JP6021893B2 - 軽度認知機能障害(MCI)およびアルツハイマー病(AD)の早期検出ならびにモニタリングのために体液からのmiRNAを使用する方法 - Google Patents
軽度認知機能障害(MCI)およびアルツハイマー病(AD)の早期検出ならびにモニタリングのために体液からのmiRNAを使用する方法 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2011年4月18日に出願された米国特許仮出願第61/476、591号、2011年4月25日に出願された米国特許仮出願第61/478、766号、および2011年10月12日に出願された米国特許仮出願第61/546、431号に基づく優先権を主張し、その全開示を参照により本明細書に組み込む。
本発明は、体液中の神経突起および/またはシナプスのmiRNAを定量することによる軽度認知機能障害(MCI)やアルツハイマー病(AD)の早期診断および進行モニタリング方法に関する。
アルツハイマー病(AD)は、最も一般的な神経変性疾患であり、脳細胞における代謝変化、ニューロンのシナプスや他の部分の損失、そして最終的にはニューロン死により引き起こされる多数の病変からなる(Nerurodegenerative diseases: From Molecular Concepts to Therapeutic Targets. Editors: R. von Bernhardi, N.C. Inestrosa, Nova Publishers, 2008参照)。寿命の増加により、一般に神経変性疾患、特にADは先進国では蔓延している。米国だけでも、現在540万人(世界では3千6百万人)以上の人々がADに罹患しており、55歳以上の約7〜8千万人の人々がADを発症するリスクがあると推定されている。2011年に、米国におけるAD患者のための保健医療の年間費用は、1830億万ドルと推定された(Rocca, W.A. et al. Alzheimer's & Dementia. 2011, 7:80-93; http://www.alz.org/downloads/Facts_Figures_2011.pdf)。ADや他の神経変性疾患の薬剤開発や処置に成功することは、それらの早期診断やモニタリングのための有効な方法がないために大変複雑である。有効な診断方法の開発は、長期間における機能障害やニューロン損失を補償する脳の強力な潜在力によりさらに複雑化されている。このため、疾患の症状が臨床的に現れるのを遅らせる結果となり、すでにニューロンの多大な損失などの脳における重篤な形態変化のために、より良い結果をもたらす処置を施すことができない。このように、疾患の発症における早期現象の検出に基づいた診断方法が特に望まれている。
上記の発明の背景で特定したように、アルツハイマー病(AD)、軽度認知機能障害(MCI)、および先行する無症状の段階、ならびに他の神経変性疾患を早期検出およびモニタリングするための非侵襲性または最小侵襲性テストへの必要性は大きい。本発明は、体液中のシナプスおよび/または神経突起のmiRNAの定量に基づいた、新規の高感度で非侵襲的または最小侵襲的診断方法およびモニタリング方法を提供することにより、上記必要性に対処するものである。本発明の方法は、主要な形態変化および大量のニューロン死が発生する前にpre−MCI、MCI、ADおよび他の神経変性疾患の診断およびモニタリングを可能とし、このように多数の臨床的意義を有する。例えば、本発明の方法の使用によれば、疾患のかなり早期の段階で処置を施すことが可能となるので、神経変性疾患に現在適用可能な処置の有効性を高めことが可能である。本発明の方法の使用によれば、新しい有効な治療的および/または予防的な処置の開発も可能となり、そのような開発に関連した治験の費用低減および効率向上が可能となる(例えば、患者の選択および階層化を簡易化しその確実性を向上することによる、および/または薬剤の効果を評価する方法を簡易化しその効率を向上することによる)。
a.前記対象から採取した体液サンプル中の少なくとも1つのシナプスまたは神経突起のmiRNAのレベルを測定すること、
b.前記の対象から採取した体液サンプル中の前記miRNAのレベルを、該miRNAの同年齢コントロールレベルと比較すること、および
c.(i)前記の対象から採取した体液サンプル中の前記miRNAのレベルが同年齢コントロールと比較して増加している場合は前記対象がpre−MCIもしくはMCIに罹患していると特定すること、または(ii)前記の対象から採取した体液サンプル中の前記miRNAのレベルが同年齢コントロールと比較して増加していない場合は前記対象がpre−MCIもしくはMCIに罹患していないと特定することを含む方法を提供する。
a.前記対象から採取した体液サンプル中のシナプスまたは神経突起のmiRNAのレベルを測定すること、
b.前記の対象から採取した同一体液サンプル中のノーマライザーmiRNAのレベルを測定すること、
c.ステップ(a)および(b)で測定したmiRNAのレベルの比を計算すること、
d.ステップ(c)で計算したmiRNAのレベルの比を対応する同年齢コントロール比と比較すること、および
e.(i)ステップ(c)で計算したmiRNAのレベルの比が、前記の対応する同年齢コントロール比より高い場合は、前記対象がpre−MCIもしくはMCIに罹患していると特定すること、または(ii)ステップ(c)で計算したmiRNAのレベルの比が、前記の対応する同年齢コントロール比より高くない場合は、前記対象がpre−MCIもしくはMCIに罹患していないと特定することを含む方法を提供する。
a.前記対象から採取した2つもしくは3つ以上の体液サンプル中の少なくとも1つのシナプスまたは神経突起のmiRNAのレベルを測定すること、ここで該サンプルは時間的な間隔を介して得られたものである、
