JP5721516B2 - 化合物ws727713 - Google Patents
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Description
して有用であると予測される。
さらに特に、本発明は、炎症反応に対して減少効果を有するメラノコルチン受容体アゴニスト化合物に関する。
本発明の他の目的は、培地中での、Pseudonocardia属に属するWS727713産生株の醗酵によるWS727713の製造方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、活性成分として、WS727713を含有する医薬組成物を提供することである。
本発明のその上さらなる目的は、上記に述べた疾患を治療および予防するためのWS727713のようなメラノコルチン受容体モジュレーターの使用を提供することである。
(1)下記の性質を有する、実質的に純粋なWS727713化合物:
a) 分子式: C30H44N8O8
b) 1H 核磁気共鳴スペクトル :
(500 MHz, DMSO-d6) δ
9.76 (1H, s, 交換可能), 8.76 (1H, d, J=7.5 Hz, 交換可能), 8.23 (1H, d, J=5 Hz, 交換可能), 7.76 (1H, dd, J=8.5 および 3 Hz, 交換可能), 7.25 - 7.17 (5H, m), 5.71 (1H, dd, J=10.5 および 5 Hz), 5.08 (1H, dd, J=11 および 4 Hz, 交換可能), 5.03 (1H, m), 4.99 (1H, m), 4.92 (1H, m), 4.85 (1H, m), 4.83 (1H, d, J=3 Hz, 交換可能), 4.76 (1H, br d, J=12 Hz, 交換可能), 4.12 (1H, dd, J=16.5 および 8.5 Hz), 3.65 (1H, dd, J=16.5 および 3 Hz), 3.58 (1H, m), 3.07 (1H, dd, J=13.5 および 8.5 Hz), 2.94 (1H, br d, J=13 Hz), 2.86 (1H, dd, J=13.5 および 6 Hz), 2.73 - 2.68 (2H, m), 2.58 (1H, m), 2.24 (1H, br d, J=13 Hz), 2.08 (1H, br d, J=14 Hz), 1.88 (1H, m), 1.67 (1H, m), 1.55 (1H, m), 1.42 - 1.36 (2H, m), 1.21 (1H, m), 1.19 (3H, d, J=7 Hz), 1.09 (1H, m), 0.76 (3H, d, J=6.5 Hz), 0.75 (3H, d, J=6.5 Hz).
c) 13C 核磁気共鳴スペクトル :
(125 MHz, DMSO-d6) δ
173.8 (s), 171.7 (s), 170.4 (s), 169.8 (s), 169.1 (s), 167.6 (s), 137.2 (s), 129.2 (d) x2, 128.0 (d) x2, 126.3 (d), 60.2 (d), 53.2 (t), 51.1 (d), 50.8 (d), 49.6 (d), 47.4 (d), 47.0 (t), 44.7 (d), 41.2 (t), 36.4 (t), 35.4 (t), 33.2 (t), 23.6 (d), 23.5 (t), 23.1 (q), 21.7 (q), 21.0 (t), 15.8 (q).
