JP6059805B2 - ヒドロキシアルキルセルロースを含有するコーティング剤 - Google Patents

Description

本発明は、ヒドロキシアルキルセルロースを含有するコーティング剤に関する。より詳細に、本発明は、医薬用、農薬用または食品用の固形製剤のコーティング膜を得るのに好適なコーティング剤に関する。
本願は、２０１３年６月１７日に日本に出願された特願２０１３−１２６６７１号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。

ヒドロキシプロピルセルロースは、セルロースの構成単位であるグルコース（Ｃ_６Ｈ_１０Ｏ_５）単位中の水酸基をヒドロキシプロピル基でエーテル化した非イオン性ポリマーである。ヒドロキシプロピルセルロースは、ヒドロキシプロピル基の含有量が５３．４〜７７．５質量％のもの、含有量が４０〜５０質量％のもの、及び含有量が５〜１６質量％のものが知られている。一般に含有量５〜１６質量％のものを低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと呼んでいる（特許文献１等参照）。

ヒドロキシアルキルセルロースを固形製剤のコーティング膜として用いることが知られている。しかしながら、このヒドロキシアルキルセルロースのコーティング膜はブロッキングと呼ばれる凝集を起こすことがある。
そこで、特許文献２は、無置換体及びヒドロキシプロピル基置換モル数４以上の高置換体の比率が低い平均置換モル数２〜３のヒドロキシプロピルセルロースを提案し、これによって、２５℃、７５％ＲＨ環境下において、ブロッキングを防止できたことを示している。

また、特許文献３は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールを含有するコーティング組成物を提案し、これによって付着性がない錠剤を提供できたことを示している。
更に、特許文献４は、ヒドロキシアルキルセルロース中のヒドロキシアルキル基の含有量が４０〜５０質量％の範囲にあるヒドロキシアルキルセルロースを含有するコーティング剤を用いることによって、５０℃、９０％ＲＨのような厳しい高温高湿度環境下においても、べたつきによるブロッキングを防止できる錠剤を提供できたことを示している。

特開２００１−３１７０１号公報 特開平９−２０２８０１号公報 特開２００７−１８７３号 ＷＯ２０１１−０２７７２８ 特開２００２−２０７０３０号公報

本発明の課題は、高い硬度で、摩擦による損失がほとんどなく、且つ崩壊時間を延ばすことができる錠剤用コーティング膜を得るのに適したコーティング剤を提供することである。

本発明は以下に関する。
〔１〕 ヒドロキシアルキル基の含有量がヒドロキシアルキルセルロースの総質量に対して５０質量％超６０質量％以下のヒドロキシアルキルセルロースを、コーティング剤の総質量に対して、１質量％以上７質量％以下含有し、ヒドロキシアルキルセルロースの２質量％水溶液の２０℃における粘度が３．０〜５．９ｍＰａ・ｓの範囲にあるコーティング剤でコーティングされた、コーティング率が２〜６質量％である固形製剤。
〔２〕 錠剤である〔１〕に記載の固形製剤。
〔３〕 前記ヒドロキシアルキル基がヒドロキシプロピル基である〔１〕または〔２〕に記載の固形製剤。

本発明のコーティング剤を、素錠に噴霧して乾燥させると、高い硬度で、摩擦による損失がほとんどなく、且つ崩壊時間の長い固形製剤を得ることができる。

実施例１で調製されたコーティング錠を示す図である。 実施例１で調製されたコーティング錠の表面の詳細を示す図である。 比較例２で調製されたコーティング錠を示す図である。 比較例２で調製されたコーティング錠の表面の詳細を示す図である。

本発明のコーティング剤は、ヒドロキシアルキルセルロースを含有するものである。
該ヒドロキシアルキルセルロースは、例えば、原料のセルロースに、水酸化ナトリウムを作用させてアルカリセルロースとし、次いでアルカリセルロースとアルキレンオキサイドとを置換反応させることによって得ることができる。

置換反応に用いられるアルキレンオキサイドとしては、エチレンオキサイド、プロピレンオキサイドなどが挙げられる。これらのうちプロピレンオキサイドが好ましい。プロピレンオキサイドを用いて置換反応させた場合、ヒドロキシプロピルセルロースが得られる。
この置換反応によってセルロースのグルコース環単位中の−ＯＨ基の一部または全部が−Ｏ−（ＲＯ）_ｍ−Ｈ基に置換される。ここでＲは２価の炭化水素基を表す。Ｒは、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）又は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であることが好ましく、−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）であることがより好ましい。ｍは１以上の自然数である。
置換反応の後、反応液に、酢酸や塩酸等の酸を加えて水酸化ナトリウムを中和し、次いで精製することができる。