b.前記の対象から採取した各体液サンプル中の前記miRNAのレベルを、該miRNAの同年齢コントロールレベルと比較すること、および
c.前記対象から採取した2つまたは3つ以上の連続して得た体液サンプル中において、前記miRNAのレベルが同年齢コントロールと比較して増加している場合は、前記対象における疾患がpre−MCIからMCI進行するであろうことを予測することを含む方法を提供する。
a.前記対象から採取した体液サンプル中のシナプスまたは神経突起miRNAのレベルを測定すること、ここで該サンプルは時間的な間隔を介して得られたものである、
b.前記の対象から採取した各同一体液サンプル中のノーマライザー(normalizer)miRNAのレベルを測定すること、
c.前記の対象から採取した各体液サンプルについて、ステップ(a)および(b)で測定したmiRNAのレベルの比を計算すること、
d.前記の対象から採取した各体液サンプルについて、ステップ(c)で計算したmiRNAのレベルの比を、対応する同年齢コントロール比と比較すること、および
e.前記対象から採取した2つまたは3つ以上の連続して得た体液サンプルにおいて、ステップ(c)で計算したmiRNAのレベルの比が、前記の対応する同年齢コントロール比より高い場合は、前記対象における疾患がpre−MCIからMCI進行するであろうと予測することを含む方法を提供する。
a.前記対象から採取した体液サンプル中の少なくとも1つのシナプスまたは神経突起のmiRNAのレベルを測定すること、
b.前記の対象から採取した体液サンプル中の前記miRNAのレベルを、(i)過去に同一対象から得た該miRNAのコントロールレベルまたは(ii)所定の若年スタンダードと比較すること、および
c.前記の対象から採取した体液サンプル中の前記miRNAのレベルが、前記コントロール(i)と比較して、または前記所定の若年スタンダード(ii)と比較して、増加している場合は、前記対象が脳老化を受けやすいと特定することを含む方法を提供する。
a.前記対象から採取した体液サンプル中のシナプスまたは神経突起miRNAのレベルを測定すること、
b.前記の対象から採取した同一体液サンプル中のノーマライザーmiRNAのレベルを測定すること、
c.ステップ(a)および(b)で測定したmiRNAのレベルの比を計算すること、
d.ステップ(c)で計算したmiRNAのレベルの比を、(i)過去に同一対象から得た対応するコントロール比または(ii)所定の若年スタンダード比と比較すること、および
e.ステップ(c)で計算したmiRNAのレベルの比が、前記の対応するコントロール比(i)または前記所定の若年スタンダード比(ii)と比較してより高い場合は、前記対象が脳老化を受けやすいと特定することを含む方法を提供する。
a.前記処置を開始する前に得た、前記対象から採取した1つまたは2つ以上の体液サンプル中の少なくとも1つのシナプスまたは神経突起のmiRNAのレベルを測定すること、
b.前記の処置中または処置後に得た、前記対象から採取した1つまたは2つ以上の体液サンプル中の前記miRNAのレベルを測定すること、
c.ステップ(a)および(b)で測定したmiRNAのレベルを比較すること、および
d.(i)前記miRNAのレベルが前記の処置中または処置後に減少した場合は、前記処置が有効であると決定すること、(ii)前記miRNAのレベルが前記の処置中または処置後に減少しなかった場合は前記処置が有効でないと決定することを含む方法を提供する。
a.前記処置を開始する前に得た、前記対象から採取した1つまたは2つ以上の体液サンプル中の少なくとも1つのシナプスまたは神経突起のmiRNAのレベルを測定すること、
b.前記処置を開始する前に得た、前記の対象からの同一体液サンプル中のノーマライザーmiRNAのレベルを測定すること、
c.前記処置を開始する前に得た、前記の対象から採取した各体液サンプルについて、ステップ(a)および(b)で測定したmiRNAのレベルの比を計算すること、
d.前記の処置中または処置後に得た、前記対象から採取した1つまたは2つ以上の体液サンプル中の同一のシナプスまたは神経突起のmiRNAのレベルを測定すること、
e.前記の処置中または処置後に得た、前記の対象からの同一体液サンプル中のノーマライザーmiRNAのレベルを測定すること、
f.前記の処置中または処置後に得た、前記の対象から採取した各体液サンプルについて、ステップ(d)および(e)で測定したmiRNAのレベルの比を計算すること、
g.ステップ(c)および(f)で計算したmiRNAのレベルの比を比較すること、および
h.(i)ステップ(f)で計算したmiRNAのレベルの比がステップ(c)で計算したmiRNAのレベルの比より低い場合は前記処置が有効であると決定すること、(ii)ステップ(f)で計算したmiRNAのレベルの比がステップ(c)で計算したmiRNAのレベルの比より低くない場合は前記処置が有効でないと決定することを含む方法を提供する。
a.前記処置を開始する前に得た、前記対象から採取した1つまたは2つ以上の体液サンプル中の少なくとも1つのシナプスまたは神経突起のmiRNAのレベルを測定すること、
b.前記の処置中または処置後に得た、前記の対象から採取した1つまたは2つ以上の体液サンプル中の前記miRNAのレベルを測定すること、
c.ステップ(a)および(b)で測定したmiRNAのレベルを比較すること、および
d.(i)前記miRNAのレベルが前記の処置中または処置後に減少した場合は前記処置が有効であると決定すること、(ii)前記miRNAのレベルが前記の処置中または処置後に減少しなかった場合は前記処置が有効でないと決定することを含む方法を提供する。
