KR20070008682A - 화합물 ｗｓ727713 - Google Patents

화합물 ｗｓ727713 Download PDF

Info

Publication number
KR20070008682A
KR20070008682A KR1020067023115A KR20067023115A KR20070008682A KR 20070008682 A KR20070008682 A KR 20070008682A KR 1020067023115 A KR1020067023115 A KR 1020067023115A KR 20067023115 A KR20067023115 A KR 20067023115A KR 20070008682 A KR20070008682 A KR 20070008682A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
disease
syndrome
interchangeable
arthritis
Prior art date
Application number
KR1020067023115A
Other languages
English (en)
Inventor
다카나오 오츠카
히로츠구 우에다
게이코 후지에
히데유키 무라마츠
미치자네 하시모토
시게히로 다카세
Original Assignee
아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AU2004901919A external-priority patent/AU2004901919A0/en
Application filed by 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 filed Critical 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤
Publication of KR20070008682A publication Critical patent/KR20070008682A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D259/00—Heterocyclic compounds containing rings having more than four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205—Bacterial isolates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/96—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution
    • A61K8/99—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution from microorganisms other than algae or fungi, e.g. protozoa or bacteria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07G—COMPOUNDS OF UNKNOWN CONSTITUTION
    • C07G99/00—Subject matter not provided for in other groups of this subclass
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P1/00—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes
    • C12P1/06—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes by using actinomycetales
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
    • A61K2800/85—Products or compounds obtained by fermentation, e.g. yoghurt, beer, wine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A61Q5/06—Preparations for styling the hair, e.g. by temporary shaping or colouring
    • A61Q5/065—Preparations for temporary colouring the hair, e.g. direct dyes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales

Abstract

본 발명은 멜라노코르틴 수용체 변형제로서 유용한 신규한 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 화합물 WS727713, 슈도노카르디아에 속하는 WS727713-생산종을 배양 배지에서 배양하는 단계 및 배양액으로부터 상기 화합물을 회수하는 단계에 의한 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 멜라노코르틴 수용체 변형용 약제 또는 화장품 제조를 위한 상기 화합물의 용도, 허혈/재관류 손상, 뇌 및 신장 염증 질환, 간염, 패혈증/패혈증 쇼크, 저산소 쇼크, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 류마티스성 관절염 (RA), 통풍성 관절염, 대동맥 역류 (AR), 연소기 만성 관절염, 골관절염, 신염, 내성 유도, 접촉과민증, 염증성 장질환 (IBD), 성기능 장애, 이식, 통증, HIV 질환 진행, 염증후 색소침착저하증, 전풍, 특발성 적상 저색소증, 발열, 기능성 장 질환, 비만, 포만 효과, 당뇨병, 피부 외분비 기능의 변형, 백모증(백모 석회 침착증), 백발, 췌장염, 섬유성 장애(비대성 반흔, 켈로이드, 국소성 경피증, 전신 경화증, 피부의 경피성 이식편대숙주병, 간경화, 특발성 및 블레오마이신 유도 폐 섬유증, 시클로스포린 유도 신병증), 포도막증(특히 베체트 증후군 및 유육종증 내), 혈관염, 미생물 감염, 셀리악병, 외음부 전정염 증후군, 흑색종 침습 또는 식욕부진 등의 치료 또는 예방용 약제 또는 화장품 제조에 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

화합물 ＷＳ727713{COMPOUND WS727713}
본 발명은 약제 또는 화장품으로서 유용한 신규한 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
멜라노코르틴 (MC)은 프리프로호르몬의 효소성 분열에 의해 해독후 변형으로부터 유래한 펩티드 호르몬의 기이다. 상기 MCs는 부신피질호르몬 (ACTH) 및 α-MSH, β-MSH 및 γ-MSH와 같은 멜라노사이트-자극 호르몬 (MSH)을 포함한다. 이 MCs는 막 MC 수용체 (MC-Rs)를 통해 다양한 생리학적 기능을 조절한다. 5개의 MC-Rs(MC1-R, MC2-R, MC3-R, MC4-R 및 MC5-R)는 복제되었고 특징지어졌다. MC1-R (α-MSH 수용체로서 처음 발견됨)은 외피 멜라노사이트에서 발현되고 표피 멜라닌 색소침착 및 동물의 착색과 관련이 있다.
최근에, MC1-R이 통증 및 염증과 관련되어 있고, MC1-R mRNA가 호중성 백혈구 또는 단핵 세포와 같은 염증 세포에서 발현됨을 발견하였다. MC1-R가 단핵세포의 산화질소의 생성에 있어서 α-MSH의 억제 활성 및 호중성 백혈구의 이동의 원인이 될 만하다. 증거는 α-MSH 분자가 사람의 염증 반응의 동물 모델 내에서 염증 반응을 감소시켰음을 보여준다. α-MSH는 일반적인 자극원에 의해 마우스 피부에서 유도된 염증을 감소시켰다. 또한, α-MSH는 카라지난에 의해 유도된 마우스 발부 종(paw edema)을 억제하였다. 따라서, MC1-R 작용제는 염증 반응에 대한 약제로서 유용할 것으로 예측된다.
본 발명은 멜라노코르틴 수용체의 변형제로서 유용한 신규한 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 또는 화장료 조성물에 관한 것이다.
