WO2010064665A1 - 治療剤 - Google Patents

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WO2010064665A1
WO2010064665A1 PCT/JP2009/070283 JP2009070283W WO2010064665A1 WO 2010064665 A1 WO2010064665 A1 WO 2010064665A1 JP 2009070283 W JP2009070283 W JP 2009070283W WO 2010064665 A1 WO2010064665 A1 WO 2010064665A1
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さおり 山田
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辻堂化学株式会社
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent useful for various diseases containing various carotenoids as active ingredients.
  • Neoxanthine is known to have an anti-obesity action (Japanese Patent Laid-Open No. 2008-280281) and an anti-cancer action (Japanese Patent Laid-Open No. 7-101872).
  • ⁇ -cryptoxanthin is known to have an anti-osteoporosis action (Japanese Patent Laid-Open No. 2006-104090), an anti-cancer action, and an anti-diabetic action. It is known that capsanthin has an HDL increasing action (JP 2005-112752 A), an anti-obesity action (JP 2003-95930 A), and an immunostimulatory action (JP 11-246396 A).
  • Crocetin has a sleep-improving action (JP 2008-273939 A), a glutathione production promoting action (JP 2008-74721 A), an eye strain prevention action (JP 2007-31426 A), a brain function improving action ( JP 2005-225842 A), collagen production promoting action (JP 7-285846 A), and anti-fatigue action (International Publication WO 06/112283 pamphlet) are known.
  • Violaxanthin has been proposed for use as a component of an external preparation for skin as disclosed in, for example, JP-A-2008-239609. However, there is no view that neoxanthine, ⁇ -cryptoxanthin, capsanthin, crocetin, violaxanthin is effective in various diseases applied in the present invention described below with particularly remarkable effects.
  • An object of the present invention is to provide various therapeutic agents that are particularly effective for various diseases applied in the present invention described below with remarkable effects.
  • the configuration of the present invention is as follows.
  • An antiallergic agent comprising neoxanthin as an active ingredient.
  • a preventive or ameliorating agent for hyperuricemia characterized by containing neoxanthine as an active ingredient.
  • An anti-osteoporosis agent characterized by containing neoxanthine as an active ingredient.
  • a therapeutic agent for rheumatism comprising neoxanthin as an active ingredient.
  • An antidepressant / antistress agent characterized by containing neoxanthine as an active ingredient.
  • An adiponectin production promoter comprising neoxanthin as an active ingredient.
  • a cholesterol-lowering agent characterized by containing neoxanthine as an active ingredient.
  • An antidiabetic agent characterized by comprising neoxanthine as an active ingredient.
  • An antiallergic agent comprising ⁇ -cryptoxanthin as an active ingredient.
  • a preventive or ameliorating agent for hyperuricemia characterized by comprising ⁇ -cryptoxanthin as an active ingredient.
  • An antidepressant / antistress agent characterized by comprising ⁇ -cryptoxanthin as an active ingredient.
  • An adiponectin production promoter characterized by comprising ⁇ -cryptoxanthin as an active ingredient.
  • a cholesterol-lowering agent comprising ⁇ -cryptoxanthin as an active ingredient.
  • An antihypertensive agent comprising ⁇ -cryptoxanthin as an active ingredient.
  • An antiallergic agent characterized by comprising capsanthin as an active ingredient.
  • a preventive or ameliorating agent for hyperuricemia characterized by containing capsanthin as an active ingredient.
  • An anti-osteoporosis agent comprising capsanthin as an active ingredient.
  • a therapeutic agent for rheumatism comprising capsanthin as an active ingredient.
  • An antidepressant / anti-stress agent characterized by containing capsanthin as an active ingredient.
  • An adiponectin production promoter comprising capsanthin as an active ingredient.
  • An antidiabetic agent comprising capsanthin as an active ingredient.
  • An antiallergic agent characterized by comprising crocetin as an active ingredient.
  • a preventive or ameliorating agent for hyperuricemia characterized by comprising crocetin as an active ingredient.
  • An anti-osteoporosis agent comprising crocetin as an active ingredient.
  • a therapeutic agent for rheumatism comprising crocetin as an active ingredient.
  • An antidepressant / anti-stress agent characterized by containing crocetin as an active ingredient.
  • An adiponectin production promoter characterized by comprising crocetin as an active ingredient.
  • An anti-diabetic agent comprising crocetin as an active ingredient.
  • An antiallergic agent characterized by containing violaxanthin as an active ingredient.
  • a preventive or ameliorating agent for hyperuricemia characterized by containing violaxanthin as an active ingredient.
  • An anti-osteoporosis agent comprising violaxanthin as an active ingredient.
  • a therapeutic agent for rheumatism comprising violaxanthin as an active ingredient.
  • An antidepressant / antistress agent characterized by containing violaxanthin as an active ingredient.
  • An adiponectin production promoter comprising violaxanthin as an active ingredient.
  • a cholesterol-lowering agent comprising violaxanthin as an active ingredient.
  • An antidiabetic agent comprising violaxanthin as an active ingredient.
  • An antihypertensive agent containing violaxanthin as an active ingredient.
  • An antitumor agent comprising violaxanthin as an active ingredient.
  • Neoxanthine used in the present invention is a kind of known carotenoid and has the following structure.
  • Neoxanthine used in the present invention can be extracted from, for example, beet leaves as described in JP-A-2008-280281.
  • beet leaves can be vacuum dried at low temperature, powdered, and fat-soluble components extracted with ethanol multiple times, followed by column purification.
  • column purification include a method in which silica gel is used as a packing material and fractionation is performed by column chromatography using 25% acetone-containing hexane and 50% acetone-containing hexane as developing solvents.
  • neoxanthine what is marketed can also be utilized, for example, the thing by Wako Pure Chemical Industries Ltd. can be utilized.
  • the intake of neoxanthin is preferably administered as a dry powder, for example, about 1 to 5 times a day for an adult, about 1 to 500 mg, preferably about 3 to 300 mg per dose.
  • ⁇ -cryptoxanthin used in the present invention is a kind of known carotenoid, and the preparation method and the like are also described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2006-104090 and are widely known.
  • ⁇ -cryptoxanthin is an ethanol-soluble carotenoid, and is predominantly contained in citrus fruits in Wenzhou oranges.
  • ⁇ -cryptoxanthin for example, the thing made from EXTRASYNTHESE can be utilized.
  • the intake of ⁇ -cryptoxanthin may be administered as a dry powder, for example, 1 to 5 times a day for an adult, about 1 to 500 mg, preferably about 3 to 300 mg per dose.
  • Capsanthin used in the present invention is a kind of known carotenoid and is contained in a large amount in, for example, red pepper as described in JP-A-2005-112752. A technique for separating and purifying capsanthin from red bell pepper is known, and capsanthin can be obtained by this known technique.
  • Capsanthin may be a commercially available product.
  • capsantin manufactured by EXTRASYNTHESE.
  • the intake of capsanthin is preferably administered as a dry powder, for example, about 1 to 5 times a day for an adult, about 1 to 500 mg, preferably about 3 to 300 mg per dose.
  • Crocetin used in the present invention is a kind of known carotenoid, and hydrolyzes crocin (a digenthiobiose ester of crocetin), which is a carotenoid yellow pigment, as described in JP-A-2008-273939. Can be obtained. Crocin is contained in the fruits of the Rubiaceae gardenia (Gardenia augustaMERRIL var.
  • crocin is preferably used as an industrial raw material for obtaining crocin.
  • a dried gardenia fruit is pulverized and extracted using water, alcohol (for example, methanol, ethanol, etc.) or a mixture thereof. The method is used.
  • the extraction conditions are preferably room temperature (about 0 to 30 ° C.) to 50 ° C. for about 1 to 18 hours, and about 30 to 40 ° C. for about 2 to 4 hours.
  • the extraction operation is usually repeated a plurality of times.
  • the extract containing crocin is concentrated by a method known per se, and is usually stored refrigerated as a concentrated solution.
  • Crocetin may be a commercially available product.
  • the intake of crocetin may be administered as a dry powder, for example, 1 to 5 times a day for an adult, about 1 to 500 mg, preferably about 3 to 300 mg per dose.
  • Violaxanthin used in the present invention is a major carotenoid of citrus fruit and is known. Violaxanthin may be extracted and purified from citrus fruits according to a known method, or a commercially available product may be used.
  • Violaxanthin intake may be appropriately determined in consideration of disease, sex, age, physique, etc., but as a dry powder, for example, adults 1 to 5 times a day, about 0.01 to 500 mg per dose, preferably Is preferably administered in an amount of about 0.5 to 30 mg.
  • the therapeutic agent of the present invention can be appropriately formulated by a known method. That is, the solid preparation or liquid preparation useful in the present invention is produced by mixing the therapeutic agent of the present invention and an additive and using a well-known well-known preparation method.
  • additives include excipients, pH adjusting agents, cooling agents, suspending agents, diluents, antifoaming agents, thickeners, solubilizers, disintegrating agents, binders, lubricants, antioxidants. Agents, coating agents, coloring agents, flavoring agents, surfactants, plasticizers or fragrances.
  • excipient examples include sugar alcohols such as D-sorbitol, D-mannitol or xylitol, sugars such as glucose, sucrose, lactose or fructose, crystalline cellulose, carmellose sodium, calcium hydrogen phosphate, wheat starch, rice Examples include starch, corn starch, potato starch, dextrin, cyclodextrin, light anhydrous silicic acid, titanium oxide, and magnesium aluminate metasilicate.
  • pH adjuster examples include citric acid, malic acid, sodium hydrogen phosphate, and dipotassium phosphate.
  • refreshing agent include 1-menthol or mint water.
  • suspending agent examples include kaolin, carmellose sodium, xanthan gum, methylcellulose, and tragacanth.
  • diluent examples include purified water, ethanol, vegetable oil, and emulsifier.
  • antifoaming agent examples include dimethylpolysiloxane or silicon antifoaming agent.
  • thickener examples include xanthan gum, tragacanth, methylcellulose, and dextrin.
  • solubilizer examples include ethanol, sucrose fatty acid ester, and macrogol.
  • disintegrant examples include low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, hydroxypropyl starch, or partially pregelatinized starch.
  • binder examples include methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, gelatin, gum arabic, ethylcellulose, polyvinyl alcohol, pullulan, pregelatinized starch, agar, tragacanth, sodium alginate or propylene glycol alginate.
  • lubricant examples include stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, polyoxyl stearate, cetanol, talc, hydrogenated oil, sucrose fatty acid ester, dimethylpolysiloxane, beeswax and white beeswax.
  • antioxidant examples include ascorbic acid, dibutylhydroxytoluene (BHT), propyl gallate, butylhydroxyanisole (BHA), tocopherol, ascorbic acid or citric acid.
  • coating agent examples include hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, aminoalkyl methacrylate.
  • Copolymer hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, methacrylic acid copolymer, polyvinyl acetate diethylaminoacetate or shellac.
  • colorant include turmeric extract, riboflavin, titanium oxide, or carotene solution.
  • flavoring agents include citric acid, adipic acid, ascorbic acid, fructose, D-sorbitol, glucose, sodium saccharin, simple syrup, sucrose, honey, amacha, licorice, citric acid, adipic acid, ascorbic acid, orange oil, Spruce tincture, fennel oil, mint or menthol.
  • surfactant examples include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glyceryl monostearate, sorbitan monostearate, sorbitan monolaurate, polyoxyethylene polyoxypropylene, polysorbates, sodium lauryl sulfate, macrogol or sucrose.
  • examples include fatty acid esters.
  • the plasticizer include triethyl citrate, polyethylene glycol, triacetin, and cetanol.
  • flavor synthetic fragrance
  • Such materials include solid foods such as bread, chewing gum, cookies, chocolate and cereal, jams such as jam, ice cream, yogurt and jelly, cream or gel foods, juice, coffee, cocoa and green tea. And beverages such as oolong tea and black tea. Moreover, it can also mix
  • Example 1 (Usefulness as an antiallergic agent) A commercially available neoxanthine powder was prepared. Hereinafter, this is referred to as powder 1. Twenty patients (10 males and 10 females aged 20-22 years) with food allergen positive chronic urticaria by the RAST method were administered 300 mg of the powder 1 together with one meal for 1 month. The results are shown in Table 1 below. Example 2 Twenty patients with atopic dermatitis by RAST method (10 men and 10 women aged 20 to 22) were administered 300 mg of Powder 1 of Example 1 together with one meal for 1 month. The results are shown in Table 2 below.
  • Example 3 improvement effect of hyperuricemia experimental method
  • Wistar rat females 8 weeks old, body weight of about 180 g
  • Adenine was added to the test feed at a concentration of 0.75% and fed to rats, and inhibition of uric acid excretion into the urine from the kidney was caused to give a model animal of hyperuricemia.
  • the control group was the above 0.75% adenine feed alone
  • the drug administration group was the feed containing 0.75% adenine and powder 1 of Example 1. Although the feed was freely consumed, the concentration of the powder 1 in the test diet of the drug administration group was adjusted so that the intake amount was 1 mg / kg body weight.
  • the uric acid level in the blood was measured on the test start day and 24th day.
  • the blood uric acid concentration on the test start day of the control group was 0.57 mg / ml, and it was 2.33 mg / ml on the 24th day.
  • the uric acid concentration was 0.81 mg / ml.
  • the blood uric acid concentration in the control group was significantly increased, whereas in the drug administration group, the concentration was not increased. Therefore, it has been shown that a drug containing neoxanthin as an active ingredient is useful as an agent for preventing or improving hyperuricemia.
  • Example 4 Osteoporosis improvement effect test SD rats (22 weeks old) female ovaries were surgically removed to create osteoporosis model rats. Ovariectomized rats were divided into 6 groups of 7 animals each, and the solution dissolved in physiological saline so that the intake amount of the powder 1 was 1 mg / kg every other day (total 17 times) during the 35-day test period. Was orally administered in 2 ml. The feed was the solid feed CRF-1 for mice, rats and hamsters from Oriental Yeast Co., Ltd. There was no difference in food intake between groups during the study period.
  • Example 4 was found to have a significant difference at a risk rate of p ⁇ 0.05.
  • Example 5 anti-rheumatic effect
  • DSEK cells a fibroblast cell line established from the synovium of a patient with chronic rheumatoid arthritis, were treated with 5% CO in Iscov-MEM medium (IMDM: Gibco BRL) containing 10% FBS (BioWitacker). 2 In the presence of the cells, the cells are cultured at 37 ° C. until the cells are saturated in the incubator.
  • the suspension was suspended in the above medium so as to give cells / ml, and 200 ⁇ l was dispensed into each well of a 96-well microtiter plate (manufactured by FALCON). After 5 to 7 days of culture, when the cells were almost 80% saturated, the medium was changed, and 200 ⁇ l of the above medium with a powder 1 concentration of 500 ⁇ g / ml was added. At 24 hours and 72 hours, 10 ⁇ l of premix WST-1 (Takara Shuzo Co., Ltd., MK400) was added and reacted at 37 ° C.
