JP5932786B2 - カンジダ症の予防のための組成物 - Google Patents

Description

本発明は、歯科及び香水産業、及びヒトの皮膚及び（口腔、腟、等中の）粘膜表面のカンジダ症の予防のための特に組成物に関する。組成物は、口腔衛生又はヒト皮膚又は粘膜表面への塗布のためのゲル、歯磨き粉、皮膚への適用のためのクリーム、口腔リンス又はヒト粘膜表面又は皮膚の洗浄に有効な液剤又は皮膚への塗布に有効な液剤とすることができる。

カンジダ酵母菌（カンジダアルビカンス（Candida albicans））によって生じる疾患の予防及び治療のために現在使用される抗真菌薬は広範囲の副作用を有し、そのため適用が限定されている。

クロトリマゾール含有薬（局所塗布用クリーム及び軟膏、局所塗布用液剤）は、最も一般的な局所薬である。禁忌は、過敏症、妊娠であり、授乳中は注意が必要である。予防目的に関して、ペニシリン薬及び他の抗生物質での長期治療中にカンジダ症の発生を予防するために、及び衰弱及び栄養不良患者のためにニスタチン軟膏が処方される。副作用は、アレルギー反応である。ミコナゾールは、皮膚及び爪の真菌感染症患者に局所的に投与される。皮膚疾患においては、完全に吸収されるまで、少量の液体が発症部位に適用され、擦り込まれる。皮膚への塗布は、局所刺激、アレルギー反応、及び皮膚発疹を生じる。真菌感染症の予防のために、ゲルの形態での口腔、経口投与が成人及び小児に処方される。ゲルは即座に飲み込まず、口腔に可能な限り長時間含むことが推奨されており、経口ミコナゾールは妊娠及び先天性肝機能障害では禁忌とされている（M. D. Mashkovsky, 「Medications」 Moscow: Novaya Volna Publishing House, S. B. Divov Publisher, 2002, Vol. 2, pp. 353-3 65を参照されたい）。

医薬組成物は、クロルヘキシジン及びグルタルアルデヒドを含む口腔洗浄薬の形態で知られる。斯かる組成物は、カンジダアルビカンス（Candida albicans）によって生じる口腔の真菌疾患の予防及び治療、及びエイズ、癌、又は歯周病を患う患者において推奨される（米国特許第5549885号A, IPC A61K 7/16, 1996を参照されたい）。

しかしながら、0.1%クロルヘキシジンを含むゲルが使用された小児において、口腔ミクロフローラの研究は、カンジダアルビカンス（Candida albicans） 酵母菌の検出率が26.7%から40.0%に増加することを示した。また、歯垢の菌のコンタミネーションが観察された。

これは、クロルヘキシジン塗布における腸内菌共生バランス失調の発生に起因する（E. V; Kirillova, V. N. Tsarev, L. P. Kiselnikova, and V. O. Artemova, Microbiological Monitoring of the Tooth Biofilm when Chlorhexidine and Xylitol are Used in Complex Therapy of Dental Caries in Children of Early Ages," Stomatologiya Detskogo Vozrasta i Proflaktika, 2, 2009を参照されたい）。

抗カンジダ菌予防剤は義歯の固定で周知であり、義歯上の歯垢の形成の減少のためにキシリトールを含む（日本特許出願第2000333973号, IPC A61C 13/23, 2000を参照されたい）。

この先行技術の予防剤は、わずかなレベルの抗真菌効果しか有さない。さらに、その適用は、限定的で口腔及び着脱式義歯にのみ適用される。

本発明によって解決される課題は、入手可能且つ安全な成分を使用し、リスク群に属する人、なわち、糖尿病患者; 血液疾患、免疫不全、又は他の重度の症状の人、ホルモン療法、抗生物質療法、又は化学療法を受けた患者、乳児及び妊娠女性; 及び義歯を使用している人の皮膚及び／又は粘膜のカンジダ症を予防するために推奨することができる効率的予防組成物の実施形態から成る。

斯かる課題の解決は、カンジダ症の予防のための組成物によって供され、
重量パーセントで活性薬剤、すなわち、
0.3〜20.0重量%の量のキシリトール、
0.01〜2.0重量%の量のアルギン酸ナトリウム、又はアルギン酸カリウム、又はそれらの混合物、と共に
不活性成分、
を含む。