더 특별히, 본 발명은 염증 반응에 감소 효과가 있는 멜라노코르틴 수용체 작용제 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 발명자는 또한 WS727713과 같은 멜라노코르틴 수용체 변형제가 잠재적 항염증 효과를 가짐을 발견하였다. 그러므로, WS727713과 같은 멜라노코르틴 수용체 변형제가 항염증제의 활성 성분으로서 유용하고 허혈/재관류 손상, 뇌 염증 질환, 신장 염증 질환, 간염, 패혈증/패혈증 쇼크, 저산소 쇼크, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 류마티스성 관절염 (RA), 통풍성 관절염, 대동맥 역류 (AR), 연소기 만성 관절염, 골관절염, 신염, 내성 유도, 접촉과민증, 염증성 장질환 (IBD), 성기능 장애, 이식, 통증, HIV 질환 진행, 염증후 색소침착저하증, 전풍, 특발성 적상 저색소증, 발열, 기능성 장 질환, 비만, 포만 효과, 당뇨병, 피부 외분비 기능의 변형, 백모증(백모 석회 침착증), 백발, 췌장염, 섬유성 장애(비대성 반흔, 켈로이드, 국소성 경피증, 전신 경화증, 피부의 경피성 이식편대숙주병, 간경화, 특발성 및 블레오마이신 유도 폐 섬유증, 시클로스포린 유도 신병증), 포도막증(특히 베체트 증후군 및 유육종증 내), 혈관염, 미생물 감염, 셀리악병, 외음부 전정염 증후군, 흑색종 침습, 식욕부진 등과 같은 멜라노코르틴 수용체 변형에 민감한 질환에 대한 치료제 또는 예방제로서 유용하다.
따라서, 본 발명의 일 목적은 상기에서 언급한 생물학적 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 배양 배지에서 슈도노카르디아 속에 속하는 WS727713-생산종의 발효에 의한 WS727713 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 목적은 활성 성분으로서 WS727713를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기에서 언급한 질환의 치료 및 예방을 위한, WS727713와 같은 멜라노코르틴 수용체 변형제의 용도를 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 하기를 제공한다.
(1) 하기 특성을 갖는 실질적으로 순수한 하기 화학식 1의 WS727713 화합물:
Figure 112006080684691-PCT00001
a) 분자식: C30H44N8O8
b) 1H 핵 자기 공명 스펙트럼:
(500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.76 (1H, s, 교환가능), 8.76 (1H, d, J=7.5 Hz, 교환가능), 8.23 (1H, d, J=5 Hz, 교환가능), 7.76 (1H, dd, J=8.5 및 3 Hz, 교환가능), 7.25 - 7.17 (5H, m), 5.71 (1H, dd, J=10.5 및 5 Hz), 5.08 (1H, dd, J=11 및 4 Hz, 교환가능), 5.03 (1H, m), 4.99 (1H, m), 4.92 (1H, m), 4.85 (1H, m), 4.83 (1H, d, J=3 Hz, 교환가능), 4.76 (1H, br d, J=12 Hz, 교환가능), 4.12 (1H, dd, J=16.5 및 8.5 Hz), 3.65 (1H, dd, J=16.5 및 3 Hz), 3.58 (1H, m), 3.07(1H, dd, J=13.5 및 8.5 Hz), 2.94 (1H, br d, J=13 Hz), 2.86 (1H, dd, J=13.5 및 6 Hz), 2.73 - 2.68 (2H, m), 2.58 (1H, m), 2.24 (1H, br d, J=13 Hz), 2.08 (1H, br d, J=14 Hz), 1.88 (1H, m), 1.67 (1H, m), 1.55 (1H, m), 1.42 - 1.36 (2H, m), 1.21 (1H, m), 1.19 (3H, d, J=7 Hz), 1.09 (1H, m), 0.76 (3H, d, J=6.5 Hz), 0.75 (3H, d, J=6.5 Hz).
c) 13C 핵 자기 공명 스펙트럼:
(125 MHz, DMSO-d 6) δ 173.8 (s), 171.7 (s), 170.4 (s), 169.8 (s), 169.1 (s), 167.6 (s), 137.2 (s), 129.2 (d) x2, 128.0 (d) x2, 126.3 (d), 60.2 (d), 53.2 (d), 51.1 (d), 50.8 (d), 49.6 (d), 47.4 (d), 47.0 (t), 44.7 (d), 41.2 (t), 36.4 (t), 35.4 (t), 33.2 (t), 23.6 (d), 23.5 (t), 23.1 (q) , 21.7 (q), 21. 0 (t), 15.8 (q).
(2) 기탁 번호가 FERM BP-7570인 슈도노카르디아 속에 속하는 방선균 종.
(3) 상기 (2)의 방선균 종을 배양 배지에서 배양하는 단계 및 이의 배양액으 로부터 화합물을 회수하는 단계에 의해 얻은, 멜라노코르틴 수용체 변형 활성을 갖는 화합물.
(4) 슈도노카르디아 속에 속하는 WS727713-생산종을 배양 배지에서 배양하는 단계 및 이의 배양액으로부터 화합물을 회수하는 단계를 포함하는, 상기 (1)의 WS727713 화합물을 생산하는 방법.
(5) 슈도노카르디아 속에 속하는 WS727713-생산종이 상기 (2)의 방선균 종인, 상기 (4)의 방법.
(6) 상기 (1)의 WS727713 화합물 또는 이의 염 및 약학적으로 허용가능한, 실질적으로 무독성 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 또는 화장료 조성물.