  • the test sample is intraperitoneally administered to the mouse, one hour later, forced swimming for 5 minutes is imposed again, and the duration of the immobility that appears is measured using a stopwatch.
  • a state in which the mouse floats on the water and is stationary is determined as an immobile state.
  • a significant difference test is performed, and a statistically significant difference is tested.
  • male ddY mice are used, and there are 6 mice per group. All tests are conducted between 1pm and 6pm.
  • a test using imipramine, an antidepressant, as a positive control will also be conducted.
  • the duration of immobility of the mouse administered with Powder 1 at 30 mg / kg was 180.7 ⁇ 4.4 seconds.
  • Example 7 Adiponectin production increase confirmation test Using normal human preadipocytes, 1.0 ⁇ 10 4 The seeds were seeded in 96-well microplates. Human preadipocyte basal medium was used as the seeding medium. After 24 hours, the medium was replaced with a growth medium supplemented with a differentiation-inducing additive and powder 1 and further cultured for 1 week.
  • Example 8 (cholesterol lowering action) ICR male mice weighing about 20 g (5 per group) were given a high cholesterol-cholate diet (71.9% standard diet, 15% sucrose, 2% salt, 10% coconut oil, 0.6% cholesterol, 0.2% cholic acid, 0.3% choline chloride) was fed (free intake) from the first day to the seventh day of the test. On the 6th and 7th day of the test, 5 mg of the powder 1 was dissolved in distilled water and orally administered. Thereafter, fasting was performed for 24 hours, and blood was collected from the mice on the 8th day of the test, and the serum was separated.
  • a high cholesterol-cholate diet 71.9% standard diet, 15% sucrose, 2% salt, 10% coconut oil, 0.6% cholesterol, 0.2% cholic acid, 0.3% choline chloride
  • heparin was added to a portion of the collected serum and precipitated to obtain heparin-precipitated lipoprotein as low density lipoprotein (LDL).
  • LDL low density lipoprotein
  • the total cholesterol level in serum and the cholesterol level in LDL were reported by C. C. Allain et al. (Clinical Chemistry, 1974, 20, 470-475). ) And measured.
  • the value obtained by subtracting the LDL cholesterol value from the total cholesterol value in the serum was calculated as a high density lipoprotein (HDL) cholesterol value.
  • the control group is a group not administered with the powder 1. The results are shown in Table 4. As is clear from Table 4, an obvious effect of lowering serum total cholesterol was observed.
  • Example 9 Diabetes was induced by administering streptozotocin once to the tail vein of 6-week-old male SD rats (6 rats per group).
  • the dose of the powder 1 was 500 ⁇ g / kg, and it was orally administered 1 hour before the administration of streptozotocin (STZ), and then orally administered once a day for 13 days from the next day.
  • the day after the final administration 50% aqueous glucose solution (10 ml / kg) was orally administered, and blood glucose level (mg / dl) was measured over time (o-toluidine / boric acid).
  • nicotinamide has been reported to be effective against STZ diabetes models (Animal utilization for new drug development, 419-422, R & D planning, 1985). Diabetes is a disease in which the ability to metabolize glucose is reduced and hyperglycemia occurs.
  • a peak of blood glucose level was observed 1 hour after administration of glucose, but the maximum blood glucose level was 360 mg / dl in the pathological condition control group, and the maximum blood glucose level was 164 mg / dl in the normal control group.
  • the maximum blood glucose level of the pathological condition control group was about twice that of the normal control group, and a decrease in glucose metabolism ability was observed in the pathological condition control group.
  • the activity of the powder 1 was calculated by the suppression rate (%) with respect to the blood glucose level of the disease state control group according to the formula 1.
  • Suppression rate (%) [1- (highest blood glucose level of powder 1 administration group or positive control group ⁇ highest blood glucose level of normal control group) / (highest blood glucose level of disease state control group ⁇ highest blood glucose level of normal control group)] ⁇ 100
  • the suppression rate of the powder 1 administration group was 60.1%.
  • the suppression rate of the positive control group was 43.0%. Therefore, in the powder 1 administration group, an excellent decrease in blood glucose level was observed and the ability to metabolize sugar was improved as compared with the pathological condition control group.
  • Example 10 blood pressure lowering effect
  • the powder 1 of Example 1 was added to a general commercial feed (Funabashi Farm, Funabashi SP), and the changes in the maximum blood pressure and body weight were compared using stroke-prone spontaneously hypertensive rats (SHR-SP).
  • SHR-SP stroke-prone spontaneously hypertensive rats
  • a group is the control group and the B group is the present invention group, and each group of 6-week-old male SHR-SPs is bred for 7 weeks and changes in blood pressure and body weight when 12 weeks of age are reached. Investigated about.
  • Table 3 in the change of blood pressure, significant suppression of blood pressure increase was observed in the present invention group.
  • Example 11 (Usefulness as an antiallergic agent) Commercially available ⁇ -cryptoxanthin powder was prepared. Hereinafter, this is referred to as powder 1 ′. 20 patients (10 males and 10 females 20 to 22 years old) with food allergen positive chronic urticaria by RAST method were administered 300 mg of the powder 1 ′ together with one meal for 1 month. The results are shown in Table 6 below.
  • Example 12 Twenty patients with atopic dermatitis by the RAST method (10 males and 10 females 20 to 22 years old) were administered 300 mg of the powder 1 ′ of Example 11 together with one meal for 1 month.
  • Example 13 improvement effect of hyperuricemia experimental method
  • Wistar rat females 8 weeks old, body weight of about 180 g
  • Adenine was added to the test feed at a concentration of 0.75% and fed to rats, and inhibition of uric acid excretion into the urine from the kidney was caused to give a model animal of hyperuricemia.
  • the control group was the above 0.75% adenine feed alone, and the drug administration group was 0.75% adenine and the powder 1′-containing feed of Example 11. Although the feed was freely consumed, the concentration of the powder 1 in the test diet of the drug administration group was adjusted so that the intake amount was 1 mg / kg body weight.
  • the uric acid level in the blood was measured on the test start day and 24th day.
  • the blood uric acid concentration on the test start day of the control group was 0.57 mg / ml, and it was 2.33 mg / ml on the 24th day, whereas the blood uric acid concentration on the 24th day of the drug administration group was The uric acid concentration was 0.79 mg / ml.
  • the blood uric acid concentration in the control group was significantly increased, whereas in the drug administration group, the concentration was not increased. Therefore, it has been shown that a drug containing ⁇ -cryptoxanthin as an active ingredient is useful as an agent for preventing or improving hyperuricemia.
  • Example 14 (Antidepressant / Anti-stress effect) The therapeutic effect of the powder 1 ′ was examined. Evaluation of tranquilizing effect by mouse forced swimming test Evaluation of the therapeutic agent of the present invention employs a mouse forced swimming test developed by Porsolt in 1977. This is one of the most frequently used animal model experiments for depression. In this test, the mouse is forced to swim in a limited space to cause “immobility”. This immobility state is thought to reflect a kind of “despair state” in which stressed animals abandon their escape from water, and is associated with depression and stress in humans. In fact, antidepressants have been found to specifically reduce the duration of immobility in this situation, and this shortening has been found to have a significant correlation with clinical titer. The test method is as follows.
  • mice are forced to swim in a plastic cylinder containing 25 ° C. water to a depth of 15 cm. After forced swimming for 5 minutes, dry in a dryer at 30 ° C. for 15 minutes and return to the home cage.
  • the test sample is intraperitoneally administered to the mouse, one hour later, forced swimming for 5 minutes is imposed again, and the duration of the immobility that appears is measured using a stopwatch.
  • a state in which the mouse floats on the water and is stationary is determined as an immobile state. For the duration of stationary state, a significant difference test is performed, and a statistically significant difference is tested. In the experiment, male ddY mice are used, and there are 6 mice per group. All tests are conducted between 1pm and 6pm.
  • a test using imipramine, an antidepressant, as a positive control will also be conducted.
  • the duration of immobility in mice administered with 30 mg / kg of Powder 1 ′ was 177.7 ⁇ 4.1 seconds.
  • the control (saline only) was 220.0 ⁇ 2.2 seconds.
  • the duration of immobility in positive control (30 mg / kg dose) mice was 176.5 ⁇ 4.0 seconds.
  • the duration of immobility in this example and the positive control is significantly different at a risk rate of 1%. Even when 2 to 3 times the amount of powder 1 ′ was used, similar results were obtained.
  • Example 15 Adiponectin production increase confirmation test Using normal human preadipocytes, 1.0 ⁇ 10 4 The seeds were seeded in 96-well microplates.
  • Example 16 (cholesterol lowering action) ICR male mice weighing about 20 g (5 per group) were given a high cholesterol-cholate diet (71.9% standard diet, 15% sucrose, 2% salt, 10% coconut oil, 0.6% cholesterol, 0.2% cholic acid, 0.3% choline chloride) was fed (free intake) from the first day to the seventh day of the test. On the 6th and 7th day of the test, 5 mg of the above powder 1 ′ was dissolved in distilled water and orally administered. Thereafter, fasting was performed for 24 hours, and blood was collected from the mice on the 8th day of the test, and the serum was separated.
  • a high cholesterol-cholate diet 71.9% standard diet, 15% sucrose, 2% salt, 10% coconut oil, 0.6% cholesterol, 0.2% cholic acid, 0.3% choline chloride
  • heparin was added to a portion of the collected serum and precipitated to obtain heparin-precipitated lipoprotein as low density lipoprotein (LDL).
  • LDL low density lipoprotein
  • the total cholesterol level in serum and the cholesterol level in LDL were reported by C. C. Allain et al. (Clinical Chemistry, 1974, 20, 470-475). ) And measured.
  • the value obtained by subtracting the LDL cholesterol value from the total cholesterol value in the serum was calculated as a high density lipoprotein (HDL) cholesterol value.
  • the control group is a group not administered with the powder 1 ′. The results are shown in Table 8. As is apparent from Table 8, a clear effect of lowering serum total cholesterol was observed.
  • Example 17 blood pressure lowering effect
  • Powder 1 ′ of Example 11 was added to a general commercial feed (Funabashi Farm, Funabashi SP), and the changes in the maximum blood pressure and body weight were compared using stroke-prone spontaneously hypertensive rats (SHR-SP).
  • SHR-SP stroke-prone spontaneously hypertensive rats
  • a group is the control group and the B group is the present invention group, and each group of 6-week-old male SHR-SPs is bred for 7 weeks and changes in blood pressure and body weight when 12 weeks of age are reached. Investigated about.
  • Table 9 in the change of blood pressure, significant suppression of blood pressure increase was observed in the present invention group.
  • Example 18 (Usefulness as an antiallergic agent) Commercial capsanthin powder was prepared. Hereinafter, this is referred to as powder 2.
  • powder 2 To 20 patients with food allergen positive chronic urticaria (10 males and 10 females 20 to 22 years old) by the RAST method, 300 mg of the powder 2 was administered together with 1 meal for 1 month. The results are shown in Table 10 below.
  • Example 19 To 20 patients with atopic dermatitis by RAST method (10 males and 10 females 20 to 22 years old) were administered 300 mg of the powder 2 of Example 1 together with one meal for 1 month. The results are shown in Table 11 below.
  • Example 20 improvement effect of hyperuricemia experimental method
  • Wistar rat females 8 weeks old, body weight of about 180 g
  • Adenine was added to the test feed at a concentration of 0.75% and fed to rats, and inhibition of uric acid excretion into the urine from the kidney was caused to give a model animal of hyperuricemia.
  • the control group was the above 0.75% adenine feed alone
  • the drug administration group was the feed containing 0.75% adenine and powder 2 of Example 18. Although the feed was freely consumed, the concentration of the powder 2 in the test diet of the drug administration group was adjusted so that the intake amount was 1 mg / kg body weight.
  • the uric acid level in the blood was measured on the test start day and 24th day.
  • the blood uric acid concentration on the test start day of the control group was 0.57 mg / ml, and it was 2.33 mg / ml on the 24th day, whereas the blood uric acid concentration on the 24th day of the drug administration group was The uric acid concentration was 0.80 mg / ml.
  • the blood uric acid concentration in the control group was significantly increased, whereas in the drug administration group, the concentration was not increased. Therefore, it has been shown that a drug containing capsanthin as an active ingredient is useful as an agent for preventing or improving hyperuricemia.
  • Example 21 Osteoporosis improvement effect test SD rats (22 weeks old) female ovaries were surgically removed to create osteoporosis model rats. Ovariectomized rats were divided into 6 groups of 7 rats, and liquid dissolved in physiological saline so that the intake of powder 2 was 1 mg / kg every other day (total 17 times) during the 35-day test period. Was orally administered in 2 ml. The feed was the solid feed CRF-1 for mice, rats and hamsters from Oriental Yeast Co., Ltd. There was no difference in food intake between groups during the study period. On the 35th day after the start of the test, the weight of the rat was measured, and then the femur was removed.
  • the femur was used for analysis with the adhesive tissue and muscle removed. After measuring the volume of the femur, it was washed three times with ethanol, then washed three times with acetone, dried overnight, and then weighed to determine the dry weight of the femur. From the volume and dry weight, the bone density (dry weight g / volume mm 3 ) was measured. As a control experiment, Table 12 shows the results together with an example (comparative example) in which the above experiment was repeated except that physiological saline not containing the powder 2 was administered to rats. When Example 21 and Comparative Example were compared, Example 21 was found to have a significant difference at a risk rate of p ⁇ 0.05.
  • Example 22 (anti-rheumatic effect) DSEK cells, a fibroblast cell line established from the synovium of a patient with chronic rheumatoid arthritis, were treated with 5% CO in Iscov-MEM medium (IMDM: Gibco BRL) containing 10% FBS (BioWitacker). 2 In the presence of the cells, the cells are cultured at 37 ° C. until the cells are saturated in the incubator. 4 The suspension was suspended in the above medium so as to give cells / ml, and 200 ⁇ l was dispensed into each well of a 96-well microtiter plate (manufactured by FALCON).
  • IMDM Gibco BRL
  • FBS BioWitacker
  • Example 23 (Antidepressant / Anti-stress effect) The therapeutic effect of the powder 2 was examined. Evaluation of tranquilizing effect by mouse forced swimming test Evaluation of the therapeutic agent of the present invention employs a mouse forced swimming test developed by Porsolt in 1977. This is one of the most frequently used animal model experiments for depression. In this test, the mouse is forced to swim in a limited space to cause “immobility”. This immobility state is thought to reflect a kind of “despair state” in which stressed animals abandon their escape from water, and is associated with depression and stress in humans.