組成物は、ゲル、歯磨き粉、化粧エマルションクリーム、又は液剤として製造できる。

ゲルとして剤形を製造するために、予防組成物は、重量パーセントで次の不活性成分、
湿潤成分5〜70
ゲル成分0.5〜3.0
界面活性物質0.3〜3.0
香料0.05〜0.3
保存剤0.01〜0.5
水、100残分、
を含む。

歯磨き粉としての剤形の製造のために、予防組成物は、重量パーセントで次の不活性成分、
研磨成分10〜30
湿潤成分5〜70
ゲル成分0.5〜3.0
虫歯予防成分0.1〜2.5
界面活性物質0.5〜3.0
香料0.3〜2.0
甘味料0.01〜0.3
水、100残分、
を含む。

化粧エマルションクリームとしての剤形の製造のために、予防組成物は、重量パーセントで次の不活性成分、
湿潤成分0.2〜10
界面活性物質0.5〜4.0
皮膚軟化薬0.5〜30
構造化剤（structuring agent）1.0〜3.0
香料0.01〜0.5
保存剤0.01〜0.5
水、100残分、
を含む。

液剤としての剤形の製造のために、予防組成物は、重量パーセントで次の不活性成分、
湿潤成分3.0〜70
界面活性物質0.5〜3.0
香料0.01〜0.5
甘味料0.005〜0.2
保存剤0.01〜0.5
水、100残分、
を含む。

最も好適な実施形態において、予防組成物は、重量パーセントで、
0.6〜18.0の量のキシリトール、及び
0.1〜1.6の量のアルギン酸ナトリウム、又はアルギン酸カリウム、又はそれらの混合物、
を含む。

予防組成物を調製することにおいて有効な湿潤成分は、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコール、から成る群から選択される１種又は２種以上の物質とすることができる。

歯磨き粉の形態の予防組成物を調製するために、有効な研磨成分は、シリカ、ポリメタクリレート、ピロリン酸カルシウム、及び炭酸水素ナトリウム、から成る群から選択される１種又は２種以上の物質とすることができる。

ゲル又は歯磨き粉の形態での予防組成物を調製することに有効なゲル成分は、ヒドロキシエチルセルロース、キサンタンゴム、グアーガム、及びカルボキシメチルセルロース、から成る群から選択される１種又は２種以上の物質とすることができる。

上記の剤形のいずれかの予防組成物を調製することにおいて有効な界面活性物質は、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシン酸ナトリウム、クエン酸ステアリン酸グリセリル、クエン酸オレイン酸グリセリル、セチルリン酸カリウム、セテアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、水素化ヒマシ油、ポリソルベート20、セテアリルグリコシド、イソステアリン酸ソルビタン、及びアルキルアミドベタイン、から成る群から選択される１種又は２種以上の物質とすることができる。

化粧エマルションクリームの形態での予防組成物を調製することに有効な皮膚軟化薬は、カプリル酸トリグリセリド、ミリスチン酸イソプロピル、エチルヘキサン酸セテアリル、オリーブ油、アボカド油、ホホバ油、シアバター、コムギ胚芽油、ヒマワリ油、ジメチコン、及びシクロメチコン、から成る群から選択される１種又は２種以上の物質とすることができる。

化粧エマルションクリームの形態の予防組成物を調製することに有効な構造化剤は、C14〜16脂肪アルコール、ステアリン酸、及びパルミチン酸、から成る群から選択される１種又は２種以上の物質とすることができる。

歯磨き粉の形態での予防組成物を調製することに有効な虫歯予防成分は、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、モノフルオロリン酸カリウム、及びグリセロリン酸マグネシウム、から成る群から選択される１種又は２種以上の物質とすることができる。

ゲル、歯磨き粉、液剤、又は化粧エマルションクリームの形態の予防組成物を調製することに有効な香料は、ペパーミント、スペアミント、セージ、ユーカリ、タイム、クローブ、イチャクソウ、アニス、オレンジ、マンダリン、グレープフルーツ、レモン、ベルガモット、ネロリ、ラベンダー、及びバラ由来のエッセンシャルオイル、及びメントール、カルボン、アネトール、ユーカリプトール、サリチル酸メチル、フェノキシエタノール、シトロネロール、ゲラニオール、ネロール、リモネン及びシトラール、から成る群から選択される１種又は２種以上の物質とすることができる。