(7) 약제 또는 화장품으로서 사용하기 위한 상기 (1)의 화합물.
(8) 멜라노코르틴 수용체 변형 활성을 갖는 화합물을 생산하는 슈도노카르디아 속에 속하는 방선균 종을 배양 배지에서 배양하는 단계 및 상기 화합물을 회수하는 단계를 포함하는, 멜라노코르틴 수용체 변형 활성을 갖는 화합물을 생산하는 방법.
(9) 멜라노코르틴 수용체 변형 활성을 갖는 화합물을 생산하는 슈도노카르디아 속에 속하는 방선균 종을 배양 배지에서 배양하는 단계 및 이의 배양액으로부너 상기 화합물을 회수하는 단계에 의해 얻은, 멜라노코르틴 수용체 변형 활성을 갖는 화합물.
(10) 상기 (1)의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 멜라노코르틴 수용체 변형제.
(11) 상기 (1)의 화합물 또는 이의 염을 사람 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 멜라노코르틴 수용체를 변형하기 위한 방법.
(12) 멜라노코르틴 수용체의 변형용 약제 또는 화장품 제조에 있어서 상기 (1)의 화합물 또는 이의 염의 용도.
(13) 허혈/재관류 손상, 뇌 및 신장 염증 질환, 간염, 패혈증/패혈증 쇼크, 저산소 쇼크, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 류마티스성 관절염 (RA), 통풍성 관절염, 대동맥 역류 (AR), 연소기 만성 관절염, 골관절염, 신염, 내성 유도, 접촉과민증, 염증성 장질환 (IBD), 성기능 장애, 이식, 통증, HIV 질환 진행, 염증후 색소침착저하증, 전풍, 특발성 적상 저색소증, 발열, 기능성 장 질환, 비만, 포만 효과, 당뇨병, 피부 외분비 기능의 변형, 백모증(백모 석회 침착증), 백발, 췌장염, 섬유성 장애(비대성 반흔, 켈로이드, 국소성 경피증, 전신 경화증, 피부의 경피성 이식편대숙주병, 간경화, 특발성 및 블레오마이신 유도 폐 섬유증, 시클로스포린 유도 신병증), 포도막증(특히 베체트 증후군 및 유육종증 내), 혈관염, 미생물 감염, 셀리악병, 외음부 전정염 증후군, 흑색종 침습 또는 식욕부진의 치료 또는 예방용, 상기 (1)의 화합물 또는 이의 염 및 약학적으로 허용가능한, 실질적으로 무독성 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 또는 화장료 조성물.
(14) 상기 (1)의 화합물 또는 이의 염을 사람 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 허혈/재관류 손상, 뇌 및 신장 염증 질환, 간염, 패혈증/패혈증 쇼크, 저산소 쇼크, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 류마티스성 관절염 (RA), 통풍성 관절염, 대동맥 역류 (AR), 연소기 만성 관절염, 골관절염, 신염, 내성 유도, 접촉 과민증, 염증성 장질환 (IBD), 성기능 장애, 이식, 통증, HIV 질환 진행, 염증후 색소침착저하증, 전풍, 특발성 적상 저색소증, 발열, 기능성 장 질환, 비만, 포만 효과, 당뇨병, 피부 외분비 기능의 변형, 백모증(백모 석회 침착증), 백발, 췌장염, 섬유성 장애(비대성 반흔, 켈로이드, 국소성 경피증, 전신 경화증, 피부의 경피성 이식편대숙주병, 간경화, 특발성 및 블레오마이신 유도 폐 섬유증, 시클로스포린 유도 신병증), 포도막증(특히 베체트 증후군 및 유육종증 내), 혈관염, 미생물 감염, 셀리악병, 외음부 전정염 증후군, 흑색종 침습 또는 식욕부진의 치료 또는 예방 방법.
(15) 허혈/재관류 손상, 뇌 및 신장 염증 질환, 간염, 패혈증/패혈증 쇼크, 저산소 쇼크, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 류마티스성 관절염 (RA), 통풍성 관절염, 대동맥 역류 (AR), 연소기 만성 관절염, 골관절염, 신염, 내성 유도, 접촉과민증, 염증성 장질환 (IBD), 성기능 장애, 이식, 통증, HIV 질환 진행, 염증후 색소침착저하증, 전풍, 특발성 적상 저색소증, 발열, 기능성 장 질환, 비만, 포만 효과, 당뇨병, 피부 외분비 기능의 변형, 백모증(백모 석회 침착증), 백발, 췌장염, 섬유성 장애(비대성 반흔, 켈로이드, 국소성 경피증, 전신 경화증, 피부의 경피성 이식편대숙주병, 간경화, 특발성 및 블레오마이신 유도 폐 섬유증, 시클로스포린 유도 신병증), 포도막증(특히 베체트 증후군 및 유육종증 내), 혈관염, 미생물 감염, 셀리악병, 외음부 전정염 증후군, 흑색종 침습 또는 식욕부진의 치료 또는 예방용 약제 제조에 있어서 상기 (1)의 화합물 또는 이의 염의 용도.
도 1은 적외선 스펙트럼의 차트를 보여준다.
도 2는 1H 핵 자기 공명 스펙트럼의 차트를 보여준다.
도 3은 13C 핵 자기 공명 스펙트럼의 차트를 보여준다.