  • the test method is as follows. Mice are forced to swim in a plastic cylinder containing 25 ° C. water to a depth of 15 cm. After forced swimming for 5 minutes, dry in a dryer at 30 ° C. for 15 minutes and return to the home cage. On the next day, the test sample is intraperitoneally administered to the mouse, one hour later, forced swimming for 5 minutes is imposed again, and the duration of the immobility that appears is measured using a stopwatch. A state in which the mouse floats on the water and is stationary is determined as an immobile state.
  • Example 24 Adiponectin production increase confirmation test Using normal human preadipocytes, 1.0 ⁇ 10 4 The seeds were seeded in 96-well microplates. Human preadipocyte basal medium was used as the seeding medium. After 24 hours, the medium was replaced with a growth medium to which a differentiation-inducing additive and powder 2 were added, and further cultured for 1 week. Thereafter, the amount of adiponectin produced in the culture supernatant was quantified by ELISA. The evaluation results of each sample are shown below as relative values when the amount of adiponectin in the blank (sample not added) is 100. The added powder 2 concentration was 10 ⁇ g / ml.
  • Example 25 Diabetes was induced by administering streptozotocin once to the tail vein of 6-week-old male SD rats (6 rats per group). The dose of the powder 2 was 500 ⁇ g / kg, and it was orally administered 1 hour before administration of streptozotocin (STZ), and then orally administered once a day for 13 days from the next day. The day after the final administration, 50% aqueous glucose solution (10 ml / kg) was orally administered, and blood glucose level (mg / dl) was measured over time (o-toluidine / boric acid).
  • nicotinamide has been reported to be effective against STZ diabetes models (Animal utilization for new drug development, 419-422, R & D planning, 1985). Diabetes is a disease in which the ability to metabolize glucose is reduced and hyperglycemia occurs.
  • a peak of blood glucose level was observed 1 hour after administration of glucose, but the maximum blood glucose level was 360 mg / dl in the pathological condition control group, and the maximum blood glucose level was 164 mg / dl in the normal control group.
  • the maximum blood glucose level of the pathological condition control group was about twice that of the normal control group, and a decrease in glucose metabolism ability was observed in the pathological condition control group.
  • the inhibition rate (%) with respect to the blood glucose level of the pathological condition control group was calculated according to Formula 1.
  • Suppression rate (%) [1- (highest blood glucose level of powder 2 administration group or positive control group ⁇ highest blood glucose level of normal control group) / (highest blood glucose level of disease state control group ⁇ highest blood glucose level of normal control group)] ⁇ 100
  • the suppression rate of the powder 2 administration group was 59.6%.
  • the suppression rate of the positive control group was 43.0%. Therefore, in the powder 2 administration group, an excellent decrease in blood glucose level was observed and the ability to metabolize sugar was improved as compared with the pathological condition control group.
  • Example 26 blood pressure lowering effect
  • Powder 2 of Example 18 was added to a general commercial feed (Funabashi Farm, Funabashi SP), and the changes in systolic blood pressure and body weight were compared using stroke-prone spontaneously hypertensive rats (SHR-SP).
  • SHR-SP stroke-prone spontaneously hypertensive rats
  • a group is the control group and the B group is the present invention group, and each group of 6-week-old male SHR-SPs is bred for 7 weeks and changes in blood pressure and body weight when 12 weeks of age are reached. Investigated about.
  • Table 13 in the change of blood pressure, significant suppression of blood pressure increase was observed in the present invention group.
  • Example 27 (Usefulness as an antiallergic agent) Commercial crocetin powder was prepared. Hereinafter, this is referred to as powder 3. Note that the amount of powder 3 described below is based on the amount of crocetin itself excluding impurities. Twenty patients (10 males and 10 females 20 to 22 years old) who had food allergen positive chronic urticaria by the RAST method were administered 300 mg of the powder 3 together with one meal for 1 month. The results are shown in Table 14 below.
  • Example 28 20 patients with atopic dermatitis by RAST method (10 males and 10 females 20 to 22 years old) were administered 300 mg of powder 3 of Example 27 together with 1 meal for 1 month. The results are shown in Table 15 below.
  • Example 29 improved effect of hyperuricemia experimental method
  • Wistar rat females 8 weeks old, body weight of about 180 g were used in groups of 6 animals. Adenine was added to the test feed at a concentration of 0.75% and fed to rats, and inhibition of uric acid excretion into the urine from the kidney was caused to give a model animal of hyperuricemia.
  • the control group was the above 0.75% adenine feed only, and the drug administration group was the feed containing 0.75% adenine and powder 3 of Example 27. Although the feed was freely consumed, the concentration of the powder 3 in the test diet of the drug administration group was adjusted so that the intake amount was 1 mg / kg body weight.
  • the uric acid level in the blood was measured on the test start day and 24th day. As a result, the blood uric acid concentration on the test start day of the control group was 0.57 mg / ml, and it was 2.33 mg / ml on the 24th day, whereas the blood uric acid concentration on the 24th day of the drug administration group was The uric acid concentration was 0.83 mg / ml.
  • Example 30 Osteoporosis improvement effect test SD rats (22 weeks old) female ovaries were surgically removed to create osteoporosis model rats. Ovariectomized rats were divided into 6 groups of 7 animals each, and the solution dissolved in physiological saline so that the intake of the powder 3 was 1 mg / kg every other day (total 17 times) during the 35-day test period. Was orally administered in 2 ml.
  • the feed was the solid feed CRF-1 for mice, rats and hamsters from Oriental Yeast Co., Ltd. There was no difference in food intake between groups during the study period.
  • the weight of the rat was measured, and then the femur was removed.
  • the femur was used for analysis with the adhesive tissue and muscle removed. After measuring the volume of the femur, it was washed three times with ethanol, then washed three times with acetone, dried overnight, and then weighed to determine the dry weight of the femur. From the volume and dry weight, the bone density (dry weight g / volume mm 3 ) was measured.
  • Example 16 shows the results together with an example (comparative example) in which the above experiment was repeated except that physiological saline not containing the powder 3 was administered to rats.
  • Example 30 showed a significant difference at a risk rate of p ⁇ 0.05.
  • Example 31 anti-rheumatic effect
  • DSEK cells a fibroblast cell line established from the synovium of a patient with chronic rheumatoid arthritis, were treated with 5% CO in Iscov-MEM medium (IMDM: Gibco BRL) containing 10% FBS (BioWitacker). 2 In the presence of the cells, the cells are cultured at 37 ° C. until the cells are saturated in the incubator.
  • the suspension was suspended in the above medium so as to give cells / ml, and 200 ⁇ l was dispensed into each well of a 96-well microtiter plate (manufactured by FALCON). After 5 to 7 days of culture, when the cells were almost 80% saturated, the medium was changed, and 200 ⁇ l of the above medium having a powder 3 concentration of 500 ⁇ g / ml was added. At 24 hours and 72 hours, 10 ⁇ l of premix WST-1 (Takara Shuzo Co., Ltd., MK400) was added and reacted at 37 ° C.
  • the test sample is intraperitoneally administered to the mouse, one hour later, forced swimming for 5 minutes is imposed again, and the duration of the immobility that appears is measured using a stopwatch.
  • a state in which the mouse floats on the water and is stationary is determined as an immobile state.
  • a significant difference test is performed, and a statistically significant difference is tested.
  • male ddY mice are used, and there are 6 mice per group. All tests are conducted between 1pm and 6pm.
  • a test using imipramine, an antidepressant, as a positive control will also be conducted.
  • the duration of immobility in mice administered with 30 mg / kg of Powder 3 was 176.9 ⁇ 3.1 seconds.
  • Example 33 Adiponectin production increase confirmation test Using normal human preadipocytes, 1.0 ⁇ 10 4 The seeds were seeded in 96-well microplates. Human preadipocyte basal medium was used as the seeding medium. After 24 hours, the medium was replaced with a growth medium to which a differentiation-inducing additive and powder 3 were added, and further cultured for 1 week.
  • Example 34 Diabetes was induced by administering streptozotocin once to the tail vein of 6-week-old male SD rats (6 rats per group). The dose of the powder 3 was 500 ⁇ g / kg, and it was orally administered 1 hour before administration of streptozotocin (STZ), and orally administered once a day for 13 days from the next day.
  • aqueous glucose solution (10 ml / kg) was orally administered, and blood glucose level (mg / dl) was measured over time (o-toluidine / boric acid).
  • a normal control group a group in which only sterilized water was administered without administering STZ, a group in which STZ was administered and sterilized water was administered as a disease state control group, and STZ was administered as a positive control group and nicotinamide ( 50 mg / kg) was provided. Nicotinamide has been reported to be effective against STZ diabetes models (Animal utilization for new drug development, 419-422, R & D planning, 1985).
  • Diabetes is a disease in which the ability to metabolize glucose is reduced and hyperglycemia occurs.
  • a peak of blood glucose level was observed 1 hour after administration of glucose, but the maximum blood glucose level was 360 mg / dl in the pathological condition control group, and the maximum blood glucose level was 164 mg / dl in the normal control group.
  • the maximum blood glucose level of the pathological condition control group was about twice that of the normal control group, and a decrease in glucose metabolism ability was observed in the pathological condition control group.
  • the activity of the powder 3 was calculated by the suppression rate (%) with respect to the blood glucose level of the pathological condition control group according to the formula 1.
  • Suppression rate (%) [1- (high blood sugar level of powder 3 administration group or positive control group ⁇ high blood sugar level of normal control group) / (high blood sugar level of disease state control group ⁇ high blood sugar level of normal control group)] ⁇ 100
  • the suppression rate in the powder 3 administration group was 59.9%.
  • the suppression rate of the positive control group was 43.0%. Therefore, in the powder 3 administration group, an excellent decrease in blood glucose level was observed and the ability to metabolize sugar was improved as compared with the pathological condition control group.
  • Example 35 blood pressure lowering effect
  • the powder 3 of Example 27 was added to a general commercial feed (Funabashi Farm, Funabashi SP), and the changes in systolic blood pressure and body weight were compared using stroke-prone spontaneously hypertensive rats (SHR-SP).
  • SHR-SP stroke-prone spontaneously hypertensive rats
  • a group is the control group and the B group is the present invention group, and each group of 6-week-old male SHR-SPs is bred for 7 weeks and changes in blood pressure and body weight when 12 weeks of age are reached. Investigated about.
  • Table 17 in the change of blood pressure, significant suppression of blood pressure increase was observed in the present invention group.
  • Example 36 (Usefulness as an antiallergic agent) A commercially available violaxanthin powder was prepared. Hereinafter, this is referred to as powder 4. Twenty patients (10 males and 10 females 20 to 22 years old) with food allergen-positive chronic urticaria by the RAST method were given 1 mg of the powder 4 together with 1 meal for 1 month. The results are shown in Table 18 below.
  • Example 37 Twenty patients with atopic dermatitis by RAST method (10 men and 10 women aged 20 to 22) were administered 1 mg of powder 4 of Example 36 together with 1 meal for 1 month. The results are shown in Table 19 below.
  • Example 38 improvement effect of hyperuricemia experimental method
  • Wistar rat females 8 weeks old, body weight of about 180 g
  • Adenine was added to the test feed at a concentration of 0.75% and fed to rats, and inhibition of uric acid excretion into the urine from the kidney was caused to give a model animal of hyperuricemia.
  • the control group was the above 0.75% adenine feed alone
  • the drug administration group was the feed containing 0.75% adenine and powder 4 of Example 36. Although the feed was freely consumed, the concentration of the powder 4 in the test diet of the drug administration group was adjusted so that the intake amount was 1 mg / kg body weight.
  • the uric acid level in the blood was measured on the test start day and 24th day.
  • the blood uric acid concentration on the test start day of the control group was 0.57 mg / ml, and it was 2.33 mg / ml on the 24th day, whereas the blood uric acid concentration on the 24th day of the drug administration group was The uric acid concentration was 0.80 mg / ml.
  • the blood uric acid concentration in the control group was significantly increased, whereas in the drug administration group, the concentration was not increased. Therefore, it has been shown that a drug containing violaxanthin as an active ingredient is useful as an agent for preventing or improving hyperuricemia.
  • Example 39 Osteoporosis improvement effect test SD rats (22 weeks old) female ovaries were surgically removed to create osteoporosis model rats. Ovariectomized rats were divided into 6 groups of 7 animals each, and a solution in which physiological saline was dissolved so that the intake of the powder 4 was 1 mg / kg every other day (total 17 times) during the 35-day test period. Was orally administered in 2 ml. The feed was the solid feed CRF-1 for mice, rats and hamsters from Oriental Yeast Co., Ltd. There was no difference in food intake between groups during the study period.
  • Example 40 anti-rheumatic effect
  • DSEK cells a fibroblast cell line established from the synovium of a patient with chronic rheumatoid arthritis, were treated with 5% CO in Iscov-MEM medium (IMDM: Gibco BRL) containing 10% FBS (BioWitacker). 2 In the presence of the cells, the cells are cultured at 37 ° C. until the cells are saturated in the incubator.
  • the suspension was suspended in the above medium so as to give cells / ml, and 200 ⁇ l was dispensed into each well of a 96-well microtiter plate (manufactured by FALCON). After 5 to 7 days of culture, when the cells were almost 80% saturated, the medium was changed, and 200 ⁇ l of the above medium with the powder 4 concentration of 500 ⁇ g / ml was added. At 24 hours and 72 hours, 10 ⁇ l of premix WST-1 (Takara Shuzo Co., Ltd., MK400) was added and reacted at 37 ° C.
  • the test sample is intraperitoneally administered to the mouse, one hour later, forced swimming for 5 minutes is imposed again, and the duration of the immobility that appears is measured using a stopwatch.
  • a state in which the mouse floats on the water and is stationary is determined as an immobile state.
  • a significant difference test is performed, and a statistically significant difference is tested.
  • male ddY mice are used, and there are 6 mice per group. All tests are conducted between 1pm and 6pm.
  • a test using imipramine, an antidepressant, as a positive control will also be conducted.
  • the duration of immobility of the mouse administered with 3 mg / kg of powder 4 was 181.5 ⁇ 3.0 seconds.
  • Example 42 Adiponectin production increase confirmation test Using normal human preadipocytes, 1.0 ⁇ 10 4 The seeds were seeded in 96-well microplates. Human preadipocyte basal medium was used as the seeding medium. After 24 hours, the medium was replaced with a growth medium to which a differentiation-inducing additive and powder 4 were added, and further cultured for 1 week.
  • Example 43 (cholesterol lowering action) ICR male mice weighing about 20 g (5 per group) were given a high cholesterol-cholate diet (71.9% standard diet, 15% sucrose, 2% salt, 10% coconut oil, 0.6% cholesterol, 0.2% cholic acid, 0.3% choline chloride) was fed (free intake) from the first day to the seventh day of the test. On the 6th and 7th day of the test, 5 mg of the powder 4 was dissolved in distilled water and orally administered. Thereafter, fasting was performed for 24 hours, and blood was collected from the mice on the 8th day of the test, and the serum was separated.