a.前記処置を開始する前に得た、前記対象から採取した1つまたは2つ以上の体液サンプル中の少なくとも1つのシナプスまたは神経突起のmiRNAのレベルを測定すること、
b.前記処置を開始する前に得た、前記の対象からの同一体液サンプル中のノーマライザーmiRNAのレベルを測定すること、
c.前記処置を開始する前に得た、前記の対象から採取した各体液サンプルについて、ステップ(a)および(b)で測定したmiRNAのレベルの比を計算すること、
d.前記の処置中または処置後に得た、前記の対象から採取した1つまたは2つ以上の体液サンプル中の同一のシナプスまたは神経突起のmiRNAのレベルを測定すること、
e.前記の処置中または処置後に得た、前記の対象からの同一体液サンプル中のノーマライザーmiRNAのレベルを測定すること、
f.前記の処置中または処置後に得た、前記の対象から採取した各体液サンプルについて、ステップ(d)および(e)で測定したmiRNAのレベルの比を計算すること、
g.ステップ(c)および(f)で計算したmiRNAのレベルの比を比較すること、および
h.(i)ステップ(f)で計算したmiRNAのレベルの比が、ステップ(c)で計算したmiRNAのレベルの比より低い場合は前記処置が有効であると決定すること、(ii)ステップ(f)で計算したmiRNAのレベルの比が、ステップ(c)で計算したmiRNAのレベルの比より低くない場合は前記処置が有効でないと決定することを含む方法を提供する。
a.テスト化合物投与前に得た、pre−MCIまたはMCIを有する対象から採取した1つまたは2つ以上の体液サンプル中の少なくとも1つのシナプスまたは神経突起のmiRNAのレベルを測定すること、
b.テスト化合物の投与の後に得た、前記の対象から採取した1つまたは2つ以上の体液サンプル中の前記miRNAのレベルを測定すること、
c.ステップ(a)および(b)で測定したmiRNAのレベルを比較すること、および
d.(i)前記miRNAのレベルが前記化合物投与後に減少した場合はこのテスト化合物がpre−MCIもしくはMCIの進行を遅らせるか、または処置することに有用であると特定すること、(ii)前記miRNAのレベルが前記化合物投与後に減少しなかった場合はこのテスト化合物がpre−MCIもしくはMCIの進行を遅らせるか、または処置することに有用でないと特定することを含む方法を提供する。
a.テスト化合物投与前に得た、pre−MCIまたはMCIを有する対象から採取した1つまたは2つ以上の体液サンプル中の少なくとも1つのシナプスまたは神経突起のmiRNAのレベルを測定すること、
b.テスト化合物投与前に得た、前記の対象からの同一体液サンプル中のノーマライザーmiRNAのレベルを測定すること、
c.テスト化合物投与前に得た、前記の対象から採取した各体液サンプルについて、ステップ(a)および(b)で測定したmiRNAのレベルの比を計算すること、
d.テスト化合物の投与の後に得た、前記の対象から採取した1つまたは2つ以上の体液サンプル中の同一のシナプスまたは神経突起のmiRNAのレベルを測定すること、
e.前記テスト化合物の投与の後に得た、前記の対象からの同一体液サンプル中のノーマライザーmiRNAのレベルを測定すること、
f.前記テスト化合物の投与の後に得た、前記の対象から採取した各体液サンプルについて、ステップ(d)および(e)で測定したmiRNAのレベルの比を計算すること、
g.ステップ(c)および(f)で計算したmiRNAのレベルの比を比較すること、および
h.(i)ステップ(f)で計算したmiRNAのレベルの比が、ステップ(c)で計算したmiRNAのレベルの比より低い場合は前記テスト化合物がpre−MCIもしくはMCIの進行を遅らせるか、または処置することに有用であると特定すること、(ii)ステップ(f)で計算したmiRNAのレベルの比が、ステップ(c)で計算したmiRNAのレベルの比より低くない場合はテスト化合物がpre−MCIもしくはMCIの進行を遅らせるか、または処置することに有用でないと特定することを含む方法を提供する。
a.テスト化合物投与前に得た、対象から採取した1つまたは2つ以上の体液サンプル中の少なくとも1つのシナプスまたは神経突起のmiRNAのレベルを測定すること、
b.テスト化合物の投与の後に得た、前記の対象から採取した1つまたは2つ以上の体液サンプル中の前記miRNAのレベルを測定すること、
c.ステップ(a)および(b)で測定したmiRNAのレベルを比較すること、および
d.(i)前記miRNAのレベルが前記化合物投与後に減少した場合はこのテスト化合物が脳老化を遅らせることに有用であると特定すること、(ii)前記miRNAのレベルが前記化合物投与後に減少しなかった場合はこのテスト化合物が脳老化を遅らせることに有用でないと特定することを含む方法を提供する。
a.テスト化合物投与前に得た、対象から採取した1つまたは2つ以上の体液サンプル中の少なくとも1つのシナプスまたは神経突起のmiRNAのレベルを測定すること、
b.テスト化合物投与前に得た、前記の対象からの同一体液サンプル中のノーマライザーmiRNAのレベルを測定すること、
c.テスト化合物投与前に得た、前記の対象から採取した各体液サンプルについて、ステップ(a)および(b)で測定したmiRNAのレベルの比を計算すること、
d.テスト化合物の投与の後に得た、前記の対象から採取した1つまたは2つ以上の体液サンプル中の同一のシナプスまたは神経突起のmiRNAのレベルを測定すること、
e.前記テスト化合物の投与の後に得た、前記の対象からの同一体液サンプル中のノーマライザーmiRNAのレベルを測定すること、
f.前記テスト化合物の投与の後に得た、前記の対象から採取した各体液サンプルについて、ステップ(d)および(e)で測定したmiRNAのレベルの比を計算すること、