멜라노코르틴 수용체의 활성에 잠재적 변형 효과를 갖는 화합물은 하기 특성에 의해 특징지어질 수 있다. 적외선 스펙트럼의 차트인, 1H 핵 자기 공명 스펙트럼 및 13C 핵 자기 공명 스펙트럼은 도 1 내지 3에 나타낸다.
a) 분자식: C30H44N8O8
b) ESI-MS (+:m/z): 645 (M+H)+
c) 적외선 스펙트럼 (도 1):
vmax (KBr): 3310, 2950, 1640, 1545, 1450, 1410, 1370, 1350, 1300, 1245, 1160, 1125, 1095, 995 cm-1
d) 1H 핵 자기 공명 스펙트럼 (도 2):
(500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.76 (1H, s, 교환가능), 8.76 (1H, d,J=7.5 Hz, 교환가능), 8.23 (1H, d, J=5 Hz, 교환가능), 7.76 (1H, dd, J=8.5 및 3 Hz, 교환가능), 7.25 - 7.17 (5H, m), 5.71 (1H, dd, J=10.5 및 5 Hz), 5.08 (1H, dd, J=11 및 4 Hz, 교환가능), 5.03 (1H, m), 4.99 (1H, m), 4.92 (1H, m), 4.85 (1H, m), 4.83 (1H, d, J=3 Hz, 교환가능), 4.76 (1H, br d, J=12 Hz, 교환가능), 4.12 (1H, dd, J=16.5 및 8.5 Hz), 3. 65 (1H, dd, J=16.5 및 3 Hz), 3.58 (1H, m), 3.07 (1H, dd, J=13.5 및 8.5 Hz), 2.94 (1H, br d, J=13 Hz), 2.86 (1H, dd, J=13.5 및 6 Hz), 2.73 - 2.68 (2H, m), 2.58 (1H, m), 2.24 (1H, br d, J=13 Hz), 2.08 (1H, br d, J=14 Hz), 1.88 (1H, m), 1.67 (1H, m), 1.55 (1H, m), 1.42 - 1.36 (2H, m), 1.21 (1H, m), 1.19 (3H, d, J=7 Hz), 1.09 (1H, m), 0.76 (3H, d, J=6.5 Hz), 0.75 (3H, d, J=6.5Hz).
e) 13C 핵 자기 공명 스펙트럼 (도 3):
(125 MHz, DMSO-d 6) δ 173.8 (s), 171.7 (s), 170.4 (s), 169.8 (s), 1 69.1 (s), 167.6 (s), 137.2 (s), 129.2 (d) x2, 128.0 (d) x2, 126.3 (d), 60.2 (d), 53.2 (t), 51.1 (d), 50.8 (d), 49.6 (d), 47.4 (d), 47.0 (t), 44.7 (d), 41.2 (t), 36.4 (t), 35.4 (t), 33.2 (t), 23.6 (d), 23.5 (t), 23.1 (q), 21.7 (q), 21.0 (t), 15.8 (q).
특히, 상기 WS727713은 하기 물리화학적 특성을 갖는다:
분자식: C30H44N808
ESI-MS (+:m/z): 645(M+H)+
HR-ESI-TOF/MS (+:m/z)
계산치 645.3360(M+H)+
실측치 645.3387(M+H)+
비선광도: [α]D(23℃) 32°(c=0.5, DMSO)
용해도:
용해성: 메탄올, 아세토니트릴, 아세톤, 에틸 아세테이트, DMSO
불충분한 용해성: H20
착색 반응
양성: 요오드 증기 반응, 세륨 설페이트 반응, 에를리히 반응, 드레겐도르프 반응
음성: 몰리쉬 반응, 닌히드린 반응
박막 크로마토그래피 (TLC):
정지상 전개상 Rf 수치
실리카 겔 60 F254* CHCl3:CH3OH = 10:1 0.45
RP-18W F254S HPTLC* MeCN:물 = 80:20 0.53
* E.Merck에 의해 제조됨
고속 액체 크로마토그래피 (HPLC):
조건:
이동상: 35% 아세토니트릴수용액
컬럼: Mightysil RP-18 GP (4.6 × 150 ㎜)
유속: 1.0 ㎖/분
검출: 210 ㎚에서의 UV
잔류 시간: 9.3 분
적외선 스펙트럼 (도 1):
vmax (KBr) : 3310, 2950, 1640, 1545, 1450, 1410, 1370, 1350, 1300, 1245, 1160, 1125, 1095, 995 ㎝-1
1H 핵 자기 공명 스펙트럼 (도 2):
(500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.76 (1H, s, 교환가능), 8.76 (1H, d, J=7.5 Hz, 교환가능), 8.23 (1H, d, J=5 Hz, 교환가능), 7.76 (1H, dd,J=8.5 및 3 Hz, 교환가능), 7.25 - 7.17 (5H, m), 5.71 (1H, dd,J=10.5 및 5 Hz), 5.08 (1H, dd, J=11 및 4 Hz, 교환가능), 5.03 (1H, m), 4.99 (1H, m), 4.92 (1H, m), 4.85 (1H, m), 4.83 (1H, d, J=3 Hz, 교환가능), 4.76 (1H, br d, J=12 Hz, 교환가능), 4.12 (1H, dd, J=16.5 및 8.5 Hz), 3.65 (1H, dd, J=16.5 및 3 Hz), 3.58 (1H, m), 3.07 (1H, dd, J=13.5 및 8.5 Hz), 2.94 (1H, br d, J=13 Hz), 2.86 (1H, dd, J=13.5 및 6 Hz), 2.73 - 2.68 (2H, m), 2.58 (1H, m), 2.24 (1H, br d, J=13 Hz), 2.08 (1H, br d, J=14Hz), 1.88 (1H, m), 1.67 (1H, m), 1.55 (1H, m), 1.42 - 1.36 (2H, m), 1.21 (1H, m), 1.19 (3H, d, J=7 Hz), 1. 09 (1H, m), 0.76 (3H, d, J=6.5 Hz), 0.75 (3H, d, J=6.5 Hz).