  • a high cholesterol-cholate diet 71.9% standard diet, 15% sucrose, 2% salt, 10% coconut oil, 0.6% cholesterol, 0.2% cholic acid, 0.3% choline chloride
  • heparin was added to a portion of the collected serum and precipitated to obtain heparin-precipitated lipoprotein as low density lipoprotein (LDL).
  • LDL low density lipoprotein
  • the total cholesterol level in serum and the cholesterol level in LDL were reported by C. C. Allain et al. (Clinical Chemistry, 1974, 20, 470-475). ) And measured.
  • the value obtained by subtracting the LDL cholesterol value from the total cholesterol value in the serum was calculated as a high density lipoprotein (HDL) cholesterol value.
  • the control group is a group not administered with the powder 4. The results are shown in Table 21. As is clear from Table 21, a clear effect of lowering serum total cholesterol was observed.
  • Example 44 Diabetes was induced by administering streptozotocin once to the tail vein of 6-week-old male SD rats (6 rats per group).
  • the dose of the powder 4 was 500 ⁇ g / kg, which was orally administered 1 hour before the administration of streptozotocin (STZ), and orally administered once a day for 13 days from the next day.
  • the day after the final administration 50% aqueous glucose solution (10 ml / kg) was orally administered, and blood glucose level (mg / dl) was measured over time (o-toluidine / boric acid).
  • nicotinamide has been reported to be effective against STZ diabetes models (Animal utilization for new drug development, 419-422, R & D planning, 1985). Diabetes is a disease in which the ability to metabolize glucose is reduced and hyperglycemia occurs.
  • Suppression rate (%) [1- (highest blood glucose level of powder 4 administration group or positive control group ⁇ highest blood glucose level of normal control group) / (highest blood glucose level of disease state control group ⁇ highest blood glucose level of normal control group)] ⁇ 100
  • the suppression rate of the powder 4 administration group was 61.7%.
  • the suppression rate of the positive control group was 43.0%. Therefore, in the powder 4 administration group, an excellent decrease in blood glucose level was observed and the ability to metabolize glucose was improved as compared with the pathological condition control group.
  • Example 45 blood pressure lowering effect
  • Powder 4 of Example 36 was added to a general commercial feed (Funabashi Farm, Funabashi SP), and the changes in the maximum blood pressure and body weight were compared using stroke-prone spontaneously hypertensive rats (SHR-SP).
  • SHR-SP stroke-prone spontaneously hypertensive rats
  • a group is the control group and the B group is the present invention group, and each group of 6-week-old male SHR-SPs is bred for 7 weeks and changes in blood pressure and body weight when 12 weeks of age are reached. Investigated about. As shown in Table 22, in the change of blood pressure, significant suppression of blood pressure increase was observed in the present invention group.
  • the concentration of the powder 4 in the feed was adjusted so that the daily intake of the powder 4 was 5 mg / kg body weight.
  • Example 46 Animal experimentation ⁇ Four-week-old Fischer 344 male rats (CLEA Japan, Inc.) were preliminarily raised on a standard diet for 6 days, then divided into 2 groups of 25 rats per group and fed with experimental diets as shown in Table 23. Raised for 6 months. The feed was freely consumed. The carcinogen (1,2-dimethylhydrazine) was administered into the abdominal cavity of the rat so that the total body weight was 20 mg / kg body weight from the first week to the 20th week after the start of the test.
  • Table 23 shows the composition of the feed used in the animal experiments
  • Table 24 shows the frequency of colorectal cancer.
  • the concentration of the powder 4 in the feed was adjusted so that the daily intake of the powder 4 of Example 36 by the rat was 5 mg / kg body weight.

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Abstract

　各種カロテノイドには、それぞれ特有の生理活性を有することが知られているが、本発明の見地によれば、ネオキサンチン、β‐クリプトキサンチン、カプサンチン、クロセチン、ビオラキサンチンは、抗アレルギー剤、高尿酸血症の予防または改善剤、抗鬱・抗ストレス剤、抗糖尿病剤、血圧降下剤、等として有用である。

Description

治療剤
　本発明は、各種カロテノイドを有効成分とする各種疾病に有用な治療剤に関する。
　ネオキサンチンは、抗肥満作用（特開２００８−２８０２８１号公報）、抗ガン作用（特開平７−１０１８７２号公報）を有することが知られている。
　β−クリプトキサンチンは、抗骨粗鬆症作用（特開２００６−１０４０９０号公報）、抗ガン作用、抗糖尿病作用を有することが知られている。
　カプサンチンは、ＨＤＬ増加作用（特開２００５−１１２７５２号公報）、抗肥満作用（特開２００３−９５９３０号公報）、免疫賦活作用（特開平１１−２４６３９６号公報）を有することが知られている。
　クロセチンは、睡眠改善作用（特開２００８−２７３９３９号公報）、グルタチオン産生促進作用（特開２００８−７４７２１号公報）、眼精疲労予防作用（特開２００７−３１４２６号公報）、脳機能改善作用（特開２００５−２２５８４２号公報）、コラーゲン産生促進作用（特開平７−２８５８４６号公報）、抗疲労作用（国際公開ＷＯ０６／１１２２８３号パンフレット）を有することが知られている。
　ビオラキサンチンは、例えば特開２００８−２３９６０９号公報に開示されているように、皮膚外用剤の一成分としての利用が提案されている。
　しかしながら、ネオキサンチン、β−クリプトキサンチン、カプサンチン、クロセチン、ビオラキサンチンが、下記で説明する本発明で適用される種々の疾病に、とりわけ顕著な効果でもって有効であるとの見地はない。
　本発明の目的は、下記で説明する本発明で適用される種々の疾病に、とりわけ顕著な効果でもって有効である各種治療剤を提供することにある。
　本発明の構成は次に示される。
　ネオキサンチンを有効成分とすることを特徴とする抗アレルギー剤。
　ネオキサンチンを有効成分とすることを特徴とする高尿酸血症の予防または改善剤。
　ネオキサンチンを有効成分とすることを特徴とする抗骨粗鬆症剤。
　ネオキサンチンを有効成分とすることを特徴とするリウマチ治療剤。
　ネオキサンチンを有効成分とすることを特徴とする抗鬱・抗ストレス剤。
　ネオキサンチンを有効成分とすることを特徴とするアディポネクチン産生促進剤。
　ネオキサンチンを有効成分とすることを特徴とするコレステロール低下剤。
　ネオキサンチンを有効成分とすることを特徴とする抗糖尿病剤。
　ネオキサンチンを有効成分とする血圧降下剤。
　β−クリプトキサンチンを有効成分とすることを特徴とする抗アレルギー剤。
　β−クリプトキサンチンを有効成分とすることを特徴とする高尿酸血症の予防または改善剤。
　β−クリプトキサンチンを有効成分とすることを特徴とする抗鬱・抗ストレス剤。
　β−クリプトキサンチンを有効成分とすることを特徴とするアディポネクチン産生促進剤。
　β−クリプトキサンチンを有効成分とすることを特徴とするコレステロール低下剤。
　β−クリプトキサンチンを有効成分とする血圧降下剤。
　カプサンチンを有効成分とすることを特徴とする抗アレルギー剤。
　カプサンチンを有効成分とすることを特徴とする高尿酸血症の予防または改善剤。
　カプサンチンを有効成分とすることを特徴とする抗骨粗鬆症剤。
　カプサンチンを有効成分とすることを特徴とするリウマチ治療剤。
　カプサンチンを有効成分とすることを特徴とする抗鬱・抗ストレス剤。
　カプサンチンを有効成分とすることを特徴とするアディポネクチン産生促進剤。
　カプサンチンを有効成分とすることを特徴とする抗糖尿病剤。
　カプサンチンを有効成分とする血圧降下剤。
　クロセチンを有効成分とすることを特徴とする抗アレルギー剤。
　クロセチンを有効成分とすることを特徴とする高尿酸血症の予防または改善剤。
　クロセチンを有効成分とすることを特徴とする抗骨粗鬆症剤。
　クロセチンを有効成分とすることを特徴とするリウマチ治療剤。
　クロセチンを有効成分とすることを特徴とする抗鬱・抗ストレス剤。
　クロセチンを有効成分とすることを特徴とするアディポネクチン産生促進剤。
　クロセチンを有効成分とすることを特徴とする抗糖尿病剤。
　クロセチンを有効成分とする血圧降下剤。
　ビオラキサンチンを有効成分とすることを特徴とする抗アレルギー剤。
　ビオラキサンチンを有効成分とすることを特徴とする高尿酸血症の予防または改善剤。
　ビオラキサンチンを有効成分とすることを特徴とする抗骨粗鬆症剤。
　ビオラキサンチンを有効成分とすることを特徴とするリウマチ治療剤。
　ビオラキサンチンを有効成分とすることを特徴とする抗鬱・抗ストレス剤。
　ビオラキサンチンを有効成分とすることを特徴とするアディポネクチン産生促進剤。
　ビオラキサンチンを有効成分とすることを特徴とするコレステロール低下剤。
　ビオラキサンチンを有効成分とすることを特徴とする抗糖尿病剤。
　ビオラキサンチンを有効成分とする血圧降下剤。
　ビオラキサンチンを有効成分とする抗腫瘍剤。
　本発明によれば、下記で説明する本発明で適用される種々の疾病に、とりわけ顕著な効果でもって有効である各種治療剤が提供される。
　本発明で用いられるネオキサンチンは、公知のカロテノイドの一種であり、下記構造を有する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 　本発明で用いられるネオキサンチンは、特開２００８−２８０２８１号公報に記載のように、例えばビートの葉部から抽出することができる。例えば、ビート葉を真空低温乾燥し、粉末化し、エタノールにより脂溶性成分を複数回抽出し、続いてカラム精製により得ることができる。カラム精製は、例えば充填剤にシリカゲルを用い、展開溶媒として２５％アセトン含有ヘキサンと５０％アセトン含有ヘキサンとを用いてカラムクロマトグラフィーで分別する方法が挙げられる。
　なおネオキサンチンは、市販されているものも利用でき、例えば和光純薬工業（株）製のものを利用できる。
　ネオキサンチンの摂取量は、乾燥粉末として、例えば成人１日１~５回、１回量約１~５００ｍｇ、好ましくは３~３００ｍｇ程度投与するのがよい。