g.ステップ(c)および(f)で計算したmiRNAのレベルの比を比較すること、および
h.(i)ステップ(f)で計算したmiRNAのレベルの比が、ステップ(c)で計算したmiRNAのレベルの比より低い場合は前記テスト化合物が脳老化を遅らせることに有用であると特定すること、(ii)ステップ(f)で計算したmiRNAのレベルの比が、ステップ(c)で計算したmiRNAのレベルの比より低くない場合は前記テスト化合物が脳老化を遅らせることに有用でないと特定することを含む方法を提供する。
a.前記対象から採取した体液サンプル中のmiR−451のレベルを測定すること、
b.同一体液サンプル中の少なくとも1つのシナプスまたは神経突起のmiRNAのレベルを測定すること、
c.ステップ(a)および(b)で測定したmiRNAのレベルの比を計算すること、
d.ステップ(c)で計算したmiRNAのレベルの比を対応する同年齢コントロール比と比較すること、および
e.ステップ(c)で計算したmiRNAのレベルの比が前記の対応する同年齢コントロール比より高い場合は前記対象における疾患がMCIからADの認知症段階へ進行するであろうと決定することを含む方法を提供する。
a.前記対象から採取した体液サンプル中のmiR−7、、miR−125bおよびmiR−16の少なくとも1つのレベルを測定すること、
b.同一体液サンプル中のノーマライザーmiRNAのレベルを測定すること、
c.ステップ(a)および(b)で測定したmiRNAのレベルの比を計算すること、
d.ステップ(c)で計算したmiRNAのレベルの比を対応する同年齢コントロール比と比較すること、および
e.ステップ(c)で計算した少なくとも1つの比が前記の対応する同年齢コントロール比より高い場合は前記対象における疾患がMCIからADの認知症段階へ進行するであろうと決定することを含む方法を提供する。
a.前記対象から採取した体液サンプル中のmiRNA−451のレベルを測定すること、ここで該サンプルは時間的な間隔を介して得られたものである、
b.前記の対象からの各体液サンプルmiRNA−451のレベルを対応する同年齢コントロールレベルと比較すること、および
c.前記の対象からの各体液サンプル中の前記miRNA−451のレベルが前記の対応する同年齢コントロールレベルより高い場合は前記対象における疾患がMCIからADへ進行すると決定することを含む方法を提供する。
a.前記対象から採取した体液サンプル中のmiR−451のレベルを測定すること、ここで該サンプルは時間的な間隔を介して得られたものである、
b.前記の対象から採取した各同一体液サンプル中の少なくとも1つのシナプスまたは神経突起のmiRNAのレベルを測定すること、
c.前記の対象から採取した各体液サンプルについて、ステップ(a)および(b)で測定したmiRNAのレベルの比を計算すること、
d.前記の対象から採取した各体液サンプルについて、ステップ(c)で計算したmRNAのレベルの比を対応する同年齢コントロール比と比較すること、および
e.前記の対象から採取した各体液サンプルについて、ステップ(c)で計算したmiRNAの比が、前記の対応する同年齢コントロール比より高い場合は前記対象における疾患がMCIからADの認知症段階へ進行すると決定することを含む方法を提供する。
a.前記対象から採取した体液サンプル中のmiR−7、、125bおよびmiR−16の少なくとも1つのレベルを測定すること、ここで該サンプルは時間的な間隔を介して得られたものである、
b.前記の対象から採取した各同一体液サンプル中のノーマライザーmiRNAのレベルを測定すること、
c.前記の対象から採取した各体液サンプルについて、ステップ(a)および(b)で測定したmiRNAのレベルの比を計算すること、
d.前記の対象から採取した各体液サンプルについて、ステップ(c)で計算したmRNAのレベルの比を、対応する同年齢コントロール比と比較すること、および
e.前記の対象から採取した各体液サンプルについて、ステップ(c)で計算した少なくとも1つの比が前記の対応する同年齢コントロール比より高い場合は前記対象における疾患がMCIからADの認知症段階へ進行すると決定することを含む方法を提供する。
本発明は、神経突起(軸索および/または樹状突起および/または棘突起)の破壊やシナプスの損失および何らかの代謝的事象がAD(MCIおよび先行する時間)や他の神経変性疾患の発症過程におけるニューロン死に先行しているので、これらの現象の検出に基づいた方法が、細胞死の検出に基づいたものよりも、より早期の疾患診断に使用できるであろうという発明者の認識に基づいている。更に、そのようなテストは、病変の発症における重要な事象を反映するので、疾患や処置のモニタリングに使用できるであろう。
a)標的miRNAの濃度は、遍在性miRNA(例えば、miR−16)、核小体低分子RNA(snoRNA)、U6核小体低分子RNA(U6RNA)その他)の1つに対してノーマライズすることが可能である。
c)(尿サンプルを使用する場合は)腎臓濾過における変動を考慮するために、尿中のmiRNA濃度を、クレアチニンおよび/またはアルブミンレベルに対してノーマライズ可能である。
1.公知の神経突起/シナプスに濃縮されたmiRNAに追加して、他の脳に濃縮されたmiRNAを予備的な研究に含め、ADおよびMCI患者からの血漿中で分析し、同年齢コントロールと比較した。
2.各miRNAのデータはすべての他の個々のmiRNA対してノーマライズし、MCI検出に最も有望なmiRNAバイオマーカーおよびノーマライザーを選択した。
4.最後に、後向き長期研究を、登録時にMCIまたはADの症状がなく、その後数年間追跡した個人から採取された血漿を使用して行った。後に、何人かのドナーはMCIを発症し、何人かはADを発症し、何人かはADやMCIに罹患しなかった。