(3)培地中で上記(2)の放線菌株を培養し、その培養ブロスから化合物を回収することにより得られた、メラノコルチン受容体調節活性を有する化合物。
(4)培地中で、Pseudonocardia属に属するWS727713産生株を培養し、その培養ブロスから化合物を回収することを含む上記(1)のWS727713化合物の製造方法。
(5)Pseudonocardia属に属するWS727713産生株が、上記(2)の放線菌株である上記(4)の方法。
(6)上記(1)のWS727713化合物またはその塩および医薬的に許容可能で、実質的に毒性のない担体または賦形剤を含有する医薬または化粧品組成物。
(7)薬剤または化粧品としての使用のための上記(1)の化合物。
(8)培地中で、メラノコルチン受容体調節活性を有する化合物を産生するPseudonocardia属に属する放線菌株を培養し、該化合物を回収することを含む、メラノコルチン受容体調節活性を有する化合物の製造方法。
(9)培地中で、メラノコルチン受容体調節活性を有する化合物を産生するPseudonocardia属に属する放線菌株を培養し、その培養ブロスから化合物を回収することより得られたメラノコルチン受容体調節活性を有する化合物。
(10)上記(1)の化合物またはその塩を含有するメラノコルチン受容体モジュレーター。
(11)上記(1)の化合物またはその塩をヒトまたは動物に投与することを含むメラノコルチン受容体を調節する方法。
(12)メラノコルチン受容体を調節するための薬剤または化粧品の製造のための上記(1)の化合物またはその塩の使用。
(14)上記(1)の化合物またはその塩をヒトまたは動物に投与することを含む、虚血(ishemia)/再かん流傷害、脳および腎臓の炎症性疾患、肝炎、敗血症/敗血症性ショック、低酸素性ショック、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、関節リウマチ(RA)、痛風性関節炎、大動脈弁閉鎖不全症(AR)、若年性慢性関節炎、変形性関節症、腎炎、耐性誘導、接触過敏症、炎症性腸疾患(IBD)、性機能障害、移植、痛み、HIVの疾患の増悪、炎症後色素脱失、癜風、特発性滴状低メラニン症、発熱、機能性腸疾患、肥満、満腹効果、糖尿病、皮膚外分泌機能の調節、白髪(限局性白髪)、白髪交じりの髪(gray hair)、膵炎、線維症(肥厚性瘢痕、ケロイド、限局性強皮症、全身性硬化症、強皮症皮膚移植片対宿主拒絶反応、肝硬変、特発性ブレオマイシン誘発肺線維症、シクロスポリン誘発腎症)、ブドウ膜炎(特にベーチェット症候群およびサルコイドーシスにおける)、血管炎、微生物感染、セリアック病、外陰部膣前庭炎症候群、メラノーマ浸潤または拒食症を治療または予防するための方法。(15)虚血(ishemia)/再かん流傷害、脳および腎臓の炎症性疾患、肝炎、敗血症/敗血症性ショック、低酸素性ショック、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、関節リウマチ(RA)、痛風性関節炎、大動脈弁閉鎖不全症(AR)、若年性慢性関節炎、変形性関節症、腎炎、耐性誘導、接触過敏症、炎症性腸疾患(IBD)、性機能障害、移植、痛み、HIVの疾患の増悪、炎症後色素脱失、癜風、特発性滴状低メラニン症、発熱、機能性腸疾患、肥満、満腹効果、糖尿病、皮膚外分泌機能の調節、白髪(限局性白髪)、白髪交じりの髪(gray hair)、膵炎、線維症(肥厚性瘢痕、ケロイド、限局性強皮症、全身性硬化症、強皮症皮膚移植片対宿主拒絶反応、肝硬変、特発性ブレオマイシン誘発肺線維症、シクロスポリン誘発腎症)、ブドウ膜炎(特にベーチェット症候群およびサルコイドーシスにおける)、血管炎、微生物感染、セリアック病、外陰部膣前庭炎症候群、メラノーマ浸潤または拒食症を治療または予防するための薬剤の製造のための上記(1)の化合物またはその塩の使用。
a)分子式: C30H44N8O8
b)ESI-MS(+:m/z): 645(M+H)+
c)赤外線スペクトル(図1):
νmax (KBr): 3310, 2950, 1640, 1545, 1450, 1410, 1370, 1350,
1300, 1245, 1160, 1125, 1095, 995 cm-1
d)1H核磁気共鳴スペクトル(図2):
(500 MHz, DMSO-d6) δ
9.76 (1H, s, 交換可能), 8.76 (1H, d, J=7.5 Hz, 交換可能), 8.23 (1H, d, J=5 Hz, 交換可能), 7.76 (1H, dd, J=8.5 および 3 Hz, 交換可能), 7.25 - 7.17 (5H, m), 5.71 (1H, dd, J=10.5 および 5 Hz), 5.08 (1H, dd, J=11 および 4 Hz, 交換可能), 5.03 (1H, m), 4.99 (1H, m), 4.92 (1H, m), 4.85 (1H, m), 4.83 (1H, d, J=3 Hz, 交換可能), 4.76 (1H, br d, J=12 Hz, 交換可能), 4.12 (1H, dd, J=16.5 および 8.5 Hz), 3.65 (1H, dd, J=16.5 および 3 Hz), 3.58 (1H, m), 3.07 (1H, dd, J=13.5 および 8.5 Hz), 2.94 (1H, br d, J=13 Hz), 2.86 (1H, dd, J=13.5 および 6 Hz), 2.73 - 2.68 (2H, m), 2.58 (1H, m), 2.24 (1H, br d, J=13 Hz), 2.08 (1H, br d, J=14 Hz), 1.88 (1H, m), 1.67 (1H, m), 1.55 (1H, m), 1.42 - 1.36 (2H, m), 1.21 (1H, m), 1.19 (3H, d, J=7 Hz), 1.09 (1H, m), 0.76 (3H, d, J=6.5 Hz), 0.75 (3H, d, J=6.5 Hz).