本発明のコーティング剤に含有されるヒドロキシアルキルセルロースは、ヒドロキシアルキル基の含有量が、ヒドロキシアルキルセルロースの総質量に対して、５０質量％超６０質量％以下、好ましくは５１質量％以上５８質量％以下である。ヒドロキシアルキル基の含有量がこの範囲にあれば、コーティング膜とした時に、コーティング膜のべたつきや硬さ不足が少なくなり、ブロッキングを生じにくくなる。なお、ヒドロキシアルキル基の含有量は、ＵＳＰ２４（米国薬局方）による方法や、特許文献５に記載の方法に準拠して求めることができる。

本発明のコーティング剤の総質量に対するヒドロキシアルキルセルロースの含有量は、１質量％以上７質量％以下であり、３質量％以上６質量％以下であることがより好ましい。ヒドロキシアルキルセルロースの含有量がこの範囲にあれば、硬度と崩壊時間が、特に口腔内崩壊錠に適した固形製剤を得ることができる。

本発明に用いられるヒドロキシアルキルセルロースは、２質量％水溶液の２０℃における粘度が、好ましくは２．０〜１０．０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは３．０〜５．９ｍＰａ・ｓ、より更に好ましくは４．７〜５．９ｍＰａ・ｓである。粘度はヒドロキシアルキルセルロースの重合度を表す指標である。粘度が上記のような範囲にあると、顆粒剤や錠剤等の固形製剤を得る際の作業性が良好となる。

本発明のコーティング剤は、ヒドロキシアルキルセルロースを溶媒に溶解または分散させることによって得ることができる。
溶媒としては、通常、水または、アセトン、エタノール、イソプロピルアルコールなどの有機溶剤を用いることができ、環境面、残留溶媒等の安全性の観点から水が好ましく用いられる。
本発明のコーティング剤の総質量に対する前記溶媒の含有量は、８０質量％以上９８質量％以下であることが好ましく、８５質量％以上９７質量％以下であることがより好ましく、９０質量％以上９７質量％以下であることがより更に好ましい。

本発明のコーティング剤には、ヒドロキシアルキルセルロース以外に、錠剤用コーティング剤として一般に用いられている公知の配合剤が含まれていてもよい。配合剤としては、例えば、タルク、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、法定色素、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素等の粉体；ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、クエン酸トリエチル、グリセロールのモノ、ジ、又はトリアセテート、１,２−プロピレングリコール、ひまし油、ジブチルセバケート、ジエチルフタレート、ポリエチレングリコールメチルエーテル、リン脂質、及びレシチンなどの滑剤（可塑剤）；スクロース、ポリビニルピロリドン、デキストロース、ソルビトール、マンニトール、スクロース、ポリビニルピロリドン、ラクトース、スターチ、スターチグリコール酸ナトリウム、エチルセルロース及びマルトデキストリン類などの接着増進剤；セルロースフタレートアセテート、微結晶性セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸塩、アラビアガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びメチルセルロースなどのフィルム形成剤；などが挙げられる。
これらの中でも、滑剤（可塑剤）が好ましく含まれる。前記滑剤の含有量は、前記ヒドロキシアルキルセルロースの質量に対して、５質量％以上１５質量％以下程度であることが好ましく、７質量％以上１２質量％以下であることがより好ましい。前記滑剤がこの範囲にあれば、特に口腔内崩壊錠に適した崩壊時間や硬度を有する固形製剤を得ることができる。

本発明のコーティング剤でコーティングされる素錠又は造粒物は、通常の製造方法で製造することができる。例えば、薬物と賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等とを少量の水または有機溶媒等で練合し、次いで造粒、乾燥、整粒及び必要により打錠工程を経ることによって適当な大きさの素錠又は造粒物を製造することができる。

素錠又は造粒物にコーティングされる本発明のコーティング剤の量（コーティング率）は、好ましくは２〜６質量％、より好ましくは３〜５質量％、より更に好ましくは４〜５質量％である。前記コーティング率は、下記式により算出される。前記範囲のコーティング率にすると、特に口腔内崩壊錠に適した高い硬度と崩壊時間を有する固形製剤を得ることができる。