13C 핵 자기 공명 스펙트럼 (도 3):
(125 MHz, DMSO-d 6) δ 173.8 (s), 171.7 (s), 170.4 (s), 169.8 (s), 169.1 (s), 167.6 (s), 137.2 (s), 129.2 (d) x2, 128.0 (d) x2, 126.3 (d), 60.2 (d), 53.2 (t), 51.1 (d), 50.8 (d), 49.6 (d), 47.4 (d), 47.0 (t), 44.7 (d), 41.2 (t), 36.4 (t), 35.4 (t), 33.2 (t), 23.6 (d), 23.5 (t), 23.1 (q), 21.7 (q), 21.0 (t), 15.8 (q).
색 및 상태: 흰색 결정
융점: 272-277℃ (분해)
생산종 제 727713의 특징
종 제 727713은 일본, 지바현에서 수집된 잎 부패물 시료로부터 분리하였다. 종 제 727713의 독성 연구를 위해, Shirling 및 Gottlieb (Shirling, E. B. 및 D. Gottlieb: Methods for characterization of Streptomyces species. Int. J. Syst. Bacteriol. 16, 313-340, 1966), 및 Waksman (Waksman, S. A.: The actinomycetes Vol. 2: Classification, identification and description of genera and species: The Williams and Wilkins Co., Baltimore, 1961)에 의해 기술된 방법 및 배지를 사용하였다. 관찰은 30℃에서 14일 동안 배양한 후에 하였다. 형태학적 관찰은, 광학 현미경 및 전자 현미경을 이용하여 부식산-비타민 한천 배지 (Hayakawa, M. and Nonomura, H.: Humic acid-vitamin agar, a new medium for the selective isolation of soil actinomycetes. J. Ferment. Technol., 65, 501-509, 1987)에서 키운 배양물에서 하였다. 생장을 위한 온도 범위는 수도물 1000 ㎖ 내에 효모 추출물 2 g (Daigo Eiyo, Osaka, Japan), 용해서 녹말 10 g 및 한천 16 g을 포함하는 효모 추출물-녹말 한천 배지(멸균 전에 1 N NaOH로 pH 7.2로 조절함) 상에서 측정하였다. 탄소 이용은 효모 추출물 0.1%를 첨가한 Pridoham 및 Gottlieb's 배지 (Pridoham,T.G. and D. Gottlieb: The utilization of carbon compounds by some Actinomycetales as an acid for species determination: J. Bacteriol. 56: 107-114, 1948) 상에서 측정하였다. 본 연구에 사용한 색 명칭은 Methuen Handbook of Colour(Kornerup, A. and J. H.Wanscher: Methuen Handbook of Colour, Methuen, London, 1978)을 따랐다. 세포의 제조 및 디아미노피메린산의 이성질체의 측정은 Becker et al. (Becker, B., M.P. Lechevalier, R.E. Gordon and H.A. Lechevalier: Rapid differentiation between Nocardia and Streptomyces by paper chromatography of whole-cell hydrolysates: Appl. Microbiol. 12, 421-423, 1964)의 절차에 의해 수행하였다. 세포 기반 당 조성물은 Lechevalier 및 Lechevalier (Lechevalier, M.P. and H.A. Lechevalier: Chemical composition as a criterion in the classification of aerobic actinomycetes. Int. J. Syst. Bacteriol., 20, 435-443, 1970)의 방법에 의해 측정하였다. 16S rDNA 서열은 Reichert et al. (Katrin Reichert, Andre Lipski, Silke Pradella, Erko Stackebrandt and Karlheinz Altendorf: Pseudonocardia asaccharolytica sp. nov. and Pseudonocardia sulfidoxydans sp. nov., two new dimethyl disulfide-degrading actinomycetes and emended description of the genus Pseudonocardia: Int. J. Syst. Bacteriol. 48, 441-449, 1998)의 방법에 의해 측정하였다. 표준 종의 16S rDNA는 DDBJ 데이타 베이스로부터 얻었다(http://ddbj.nig.ac.jp). 계통발생학적 분지도는 CLUSTAL 프로그램 (Thompson, J.D., Gibson, T.J., Plewniak, F., Jeanmougin, F. and Higgins, D.G.: The CLUSTAL X windows interface: flexible stradesies for multiple sequence alignment aided by quality analysis tools. Nucleic Acids Res. 24: 4876-4882, 1997)으로 구성하였다.
이의 세균학적 특징은 하기와 같다.