歯磨き粉又は液剤の形態での予防組成物を調製することに有効な甘味料は、サッカリン酸ナトリウム、アスパルテームカリウム、ステビオシド、及びグリチルリチン酸カリウム又はナトリウム、から成る群から選択される１種又は２種以上の物質とすることができる。

前記剤形のいずれかの予防組成物を調製することにおいて有効な保存剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン又はそれらのナトリウム塩、安息香酸ナトリウム、及びソルビン酸カリウム、から成る群から選択される１種又は２種以上の物質とすることができる。

有効性に関する理論的根拠
カンジダアルビカンス（Candida albicans）は、カンジダ症の最も主要な原因病原体である（最大62%の発生率）。カンジダ症を発生する要因は、新生児又は高齢者、栄養欠乏、抗生物質、腫瘍、ＨＩＶ感染、化学療法、ホルモン療法、及び義歯の装着である。疾患の顕性化は、コロニーが形成された組織の状態、カンジダの病原性因子、及び宿主免疫応答の重症度次第である。

カンジダ症は、人体の一部の生理的変化の存在下及び様々な病理学的状態で、有害作用（細胞障害性薬物、抗生物質、又はホルモンの使用等）の結果として発症することが知られている。主として小児間で生じる軽度のカンジダ症の発生がこれまで報告されているが、現在では重度の内臓性及び全身性形態がより頻繁に生じている。

２０年間の観察に亘って収集されたデータの分析（G. A. Samsygina and G. N. Buslaeva, "Epidemiology of Infectious and Inflammatory Diseases and the Role of Candida Fungi in Newborns," Antibiotiki i Khimioterapiya, 1998, No. 8, pp. 23-27を参照されたい）は、カンジダ菌によって生じる新生児の感染発生率の明確な増加を示した。カンジダ菌の検出率は、この期間で７倍まで増加した。さらに、皮膚粘膜カンジダ症は、新生児の皮膚及び粘膜の感染性及び炎症性疾患の発生率の最大28.2%に達する。他の微生物種はいずれもこのような顕著な特徴のある動きを有しない。これは、おそらく抗生物質、特に広範囲の半合成ペニシリンの不当な広範囲の使用に起因し、菌のコロニー形成及び増殖の一因となった。

コロニー形成の初期段階は接着であり、病原体（真菌）によって宿主組織の認識に関する様々なメカニズムを介して実行される。カンジダアルビカンス（Candida albicans）は、例えば粘膜（頬、腟、真皮、及びその他の）上皮細胞、内皮細胞、及び不活性表面（医療で使用される様々なポリマー）等の様々な基質に結合できる。肉眼で見える生物〜微生物のシステムにおける接着は外部環境次第であり、それはカンジダを介して作用するものもあれば、間接的に宿主を介して作用するものもある。カンジダ依存性メカニズムは、真菌の表面疎水性、培地型、及び成長条件を含む。肉眼で見える生物の細胞の接着能力は、宿主のホルモン及び免疫状態の影響を受ける。カンジダの宿主細胞への接着は、コロニー形成及び感染プロセスを惹起する。この概念は、まさにカンジダの宿主組織への接着を遮断することによる感染の発生の予防における試みの基礎的な考えである（E. G. Zelenova, M. I. Zaslavskaya, E. V. Salina, and S. P. Rassanov, "Oral. Microflora: Normality and Pathology. Textbook," Nizhni Novgorod: NGMA Publishing House, 2004, p. 121を参照されたい）。

キシリトールは、カンジダ菌に対して一定の抗接着能力有することが知られる。10%のキシリトールを含むゲルの出生12〜36月の小児における１ヶ月間の使用は、定性的組成（種分化）を正常化することによって歯のバイオフィルムの微生物叢の構成に正の結果を有し、カンジダ菌の消滅を生じることが示された（E. v. Kirillova, v. N. Tsarev, L. P. Kiselnikova, and v. 0. Artemova, Microbiological Monitoring of the Tooth Biofilm when Chlorhexidine and Xylitol are Used in Complex Therapy of Dental Caries in Children of Early Ages," Stomatologiya Detskogo Vozrasta i Profilaktika, 2, 2009を参照されたい）。