e)13C核磁気共鳴スペクトル(図3):
(125 MHz, DMSO-d6) δ
173.8 (s), 171.7 (s), 170.4 (s), 169.8 (s), 169.1 (s), 167.6 (s), 137.2 (s), 129.2 (d) x2, 128.0 (d) x2, 126.3 (d), 60.2 (d), 53.2 (t), 51.1 (d), 50.8 (d), 49.6 (d), 47.4 (d), 47.0 (t), 44.7 (d), 41.2 (t), 36.4 (t), 35.4 (t), 33.2 (t), 23.6 (d), 23.5 (t), 23.1 (q), 21.7 (q), 21.0 (t), 15.8 (q).
分子式:
C30H44N8O8
ESI-MS(+:m/z): 645(M+H)+
HR-ESI-TOF/MS(+:m/z)
計算値 645.3360(M+H)+
実測値 645.3387(M+H)+
比旋光度:
[α]D(23℃) 32° (c=0.5,DMSO中)
溶解度:
可溶: メタノール、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、DMSO
難溶: H2O
呈色反応
陽性: 沃素蒸気反応、硫酸セリウム反応、
エーリッヒ反応、ドラーゲンドルフ反応
陰性: モーリッシュ反応、ニンヒドリン反応
固定相 展開溶媒 Rf値
シリカゲル60 F254* CHCl3:CH3OH=10:1 0.45
RP-18W F254S HPTLC* MeCN:水=80:20 0.53
* E. Merck社製
高速液体クロマトグラフィー (HPLC):
条件:
移動相:35%アセトニトリル水溶液
カラム: Mightysil RP-18 GP (4.6 X 150mm)
流速: 1.0 ml/分
検出: UV 210 nm
保持時間: 9.3分
赤外線スペクトル (図1):
νmax (KBr): 3310, 2950, 1640, 1545, 1450, 1410, 1370,
1350, 1300, 1245, 1160, 1125, 1095, 995 cm-1
(500 MHz, DMSO-d6) δ
9.76 (1H, s, 交換可能), 8.76 (1H, d, J=7.5 Hz, 交換可能), 8.23 (1H, d, J=5 Hz,
交換可能), 7.76 (1H, dd, J=8.5 および 3 Hz, 交換可能), 7.25 - 7.17 (5H, m), 5.71
(1H, dd, J=10.5 および 5 Hz), 5.08 (1H, dd, J=11 および4 Hz, 交換可能), 5.03 (1H, m), 4.99 (1H, m), 4.92 (1H, m), 4.85 (1H, m), 4.83 (1H, d, J=3 Hz, 交換可能), 4.76 (1H, br d, J=12 Hz, 交換可能), 4.12 (1H, dd, J=16.5 および 8.5 Hz), 3.65 (1H, dd, J=16.5 および 3 Hz), 3.58 (1H, m), 3.07 (1H, dd, J=13.5 および 8.5 Hz), 2.94 (1H, br d, J=13 Hz), 2.86 (1H, dd, J=13.5 および 6 Hz), 2.73 - 2.68 (2H, m), 2.58 (1H, m), 2.24 (1H, br d, J=13 Hz), 2.08 (1H, br d, J=14 Hz), 1.88 (1H, m), 1.67 (1H, m), 1.55 (1H, m), 1.42 - 1.36 (2H, m), 1.21 (1H, m), 1.19 (3H, d, J=7 Hz), 1.09 (1H, m), 0.76 (3H, d, J=6.5 Hz), 0.75 (3H, d, J=6.5 Hz).
(125 MHz, DMSO-d6) δ
173.8 (s), 171.7 (s), 170.4 (s), 169.8 (s), 169.1 (s), 167.6 (s), 137.2 (s), 129.2 (d) x2, 128.0 (d) x2, 126.3 (d), 60.2 (d), 53.2 (t), 51.1 (d), 50.8 (d), 49.6 (d), 47.4 (d), 47.0 (t), 44.7 (d), 41.2 (t), 36.4 (t), 35.4 (t), 33.2 (t), 23.6 (d), 23.5 (t), 23.1 (q), 21.7 (q), 21.0 (t), 15.8 (q).