5.脳に濃縮されたmiRNAに追加して、病変細胞からはるかに有効に分泌されるmiR−451も研究に含めた。
そのようなキットは、患者から単離された体液サンプル中でのmiRNAの直接検出に有用であり得、または精製したRNAサンプルに使用することが可能である。
ここで使用される「アルツハイマー病」または「AD」という用語は、認知症を特徴とするpost−MCI・ADの段階を意味する。
「pre−軽度認知機能障害」または「pre−MCI」という用語は、将来認知症となるADや他の神経変性疾患の無症状前臨床段階を意味する(Jack et al.、 Alzheimer's and Dementia. 2011、 Epub April 19)。
ここで使用される「神経突起」という用語は、ニューロンの細胞体からのすべての突起を意味する。この突起は軸索、樹状突起または棘突起であってもよい。
「に関連する」という用語は、任意の相関、共起および任意の因果関係を含むよう使用される。
「泌尿器」という用語は、尿の身体からの分泌・排除に関与する器官および管を意味する。
「約」または「およそ」という用語は、統計的に有意な範囲の値を意味する。そのような範囲とは、ある値または範囲の10分の1から10倍以内、好ましくは50%以内、より好ましくは20%以内、さらに好ましくは10%以内、さらにより好ましくは5%以内であることが可能である。「約」または「およそ」という用語に含まれる許容される変動量は、研究中の特定の系に依存しており、当業者には用意に理解されるであろう。
多数のmiRNA単離用キットが市販されており、例えばmiRNeasyキット(キアゲン社)、MirVanaRNA単離キット(Ambion/ABI社)、miRACLE(アジレント社)、ハイピュアmiRNA単離キット(ロシュ社)、miRNA精製キット(ノルゲン・バイオテック社)がある。更に、トリゾール(インビトロゲン社)の使用に基づいた社内技術も使用することが可能である。この技法(インビトロゲン社のプロトコール)では、トリゾールLS除タンパク法の後、RNAをイソプロピルアルコールで析出させるか、またはさらにシリカカラムで精製する。いくつかの実験では、精製したRNAをRNAseを含まないDNAse(キアゲン社、ABI社、インビトロゲン社、その他)で処理する。
テストしたmiRNAは、最初に、脳区画中のそれらの濃縮、神経突起(すなわち、軸索および/または樹状突起および/または棘突起)および/またはシナプス(Hua et al., BMC Genomics 2009, 10:214; Liang et al., BMC Genomics. 2007, 8:166; Landgraf et al., Cell. 2007, 129:1401-1414; Lee et al., RNA. 2008, 14:35-42; Schratt et al., Nature. 439:283-289, 2006; Lugli et al., J Neurochem. 106:650-661, 2008; Bicker and Schratt, J Cell Mol Med., 12:1466-1476, 2008; Smalheiser and Lugli, Neuromolecular Med. 11:133-140, 2009; Rajasethupathy, Neuron. 63:714-716, 2009; Kye, RNA 13:1224-1234, 2007; Yu et al., Exp Cell Res. 314:2618-2633, 2008; Cougot, et al., J Neurosci. 28:13793-13804, 2008; Kawahara, Brain Nerve. 60:1437-1444, 2008; Schratt G. Rev Neurosci. 2009;10:842-849; Pichardo-Casas et al. Brain Research. 1436:20-33, 2012)における存在、ならびに神経突起やシナプス関連プロセスにおける示唆された関与(miR−Ontologyデータベース: http://ferrolab.dmi.unict.it/miro/)に関する文献データに基づいて選択した。ノーマライズのために、スパイクされたmiRNAの他にも、miR−16などの遍在性miRNA、miR−10b、miR−141などの脳以外の多数の組織で発現するmiRNAを使用した。
血漿サンプルは、健忘性症状を伴うMCI(aMCI)と診断された患者から取得した(Dlugaj et al., Dement Geriatr Cogn Disord., 2010, 30:362-373; Brooks, Loewenstein, Alzheimer's Res Therapy, 2010, 2:28-36)。これらの患者の血漿から得た脳に濃縮されたmiRNAのプロファイルを、個々のmiRNA用プライマーおよびプローブ(ABI社)でRT−PCRを使用して分析した。30μL血漿に相当するRNA量を、各RT反応で使用し、RT生成物の1/15を最後のPCRで使用した。このように、2μL血漿に相当するmiRNAの量を検出した。有望なノーマライザーmiRNAのそれぞれに対してノーマライズした各miRNAについて得た結果を、ABI社プロトコール(2−Ct)に従ってmiRNAの相対濃度(RC)に換算し、同年齢コントロール(AMC)のmiRNAプロファイルと比較した。実際には、分析したmiRNAのすべてを、有望なバイオマーカーおよびノーマライザーとしてテストし、MCI患者と同年齢コントロールとの間で統計的に有意な差を与える組み合わせを更なる研究のために選択した。以下に示したデータから、2つの明らかな結論が得られる。第1は、最も有望なバイオマーカーは神経突起/シナプスmiRNAであり、第2は、最良のノーマライザーは他の脳に濃縮されたmiRNAであることである。