しかしながら、6〜12歳の小児における10%のキシリトールを含む歯磨き粉の使用によって、口腔中のカンジダ菌の量は顕著な変化がなかった（L. R. Sarap with colleages, AGMU, Barnaul, 2008, 非出版データを参照されたい）。

よって、水溶性アルギン酸塩は持続抗菌作用を供し且つ循環免疫複合体の吸収剤であるという理由で、本発明は、キシリトール含有調製物の有効性を増強するために、水溶性アルギン酸塩を使用する（L. K. Dobrodeeva and K. G. Dobrodeev, "Immunomodulators of Plant and Algal Origin: A Monograph," Arkhangelsk: Arkhangelsk State Technical University, 2008, pp. 238〜239を参照されたい）。

ゲル製剤の実施例及びその調製
予防組成物をゲルとして具体化できる可能性を、表1に表される実施例によって示す。ゲル製剤は、以下の態様で調製される。

必要な水の量は、計測容器中で測定し、混合物に水を注ぎ、続いてメチルパラベン、ソルビトール、及びキシリトールを添加した。20分間混合物を撹拌し、透明な溶液を得る。

グリセロール中のアルギン酸塩及びヒドロキシエチルセルロースの懸濁液を別々に調製した。この懸濁液を上記水性溶液に添加し、20〜30分間撹拌し、均質なゲルを得る。

別で、ポリソルベート20を温度40〜45°Cまで加熱し、香料を添加し、10分間撹拌し、均質な混合物を得る。生じる混合物をゲルに添加し、ラウリル硫酸ナトリウムを添加し、20〜30分間撹拌し、均質な混合物を得る。

このように調製したゲルを、ポリマー性材料で作られたチューブ中に充填する。

歯磨き粉製剤の実施例及びその調製
予防組成物の歯磨き粉としての具体化の可能性を、表 2に示す実施例によって説明する。

歯磨き粉を、以下の態様で調製する。

必要量のグリセロールを測定し、その中にキサンタンゴム及びアルギン酸塩を添加する。混合物を撹拌し、均質な塊を得る。

必要量の水をディスペンサー中で測定し、水を混合物に注ぎ、サッカリン酸ナトリウム、パラベン、ソルビトール、キシリトール、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、及びグリセロリン酸マグネシウムを続いて添加する。混合物を撹拌し、透明な溶液を得る。

得られる溶液に、グリセロール中のキサンタンガム及びアルギン酸塩の懸濁液を添加し、撹拌し、均質な塊を得る。製剤を脱泡し、10分間撹拌し、混合物から完全に空気を除去する。

この後、シリカ、続いて炭酸水素ナトリウムを添加し、脱気し、30〜40分間撹拌する。

続いて、ホモジナイザーポンプによって10〜20分間歯磨き粉を均質化する。

香料及びラウリル硫酸ナトリウム（又はアルキルアミドベタイン）を混合物に添加し、20〜30分間撹拌し、均質な塊を得る。

このように調製された歯磨き粉を、ポリマー性材料で作られたチューブ中に充填する。

液剤の実施例及びその調製
液剤としての予防口腔ケア組成物の具体化の可能性を、表3に示す実施例によって説明する。

必要量の水をディスペンサーで40〜45°Cまで加熱し、混合物に注ぎ、ステビオシド及びキシリトールを続いて添加する。混合物を10〜15分間撹拌し、透明な溶液を得る。

メチルパラベンを別の容器中のプロピレングリコールに撹拌下で溶解し、続いて斯かる溶液をメイン混合物に添加し、撹拌し、透明な溶液を得る。

グリセロールを別の容器に満たし、アルギン酸塩を撹拌下で添加する。続いて、このように得られた懸濁液をメインの溶液に添加する。

混合物を撹拌し、透明な溶液を得る。

別に、ポリソルベート20を温度40〜45°Cまで加熱し、香料を添加し、10分間撹拌し、均質な混合物を得て、続いて先行の工程で得られた混合物に添加する。

組成物を２０分間撹拌し、透明又はわずかにオパール色の溶液を得る。

ラウリル硫酸ナトリウムを添加し、溶液を20分間撹拌し、プラスティックボトルに分注する。

化粧エマルションクリーム製剤の実施例及びその調製
化粧エマルションクリームとしての予防組成物の具体化の可能性を、表4に示す実施例によって説明する。

必要量の水を混合物に注ぎ、続いてソルビトール、キシリトール、及び安息香酸ナトリウムを撹拌機の回転によって形成される渦中に添加し、アルギン酸塩を徐々に添加する。混合物を温度55〜60°Cまで加熱し、20〜30分間撹拌し、均質なゲルを得る。