白色結晶
融点:
272-277℃(分解)
No.727713株は、日本国千葉県で集められた落ち葉サンプルから単離した。No.727713株の分類研究のため、ShirlingおよびGottlieb(Shirling, E. B. and D. Gottlieb: Methods for characterization of Streptomyces species. Int. J. Syst. Bacteriol. 16, 313-340, 1966)、ならびにWaksman(Waksman, S. A.: The actinomycetes Vol. 2: Classification, identification and description of genera and species: The Williams and Wilkins Co., Baltimore, 1961)が報告した方法および培地を用いた。観察は14日間30℃で培養後行った。形態学的観察は、光学顕微鏡および走査型電子顕微鏡を使用して、フミン酸-ビタミン寒天(Hayakawa, M. and Nonomura, H.: Humic acid-vitamin agar, a new medium for the selective isolation of soil actinomycetes. J. Ferment. Technol., 65, 501-509, 1987) 上で増殖した培養物において行った。増殖のための温度範囲は、1000 ml水道水中、酵母エキス(Daigo Eiyo, Osaka, Japan)2 g、可溶性スターチ10 gおよび寒天16 gを含有する酵母エキス−スターチ寒天(滅菌前に1N NaOH でpH 7.2に調整)において決定した。炭素源利用は、0.1%酵母エキスを加えたPridoham-Gottlieb培地(Pridoham,T.G. and D. Gottlieb: The utilization of carbon compounds by some Actinomycetales as an acid for species determination: J. Bacteriol. 56: 107-114, 1948)で測定した。この研究において用いられた色名は、Methuen Handbook of Colour (Kornerup, A. and J. H. Wanscher: Methuen Handbook of Colour, Methuen, London, 1978)から採用した。細胞の調製およびジアミノピメリン酸(diaminopimeric acid)の異性体の検出は、Beckerらの手法(Becker, B., M. P. Lechevalier, R. E. Gordon and H. A. Lechevalier: Rapid differentiation between Nocardia and Streptomyces by paper chromatography of whole-cell hydrolysates: Appl. Microbiol. 12, 421-423, 1964)により行った。全細胞糖組成は、Lechevalier-Lechevalierの方法(Lechevalier, M. P. and H. A. Lechevalier: Chemical composition as a criterion in the classification of aerobic actinomycetes. Int. J. Syst. Bacteriol., 20, 435-443, 1970)により決定した。16S rDNA配列は、Reichertらの方法(Katrin Reichert, Andre Lipski, Silke Pradella, Erko Stackebrandt and Karlheinz Altendorf: Pseudonocardia asaccharolytica sp. nov. and Pseudonocardia sulfidoxydans sp. nov., two new dimethyl disulfide-degrading actinomycetes and emended description of the genus Pseudonocardia: Int. J. Syst. Bacteriol. 48, 441-449, 1998)により決定した。菌株型の16S rDNA配列は、DDBJデータベース(http://www.ddbj.nig.ac.jp)から得た。系統樹は、CLUSTAL プログラム(Thompson, J.D., Gibson, T.J., Plewniak, F., Jeanmougin, F. and Higgins, D. G.: The CLUSTAL X windows interface: flexible stradesies for multiple sequence alignment aided by quality analysis tools. Nucleic Acids Res. 24: 4876-4882, 1997) で作成した。