コーティング膜の乾燥厚さは、好ましくは３０〜８０μｍ、より好ましくは４０〜７０μｍ、さらに好ましくは４５〜６５μｍである。

なお、コーティングは、通常、糖衣パン又は通気性コーティング装置を用いて、通常、室温で、場合により２０〜２００℃に加温して行うことができる。本発明においてコーティングは噴霧方式にて行うことが好ましい。噴霧コーティングは、給気を５０〜７０℃にすることが好ましい。噴霧コーティング時の風量は０．４〜０．６ｍ^３／ｍｉｎであることが好ましい。噴霧コーティング時の静圧（ゲージ圧）は−５〜−１５Ｐａであることが好ましい。噴霧コーティング時のスプレー圧（ゲージ圧）は０．５〜１．５ＭＰａであることが好ましい。噴霧コーティング時の錠剤仕込量は０．３１〜０．５４ｇ／ｃｍ^３（ブリム量）であることが好ましい。噴霧コーティング時の液速度は３〜５ｍＬ／ｍｉｎであることが好ましい。噴霧コーティング時の噴霧液量は３００〜５６０ｇ（固形分として３〜８質量％）であることが好ましい。

得られる固形製剤の形態としては、コーティング錠、コーティング顆粒、コーティング細粒等が挙げられる。さらに、本発明で得られた固形製剤は、糖衣錠等とすることができる。更に、艶が要求される場合には、常法に従ってカルナウバロウ等によるワックス掛けを施すことができる。

次に、実施例を示して本発明をより具体的に説明する。ただし、本発明はこれら実施例によって何ら限定されるものではない。

実施例１
素錠の調製
直打用乳糖７０質量部、コーンスターチ３０質量部、およびステアリン酸マグネシウム０．５質量部を混合し、菊水製作所社製の打錠機（ＶＥＬＡ５）を用いて、打錠圧１０ｋＮ、錠剤サイズ８ｍｍφ−Ｒ錠（２００ｍｇ／Ｔ）、で打錠成形して、素錠を製造した。

ヒドロキシプロピルセルロース（Ａ）の調製
攪拌機付の反応器に、粉砕パルプ１７６ｇを入れ、それに２０％ＮａＯＨ水溶液６８．２ｇを添加し、次いでトルエン６０２ｇを添加した。３０分間攪拌して反応器内温度を３０℃に調整した。反応器内を攪拌しながら、窒素で加圧して、マーセル化反応を１時間行った。
脱圧した後、プロピレンオキサイドを添加した。この時のプロピレンオキサイドの添加量は、パルプに対するモル比で、４．９２であった。
次いで、反応器内温度を約８０℃に上げた。攪拌しながら、８０℃で約１時間保持し、エーテル化反応を行った。反応器内温度を４５℃以下に下げた。冷却開始から１時間経過後に８５℃に温度を上げ、８５℃を１．５時間維持した。その後、反応器内温度を４０℃以下に下げた。
反応器から生成物を熱湯で洗い出した。洗い出された生成物をフラスコにいれトルエンを留去した。留去後、得られた液を静置した。ゲルが沈降した。上澄み液を抜き取った。
ゲルに熱湯を注ぎ入れ、１０分間攪拌し、再び静置した。ゲルが沈降した。上澄み液を抜き取った。ゲルに熱湯を注ぎ入れた。これに、約８５℃で攪拌しながら、６０％酢酸をｐＨが４．９以下となるまで十分間毎に添加した。９０℃に調整し、攪拌しながら粘度調整剤を所定量添加した。９０℃で１４時間攪拌した。
これに、約８５℃で攪拌しながら、２０％ＮａＯＨ水溶液をｐＨ７．５となるまで十分間毎に添加した。得られた液を静置した。ゲルが沈降した。上澄み液を抜き取った。ゲルに熱湯を注ぎ入れた。１０分間攪拌し、再び静置した。ゲルが沈降した。上澄み液を抜き取った。
ゲルをフラスコから取り出し、フッ素樹脂製の平板に流延した。７０℃で真空乾燥し、ヒドロキシプロピル基の含有量が５３．０質量％となるヒドロキシプロピルセルロース（Ａ）を得た。

得られたヒドロキシプロピルセルロース（Ａ）を、２０℃２％水溶液とした際の粘度は４．８８ｍＰａ・ｓであった。なお、粘度は、デジタル粘度計／Ｂ型粘度計（ブルックフィールド社 ＤＶ−ＩＩ＋Ｐｒｏ）にて、２％水溶液を２０℃、６０ｒｐｍで測定した。

コーティング錠の調製
ヒドロキシプロピルセルロース（Ａ） ５質量部、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ６０００）０．５質量部、着色剤（黄色５号）０．０１質量部、および蒸留水９４．４９質量部を混合し、噴霧液を調製した。
前記素錠に、該噴霧液を、フロイント産業社製コーティング装置（Ｈｉ−Ｃｏａｔｅｒ ＬＡＢＯ、パンサイズ２０ 型）を用いて、給気６０℃、風量０．５ｍ^３／ｍｉｎ、静圧−１０Ｐａ、スプレー圧０．１ＭＰａ、パン回転数２０ｒｐｍ、錠剤仕込量３００ｇ、液速度３〜４ｍＬ／ｍｉｎ、および噴霧液量３００ｇ（ＨＰＣ固形分として１５ｇ）、にて噴霧し、本発明のコーティング錠を製造した。本発明のコーティング錠の顕微鏡像を図１および図２に示す。

