、ジ(α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸)アドニキサンチンおよびモノ-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-アドニキサンチンからなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物またはこれらの塩。
- アドニキサンチン、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる少なくとも1つを含む、アトピー性皮膚炎治療用組成物。
- 3S,3’R−アドニキサンチン、3S,3’S−アドニキサンチン、3R,3’S−アドニキサンチンおよび3R,3’R−アドニキサンチン並びにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる少なくとも1つを含む、アトピー性皮膚炎治療用組成物。
- アドニキサンチン-ジ-アセテート、ジ-パルミチン酸-アドニキサンチン、ジ-ベンジルオキシカルボニル-アドニキサンチン、モノ-リン酸ジエチル-アドニキサンチン、モノ-ピバロイル酸-アドニキサンチン、ジ−tert−ブチルジメチルシリルオキサイド−アドニキサンチン、ジ-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-アドニキサンチン、ジ(α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸)アドニキサンチン、およびモノ-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-アドニキサンチン並びにこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる少なくとも1つを含む、アトピー性皮膚炎治療用組成物。
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