オリーブ油、ホホバ油、ジメチコン、ステアリン酸、カプリル酸トリグリセリド、モノステアリン酸グリセリル、クエン酸オレイン酸グリセリル、及びC14〜16脂肪アルコールを別の容器に置き、55〜60°Cで融解する。撹拌下で油相を水相に注ぎ、撹拌及び55〜60°Cの加熱下で15〜20分間乳化する。エマルションを温度40〜50°Cまで冷却し、撹拌下で香料を添加する。

その後、クリームを、速度5000〜7000 rpmのホモジナイザーで温度40〜50°Cで1〜2分間均質化する。使用できる状態のクリームをポリマーチューブ又はジャーの中に充填する。

有効性評価
カンジダ症の予防に関する予防組成物の有効性を、本発明によって調製された歯磨き粉の使用により説明する。

実験室方法によって、皮膚筋肉ヒト胚線維芽細胞の単層の破壊の程度として、つまり有害作用の減少の程度として有効性を確認した。

試験微生物培養物は、実験用カンジダアルビカンス（Candida albicans）株であり、微生物負荷は106〜7 CFU/gであった。曝露時間は4時間であった。

蒸留水は盲検として機能した。

本発明に従って調製した歯磨き粉及びプラセボ歯磨き粉は、表5に示すように製剤を有する。

歯磨き粉試料を調製し、蒸留水中に分散した。

次の結果を得た:
（a） 盲検では、単層は完全に破壊され（100%まで）、１線維芽細胞あたり20個のカンジダアルビカンス（Candida albicans）細胞を検出した。
（b） プラセボ試料では、単層は75 %まで破壊され、残渣は１線維芽細胞あたり12〜14個のカンジダアルビカンス（Candida albicans） 細胞であった。
（c） 本発明によって調製した歯磨き粉試料では、単層は10%まで破壊され、残渣は１線維芽細胞あたり4〜5個のカンジダアルビカンス（Candida albicans） 細胞であった。

つまり、ヒト、特に、乳児に安全なキシリトール及びアルギン酸の水溶性ナトリウム及び／又はカリウム塩に基づいて、カンジダ症を予防するための高効率組成物が調製されたということである。斯かる組成物は、リスクを有する群に属する人、すなわち、糖尿病患者、血液疾患、免疫不全、又は他の重度の症状に罹患する人、ホルモン療法、抗生物質療法、又は化学療法を受けた患者、乳児及び妊娠女性、及び義歯を使用する人によって使用可能である。

組成物の活性成分は、世界を通して入手可能であり、栄養補助食品として使用可能である。

本発明によれば、カンジダ症を予防するための組成物は、口腔衛生又はヒト皮膚又は粘膜表面への塗布のためのゲル形態、歯磨き粉の形態、皮膚への塗布のためのクリーム形態、又は口腔リンス又はヒト粘膜表面又は皮膚の洗浄及び／又は皮膚への塗布のための液剤の形態で調製できる。

Claims (16)