健忘性MCI患者、AD患者、同年齢コントロール(AMC)の各群20の血漿を研究に使用した。RNAを、2つの200μL分量の血漿サンプルからアスラゲン社の手順に従ってトリゾール−シリカ法により単離した。神経突起/シナプスmiRNAバイオマーカーの濃度および例3に記載したように選択したノーマライザーmiRNAのレベルを測定するために、シングルターゲットTaqMan(登録商標)miRNAqRT−PCRアッセイ(アプライド・バイオシステム社)を、PCR最終反応量10μLとして2μL血漿等量を使用して3回行った。miR−451も、ニューロンに存在し、異常細胞から有意に高濃度で分泌され(Pigati et al., PLoSOne, 2010, 5:e13515)、無脳症胎児の脳における発現が上昇する(Zhang et al., Int. J.Biochem. Cell Biol. 2010; 42:367-374)ために研究に含めた。
小規模であったり、異なる因子により引き起こされるものであるが、例えば神経突起およびシナプス破壊や最終的なニューロン死など、正常老化とMCI/AD発症には特徴的な多数の共通プロセスがある。MCIは本発明で提案したアプローチにより検出可能であるので、正常老化が同じmiRNAバイオマーカーおよびノーマライザーを使用して分析・モニタリングできるかどうか調べることは興味深いことであった。
正常認知機能を有する70歳以上の対象が、研究に登録された。認知機能障害の動態を調査し、血漿サンプルを4〜5年間定期的に採取した。この期間中何人かの対象はMCIを発症せず、他はMCIへ進行した。miRNAを例4に記載したように抽出・分析した。神経突起および/またはシナプスmiR−128、miR−132、miR−874の濃度を測定し、miR−491−5p対してノーマライズした。患者は、3つのバイオマーカーの少なくとも2つの濃度が所定のコントロール値より高い場合に、MCI陽性とみなした。図19に示したデータは、70%の症例で、MCI診断に1〜5年先行する、患者登録時以降に開始した疾患の前駆症状段階で、血漿中バイオマーカーmiRNAの増加が検出できることを示している。
脳に濃縮されていないけれども神経突起およびシナプスに存在し病変細胞から有意により有効に分泌されるmiR−451も検討した。
図20は、miR−451の濃度中央値は、同年齢コントロールと比較してMCI患者の血漿中においてわずかに高く、AD患者の血漿中において有意に(2〜4倍)上昇していることを示している。miR−451と神経突起/シナプスmiRNAバイオマーカー濃度の比により、MCI集団およびAD集団をよりよく差別化する(図21)。同時に、約40〜50%のMCI患者で、このパラメータは、AD患者のものと区別することができず、これらのMCI患者はAD認知症に進行するであろうことを示している。このように、血漿中のmiR−451濃度の連続した測定、特に、神経突起/シナプスmiRNAと組み合わせた場合、MCI−AD進行のマーカーとして使用可能である。
* * *
Claims (9)
- 対象におけるpre−MCIまたはMCIの検出を補助する方法であって、該方法は、
a.前記対象から採取した体液サンプル中のシナプスまたは神経突起のmiRNAのレベルを測定すること、
b.前記の対象から採取した同一体液サンプル中のノーマライザーmiRNAのレベルを測定すること、
c.ステップ(a)および(b)で測定したmiRNAのレベルの比を計算すること、
d.ステップ(c)で計算したmiRNAのレベルの比を、対応する同年齢コントロール比と比較すること、および
e.(i)ステップ(c)で計算したmiRNAのレベルの比が、前記の対応する同年齢コントロール比より高い場合、前記対象がpre−MCIもしくはMCIに罹患していると特定すること、または(ii)ステップ(c)で計算したmiRNAのレベルの比が、前記の対応する同年齢コントロール比より高くない場合、前記対象がpre−MCIもしくはMCIに罹患していないと特定すること
を含み、
シナプスまたは神経突起のmiRNAが、miR−128、miR−132およびmiR−874からなる「miR−132ファミリー」から選択され、ノーマライザーmiRNAが、miR−491−5p、miR−9、miR−141およびmiR−181aからなる群から選択されるか、あるいは
シナプスまたは神経突起のmiRNAが、miR−134、miR−323−3pおよびmiR−382からなる「miR−134ファミリー」から選択され、ノーマライザーmiRNAが、miR−370またはmiR−127である、前記方法。 - 対象においてpre−MCIからMCIへ進行する可能性を予測する方法であって、該方法は、
a.前記対象から採取した2つまたは3つ以上の体液サンプル中のシナプスまたは神経突起のmiRNAのレベルを測定すること、ここで該サンプルは時間的な間隔を介して得られたものである、
b.前記の対象から採取した各同一体液サンプル中のノーマライザーmiRNAのレベルを測定すること、
c.前記の対象から採取した各体液サンプルについて、ステップ(a)および(b)で測定したmiRNAのレベルの比を計算すること、
d.前記の対象から採取した各体液サンプルについて、ステップ(c)で計算したmiRNAのレベルの比を、対応する同年齢コントロール比と比較すること、および
e.前記対象から採取した2つまたは3つ以上の連続して得た体液サンプルにおいて、ステップ(c)で計算したmiRNAのレベルの比が、前記の対応する同年齢コントロール比より高い場合、前記対象における疾患がpre−MCIからMCI進行するであろうと予測すること