다양한 한천 배지에서의 배양 특징 및 생리학적 특징은 표 1 및 표 2에 각각 나타낸다. 종의 생장은 무기 염-녹말 한천 배지, 글리세롤-아스파라진 한천 배지 및 티로신 한천 배지가 아닌 효모 추출물-말트 추출물 한천 배지, 오트밀 한천 배지 및 펩톤-효모 추출물-철 한천 배지 상에서 관찰하였다. 기생 균사체는 오직 부식산-비타민 한천 배지에서만 관찰되었고, 이것의 기생체의 색은 흰색이었다. 생장의 뒷면 색은 밝은 오렌지색이었다. 멜라노이드 색소는 트립톤-효모 추출물 액체 배지 및 펩톤-효모 추출물-철 한천 배지에서 생산되지 않았다. 용해성 색소는 생산되지 않았다. 균사체의 색은 pH에 민감하지 않았다.
형태학적 특징으로서, 기저 균사체가 잘 발달되었고 불규칙하게 분지되었다. 부푼 균사 부분의 형성이 관찰되었다. 이 종은 사슬 당 10개 이상의 포자를 포함하는 직쇄 포자 사슬을 가진 기생 균사체를 생산하였다. 포자는 모양이 방추형 (1.6-2.3 × 0.5-0.6 ㎛)이었다. 이들의 표면은 부드러웠다. 경화성 입자, 포자낭 및 운동성 포자 또는 단편이 관찰되지 않았다.
종 제 727713은 28℃에서 생장이 최적이며, 11 내지 32 ℃ 온도 범위에서 생장할 수 있었다.
메조-디아미노피멜린산, 락토오스 및 아라비노스가 이 종의 세포 기반 가수분해물에서 검출되었고 세포벽 형태는 Ⅳ형이었다.
종 제 727713의 부분적 서열은 서열 목록에서 SEQ ID NO:1로 나타낸다. 종 제 727713와 슈도노카르디아 속의 구성원 사이의 16S rDNA의 유사 값은 91.8-97.4%이고, 그들은 계통발생학적 분지도 상에 단일 외곽을 만든다(데이타는 나타내지 않음).
상기에서 기술한 형태학적 및 화학적 특징, 및 계통 발생적 분석에 기초하여, 종 제 727713이 슈도노카르디아 속에 속하는 것으로 여겨진다 (Lechevalier, M.P. 및 H.A. Lechevalier: Chemical composition as a criterion in the clasification of aerobic actinomycetes. Int. J. Syst. Bacteriol., 20, 435-443, 1970; Pridham, T.G., et al.: Appl. Microbiol. 6: 54, 1958). 그러므로, 이 종은 슈도노카르디아 속 제 727713을 나타낸다. 상기 종은 FERM BP-7570으로서 (기탁 날짜: 2001. 4. 25) 일본, 305- 8566, 이바라키현, 츠쿠바시, 히가시 1-초메, 1-1, AIST 츠쿠바 센트랄 6, 산업기술종합연구소, 국제 특허 생물 기탁소에 기탁되었다.
종 제 727713의 배양 특징
배지 배양 특징
효모 추출물-말트 추출물 한천 배지(ISP-2) G: 양호
A: 관찰되지 않음
R: 밝은 오렌지 (5A5)
S: 측정되지 않음
오트밀 한천 배지(ISP-3) G: 보통
A: 관찰되지 않음
R: 밝은 오렌지 (5A5)
S: 측정되지 않음
무기 염-녹말 한천 배지(ISP-4) G: 관찰되지 않음
글리세롤-아스파라진 한천 배지(ISP-5) G: 관찰되지 않음
펩톤-효모 추출물-철 한천 배지(ISP-6) G: 약
A: 관찰되지 않음
R: 밝은 오렌지 (5A5)
S: 측정되지 않음
티로신 한천 배지 G: 관찰되지 않음
A: 기생 균사체, G: 생장, S: 용해성 색소, R: 뒷면의 색.
이 특징은 30℃에서 배양 14일 후에 관찰되었다. 상기 색 설명은 Methuen Handbook of Colour (Kornerup, A. and J. H. Wanscher, 3rd ed., pp. 252, Methuen, London, 1978)에 기초한다.
종 제 727713의 생리학적 특징
조건 특징
생장을 위한 온도 범위 11 - 32℃
생장을 위한 최적 온도 28℃
멜라노이드 색소의 생산 -
용해성 색소의 생산 -
탄소 이용
D-포도당 +
수크로스 +
D-자일로스 +
D-과당 +
L-람노스 ±
라피노스 +
L-아라비노스 +
이노시톨 +
D-만니톨 +
WS727713의 생산이 단지 예시적 목적을 위해 주어진, 여기서 기술한 특정 생물의 이용에 한정되지 않음을 알게 될 것이다. 이 발명은 또한 재조합 DNA 기술, X-선 조사, 자외선 조사, N-메틸-N'니트로-N'니트로소구아니딘, 2-아미노푸린 처리 등과 같은 전통적인 방법에 의해 기술된 생물로부터 만들어진 인공적 돌연변이 및 자연적 돌연변이를 포함하는 WS727713을 생산할 수 있는 임의의 돌연변이의 사용을 포함한다.
WS727713 의 생산
상기에서 언급한 특성을 갖는 화합물인 WS727713은, 슈도노카르디아 속에 속하는 WS727713-생산종이 호기 조건(예를 들어, 진탕 배양, 침지 배양 등) 하에서 동화가능한 탄소원 및 질소원을 포함하는 배양 배지에서 생장될 경우 생산된다.