　本発明で用いられるβ−クリプトキサンチンは、公知のカロテノイドの一種であり、調製方法等は特開２００６−１０４０９０号公報にも記載され、広く知られている。β−クリプトキサンチンは、エタノール溶解性のカロテノイドであり、カンキツ類の中では温州みかんに圧倒的に多く含まれている。
　なおβ−クリプトキサンチンは、市販されているものも利用でき、例えばＥＸＴＲＡＳＹＮＴＨＥＳＥ　社製のものを利用できる。
　β−クリプトキサンチンの摂取量は、乾燥粉末として、例えば成人１日１~５回、１回量約１~５００ｍｇ、好ましくは３~３００ｍｇ程度投与するのがよい。
　本発明で用いられるカプサンチンは、公知のカロテノイドの一種であり、特開２００５−１１２７５２号公報に記載されているように、例えば赤ピーマン中に多く含まれている。なお、赤ピーマンからカプサンチンを分離精製する技術は公知であり、この公知技術によりカプサンチンを得ることができる。また、カプサンチンは市販品でもよい。市販品としては、ＥＸＴＲＡＳＹＮＴＨＥＳＥ　社製のカプサンチンが挙げられる。
　カプサンチンの摂取量は、乾燥粉末として、例えば成人１日１~５回、１回量約１~５００ｍｇ、好ましくは３~３００ｍｇ程度投与するのがよい。
　本発明で用いられるクロセチンは、公知のカロテノイドの一種であり、特開２００８−２７３９３９号公報に記載のように、カロテノイド系の黄色色素であるクロシン（クロセチンのジゲンチオビオースエステル）を加水分解することにより得られる。クロシンは、アカネ科クチナシ（Ｇａｒｄｅｎｉａ　ａｕｇｕｓｔａＭＥＲＲＩＬ　ｖａｒ．ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒａ　ＨＯＲＴ．，Ｇａｒｄｅｎｉａ　ｊａｓｍｉｎｏｉｄｅｓ　ＥＬＬＩＳ）の果実、サフランの柱頭の乾燥物などに含まれる。クロシンを得るための工業的原料としてはクチナシの果実が好ましく用いられる。
　上記クチナシの果実からクロシンを抽出する方法に制限はなく、例えば、クチナシの乾燥果実を粉砕し、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノールなど）またはそれらの混合液を用いて抽出するなどの公知の方法が用いられる。抽出条件は、例えば水・アルコール混合液（１：１）を用いる場合、室温（約０~３０℃）~５０℃で約１~１８時間が好ましく、約３０~４０℃で約２~４時間がより好ましい。乾燥果実の粉砕物からのクロシンの抽出率をより高めるため、抽出操作は通常複数回繰り返される。クロシンを含む抽出液は自体公知の方法により濃縮され、通常、濃縮液として冷蔵保存される。
　また、クロセチンは市販品でもよい。
　クロセチンの摂取量は、乾燥粉末として、例えば成人１日１~５回、１回量約１~５００ｍｇ、好ましくは３~３００ｍｇ程度投与するのがよい。
　本発明で用いられるビオラキサンチンは、カンキツ果実の主要なカロテノイドであり、公知ある。ビオラキサンチンは、カンキツ果実から公知の方法にしたがって抽出、精製してもよいし、市販品を利用してもよい。市販品としては、例えば和光純薬工業（株）製のものを利用できる。
　ビオラキサンチンの摂取量は、疾病、性別、年齢、体格等を考慮し、適宜決定すればよいが、乾燥粉末として、例えば成人１日１~５回、１回量約０．０１~５００ｍｇ、好ましくは０．５~３０ｍｇ程度投与するのがよい。
　本発明の治療剤は、公知の方法により適宜製剤化することができる。即ち、本発明に有用な固形製剤または液状製剤は、本発明の治療剤と添加剤とを混合し、従来充分に確立された公知の製剤製法を用いることにより製造される。添加剤としては、例えば賦形剤、ｐＨ調整剤、清涼化剤、懸濁化剤、希釈剤、消泡剤、粘稠剤、溶解補助剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤または香料などが挙げられる。
　上記賦形剤としては、例えば、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール或いはキシリトールなどの糖アルコール、ブドウ糖、白糖、乳糖或いは果糖などの糖類、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、リン酸水素カルシウム、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、デキストリン、シクロデキストリン、軽質無水ケイ酸、酸化チタン、またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
　上記ｐＨ調整剤としては、例えばクエン酸、リンゴ酸、リン酸水素ナトリウムまたはリン酸二カリウムなどが挙げられる。
　上記清涼化剤としては、例えば１−メントールまたはハッカ水などが挙げられる。
　上記懸濁化剤としては、例えば、カオリン、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、メチルセルロースまたはトラガントなどが挙げられる。
　上記希釈剤としては、例えば精製水、エタノール、植物油または乳化剤等が挙げられる。
　上記消泡剤としては、例えばジメチルポリシロキサンまたはシリコン消泡剤などが挙げられる。
　上記粘稠剤としては、例えばキサンタンガム、トラガント、メチルセルロースまたはデキストリンなどが挙げられる。
　上記溶解補助剤としては、例えばエタノール、ショ糖脂肪酸エステルまたはマクロゴールなどが挙げられる。
　上記崩壊剤としては、例えば低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチまたは部分アルファー化デンプンなどが挙げられる。
　上記結合剤としては、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニールピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン、アルファー化デンプン、カンテン、トラガント、アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸プロピレングリコールエステルなどが挙げられる。
　上記滑沢剤としては、例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、セタノール、タルク、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ジメチルポリシロキサン、ミツロウまたはサラシミツロウなどが挙げられる。
上記抗酸化剤としては、例えばアスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロール、アスコルビン酸またはクエン酸などが挙げられる。
　上記コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸コポリマー、ポリビニルアセタートジエチルアミノアセテートまたはセラックなどが挙げられる。
上記着色剤としては、例えばウコン抽出液、リボフラビン、酸化チタンまたはカロチン液などが挙げられる。
　上記矯味矯臭剤としては、例えばクエン酸、アジピン酸、アスコルビン酸、果糖、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖、サッカリンナトリウム、単シロップ、白糖、ハチミツ、アマチャ、カンゾウ、クエン酸、アジピン酸、アスコルビン酸、オレンジ油、トウヒチンキ、ウイキョウ油、ハッカまたはメントールなどが挙げられる。
　上記界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン、ポリソルベート類、ラウリル硫酸ナトリウム、マクロゴール類またはショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。
　上記可塑剤としては、例えばクエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、トリアセチンまたはセタノールなどが挙げられる。
　上記香料としては、例えば、動物性香料或いは植物性香料等の天然香料、または単離香料或いは純合成香料等の合成香料などが挙げられる。
　本発明の治療剤は、飲食品材料に配合してもよい。このような材料としては、例えば、パン、チューインガム、クッキー、チョコレート、シリアル等の固形食品、ジャム、アイスクリーム、ヨーグルト、ゼリー等のジャム状、クリーム状またはゲル状食品、ジュース、コーヒー、ココア、緑茶、ウーロン茶、紅茶等の飲料等が挙げられる。また、調味料、食品添加物等に配合することもできる。
　以下、本発明を実施例によりさらに説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１（抗アレルギー剤としての有用性）
　市販のネオキサンチン粉末を準備した。以下、これを粉末１という。
　ＲＡＳＴ法による食物アレルゲン陽性の慢性じんま疹の患者２０名（２０~２２歳の男性１０名及び女性１０名）に、１回の食事と共に前記粉末１を３００ｍｇ、１カ月投与した。結果を以下の表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
 実施例２
　ＲＡＳＴ法によるアトピー性皮膚炎患者２０名（２０~２２歳の男性１０名及び女性１０名）に、１回の食事と共に実施例１の粉末１を３００ｍｇ、１カ月投与した。結果を以下の表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
 実施例３（高尿酸血症の改善効果）
　実験方法
　供試動物はＷｉｓｔａｒ系ラット雌（８週令、体重約１８０ｇ）を１群６匹で用いた。
　試験飼料に０．７５％の濃度でアデニンを加えてラットに給与し、腎臓からの尿中への尿酸排泄阻害を起こさせて高尿酸血症のモデル動物とした。
　対照群は、上記の０．７５％アデニン飼料のみ、薬剤投与群は、０．７５％アデニンと実施例１の粉末１含有飼料とした。飼料は自由摂取としたが、薬剤投与群の試験飼料中の上記粉末１の濃度を、摂取量が１ｍｇ／ｋｇ体重となるように調整した。試験開始日及び２４日目に血中の尿酸値を測定した。
　その結果、対照群の試験開始日の血中尿酸濃度は、０．５７ｍｇ／ｍｌであり、２４日目が２．３３ｍｇ／ｍｌであったのに対し、薬剤投与群の２４日目の血中尿酸濃度は０．８１ｍｇ／ｍｌであった。
　この結果から明らかなように、対照群では血中尿酸濃度が大幅に増加するのに対し、薬剤投与群ではいずれもその濃度は増加しなかった。したがって、ネオキサンチンを有効成分として含有する薬剤は、高尿酸血症の予防または改善剤として有用であることが示された。
実施例４（抗骨粗鬆症効果）
　骨粗鬆症改善効果試験
　ＳＤ系ラット（２２週齢）メスの卵巣を外科的に取り除き、骨粗鬆症のモデルラットを作成した。卵巣摘出ラットを７匹ずつ６群に分け、３５日間の試験期間中、１日置きに（計１７回）、前記粉末１の摂取量が１ｍｇ／ｋｇとなるように、生理食塩水溶解した液体を２ｍｌ経口投与した。飼料はオリエンタル酵母株式会社のマウス・ラット・ハムスター用固形飼料ＣＲＦ−１を用い、給餌および給水方法は自由摂取とした。試験期間中、各群間で、餌の摂取量に差は認められなかった。試験開始後３５日目にラットの体重を測定した後、大腿骨を取り出した。大腿骨は、接着組織および筋肉を取り除いて分析に使用した。大腿骨の体積を測定した後、エタノールで３回洗浄し、次にアセトンで３回洗浄したのち、一晩乾燥し、その後、重量を測定して大腿骨の乾燥重量を求めた。体積および乾燥重量から、骨密度（乾燥重量ｇ／体積ｍｍ３）を測定した。なお対照実験として、前記粉末１を含まない生理食塩水をラットに投与したこと以外は、上記実験を繰り返した例（比較例）も併せて、その結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
 　実施例４と比較例とを対比したところ、実施例４はｐ＜０．０５の危険率で有意差が認められた。
実施例５（抗リウマチ効果）
　ヒト慢性リウマチ患者の滑膜から樹立された繊維芽細胞株であるＤＳＥＫ細胞を１０％ＦＢＳ（バイオウイタッカー社製）を含むＩｓｃｏｖ−ＭＥＭ培地（ＩＭＤＭ：ギブコＢＲＬ社製）にて、５％ＣＯ２存在下、３７℃で細胞が培養器に飽和になるまで培養し、トリプシン−ＥＤＴＡ溶液（バイオウイタッカー社製）で細胞を３×１０４細胞／ｍｌとなるように上記培地に懸濁し、９６ウェルマイクロタイタープレート（ＦＡＬＣＯＮ社製）の各ウェルに２００μｌずつ分注した。培養５~７日後、ほぼ細胞が８０％飽和になった時で培地を交換し、前記粉末１濃度が５００μｇ／ｍｌの濃度である２００μｌの上記培地を加えた。
　２４時間、７２時間経過時に１０μｌのプレミックスＷＳＴ−１（宝酒造社製、ＭＫ４００）を加えて３７℃で３．５時間反応させ、４５０ｎｍにおける吸光度（Ａ４５０）から６５０ｎｍにおける吸光度（Ａ６５０）を差し引いた値を細胞増殖度とした。その結果、２４時間後の細胞増殖度は０．７９、７２時間後は０．３６であり、抗リウマチ活性が認められた。なお、前記粉末１を加えない対照区では、２４時間、７２時間経過時の細胞増殖度が３．９０であった。
実施例６（抗鬱・抗ストレス効果）
　上記粉末１の治療効果を調べた。
マウス強制水泳試験による精神安定作用の評価
　本発明の治療剤の評価は、１９７７年にＰｏｒｓｏｌｔにより開発されたマウス強制水泳試験を採用した。本試験は鬱病の動物モデル実験として最も多用される方法のひとつである。本試験では、マウスをある限られたスペースの中で強制的に泳がせて「無動状態」を惹起させる。この無動状態は、ストレスを負荷された動物が水からの逃避を放棄した一種の「絶望状態」を反映するものと考えられ、ヒトにおける鬱状態、ストレス状態と関連づけられている。事実、抗鬱薬は特異的にこの状況下における無動状態の持続時間を短縮させることがわかっており、この短縮作用は臨床力価との間に有意な相関を有することが認められている。
　本試験方法は次のとおりである。
　２５℃の水を深さ１５ｃｍまで入れたプラスチック円筒中でマウスを強制水泳させる。５分間の強制水泳後、３０℃の乾燥機中で１５分間乾燥し、ホームケージに戻す。翌日マウスに試験試料を腹腔内投与して、その１時間後に再び５分間の強制水泳を課し、現れた無動状態の持続時間をストップウォッチを用いて測定する。マウスが水に浮かんで静止している状態を無動状態と判定する。無動状態持続時間については有意差検定を行い、統計学的に有意差を検定する。実験には雄のｄｄＹマウスを使用し、１群６匹とする。なお、試験は全て午後１時から午後６時の間に行う。また、ポジティブコントロールとして抗鬱薬であるイミプラミンを用いた試験も行う。
　その結果、粉末１を３０ｍｇ／ｋｇ投与したマウスの無動状態持続時間は、１８０．７±４．４秒であった。コントロール（生理食塩水のみ）は２２０．０±２．２秒であった。ポジティブコントロール（３０ｍｇ／ｋｇ投与）のマウスの無動状態持続時間は、１７６．５±４．０秒であった。本実施例およびポジティブコントロールの無動状態持続時間は、危険率１％で有意差を有する。なお、粉末１を２~３倍量使用しても、同様の結果を得た。
実施例７
アディポネクチン産生上昇確認試験
　正常ヒト前駆脂肪細胞を使用し、１．０×１０４個となるように９６ウェルマイクロプレートに播種した。播種培地にはヒト前駆脂肪細胞基礎培地を用いた。２４時間後に分化誘導添加剤と粉末１を加えた増殖培地に交換し、さらに１週間培養した。その後、培養上清中に産生されたアディポネクチン量をＥＬＩＳＡ法により定量した。各試料の評価結果を、ブランク（試料未添加）のアディポネクチン量を１００とした場合の相対値にて下記に示す。なお、添加した粉末１濃度は、１０μｇ／ｍｌであった。