を含み、
シナプスまたは神経突起のmiRNAが、miR−128、miR−132およびmiR−874からなる「miR−132ファミリー」から選択され、ノーマライザーmiRNAが、miR−491−5p、miR−9、miR−141およびmiR−181aからなる群から選択されるか、あるいは
シナプスまたは神経突起のmiRNAが、miR−134、miR−323−3pおよびmiR−382からなる「miR−134ファミリー」から選択され、ノーマライザーmiRNAが、miR−370またはmiR−127である、前記方法。 - 対象における脳老化の検出を補助する方法であって、該方法は、
a.前記対象から採取した体液サンプル中のシナプスまたは神経突起のmiRNAのレベルを測定すること、
b.前記対象から採取した同一体液サンプル中のノーマライザーmiRNAのレベルを測定すること、
c.ステップ(a)および(b)で測定したmiRNAのレベルの比を計算すること、
d.ステップ(c)で計算したmiRNAのレベルの比を、(i)過去に同一対象から得た対応するコントロール比か、または(ii)所定の若年スタンダード比と比較すること、および
e.ステップ(c)で計算したmiRNAのレベルの比が、前記の対応するコントロール比(i)または前記所定の若年スタンダード比(ii)と比較してより高い場合、前記対象が脳老化を受けやすいと特定すること
を含み、
シナプスまたは神経突起のmiRNAが、miR−128、miR−132およびmiR−874からなる「miR−132ファミリー」から選択され、ノーマライザーmiRNAが、miR−491−5p、miR−9、miR−141およびmiR−181aからなる群から選択されるか、あるいは
シナプスまたは神経突起のmiRNAが、miR−134、miR−323−3pおよびmiR−382からなる「miR−134ファミリー」から選択され、ノーマライザーmiRNAが、miR−370またはmiR−127である、前記方法。 - 対象におけるpre−MCIまたはMCIの処置の有効性を決定する方法であって、該方法は、
a.前記処置を開始する前に得た、前記対象から採取した1つまたは2つ以上の体液サンプル中の少なくとも1つのシナプスまたは神経突起のmiRNAのレベルを測定すること、
b.前記処置を開始する前に得た、前記対象からの同一体液サンプル中のノーマライザーmiRNAのレベルを測定すること、
c.前記処置を開始する前に得た、前記対象から採取した各体液サンプルについて、ステップ(a)および(b)で測定したmiRNAのレベルの比を計算すること、
d.前記の処置中または処置後に得た、前記対象から採取した1つまたは2つ以上の体液サンプル中の同一のシナプスまたは神経突起のmiRNAのレベルを測定すること、
e.前記の処置中または処置後に得た、前記対象からの同一体液サンプル中のノーマライザーmiRNAのレベルを測定すること、
f.前記の処置中または処置後に得た、前記対象から採取した各体液サンプルについて、ステップ(d)および(e)で測定したmiRNAのレベルの比を計算すること、
g.ステップ(c)および(f)で計算したmiRNAのレベルの比を比較すること、および
h.(i)ステップ(f)で計算したmiRNAのレベルの比がステップ(c)で計算したmiRNAのレベルの比より低い場合、前記処置が有効であると決定すること、(ii)ステップ(f)で計算したmiRNAのレベルの比がステップ(c)で計算したmiRNAのレベルの比より低くない場合、前記処置が有効でないと決定すること
を含み、
シナプスまたは神経突起のmiRNAが、miR−128、miR−132およびmiR−874からなる「miR−132ファミリー」から選択され、ノーマライザーmiRNAが、miR−491−5p、miR−9、miR−141およびmiR−181aからなる群から選択されるか、あるいは
シナプスまたは神経突起のmiRNAが、miR−134、miR−323−3pおよびmiR−382からなる「miR−134ファミリー」から選択され、ノーマライザーmiRNAが、miR−370またはmiR−127である、前記方法。 - pre−MCIもしくはMCIの進行を遅らせるか、または処置することに有用な化合物を特定する方法であって、該方法は、
a.pre−MCIまたはMCIを有する対象から採取した1つまたは2つ以上の体液サンプル中の少なくとも1つのシナプスまたは神経突起のmiRNAのレベルを測定すること、ここで該体液サンプルはテスト化合物投与前に得られたものである、
b.テスト化合物投与前に得た、前記の対象からの同一体液サンプル中のノーマライザーmiRNAのレベルを測定すること、
c.テスト化合物投与前に得た、前記の対象から採取した各体液サンプルについて、ステップ(a)および(b)で測定したmiRNAのレベルの比を計算すること、
d.テスト化合物の投与の後に得た、前記対象から採取した1つまたは2つ以上の体液サンプル中の同一のシナプスまたは神経突起のmiRNAのレベルを測定すること、
e.前記テスト化合物の投与の後に得た、前記の対象からの同一体液サンプル中のノーマライザーmiRNAのレベルを測定すること、
f.前記テスト化合物の投与の後に得た、前記の対象から採取した各体液サンプルについて、ステップ(d)および(e)で測定したmiRNAのレベルの比を計算すること、
g.ステップ(c)および(f)で計算したmiRNAのレベルの比を比較すること、および
h.(i)ステップ(f)で計算したmiRNAのレベルの比が、ステップ(c)で計算したmiRNAのレベルの比より低い場合、前記テスト化合物がpre−MCIもしくはMCIの進行を遅らせるか、または処置することに有用であると特定すること、(ii)ステップ(f)で計算したmiRNAのレベルの比が、ステップ(c)で計算したmiRNAのレベルの比より低くない場合、テスト化合物がpre−MCIもしくはMCIの進行を遅らせるか、または処置することに有用でないと特定する