様々な寒天培地上の培養特徴や生理学的特徴は、表1及び2にそれぞれ示す。菌株の増殖は、酵母エキス−モルトエキス寒天、オートミール寒天およびペプトン−酵母エキス−鉄寒天上で観察されたが、無機塩−スターチ寒天、グリセロール−アスパラギン寒天およびチロシン寒天上では観察されなかった。気中菌糸体は、フミン酸-ビタミン寒天上でのみ観察され、その気中菌糸体の色は白色であった。生育裏面の色はライトオレンジであった。メラノイド色素は、チロシン−酵母エキスブロスおよびペプトン−酵母エキス−鉄寒天においては産生されなかった。可溶性色素は産生されなかった。菌体内色素はpH感受性ではなかった。
No.727713株は、11〜32℃の温度範囲において増殖することが可能であり、増殖最適条件は28℃であった。
メソ−ジアミノピメリン酸、ラクトースおよびアラビノースが、この菌株の全細胞加水分解物において検出され、細胞壁タイプはIV型であった。
No.727713株の部分配列は、配列表中配列ID NO:1に示す。No.727713株とPseudonocardia属のメンバーとの間の16S rDNA相同値は、91.8-97.4%であり、それらは系統樹において単一のクラスターを作る(データは示さない)。
上記記載した特徴を有する化合物の中で、Pseudonocardiaに属するWS727713産生株が好気条件下で(例えば振盪培養、液内培養など)、同化可能な炭素および窒素源を含有する培地で増殖する場合に、WS727713は生産される。
培地における好ましい炭素源は、グルコース、スクロース、スターチ、フルクトースまたはグリセリンなどの糖質である。
好ましい窒素源は、アンモニウム塩(例、硝酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウムなど)、尿素またはアミノ酸などの無機および有機の窒素化合物ならびにピーナッツパウダー、酵母エキス、ビーフエキス、ペプトン、ポリペプトン、グルテンミール、綿実粉、大豆パウダー、大豆ミール、コーンスティープリカー、乾燥酵母、小麦胚芽などである。
必要なら、特に培地が深刻に泡立った場合、液体パラフィン、脂肪油、植物油、鉱物油、シリコーンなどの消泡剤を加えてもよい。
醗酵は、醗酵条件やスケールに従って変化しうるが、約50時間〜150時間の期間にわたり、通常約10℃と40℃との間、好ましくは20℃〜30℃の温度で実施される。
得られた培養ブロスは、その後WS727713の回収のために、例えば、適当な溶媒またはいくつかの溶媒の混合物での溶媒抽出、クロマトグラフィーまたは適当な溶媒またはその混合物からの再結晶などの、生物活性物質の回収および精製のために従来使用されている様々な工程にかけられる。
上記の化合物の生物学的特徴を示す例として、以下にいくつかの生物学的データを示す。
バインディングバッファーは、25 mM HEPES-KOH (pH 7.0)、1.5 mM CaCl2、1 mM MgSO4、100 mM NaCl、1 mM 1,10-フェナントロリン、0.2% BSAおよびコンプリートTMプロテアーゼ阻害剤(ベーリンガー−マンハイム)1錠/100 mLで構成した。結合アッセイは、Receptor Biology, Incの方法を修正した。膜の懸濁液(25 ml)、[125I]-NDP-MSH (25 ml, NEN,最終3.08x10-11 M)、バッファー (50 ml)および阻害剤を、37℃で60分間インキュベートした。その後、該混合物をGF/C (0.5%ポリエチレンイミンでプレソークした)にかけて濾過し、氷冷のPBS(-)で2回洗浄した。GF/Cフィルターにトラップされた放射活性は、乾燥後、Top Counter(Packard)を用いて測定した。
腫瘍壊死因子(TNF-α)は、急性および慢性の炎症性疾患および損傷における病的過程および機能的障害の根底にある。神経免疫調節ペプチド(neuroimmunomodulatory peptide)α-MSHは、TNF-αを含む炎症性サイトカインの作用および生産を調節する。WS727713について試験するために、2度の反復実験において、生理食塩水中のリポポリサッカライド(LPS; Sigma, L-3129, E.coli 0127:B8, 100 mg/頭)または生理食塩水のみのどちらかを雄性マウス(ICR)に腹腔内注射した。WS727713は、LPS注射の30分前に腹腔内注射した。マウスはLPS注射の60分後に屠殺した。血清TNF-αレベルは、酵素結合免疫吸着法(TNF-α ELISA kit; Amersham)を用いて測定した。結果は表4に示す。
(1)WS727713の生産のためのPseudonocardia sp. No.727713の醗酵:
白金耳量の斜面培養物を、広口三角フラスコ(225 ml)中の2% 可溶性スターチ、0.8% 酵母エキスおよび0.5% 寒天を含有する滅菌されたシード培養培地(滅菌前にpH 7.0に調整)60 mlに植え付けた。フラスコをロータリーシェーカー(220 rpm、5.1 cm-throw)で30℃で7日間インキュベートして、それから5個の広口三角フラスコ(225 ml)中の同じ滅菌された培地80 mlにそれぞれ植え付けた(2%)。該フラスコをロータリーシェーカー(220rpm、5.1 cm-throw)で30℃で4日間インキュベートした。
醗酵ブロス中のWS727713の生産は下記に示すHPLC分析により計測した。
カラム Mightysil RP-18 GP 150-4.6, 5 mm
(5 μm, 4.6 mm ID×150 mm L、関東化学株式会社、日本)
溶離液 CH3CN:H2O=35:65
流速 1 ml/分
温度 室温
検出 UV 210 nm
保持時間 9.3分
培養が完了後、培養ブロス(16L)を、室温で、等量のアセトンで数分撹拌して抽出した。抽出物を、珪藻土を用いて濾過した。濾液を真空で濃縮して水溶液を得た(15L)。該溶液をDiaion HP20 (三菱化学株式会社)カラム(800 ml)にかけ、カラムを20% アセトニトリル (4 L)で洗浄した。カラムを40% アセトニトリル (2.4 L)および60% アセトニトリル (3.6 L)で溶出した。溶出液(6.0L)を水で12Lに希釈して、水で充填したDaisogel SP-120-ODS-Bカラム(1L)(15/30 μm,ダイソー株式会社、日本)にかけた。カラムを32.5% アセトニトリルで溶出した。溶出は、上記に示した分析用HPLCにより測定した。WS727713を含有するフラクションを集めて真空で濃縮し、粉末を得た。この粉末を少量のメタノールで溶解し水から結晶化させた。結晶を濾過し乾燥させて白色針状物として1.5 gのWS727713を得た。
Claims (1)
- 下記の性質を有する、WS727713化合物:
a) 分子式: C30H44N8O8
b) 1H 核磁気共鳴スペクトル :
(500 MHz, DMSO-d6) δ
9.76 (1H, s, 交換可能), 8.76 (1H, d, J=7.5 Hz, 交換可能), 8.23 (1H, d, J=5 Hz, 交換可能), 7.76 (1H, dd, J=8.5 および 3 Hz, 交換可能), 7.25 - 7.17 (5H, m), 5.71(1H, dd, J=10.5 および 5 Hz), 5.08 (1H, dd, J=11 および 4 Hz, 交換可能), 5.03 (1H, m), 4.99 (1H, m), 4.92 (1H, m), 4.85 (1H, m), 4.83 (1H, d, J=3 Hz, 交換可能), 4.76 (1H, br d, J=12 Hz, 交換可能), 4.12 (1H, dd, J=16.5 および8.5 Hz), 3.65 (1H, dd, J=16.5 および 3 Hz), 3.58 (1H, m), 3.07 (1H, dd, J=13.5 および 8.5 Hz), 2.94 (1H, br d, J=13 Hz), 2.86 (1H, dd, J=13.5 および 6 Hz), 2.73 - 2.68 (2H, m),2.58 (1H, m), 2.24 (1H, br d, J=13 Hz), 2.08 (1H, br d, J=14 Hz), 1.88 (1H, m),1.67 (1H, m), 1.55 (1H, m), 1.42 - 1.36 (2H, m), 1.21 (1H, m), 1.19 (3H, d, J=7Hz), 1.09 (1H, m), 0.76 (3H, d, J=6.5 Hz), 0.75 (3H, d, J=6.5 Hz).
c) 13C 核磁気共鳴スペクトル :
(125 MHz, DMSO-d6) δ
173.8 (s), 171.7 (s), 170.4 (s), 169.8 (s), 169.1 (s), 167.6 (s), 137.2 (s), 129.2 (d) x2, 128.0 (d) x2, 126.3 (d), 60.2 (d), 53.2 (t), 51.1 (d), 50.8 (d), 49.6(d), 47.4 (d), 47.0 (t), 44.7 (d), 41.2 (t), 36.4 (t), 35.4 (t), 33.2 (t), 23.6(d), 23.5 (t), 23.1 (q), 21.7 (q), 21.0 (t), 15.8 (q).、
またはその塩を含有する、
炎症性腸疾患(IBD)、クローン病および潰瘍性大腸炎から選ばれる少なくとも一つの疾患のための治療または予防剤。
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