　上記試験結果：相対値＝３７７。この数値は、危険率１％で有意差を有する。
実施例８（コレステロール低下作用）
　体重２０ｇ前後のＩＣＲ系雄性マウス（１群５匹）に、高コレステロール−コール酸食餌（７１．９％標準餌、１５％ショ糖、２％食塩、１０％ココナッツオイル、０．６％コレステロール、０．２％コール酸、０．３％塩化コリン）を試験第１日目から第７日目まで給餌（自由摂取）した。試験第６日目と第７日目に、上記粉末１の５ｍｇを蒸留水に溶解し、経口投与した。その後、２４時間の絶食を行い、試験第８日目にマウスから血液を採取し、血清を分離した。
　また、採取した血清の一部にヘパリンを添加し沈降させ、低比重リポタンパク（ＬＤＬ）としてヘパリン沈降リポタンパクを得た。血清中の総コレステロール値及びＬＤＬ中のコレステロール値を、シー・シー・アライン（Ｃ．Ｃ．Ａｌｌａｉｎ　ｅｔ　ａｌ．）らの報告（クリニカル　ケミストリイ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９７４年、２０巻、４７０−４７５頁）に従って、測定した。
　血清中の総コレステロール値からＬＤＬコレステロール値を引いた値を、高比重リポタンパク（ＨＤＬ）コレステロール値として算出した。なお対照群は、上記粉末１を投与していない群である。
　その結果を表４に示した。表４から明らかなように、血清中総コレステロールを低下させる明らかな作用が認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
 実施例９
　６週齢の雄性ＳＤ系ラット（１群６匹）の尾静脈にストレプトゾトシンを１回投与することにより糖尿病を惹起した。
　前記粉末１の投与量を５００μｇ／ｋｇとし、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）投与の１時間前に経口投与し、その翌日より１日１回１３日間連続経口投与した。最終投与の翌日に５０％グルコース水溶液（１０ｍｌ／ｋｇ）を経口投与し、経時的に血糖値（ｍｇ／ｄｌ）を測定（ｏ−トルイジン・ホウ酸）した。
　なお、正常対照群としてＳＴＺを投与せずに滅菌水のみを投与した群、病態対照群としてＳＴＺを投与して滅菌水を投与した群、および陽性対照群としてＳＴＺを投与してニコチン酸アミド（５０ｍｇ／ｋｇ）を投与した群を設けた。ニコチン酸アミドはＳＴＺ糖尿病モデルに対して有効であることが報告されている（新薬開発のための動物利用集成，４１９−４２２頁，Ｒ＆Ｄプランニング，１９８５年）。
　糖尿病は糖代謝能力が低下し高血糖を呈する疾患である。本実施例においてはグルコース投与１時間後に血糖値のピークを認めるが、病態対照群では最高血糖値が３６０ｍｇ／ｄｌであり、正常対照群では最高血糖値は１６４ｍｇ／ｄｌであった。病態対照群の最高血糖値は正常対照群のそれと比較して約２倍を示し、病態対照群では糖代謝能力の低下が認められた。
　粉末１の活性は、式１により病態対照群の血糖値に対する抑制率（％）を算出した。
（式１）
　抑制率（％）＝〔１−（粉末１投与群または陽性対照群の最高血糖値−正常対照群の最高血糖値）／（病態対照群の最高血糖値−正常対照群の最高血糖値）〕×１００
　その結果、粉末１投与群の抑制率は６０．１％であった。陽性対照群の抑制率は４３．０％であった。したがって、粉末１投与群は、病態対照群に比較して、優れた血糖値の低下が認められ、糖代謝能力が改善されていた。
実施例１０（血圧降下効果）
　実施例１の粉末１を一般市販飼料（船橋農場製、船橋ＳＰ）に添加し、脳卒中易発症性高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ−ＳＰ）を用いて最高血圧値、体重の変化を比較した。対照区は、粉末１を添加しない一般試料を用いた。Ａ区を対照区、Ｂ区を本発明区とし、それぞれの飼料で５週齢の雄性ＳＨＲ−ＳＰを各区６匹ずつ７週間飼育し、１２週齢に達した時の血圧値と体重の変化について調べた。表３に示すように血圧の変化においては、本発明区に有意な血圧上昇の抑制が認められた。なお、本発明区においては、粉末１の１日あたりの粉末１の摂取量が、５０ｍｇ／ｋｇ体重となるように飼料中の粉末１の濃度を調整した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
 実施例１１（抗アレルギー剤としての有用性）
　市販のβ−クリプトキサンチン粉末を準備した。以下、これを粉末１’という。
　ＲＡＳＴ法による食物アレルゲン陽性の慢性じんま疹の患者２０名（２０~２２歳の男性１０名及び女性１０名）に、１回の食事と共に前記粉末１’を３００ｍｇ、１カ月投与した。結果を以下の表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
 実施例１２
　ＲＡＳＴ法によるアトピー性皮膚炎患者２０名（２０~２２歳の男性１０名及び女性１０名）に、１回の食事と共に実施例１１の粉末１’を３００ｍｇ、１カ月投与した。結果を以下の表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
 実施例１３（高尿酸血症の改善効果）
　実験方法
　供試動物はＷｉｓｔａｒ系ラット雌（８週令、体重約１８０ｇ）を１群６匹で用いた。
　試験飼料に０．７５％の濃度でアデニンを加えてラットに給与し、腎臓からの尿中への尿酸排泄阻害を起こさせて高尿酸血症のモデル動物とした。
　対照群は、上記の０．７５％アデニン飼料のみ、薬剤投与群は、０．７５％アデニンと実施例１１の粉末１’含有飼料とした。飼料は自由摂取としたが、薬剤投与群の試験飼料中の上記粉末１の濃度を、摂取量が１ｍｇ／ｋｇ体重となるように調整した。試験開始日及び２４日目に血中の尿酸値を測定した。
　その結果、対照群の試験開始日の血中尿酸濃度は、０．５７ｍｇ／ｍｌであり、２４日目が２．３３ｍｇ／ｍｌであったのに対し、薬剤投与群の２４日目の血中尿酸濃度は０．７９ｍｇ／ｍｌであった。
　この結果から明らかなように、対照群では血中尿酸濃度が大幅に増加するのに対し、薬剤投与群ではいずれもその濃度は増加しなかった。したがって、β−クリプトキサンチンを有効成分として含有する薬剤は、高尿酸血症の予防または改善剤として有用であることが示された。
実施例１４（抗鬱・抗ストレス効果）
　上記粉末１’の治療効果を調べた。
マウス強制水泳試験による精神安定作用の評価
　本発明の治療剤の評価は、１９７７年にＰｏｒｓｏｌｔにより開発されたマウス強制水泳試験を採用した。本試験は鬱病の動物モデル実験として最も多用される方法のひとつである。本試験では、マウスをある限られたスペースの中で強制的に泳がせて「無動状態」を惹起させる。この無動状態は、ストレスを負荷された動物が水からの逃避を放棄した一種の「絶望状態」を反映するものと考えられ、ヒトにおける鬱状態、ストレス状態と関連づけられている。事実、抗鬱薬は特異的にこの状況下における無動状態の持続時間を短縮させることがわかっており、この短縮作用は臨床力価との間に有意な相関を有することが認められている。
　本試験方法は次のとおりである。
　２５℃の水を深さ１５ｃｍまで入れたプラスチック円筒中でマウスを強制水泳させる。５分間の強制水泳後、３０℃の乾燥機中で１５分間乾燥し、ホームケージに戻す。翌日マウスに試験試料を腹腔内投与して、その１時間後に再び５分間の強制水泳を課し、現れた無動状態の持続時間をストップウォッチを用いて測定する。マウスが水に浮かんで静止している状態を無動状態と判定する。無動状態持続時間については有意差検定を行い、統計学的に有意差を検定する。実験には雄のｄｄＹマウスを使用し、１群６匹とする。なお、試験は全て午後１時から午後６時の間に行う。また、ポジティブコントロールとして抗鬱薬であるイミプラミンを用いた試験も行う。
　その結果、粉末１’を３０ｍｇ／ｋｇ投与したマウスの無動状態持続時間は、１７７．７±４．１秒であった。コントロール（生理食塩水のみ）は２２０．０±２．２秒であった。ポジティブコントロール（３０ｍｇ／ｋｇ投与）のマウスの無動状態持続時間は、１７６．５±４．０秒であった。本実施例およびポジティブコントロールの無動状態持続時間は、危険率１％で有意差を有する。なお、粉末１’を２~３倍量使用しても、同様の結果を得た。
実施例１５
アディポネクチン産生上昇確認試験
　正常ヒト前駆脂肪細胞を使用し、１．０×１０４個となるように９６ウェルマイクロプレートに播種した。播種培地にはヒト前駆脂肪細胞基礎培地を用いた。２４時間後に分化誘導添加剤と粉末１’を加えた増殖培地に交換し、さらに１週間培養した。その後、培養上清中に産生されたアディポネクチン量をＥＬＩＳＡ法により定量した。各試料の評価結果を、ブランク（試料未添加）のアディポネクチン量を１００とした場合の相対値にて下記に示す。なお、添加した粉末１’濃度は、１０μｇ／ｍｌであった。
　上記試験結果：相対値＝３７１。この数値は、危険率１％で有意差を有する。
実施例１６（コレステロール低下作用）
　体重２０ｇ前後のＩＣＲ系雄性マウス（１群５匹）に、高コレステロール−コール酸食餌（７１．９％標準餌、１５％ショ糖、２％食塩、１０％ココナッツオイル、０．６％コレステロール、０．２％コール酸、０．３％塩化コリン）を試験第１日目から第７日目まで給餌（自由摂取）した。試験第６日目と第７日目に、上記粉末１’の５ｍｇを蒸留水に溶解し、経口投与した。その後、２４時間の絶食を行い、試験第８日目にマウスから血液を採取し、血清を分離した。
　また、採取した血清の一部にヘパリンを添加し沈降させ、低比重リポタンパク（ＬＤＬ）としてヘパリン沈降リポタンパクを得た。血清中の総コレステロール値及びＬＤＬ中のコレステロール値を、シー・シー・アライン（Ｃ．Ｃ．Ａｌｌａｉｎ　ｅｔ　ａｌ．）らの報告（クリニカル　ケミストリイ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９７４年、２０巻、４７０−４７５頁）に従って、測定した。
　血清中の総コレステロール値からＬＤＬコレステロール値を引いた値を、高比重リポタンパク（ＨＤＬ）コレステロール値として算出した。なお対照群は、上記粉末１’を投与していない群である。
　その結果を表８に示した。表８から明らかなように、血清中総コレステロールを低下させる明らかな作用が認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
 実施例１７（血圧降下効果）
　実施例１１の粉末１’を一般市販飼料（船橋農場製、船橋ＳＰ）に添加し、脳卒中易発症性高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ−ＳＰ）を用いて最高血圧値、体重の変化を比較した。対照区は、粉末１を添加しない一般試料を用いた。Ａ区を対照区、Ｂ区を本発明区とし、それぞれの飼料で５週齢の雄性ＳＨＲ−ＳＰを各区６匹ずつ７週間飼育し、１２週齢に達した時の血圧値と体重の変化について調べた。表９に示すように血圧の変化においては、本発明区に有意な血圧上昇の抑制が認められた。なお、本発明区においては、粉末１’の１日あたりの粉末１’の摂取量が、５０ｍｇ／ｋｇ体重となるように飼料中の粉末１’の濃度を調整した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
 実施例１８（抗アレルギー剤としての有用性）
　市販のカプサンチン粉末を準備した。以下、これを粉末２という。
　ＲＡＳＴ法による食物アレルゲン陽性の慢性じんま疹の患者２０名（２０~２２歳の男性１０名及び女性１０名）に、１回の食事と共に前記粉末２を３００ｍｇ、１カ月投与した。結果を以下の表１０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
 実施例１９
　ＲＡＳＴ法によるアトピー性皮膚炎患者２０名（２０~２２歳の男性１０名及び女性１０名）に、１回の食事と共に実施例１の粉末２を３００ｍｇ、１カ月投与した。結果を以下の表１１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
 実施例２０（高尿酸血症の改善効果）
　実験方法
　供試動物はＷｉｓｔａｒ系ラット雌（８週令、体重約１８０ｇ）を１群６匹で用いた。
　試験飼料に０．７５％の濃度でアデニンを加えてラットに給与し、腎臓からの尿中への尿酸排泄阻害を起こさせて高尿酸血症のモデル動物とした。
　対照群は、上記の０．７５％アデニン飼料のみ、薬剤投与群は、０．７５％アデニンと実施例１８の粉末２含有飼料とした。飼料は自由摂取としたが、薬剤投与群の試験飼料中の上記粉末２の濃度を、摂取量が１ｍｇ／ｋｇ体重となるように調整した。試験開始日及び２４日目に血中の尿酸値を測定した。
　その結果、対照群の試験開始日の血中尿酸濃度は、０．５７ｍｇ／ｍｌであり、２４日目が２．３３ｍｇ／ｍｌであったのに対し、薬剤投与群の２４日目の血中尿酸濃度は０．８０ｍｇ／ｍｌであった。
　この結果から明らかなように、対照群では血中尿酸濃度が大幅に増加するのに対し、薬剤投与群ではいずれもその濃度は増加しなかった。したがって、カプサンチンを有効成分として含有する薬剤は、高尿酸血症の予防または改善剤として有用であることが示された。
実施例２１（抗骨粗鬆症効果）
　骨粗鬆症改善効果試験
　ＳＤ系ラット（２２週齢）メスの卵巣を外科的に取り除き、骨粗鬆症のモデルラットを作成した。卵巣摘出ラットを７匹ずつ６群に分け、３５日間の試験期間中、１日置きに（計１７回）、前記粉末２の摂取量が１ｍｇ／ｋｇとなるように、生理食塩水溶解した液体を２ｍｌ経口投与した。飼料はオリエンタル酵母株式会社のマウス・ラット・ハムスター用固形飼料ＣＲＦ−１を用い、給餌および給水方法は自由摂取とした。試験期間中、各群間で、餌の摂取量に差は認められなかった。試験開始後３５日目にラットの体重を測定した後、大腿骨を取り出した。大腿骨は、接着組織および筋肉を取り除いて分析に使用した。大腿骨の体積を測定した後、エタノールで３回洗浄し、次にアセトンで３回洗浄したのち、一晩乾燥し、その後、重量を測定して大腿骨の乾燥重量を求めた。体積および乾燥重量から、骨密度（乾燥重量ｇ／体積ｍｍ３）を測定した。なお対照実験として、前記粉末２を含まない生理食塩水をラットに投与したこと以外は、上記実験を繰り返した例（比較例）も併せて、その結果を表１２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
 　実施例２１と比較例とを対比したところ、実施例２１はｐ＜０．０５の危険率で有意差が認められた。
実施例２２（抗リウマチ効果）
　ヒト慢性リウマチ患者の滑膜から樹立された繊維芽細胞株であるＤＳＥＫ細胞を１０％ＦＢＳ（バイオウイタッカー社製）を含むＩｓｃｏｖ−ＭＥＭ培地（ＩＭＤＭ：ギブコＢＲＬ社製）にて、５％ＣＯ２存在下、３７℃で細胞が培養器に飽和になるまで培養し、トリプシン−ＥＤＴＡ溶液（バイオウイタッカー社製）で細胞を３×１０４細胞／ｍｌとなるように上記培地に懸濁し、９６ウェルマイクロタイタープレート（ＦＡＬＣＯＮ社製）の各ウェルに２００μｌずつ分注した。培養５~７日後、ほぼ細胞が８０％飽和になった時で培地を交換し、前記粉末２濃度が５００μｇ／ｍｌの濃度である２００μｌの上記培地を加えた。
　２４時間、７２時間経過時に１０μｌのプレミックスＷＳＴ−１（宝酒造社製、ＭＫ４００）を加えて３７℃で３．５時間反応させ、４５０ｎｍにおける吸光度（Ａ４５０）から６５０ｎｍにおける吸光度（Ａ６５０）を差し引いた値を細胞増殖度とした。その結果、２４時間後の細胞増殖度は０．７９、７２時間後は０．３５であり、抗リウマチ活性が認められた。なお、前記粉末２を加えない対照区では、２４時間、７２時間経過時の細胞増殖度が３．９０であった。