素錠及び本発明のコーティング錠の硬度、厚み、重量、崩壊時間、摩損度、及び、コーティング膜厚を測定し、コーティング率を算出した。結果を表１に示す。

錠剤硬度及び錠剤厚みは、ロードセル式錠剤硬度計ポータブルチェッカー（岡田精工(株) ＰＣ−３０型）により測定された１０錠の平均値である。

錠剤重量は、電子天秤により測定された錠剤重量の１０錠の平均値である。

摩損度は、錠剤摩損度試験機（富山産業(株) ＴＦＴ−１２００型）により測定された摩損度（２５ｒｐｍ、１００回転）の３０錠の平均値である。

崩壊時間は、崩壊試験器（富山産業（株） ＮＴ−２型）により、３７℃蒸留水を用いて測定された崩壊時間の６錠の平均値である。

コーティング膜厚は、下記式により算出されたコーティング膜厚の１０錠の平均値である。

比較例１
プロピレンオキサイドの添加量を、パルプに対するモル比で、３．６８とした以外は、実施例１と同様の方法により、ヒドロキシプロピル基の含有量が４５．５質量％であり、２質量％水溶液の２０℃における粘度が４．０８ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルセルロース（Ｂ）を得た。
実施例１で用いたヒドロキシプロピルセルロース（Ａ）をヒドロキシプロピルセルロース（Ｂ）に変えた以外は実施例１と同じ手法にてコーティング錠を製造した。実施例１と同じ方法で、このコーティング錠の硬度、厚み、重量、崩壊時間、摩損度、ならびにコーティング膜厚を測定し、コーティング率を算出した。結果を表１に示す。

比較例２
プロピレンオキサイドの添加量を、パルプに対するモル比で、７．３５とした以外は、実施例１と同様の方法により、ヒドロキシプロピル基の含有量が６３．８質量％であり、２質量％水溶液の２０℃における粘度が４．５４ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルセルロース（Ｃ）を得た。
実施例１で用いたヒドロキシプロピルセルロース（Ａ）をヒドロキシプロピルセルロース（Ｃ）に変えた以外は実施例１と同じ手法にてコーティング錠を製造した。該コーティング錠の顕微鏡像を図３および図４に示す。実施例１と同じ方法で、このコーティング錠の硬度、厚み、重量、崩壊時間、摩損度、ならびにコーティング膜厚を測定し、コーティング率を算出した。結果を表１に示す。

これらの結果から、ヒドロキシプロピル基の含有量の増加に伴うコーティング膜厚や錠剤厚みの増加が認められた。一方、コーティング率、錠剤硬度、及び錠剤の崩壊時間については、比較例１から実施例１におけるヒドロキシプロピル基の含有量の増加に伴う増加が認められたが、実施例１から比較例２におけるヒドロキシプロピル基の含有量の増加に伴う減少が認められる結果となった。また、錠剤硬度に関し、実施例１で調製されたコーティング錠では素錠に比して増加が認められたが、比較例１及び２で調製されたコーティング錠では素錠に比して増加が認められなかった。以上のことから、実施例１で調製されたコーティング錠は、比較例１及び２で調製されたコーティング錠に比して、錠剤硬度や崩壊時間に優れるものであることが確認された。

また、実施例１で得られたコーティング錠は図１及び図２に示すように表面が滑らかであった。これに対して比較例２で得られたコーティング錠は、図３及び図４に示すように表面が粗く、剥がれている部分が存在し、剥がれた部分からの薬物溶出が早くなるなど、生体への効果の均一性に劣るものであった。

本発明のコーティング剤を、素錠に噴霧して乾燥させると、高い硬度で、摩擦による損失が抑えられ、且つ崩壊時間の長い固形製剤を得ることができる。

Claims (3)

1. ヒドロキシアルキル基の含有量がヒドロキシアルキルセルロースの総質量に対して５０質量％超６０質量％以下のヒドロキシアルキルセルロースを、コーティング剤の総質量に対して、１質量％以上７質量％以下含有し、ヒドロキシアルキルセルロースの２質量％水溶液の２０℃における粘度が３．０〜５．９ｍＰａ・ｓの範囲にあるコーティング剤でコーティングされた、コーティング率が２〜６質量％である固形製剤。
2. 錠剤である請求項１に記載の固形製剤。
3. 前記ヒドロキシアルキル基がヒドロキシプロピル基である請求項１または２に記載の固形製剤。