ことを含み、
シナプスまたは神経突起のmiRNAが、miR−128、miR−132およびmiR−874からなる「miR−132ファミリー」から選択され、ノーマライザーmiRNAが、miR−491−5p、miR−9、miR−141およびmiR−181aからなる群から選択されるか、あるいは
シナプスまたは神経突起のmiRNAが、miR−134、miR−323−3pおよびmiR−382からなる「miR−134ファミリー」から選択され、ノーマライザーmiRNAが、miR−370またはmiR−127である、前記方法。 - 請求項1に記載の方法を使用してMCIに罹患していると特定された対象において、MCIからADの認知症段階への進行を予測またはモニタリングする方法であって、該方法は、
a.前記対象から採取した体液サンプル中のmiR−451、miR−7、miR−125bおよびmiR−16の少なくとも1つのレベルを測定すること、
b.前記同一体液サンプル中の少なくとも1つのシナプスまたは神経突起のmiRNAのレベルを測定すること、
c.ステップ(a)および(b)で測定したmiRNAのレベルの比を計算すること、
d.ステップ(c)で計算したmiRNAのレベルの比を、対応する同年齢コントロール比と比較すること、および
e.ステップ(c)で計算したmiRNAのレベルの少なくとも1つの比が、前記の対応する同年齢コントロール比より高い場合、前記対象における疾患がMCIからADの認知症段階へ進行するであろうと決定すること
を含む、前記方法。 - a.前記対象から採取した体液サンプル中のmiR−451、miR−7、miR−125bおよびmiR−16の少なくとも1つのレベルを測定すること、
b.前記同一体液サンプル中のノーマライザーmiRNAのレベルを測定すること、
c.ステップ(a)および(b)で測定したmiRNAのレベルの比を計算すること、
d.ステップ(c)で計算したmiRNAのレベルの比を、対応する同年齢コントロール比と比較すること、および
e.ステップ(c)で計算した少なくとも1つの比が、前記の対応する同年齢コントロール比より高い場合、前記対象における疾患がMCIからADの認知症段階へ進行するであろうと決定すること
を含む、請求項6に記載の方法。 - ノーマライザーmiRNAが、脳に濃縮されたノーマライザーmiRNAであるか、または、miR−491−5p、miR−9、miR−181a、miR−127、miR−370、miR−10bおよびmiR−141からなる群から選択される、請求項6または7に記載の方法。
- (1) (i)miR−451、miR−7、miR−125bおよびmiR−16からなる群から選択される少なくとも1つのmiRNAに特異的なプライマーまたはプローブを含み、任意に(ii)miR−491−5p、miR−9、miR−127、miR−181a、miR−10b、miR−141およびmiR−370からなる群から選択される少なくとも1つのmiRNAに特異的なプライマーまたはプローブを更に含むか、あるいは
(2) (i)miR−7、miR−125b、miR−128、miR−132、miR−134、miR−323−3p、miR−382およびmiR−874からなる群から選択される少なくとも1つのmiRNAに特異的なプライマーまたはプローブを含み、任意に(ii)miR−10b、miR−141、miR−9、miR−127、miR−181a、miR−370およびmiR−491−5pからなる群から選択される少なくとも1つのmiRNAに特異的なプライマーまたはプローブを更に含むか、あるいは
(3) (i)miR−128、miR−132、miR−874、miR−134、miR−323−3p、miR−382、miR−7およびmiR−125bからなる群から選択される少なくとも1つのmiRNAに特異的なプライマーまたはプローブを含み、任意に(ii)miR−10b、miR−141、miR−9、miR−127、miR−181a、miR−370およびmiR−491−5pからなる群から選択される少なくとも1つのmiRNAに特異的なプライマーまたはプローブを更に含むか、あるいは
(4) (i)miR−128、miR−132およびmiR−874からなる群から選択される少なくとも1つのmiRNAに特異的なプライマーまたはプローブを含み、任意に(ii)miR−491−5p、miR−9、miR−181aおよびmiR−141からなる群から選択される少なくとも1つのmiRNAに特異的なプライマーまたはプローブを更に含むか、あるいは
(5) (i)miR−134、miR−323−3pおよびmiR−382からなる群から選択される少なくとも1つのmiRNAに特異的なプライマーまたはプローブを含み、任意に(ii)miR−370またはmiR−127の少なくとも1つに特異的なプライマーまたはプローブを更に含むか、あるいは
(6) (i)miR−7に特異的なプライマーまたはプローブを含み、任意に(ii)miR−9、miR−127、miR−181a、miR−370およびmiR−491−5pからなる群から選択される少なくとも1つのmiRNAに特異的なプライマーまたはプローブを更に含むか、あるいは
(7) (i)miR−125bに特異的なプライマーまたはプローブを含み、任意に(ii)miR−9、miR−181a、miR−370およびmiR−491−5pからなる群から選択される少なくとも1つのmiRNAに特異的なプライマーまたはプローブを更に含む、
請求項8に記載の方法に使用するためのキット。
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