実施例２３（抗鬱・抗ストレス効果）
　上記粉末２の治療効果を調べた。
マウス強制水泳試験による精神安定作用の評価
　本発明の治療剤の評価は、１９７７年にＰｏｒｓｏｌｔにより開発されたマウス強制水泳試験を採用した。本試験は鬱病の動物モデル実験として最も多用される方法のひとつである。本試験では、マウスをある限られたスペースの中で強制的に泳がせて「無動状態」を惹起させる。この無動状態は、ストレスを負荷された動物が水からの逃避を放棄した一種の「絶望状態」を反映するものと考えられ、ヒトにおける鬱状態、ストレス状態と関連づけられている。事実、抗鬱薬は特異的にこの状況下における無動状態の持続時間を短縮させることがわかっており、この短縮作用は臨床力価との間に有意な相関を有することが認められている。
　本試験方法は次のとおりである。
　２５℃の水を深さ１５ｃｍまで入れたプラスチック円筒中でマウスを強制水泳させる。５分間の強制水泳後、３０℃の乾燥機中で１５分間乾燥し、ホームケージに戻す。翌日マウスに試験試料を腹腔内投与して、その１時間後に再び５分間の強制水泳を課し、現れた無動状態の持続時間をストップウォッチを用いて測定する。マウスが水に浮かんで静止している状態を無動状態と判定する。無動状態持続時間については有意差検定を行い、統計学的に有意差を検定する。実験には雄のｄｄＹマウスを使用し、１群６匹とする。なお、試験は全て午後１時から午後６時の間に行う。また、ポジティブコントロールとして抗鬱薬であるイミプラミンを用いた試験も行う。
　その結果、粉末２を３０ｍｇ／ｋｇ投与したマウスの無動状態持続時間は、１７８．７±３．９秒であった。コントロール（生理食塩水のみ）は２２０．０±２．２秒であった。ポジティブコントロール（３０ｍｇ／ｋｇ投与）のマウスの無動状態持続時間は、１７６．５±４．０秒であった。本実施例およびポジティブコントロールの無動状態持続時間は、危険率１％で有意差を有する。なお、粉末２を２~３倍量使用しても、同様の結果を得た。
実施例２４
アディポネクチン産生上昇確認試験
　正常ヒト前駆脂肪細胞を使用し、１．０×１０４個となるように９６ウェルマイクロプレートに播種した。播種培地にはヒト前駆脂肪細胞基礎培地を用いた。２４時間後に分化誘導添加剤と粉末２を加えた増殖培地に交換し、さらに１週間培養した。その後、培養上清中に産生されたアディポネクチン量をＥＬＩＳＡ法により定量した。各試料の評価結果を、ブランク（試料未添加）のアディポネクチン量を１００とした場合の相対値にて下記に示す。なお、添加した粉末２濃度は、１０μｇ／ｍｌであった。
　上記試験結果：相対値＝３７５。この数値は、危険率１％で有意差を有する。
実施例２５
　６週齢の雄性ＳＤ系ラット（１群６匹）の尾静脈にストレプトゾトシンを１回投与することにより糖尿病を惹起した。
　前記粉末２の投与量を５００μｇ／ｋｇとし、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）投与の１時間前に経口投与し、その翌日より１日１回１３日間連続経口投与した。最終投与の翌日に５０％グルコース水溶液（１０ｍｌ／ｋｇ）を経口投与し、経時的に血糖値（ｍｇ／ｄｌ）を測定（ｏ−トルイジン・ホウ酸）した。
　なお、正常対照群としてＳＴＺを投与せずに滅菌水のみを投与した群、病態対照群としてＳＴＺを投与して滅菌水を投与した群、および陽性対照群としてＳＴＺを投与してニコチン酸アミド（５０ｍｇ／ｋｇ）を投与した群を設けた。ニコチン酸アミドはＳＴＺ糖尿病モデルに対して有効であることが報告されている（新薬開発のための動物利用集成，４１９−４２２頁，Ｒ＆Ｄプランニング，１９８５年）。
　糖尿病は糖代謝能力が低下し高血糖を呈する疾患である。本実施例においてはグルコース投与１時間後に血糖値のピークを認めるが、病態対照群では最高血糖値が３６０ｍｇ／ｄｌであり、正常対照群では最高血糖値は１６４ｍｇ／ｄｌであった。病態対照群の最高血糖値は正常対照群のそれと比較して約２倍を示し、病態対照群では糖代謝能力の低下が認められた。
　粉末２の活性は、式１により病態対照群の血糖値に対する抑制率（％）を算出した。
（式１）
　抑制率（％）＝〔１−（粉末２投与群または陽性対照群の最高血糖値−正常対照群の最高血糖値）／（病態対照群の最高血糖値−正常対照群の最高血糖値）〕×１００
　その結果、粉末２投与群の抑制率は５９．６％であった。陽性対照群の抑制率は４３．０％であった。したがって、粉末２投与群は、病態対照群に比較して、優れた血糖値の低下が認められ、糖代謝能力が改善されていた。
実施例２６（血圧降下効果）
　実施例１８の粉末２を一般市販飼料（船橋農場製、船橋ＳＰ）に添加し、脳卒中易発症性高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ−ＳＰ）を用いて最高血圧値、体重の変化を比較した。対照区は、粉末２を添加しない一般試料を用いた。Ａ区を対照区、Ｂ区を本発明区とし、それぞれの飼料で５週齢の雄性ＳＨＲ−ＳＰを各区６匹ずつ７週間飼育し、１２週齢に達した時の血圧値と体重の変化について調べた。表１３に示すように血圧の変化においては、本発明区に有意な血圧上昇の抑制が認められた。なお、本発明区においては、粉末２の１日あたりの粉末２の摂取量が、５０ｍｇ／ｋｇ体重となるように飼料中の粉末２の濃度を調整した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
 実施例２７（抗アレルギー剤としての有用性）
　市販のクロセチン粉末を準備した。以下、これを粉末３という。なお、下記でいう粉末３の量は、不純物を除いたクロセチンそのものの量を基準にしている。
　ＲＡＳＴ法による食物アレルゲン陽性の慢性じんま疹の患者２０名（２０~２２歳の男性１０名及び女性１０名）に、１回の食事と共に前記粉末３を３００ｍｇ、１カ月投与した。結果を以下の表１４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
 実施例２８
　ＲＡＳＴ法によるアトピー性皮膚炎患者２０名（２０~２２歳の男性１０名及び女性１０名）に、１回の食事と共に実施例２７の粉末３を３００ｍｇ、１カ月投与した。結果を以下の表１５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
 実施例２９（高尿酸血症の改善効果）
　実験方法
　供試動物はＷｉｓｔａｒ系ラット雌（８週令、体重約１８０ｇ）を１群６匹で用いた。
　試験飼料に０．７５％の濃度でアデニンを加えてラットに給与し、腎臓からの尿中への尿酸排泄阻害を起こさせて高尿酸血症のモデル動物とした。
　対照群は、上記の０．７５％アデニン飼料のみ、薬剤投与群は、０．７５％アデニンと実施例２７の粉末３含有飼料とした。飼料は自由摂取としたが、薬剤投与群の試験飼料中の上記粉末３の濃度を、摂取量が１ｍｇ／ｋｇ体重となるように調整した。試験開始日及び２４日目に血中の尿酸値を測定した。
　その結果、対照群の試験開始日の血中尿酸濃度は、０．５７ｍｇ／ｍｌであり、２４日目が２．３３ｍｇ／ｍｌであったのに対し、薬剤投与群の２４日目の血中尿酸濃度は０．８３ｍｇ／ｍｌであった。
　この結果から明らかなように、対照群では血中尿酸濃度が大幅に増加するのに対し、薬剤投与群ではいずれもその濃度は増加しなかった。したがって、クロセチンを有効成分として含有する薬剤は、高尿酸血症の予防または改善剤として有用であることが示された。
実施例３０（抗骨粗鬆症効果）
　骨粗鬆症改善効果試験
　ＳＤ系ラット（２２週齢）メスの卵巣を外科的に取り除き、骨粗鬆症のモデルラットを作成した。卵巣摘出ラットを７匹ずつ６群に分け、３５日間の試験期間中、１日置きに（計１７回）、前記粉末３の摂取量が１ｍｇ／ｋｇとなるように、生理食塩水溶解した液体を２ｍｌ経口投与した。飼料はオリエンタル酵母株式会社のマウス・ラット・ハムスター用固形飼料ＣＲＦ−１を用い、給餌および給水方法は自由摂取とした。試験期間中、各群間で、餌の摂取量に差は認められなかった。試験開始後３５日目にラットの体重を測定した後、大腿骨を取り出した。大腿骨は、接着組織および筋肉を取り除いて分析に使用した。大腿骨の体積を測定した後、エタノールで３回洗浄し、次にアセトンで３回洗浄したのち、一晩乾燥し、その後、重量を測定して大腿骨の乾燥重量を求めた。体積および乾燥重量から、骨密度（乾燥重量ｇ／体積ｍｍ３）を測定した。なお対照実験として、前記粉末３を含まない生理食塩水をラットに投与したこと以外は、上記実験を繰り返した例（比較例）も併せて、その結果を表１６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
 　実施例３０と比較例とを対比したところ、実施例３０はｐ＜０．０５の危険率で有意差が認められた。
実施例３１（抗リウマチ効果）
　ヒト慢性リウマチ患者の滑膜から樹立された繊維芽細胞株であるＤＳＥＫ細胞を１０％ＦＢＳ（バイオウイタッカー社製）を含むＩｓｃｏｖ−ＭＥＭ培地（ＩＭＤＭ：ギブコＢＲＬ社製）にて、５％ＣＯ２存在下、３７℃で細胞が培養器に飽和になるまで培養し、トリプシン−ＥＤＴＡ溶液（バイオウイタッカー社製）で細胞を３×１０４細胞／ｍｌとなるように上記培地に懸濁し、９６ウェルマイクロタイタープレート（ＦＡＬＣＯＮ社製）の各ウェルに２００μｌずつ分注した。培養５~７日後、ほぼ細胞が８０％飽和になった時で培地を交換し、前記粉末３濃度が５００μｇ／ｍｌの濃度である２００μｌの上記培地を加えた。
　２４時間、７２時間経過時に１０μｌのプレミックスＷＳＴ−１（宝酒造社製、ＭＫ４００）を加えて３７℃で３．５時間反応させ、４５０ｎｍにおける吸光度（Ａ４５０）から６５０ｎｍにおける吸光度（Ａ６５０）を差し引いた値を細胞増殖度とした。その結果、２４時間後の細胞増殖度は０．８０、７２時間後は０．３７であり、抗リウマチ活性が認められた。なお、前記粉末３を加えない対照区では、２４時間、７２時間経過時の細胞増殖度が３．９０であった。
実施例３２（抗鬱・抗ストレス効果）
　上記粉末３の治療効果を調べた。
マウス強制水泳試験による精神安定作用の評価
　本発明の治療剤の評価は、１９７７年にＰｏｒｓｏｌｔにより開発されたマウス強制水泳試験を採用した。本試験は鬱病の動物モデル実験として最も多用される方法のひとつである。本試験では、マウスをある限られたスペースの中で強制的に泳がせて「無動状態」を惹起させる。この無動状態は、ストレスを負荷された動物が水からの逃避を放棄した一種の「絶望状態」を反映するものと考えられ、ヒトにおける鬱状態、ストレス状態と関連づけられている。事実、抗鬱薬は特異的にこの状況下における無動状態の持続時間を短縮させることがわかっており、この短縮作用は臨床力価との間に有意な相関を有することが認められている。
　本試験方法は次のとおりである。
　２５℃の水を深さ１５ｃｍまで入れたプラスチック円筒中でマウスを強制水泳させる。５分間の強制水泳後、３０℃の乾燥機中で１５分間乾燥し、ホームケージに戻す。翌日マウスに試験試料を腹腔内投与して、その１時間後に再び５分間の強制水泳を課し、現れた無動状態の持続時間をストップウォッチを用いて測定する。マウスが水に浮かんで静止している状態を無動状態と判定する。無動状態持続時間については有意差検定を行い、統計学的に有意差を検定する。実験には雄のｄｄＹマウスを使用し、１群６匹とする。なお、試験は全て午後１時から午後６時の間に行う。また、ポジティブコントロールとして抗鬱薬であるイミプラミンを用いた試験も行う。
　その結果、粉末３を３０ｍｇ／ｋｇ投与したマウスの無動状態持続時間は、１７６．９±３．１秒であった。コントロール（生理食塩水のみ）は２２０．０±２．２秒であった。ポジティブコントロール（３０ｍｇ／ｋｇ投与）のマウスの無動状態持続時間は、１７６．５±４．０秒であった。本実施例およびポジティブコントロールの無動状態持続時間は、危険率１％で有意差を有する。なお、粉末３を２~３倍量使用しても、同様の結果を得た。
実施例３３
アディポネクチン産生上昇確認試験
　正常ヒト前駆脂肪細胞を使用し、１．０×１０４個となるように９６ウェルマイクロプレートに播種した。播種培地にはヒト前駆脂肪細胞基礎培地を用いた。２４時間後に分化誘導添加剤と粉末３を加えた増殖培地に交換し、さらに１週間培養した。その後、培養上清中に産生されたアディポネクチン量をＥＬＩＳＡ法により定量した。各試料の評価結果を、ブランク（試料未添加）のアディポネクチン量を１００とした場合の相対値にて下記に示す。なお、添加した粉末３濃度は、１０μｇ／ｍｌであった。
　上記試験結果：相対値＝３７３。この数値は、危険率１％で有意差を有する。
実施例３４
　６週齢の雄性ＳＤ系ラット（１群６匹）の尾静脈にストレプトゾトシンを１回投与することにより糖尿病を惹起した。
　前記粉末３の投与量を５００μｇ／ｋｇとし、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）投与の１時間前に経口投与し、その翌日より１日１回１３日間連続経口投与した。最終投与の翌日に５０％グルコース水溶液（１０ｍｌ／ｋｇ）を経口投与し、経時的に血糖値（ｍｇ／ｄｌ）を測定（ｏ−トルイジン・ホウ酸）した。
　なお、正常対照群としてＳＴＺを投与せずに滅菌水のみを投与した群、病態対照群としてＳＴＺを投与して滅菌水を投与した群、および陽性対照群としてＳＴＺを投与してニコチン酸アミド（５０ｍｇ／ｋｇ）を投与した群を設けた。ニコチン酸アミドはＳＴＺ糖尿病モデルに対して有効であることが報告されている（新薬開発のための動物利用集成，４１９−４２２頁，Ｒ＆Ｄプランニング，１９８５年）。
　糖尿病は糖代謝能力が低下し高血糖を呈する疾患である。本実施例においてはグルコース投与１時間後に血糖値のピークを認めるが、病態対照群では最高血糖値が３６０ｍｇ／ｄｌであり、正常対照群では最高血糖値は１６４ｍｇ／ｄｌであった。病態対照群の最高血糖値は正常対照群のそれと比較して約２倍を示し、病態対照群では糖代謝能力の低下が認められた。
　粉末３の活性は、式１により病態対照群の血糖値に対する抑制率（％）を算出した。
（式１）
　抑制率（％）＝〔１−（粉末３投与群または陽性対照群の最高血糖値−正常対照群の最高血糖値）／（病態対照群の最高血糖値−正常対照群の最高血糖値）〕×１００
　その結果、粉末３投与群の抑制率は５９．９％であった。陽性対照群の抑制率は４３．０％であった。したがって、粉末３投与群は、病態対照群に比較して、優れた血糖値の低下が認められ、糖代謝能力が改善されていた。
実施例３５（血圧降下効果）
　実施例２７の粉末３を一般市販飼料（船橋農場製、船橋ＳＰ）に添加し、脳卒中易発症性高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ−ＳＰ）を用いて最高血圧値、体重の変化を比較した。対照区は、粉末３を添加しない一般試料を用いた。Ａ区を対照区、Ｂ区を本発明区とし、それぞれの飼料で５週齢の雄性ＳＨＲ−ＳＰを各区６匹ずつ７週間飼育し、１２週齢に達した時の血圧値と体重の変化について調べた。表１７に示すように血圧の変化においては、本発明区に有意な血圧上昇の抑制が認められた。なお、本発明区においては、粉末３の１日あたりの粉末３の摂取量が、５０ｍｇ／ｋｇ体重となるように飼料中の粉末３の濃度を調整した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
 実施例３６（抗アレルギー剤としての有用性）
　市販のビオラキサンチン粉末を準備した。以下、これを粉末４という。
　ＲＡＳＴ法による食物アレルゲン陽性の慢性じんま疹の患者２０名（２０~２２歳の男性１０名及び女性１０名）に、１回の食事と共に前記粉末４を１ｍｇ、１カ月投与した。結果を以下の表１８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