배양 배지의 바람직한 탄소원은 포도당, 수크로스, 과당 또는 글리세린 등과 같은 탄수화물이다.
바람직한 질소원은 암모늄 염(예를 들어, 암모늄 니트레이트, 암모늄 설페이트, 암모늄 포스페이트 등) 우레아 또는 아미노산 등과 같은 무기 질소 화합물 및 유기 질소 화합물, 및 땅콩 분말, 효모 추출물, 비프 추출물, 펩톤, 폴리펩톤, 글루텐 가루, 면실유, 대두 분말, 대두 가루, 옥수수 침출물, 건조 효모, 밀 배아 등이다.
미량의 생장 인자 및 상당량의 미네랄 영양소를 포함하는 덜 순수한 기재가 또한 사용에 적합하기 때문에, 유리하게 복합적으로 사용한, 상기 탄소원 및 질소원은 이들의 순수 형태로 사용할 필요가 없다.
필요에 따라, 탄산나트륨 또는 탄산칼슘, 인산나트륨 또는 인산칼륨, 염화나트륨 또는 염화칼륨, 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨, 마그네슘염, 구리염, 아연염, 철염 또는 코발트염 등과 같은 미네랄염을 배지에 첨가할 수 있다.
필요에 따라, 특히 배양 배지에 거품이 심하게 발생할 경우, 액체 파라핀, 지방 오일, 식물 오일, 미네랄 오일, 실리콘 등과 같은 소포제를 첨가할 수 있다.
배양 혼합물의 교반 및 폭기는 프로펠라 또는 유사한 기계적 교반 장치에 의한, 발효기의 회전 또는 진탕 등에 의한 다양한 방법으로 달성할 수 있다.
발효는 일반적으로 발효 조건 및 규모에 따라 달라질 수 있는, 약 10℃ 내지 40℃, 바람직하게는 20℃ 내지 30℃의 온도에서, 약 50 시간 내지 150 시간 동안 수행된다.
생성된 배양액은 다음으로 WS727713의 회수를 위해, 예를 들어 적절한 용매 또는 일부 용매의 혼합물로의 용매 추출법, 크로마토그래피 또는 적절한 용매 또는 이들의 혼합물로부터의 재결정화와 같은 생물학적 활성 물질의 회수 및 정제에 전통적으로 사용되는 다양한 과정을 거치게 된다.
WS727713은 본 발명의 범주 내에 있는 용매화물의 형태일 수 있다. 상기 용매화물은 바람직하게 수화물 및 에탄올화물을 포함한다.
상기의 화합물의 생물학적 특성을 보여주는 실시예로서, 일부 생물학적 데이타를 하기에 나타낸다.
시험 1. 결합 분석
결합 완충 용액은 25 mM HEPES-KOH (pH 7.0), 1.5 mM CaCl2, 1 mM MgS04, 100 mM NaCl, 1 mM 1,10-페난트롤린, 0.2% BSA, 및 1 완전 TM 프로테아제 억제제 정제/100 ㎖ (Boehringer-Mannheim)을 포함하였다. 결합 분석은 Receptor Biology, Inc에 의해 변형되었다. 멤브레인 현탁액 (25 ㎕), [125I]-NDP- MSH (25 ㎕, NEN, 최종 3.08 × 10-11 M), 완충 용액 (50 ㎕) 및 억제제는 37℃에서 60 분 동안 배양하였다. 다음으로 상기 혼합물을 GF/C (0.5% 폴리에틸렌이민 내에서 미리 적심)로 여과하였고, 얼음처럼 차가운 PBS (-)로 2회 세척하였다. GF/C 여과지에 고정된 방사능은 건조 후 Top Counter (Packard)를 이용하여 측정하였다.
B16 세포는 10% FBS 및 항생제가 보충된 RPMI1640에서 생장시켰다. 세포들이 꽉 차기 전에 얼음처럼 차가운 PBS (-)로 2회 세척하였고 긁어내었다. 다음으로 상기 세포를 초음파 처리하였고 5 분 동안 4℃에서 2,000 rpm에서 원심분리하였다. 얻어진 상층액은 60 분 동안 4℃에서 30,000 rpm에서 원심분리하였다. 멤브레인 분획은 얼음처럼 차가운 PBS (-)로 부유시켰고 -80℃에서 보관하였다.
각 수용체 단백질의 최종 농도는 하기와 같다: MC1-R (B16), 0.139 ㎎/㎖; MC3-R (재조합*), 0.0693 ㎎/㎖; MC4-R (재조합*), 0.104 ㎎/㎖; 및 MC5-R (재조합*), 0.070 ㎎/㎖ (*: Receptor Biology, Inc.로부터 얻음).
표 3에 나타낸 바와 같이, WS727713은 [125I]-NDP-MSH가 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 것을 억제하였다. 상기 결과는 WS727713이 멜라노코르틴 수용체를 위한 작용제 또는 길항제로서 작용할 것을 나타낸다.