1. カンジダ症の予防のための、活性成分としてキシリトールと、アルギン酸ナトリウム及び／又はアルギン酸カリウムを含む組成物であって、
   上記組成物中のキシリトールの量が、0.3〜20.0重量％であり、
   上記組成物中のアルギン酸ナトリウム、若しくはアルギン酸カリウム、又はそれらの混合物の量が、0.01〜2.0重量％の量であり、
   但し、上記組成物が、プロタミン及びグルコン酸銅を含まない、組成物。
2. 組成物がゲルである場合、重量パーセントで、
   湿潤成分5〜70
   ゲル成分0.5〜3.0
   界面活性物質0.3〜3.0
   香料0.05〜0.3
   保存剤0.01〜0.5
   水、100残分
   をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
3. 組成物が歯磨き粉の場合、重量パーセントで、
   研磨成分10〜30
   湿潤成分5〜70
   ゲル成分0.5〜3.0
   虫歯予防成分0.1〜2.5
   界面活性物質0.5〜3.0
   香料0.3〜2.0
   甘味料0.01〜0.3
   水、100残分、
   をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
4. 組成物が化粧エマルションクリームの場合、組成物が、重量パーセントで、
   湿潤成分0.2〜10
   界面活性物質0.5〜4.0
   皮膚軟化薬0.5〜30
   構造化剤（structuring agent）1.0〜3.0
   香料0.01〜0.5
   保存剤0.01〜0.5
   水、100残分
   をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
5. 組成物が液剤である場合、組成物が、重量パーセントで、
   湿潤成分3.0〜70
   界面活性物質0.5〜3.0
   香料0.01〜0.5
   甘味料0.005〜0.2
   保存剤0.01〜0.5
   水、100残分、
   をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
6. 前記組成物中のキシリトールの量が、0.6〜18.0重量％であり、
   組成物中のアルギン酸ナトリウム、又はアルギン酸カリウム、又はそれらの混合物の量が、0.1〜1.6重量％である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
7. 湿潤成分が、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコール、から成る群から選択される１種又は２種以上の物質である、請求項２〜５のいずれか１項に記載の組成物。
8. 研磨成分が、シリカ、ポリメタクリレート、ピロリン酸カルシウム、及び炭酸水素ナトリウム、から成る群から選択される１種又は２種以上の物質である、請求項３に記載の組成物。
9. ゲル成分が、ヒドロキシエチルセルロース、キサンタンゴム、グアーガム、及びカルボキシメチルセルロース、から成る群から選択される１種又は２種以上の物質である、請求項２又は３に記載の組成物。
10. 界面活性物質が、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシン酸ナトリウム、クエン酸ステアリン酸グリセリル、クエン酸オレイン酸グリセリル、セチルリン酸カリウム、セテアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、水素化ヒマシ油、ポリソルベート20、セテアリルグリコシド、イソステアリン酸ソルビタン、及びアルキルアミドベタイン、から成る群から選択される１種又は２種以上の物質である、請求項２〜５のいずれか１項に記載の組成物。
11. 皮膚軟化薬が、カプリル酸トリグリセリド、ミリスチン酸イソプロピル、エチルヘキサン酸セテアリル、オリーブ油、アボカド油、ホホバ油、シアバター、コムギ胚芽油、ヒマワリ油、ジメチコン、及びシクロメチコン、から成る群から選択される１種又は２種以上の物質である、請求項４に記載の組成物。
12. 構造化剤が、C14〜16脂肪アルコール、ステアリン酸、及びパルミチン酸、から成る群から選択される１種又は２種以上の物質である、請求項４に記載の組成物。
13. 虫歯予防成分が、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、モノフルオロリン酸カリウム、及びグリセロリン酸マグネシウム、から成る群から選択される１種又は２種以上の物質である、請求項３に記載の組成物。
14. 香料が、ペパーミント、スペアミント、セージ、ユーカリ、タイム、クローブ、イチャクソウ、アニス、オレンジ、マンダリン、グレープフルーツ、レモン、ベルガモット、ネロリ、ラベンダー、及びバラ由来のエッセンシャルオイル、及び
    メントール、カルボン、アネトール、ユーカリプトール、サリチル酸メチル、フェノキシエタノール、シトロネロール、ゲラニオール、ネロール、リモネン、及びシトラール、から成る群から選択される１種又は２種以上の物質である、請求項２〜５のいずれか１項に記載の組成物。
15. 甘味料が、サッカリン酸ナトリウム、アスパルテームカリウム、ステビオシド、及びグリチルリチン酸カリウム又はナトリウム、から成る群から選択される１種又は２種以上の物質である、請求項３又は５に記載の組成物。
16. 保存剤が、メチルパラベン、プロピルパラベン、又はそれらのナトリウム塩、安息香酸ナトリウム、及びソルビン酸カリウム、から成る群から選択される１種又は２種以上の物質である、請求項２、４又は５のいずれか１項に記載の組成物。