 実施例３７
　ＲＡＳＴ法によるアトピー性皮膚炎患者２０名（２０~２２歳の男性１０名及び女性１０名）に、１回の食事と共に実施例３６の粉末４を１ｍｇ、１カ月投与した。結果を以下の表１９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
 実施例３８（高尿酸血症の改善効果）
　実験方法
　供試動物はＷｉｓｔａｒ系ラット雌（８週令、体重約１８０ｇ）を１群６匹で用いた。
　試験飼料に０．７５％の濃度でアデニンを加えてラットに給与し、腎臓からの尿中への尿酸排泄阻害を起こさせて高尿酸血症のモデル動物とした。
　対照群は、上記の０．７５％アデニン飼料のみ、薬剤投与群は、０．７５％アデニンと実施例３６の粉末４含有飼料とした。飼料は自由摂取としたが、薬剤投与群の試験飼料中の上記粉末４の濃度を、摂取量が１ｍｇ／ｋｇ体重となるように調整した。試験開始日及び２４日目に血中の尿酸値を測定した。
　その結果、対照群の試験開始日の血中尿酸濃度は、０．５７ｍｇ／ｍｌであり、２４日目が２．３３ｍｇ／ｍｌであったのに対し、薬剤投与群の２４日目の血中尿酸濃度は０．８０ｍｇ／ｍｌであった。
　この結果から明らかなように、対照群では血中尿酸濃度が大幅に増加するのに対し、薬剤投与群ではいずれもその濃度は増加しなかった。したがって、ビオラキサンチンを有効成分として含有する薬剤は、高尿酸血症の予防または改善剤として有用であることが示された。
実施例３９（抗骨粗鬆症効果）
　骨粗鬆症改善効果試験
　ＳＤ系ラット（２２週齢）メスの卵巣を外科的に取り除き、骨粗鬆症のモデルラットを作成した。卵巣摘出ラットを７匹ずつ６群に分け、３５日間の試験期間中、１日置きに（計１７回）、前記粉末４の摂取量が１ｍｇ／ｋｇとなるように、生理食塩水溶解した液体を２ｍｌ経口投与した。飼料はオリエンタル酵母株式会社のマウス・ラット・ハムスター用固形飼料ＣＲＦ−１を用い、給餌および給水方法は自由摂取とした。試験期間中、各群間で、餌の摂取量に差は認められなかった。試験開始後３５日目にラットの体重を測定した後、大腿骨を取り出した。大腿骨は、接着組織および筋肉を取り除いて分析に使用した。大腿骨の体積を測定した後、エタノールで３回洗浄し、次にアセトンで３回洗浄したのち、一晩乾燥し、その後、重量を測定して大腿骨の乾燥重量を求めた。体積および乾燥重量から、骨密度（乾燥重量ｇ／体積ｍｍ３）を測定した。なお対照実験として、前記粉末４を含まない生理食塩水をラットに投与したこと以外は、上記実験を繰り返した例（比較例）も併せて、その結果を表２０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
 　実施例３９と比較例とを対比したところ、実施例４はｐ＜０．０５の危険率で有意差が認められた。
実施例４０（抗リウマチ効果）
　ヒト慢性リウマチ患者の滑膜から樹立された繊維芽細胞株であるＤＳＥＫ細胞を１０％ＦＢＳ（バイオウイタッカー社製）を含むＩｓｃｏｖ−ＭＥＭ培地（ＩＭＤＭ：ギブコＢＲＬ社製）にて、５％ＣＯ２存在下、３７℃で細胞が培養器に飽和になるまで培養し、トリプシン−ＥＤＴＡ溶液（バイオウイタッカー社製）で細胞を３×１０４細胞／ｍｌとなるように上記培地に懸濁し、９６ウェルマイクロタイタープレート（ＦＡＬＣＯＮ社製）の各ウェルに２００μｌずつ分注した。培養５~７日後、ほぼ細胞が８０％飽和になった時で培地を交換し、前記粉末４濃度が５００μｇ／ｍｌの濃度である２００μｌの上記培地を加えた。
　２４時間、７２時間経過時に１０μｌのプレミックスＷＳＴ−１（宝酒造社製、ＭＫ４００）を加えて３７℃で３．５時間反応させ、４５０ｎｍにおける吸光度（Ａ４５０）から６５０ｎｍにおける吸光度（Ａ６５０）を差し引いた値を細胞増殖度とした。その結果、２４時間後の細胞増殖度は０．８０、７２時間後は０．３９であり、抗リウマチ活性が認められた。なお、前記粉末４を加えない対照区では、２４時間、７２時間経過時の細胞増殖度が３．９０であった。
実施例４１（抗鬱・抗ストレス効果）
　上記粉末４の治療効果を調べた。
マウス強制水泳試験による精神安定作用の評価
　本発明の治療剤の評価は、１９７７年にＰｏｒｓｏｌｔにより開発されたマウス強制水泳試験を採用した。本試験は鬱病の動物モデル実験として最も多用される方法のひとつである。本試験では、マウスをある限られたスペースの中で強制的に泳がせて「無動状態」を惹起させる。この無動状態は、ストレスを負荷された動物が水からの逃避を放棄した一種の「絶望状態」を反映するものと考えられ、ヒトにおける鬱状態、ストレス状態と関連づけられている。事実、抗鬱薬は特異的にこの状況下における無動状態の持続時間を短縮させることがわかっており、この短縮作用は臨床力価との間に有意な相関を有することが認められている。
　本試験方法は次のとおりである。
　２５℃の水を深さ１５ｃｍまで入れたプラスチック円筒中でマウスを強制水泳させる。５分間の強制水泳後、３０℃の乾燥機中で１５分間乾燥し、ホームケージに戻す。翌日マウスに試験試料を腹腔内投与して、その１時間後に再び５分間の強制水泳を課し、現れた無動状態の持続時間をストップウォッチを用いて測定する。マウスが水に浮かんで静止している状態を無動状態と判定する。無動状態持続時間については有意差検定を行い、統計学的に有意差を検定する。実験には雄のｄｄＹマウスを使用し、１群６匹とする。なお、試験は全て午後１時から午後６時の間に行う。また、ポジティブコントロールとして抗鬱薬であるイミプラミンを用いた試験も行う。
　その結果、粉末４を３ｍｇ／ｋｇ投与したマウスの無動状態持続時間は、１８１．５±３．０秒であった。コントロール（生理食塩水のみ）は２２０．０±２．２秒であった。ポジティブコントロール（３０ｍｇ／ｋｇ投与）のマウスの無動状態持続時間は、１７６．５±４．０秒であった。本実施例およびポジティブコントロールの無動状態持続時間は、危険率１％で有意差を有する。なお、粉末４を２~３倍量使用しても、同様の結果を得た。
実施例４２
アディポネクチン産生上昇確認試験
　正常ヒト前駆脂肪細胞を使用し、１．０×１０４個となるように９６ウェルマイクロプレートに播種した。播種培地にはヒト前駆脂肪細胞基礎培地を用いた。２４時間後に分化誘導添加剤と粉末４を加えた増殖培地に交換し、さらに１週間培養した。その後、培養上清中に産生されたアディポネクチン量をＥＬＩＳＡ法により定量した。各試料の評価結果を、ブランク（試料未添加）のアディポネクチン量を１００とした場合の相対値にて下記に示す。なお、添加した粉末４濃度は、１０μｇ／ｍｌであった。
　上記試験結果：相対値＝３７５。この数値は、危険率１％で有意差を有する。
実施例４３（コレステロール低下作用）
　体重２０ｇ前後のＩＣＲ系雄性マウス（１群５匹）に、高コレステロール−コール酸食餌（７１．９％標準餌、１５％ショ糖、２％食塩、１０％ココナッツオイル、０．６％コレステロール、０．２％コール酸、０．３％塩化コリン）を試験第１日目から第７日目まで給餌（自由摂取）した。試験第６日目と第７日目に、上記粉末４の５ｍｇを蒸留水に溶解し、経口投与した。その後、２４時間の絶食を行い、試験第８日目にマウスから血液を採取し、血清を分離した。
　また、採取した血清の一部にヘパリンを添加し沈降させ、低比重リポタンパク（ＬＤＬ）としてヘパリン沈降リポタンパクを得た。血清中の総コレステロール値及びＬＤＬ中のコレステロール値を、シー・シー・アライン（Ｃ．Ｃ．Ａｌｌａｉｎ　ｅｔ　ａｌ．）らの報告（クリニカル　ケミストリイ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９７４年、２０巻、４７０−４７５頁）に従って、測定した。
　血清中の総コレステロール値からＬＤＬコレステロール値を引いた値を、高比重リポタンパク（ＨＤＬ）コレステロール値として算出した。なお対照群は、上記粉末４を投与していない群である。
　その結果を表２１に示した。表２１から明らかなように、血清中総コレステロールを低下させる明らかな作用が認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
 実施例４４
　６週齢の雄性ＳＤ系ラット（１群６匹）の尾静脈にストレプトゾトシンを１回投与することにより糖尿病を惹起した。
　前記粉末４の投与量を５００μｇ／ｋｇとし、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）投与の１時間前に経口投与し、その翌日より１日１回１３日間連続経口投与した。最終投与の翌日に５０％グルコース水溶液（１０ｍｌ／ｋｇ）を経口投与し、経時的に血糖値（ｍｇ／ｄｌ）を測定（ｏ−トルイジン・ホウ酸）した。
　なお、正常対照群としてＳＴＺを投与せずに滅菌水のみを投与した群、病態対照群としてＳＴＺを投与して滅菌水を投与した群、および陽性対照群としてＳＴＺを投与してニコチン酸アミド（５０ｍｇ／ｋｇ）を投与した群を設けた。ニコチン酸アミドはＳＴＺ糖尿病モデルに対して有効であることが報告されている（新薬開発のための動物利用集成，４１９−４２２頁，Ｒ＆Ｄプランニング，１９８５年）。
　糖尿病は糖代謝能力が低下し高血糖を呈する疾患である。本実施例においてはグルコース投与１時間後に血糖値のピークを認めるが、病態対照群では最高血糖値が３６０ｍｇ／ｄｌであり、正常対照群では最高血糖値は１６４ｍｇ／ｄｌであった。病態対照群の最高血糖値は正常対照群のそれと比較して約２倍を示し、病態対照群では糖代謝能力の低下が認められた。
　粉末４の活性は、式１により病態対照群の血糖値に対する抑制率（％）を算出した。
（式１）
　抑制率（％）＝〔１−（粉末４投与群または陽性対照群の最高血糖値−正常対照群の最高血糖値）／（病態対照群の最高血糖値−正常対照群の最高血糖値）〕×１００
　その結果、粉末４投与群の抑制率は６１．７％であった。陽性対照群の抑制率は４３．０％であった。したがって、粉末４投与群は、病態対照群に比較して、優れた血糖値の低下が認められ、糖代謝能力が改善されていた。
実施例４５（血圧降下効果）
　実施例３６の粉末４を一般市販飼料（船橋農場製、船橋ＳＰ）に添加し、脳卒中易発症性高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ−ＳＰ）を用いて最高血圧値、体重の変化を比較した。対照区は、粉末４を添加しない一般試料を用いた。Ａ区を対照区、Ｂ区を本発明区とし、それぞれの飼料で５週齢の雄性ＳＨＲ−ＳＰを各区６匹ずつ７週間飼育し、１２週齢に達した時の血圧値と体重の変化について調べた。表２２に示すように血圧の変化においては、本発明区に有意な血圧上昇の抑制が認められた。なお、本発明区においては、粉末４の１日あたりの粉末４の摂取量が、５ｍｇ／ｋｇ体重となるように飼料中の粉末４の濃度を調整した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
 実施例４６
〔動物実験〕
　４週令のフィッシャー３４４系雄ラット（日本クレア（株））を標準飼料で６日間予備飼育した後、１群２５匹ずつ２群に分け、表２３に示したごとくの実験飼料を給与して６カ月間飼育した。なお、飼料は自由に摂取させた。発癌物質（１，２−ジメチルヒドラジン）は試験開始後１週目より２０週目まで計２０回、２０ｍｇ／ｋｇ体重となるようにラットの腹腔内に投与した。大腸癌の有無は、ラットを解剖して大腸を摘出して数を調べた。動物実験に用いた飼料の成分組成を表２３に、大腸癌の発生頻度を表２４にそれぞれ示す。なお、本発明区においては、実施例３６の粉末４のラットの１日あたりの摂取量が、５ｍｇ／ｋｇ体重となるように飼料中の粉末４の濃度を調整した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025

Claims (41)

  1. 　ネオキサンチンを有効成分とすることを特徴とする抗アレルギー剤。
  2. 　ネオキサンチンを有効成分とすることを特徴とする高尿酸血症の予防または改善剤。
  3. 　ネオキサンチンを有効成分とすることを特徴とする抗骨粗鬆症剤。
  4. 　ネオキサンチンを有効成分とすることを特徴とするリウマチ治療剤。
  5. 　ネオキサンチンを有効成分とすることを特徴とする抗鬱・抗ストレス剤。
  6. 　ネオキサンチンを有効成分とすることを特徴とするアディポネクチン産生促進剤。
  7. 　ネオキサンチンを有効成分とすることを特徴とするコレステロール低下剤。
  8. 　ネオキサンチンを有効成分とすることを特徴とする抗糖尿病剤。
  9. 　ネオキサンチンを有効成分とする血圧降下剤。
  10. 　β−クリプトキサンチンを有効成分とすることを特徴とする抗アレルギー剤。
  11. 　β−クリプトキサンチンを有効成分とすることを特徴とする高尿酸血症の予防または改善剤。
  12. 　β−クリプトキサンチンを有効成分とすることを特徴とする抗鬱・抗ストレス剤。
  13. 　β−クリプトキサンチンを有効成分とすることを特徴とするアディポネクチン産生促進剤。
  14. 　β−クリプトキサンチンを有効成分とすることを特徴とするコレステロール低下剤。
  15. 　β−クリプトキサンチンを有効成分とする血圧降下剤。
  16. 　カプサンチンを有効成分とすることを特徴とする抗アレルギー剤。
  17. 　カプサンチンを有効成分とすることを特徴とする高尿酸血症の予防または改善剤。
  18. 　カプサンチンを有効成分とすることを特徴とする抗骨粗鬆症剤。
  19. 　カプサンチンを有効成分とすることを特徴とするリウマチ治療剤。
  20. 　カプサンチンを有効成分とすることを特徴とする抗鬱・抗ストレス剤。
  21. 　カプサンチンを有効成分とすることを特徴とするアディポネクチン産生促進剤。
  22. 　カプサンチンを有効成分とすることを特徴とする抗糖尿病剤。
  23. 　カプサンチンを有効成分とする血圧降下剤。
  24. 　クロセチンを有効成分とすることを特徴とする抗アレルギー剤。
  25. 　クロセチンを有効成分とすることを特徴とする高尿酸血症の予防または改善剤。
  26. 　クロセチンを有効成分とすることを特徴とする抗骨粗鬆症剤。
  27. 　クロセチンを有効成分とすることを特徴とするリウマチ治療剤。
  28. 　クロセチンを有効成分とすることを特徴とする抗鬱・抗ストレス剤。
  29. 　クロセチンを有効成分とすることを特徴とするアディポネクチン産生促進剤。
  30. 　クロセチンを有効成分とすることを特徴とする抗糖尿病剤。
  31. 　クロセチンを有効成分とする血圧降下剤。
  32. 　ビオラキサンチンを有効成分とすることを特徴とする抗アレルギー剤。
  33. 　ビオラキサンチンを有効成分とすることを特徴とする高尿酸血症の予防または改善剤。
  34. 　ビオラキサンチンを有効成分とすることを特徴とする抗骨粗鬆症剤。
  35. 　ビオラキサンチンを有効成分とすることを特徴とするリウマチ治療剤。
  36. 　ビオラキサンチンを有効成分とすることを特徴とする抗鬱・抗ストレス剤。
  37. 　ビオラキサンチンを有効成分とすることを特徴とするアディポネクチン産生促進剤。
  38. 　ビオラキサンチンを有効成分とすることを特徴とするコレステロール低下剤。
  39. 　ビオラキサンチンを有効成分とすることを特徴とする抗糖尿病剤。
  40. 　ビオラキサンチンを有効成分とする血圧降下剤。
  41. 　ビオラキサンチンを有効成分とする抗腫瘍剤。
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