[125I]-NDP-MSH가 멜라노코르틴 수용체에 결합하는 데 WS727713 및 NDP-MSH가 미치는 효과
IC50 (M) MC1-R MC3-R MC4-R MC5-R
NDP-MSH 4.05 × 10-11 8.15 × 10-11 2.64 × 10-10 5.58 × lO- l0
WS727713 1.21 × 10-7 4.16 × 10-6 1.81 × 10-6 2.50 × 10-6
시험 2. WS727713 에 의한 마우스 내 LPS -유도 TNF -α 생산의 투여량-의존성 감소
종양 괴사 인자 (TNF-α)는 급성 및 만성 염증 질환 및 상처의 병리학적 절차 및 기능적 방해의 기초가 된다. 신경면역변형성 펩티드 α-MSH는 TNF-α를 포함하는 전염증 시토킨의 활성 및 생성을 변형시킨다. WS727713를 시험하기 위해, 2회 반복된 실험에서, 식염수 내 지질다당류 (LPS; Sigma, L-3129, E.coli 0127: B8, 100 ㎍/head) 또는 식염수만을 수컷 마우스 (ICR)에 복강 내 주입하였다. WS727713은 LPS 주입 전에 30 분에 복강 내 주입하였다. 마우스는 LPS 주입하고 60 분 후에 희생시켰다. 혈청 TNF-α 농도는 효소-면역흡수분석법을 이용하여 측정하였다 (TNF-α ELISA 키트; Amersham). 결과는 표 4에 나타낸다.
표 4에 나타낸 바와 같이, LPS-유도 TNF-α 농도는 투여량-의존적 방식으로 WS727713의 투여에 의해 감소하였다. 상기 결과는 WS727713가 멜라노코르틴 수용체 작용제로서의 작용을 갖음을 나타낸다.
마우스 내에서 WS727713 가 LPS -유도 TNF -α 생산에 미치는 효과
혈청 TNF-α 농도(pg/㎖) 억제(%)
보조제 대조군 (0.5% MC/식염수) 8533 ± 1602 0
WS727713 (10 ㎎/㎏ i.p.) 3695 ± 385 56.7
WS727713 (32 ㎎/㎏ i.p.) 2556 ± 892 70.0
WS727713 (100 ㎎/㎏ i.p.) 2038 ± 973 76.1
NDP-MSH (100 ㎍/㎏ i.p.) 4808 ± 175 43.7
NDP-MSH (100 ㎍/㎏ i.v.) 2187 ± 1120 74.4
MC: 메틸셀룰로스
WS727713의 실질적으로 순수한 화합물은 특히 MC1-R의 작용제 활성을 갖는, 멜라노코르틴 수용체 MC1-R, MC3-R, MC4-R 및/또는 MC5-R의 변형제이다. WS727713의 실질적으로 순수한 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 염증 또는 면역 상태에 의한 질환에 대한 치료제 또는 예방제로서 유용하다. 또한, 염증, 특히 NF-κB의 활성화 및/또는 염증 시토킨의 방출에 의해 발생하는 염증을 치료하는 데 유용하다.
또한, WS727713의 실질적으로 순수한 화합물을 포함하는 약학적 조제는 하기 질병의 치료 및 예방에 유용하다.
염증성 장질환, 과민성 장 증후군, 셀리악병, 담낭 질환, 크론씨병, 궤양성 직장염, 류마티스성 관절염, 통풍성 관절염, 골관절염, 골다공증, 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 근육퇴화, 췌장염 (급성 또는 만성), 건선, 사구체신염, 혈청병, 루푸스 (전신성 홍반성 낭창), 두드러기, 경피증, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 피부염(접촉성 또는 아토피성), 외음부 전정염 증후군, 피부근염, 탈모증, 아토피성 에체마스(atopic eczemas), 어린선(ichthyosis), 발열, 패혈증, 편두통, 군집성 두통, 알츠하이머병, 파킨스병, 크로이츠펠트-야콥병, 다발성 경화증, 결핵, 치매 및 이식 또는 이식물-숙주 거부반응 (예를 들어, 신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 골수, 각막, 소장, 피부 유사이식물, 피부 동종이식물 및 이종이식물 등)과 같은 만성 및 급성 염증 및 면역 변형과 관련된 질환.
천식, 급성 호흡 곤란 증후군, 건초열, 알레르기성 비염 및 만성 폐쇄성 폐질환과 같은 호흡 알레르기 및 질환; HIV 뇌염, 대뇌 말라리아, 뇌막염, 모세혈관확장성 운동실조증과 같은 중추 신경계의 염증 질환; 및 수술후 통증, 신경근육 통증, 두통, 암으로 인한 통증, 치통 및 관절통과 같은 통증.
단순 포진 1형 (HSV-1), 단순 포진 2형 (HSV-2), 거대세포바이러스, 엡스타인-바, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 에디슨병 (부신의 자가면역성 질환), 특발성 부신기능부전, 자가면역성 다선 질환 (자가면역성 다선 증후군으로도 알려져 있음), 만성 활동성 간염 또는 만성 간염 감염 (간염 A, 간염 B 및 간염 C를 포함함), 자가면역성 위염, 자기면역성 용혈성 빈혈 및 자가면역성 호중구감소증; 및 균상 식육종과 같은 진균 감염과 같은 바이러스성 및 자가면역 질환.
죽상동맥경화, 이식 죽상동맥경화, 말초 혈관 질환, 염증성 혈관 질환, 손발 저림, 재협착, 뇌혈관 쇼크, 일과성 뇌허혈 발작, 심근허혈 및 심근경색증과 같은 심혈관계 질환. 그리고 고혈압, 고지혈증, 관상동맥질환, 불안정 협심증, 혈전증, 트롬빈-유도 혈소판 응집 및/또는 혈전증 및/또는 죽상동맥경화성 플라크로부터 발생한 결과.
발작 및 다른 허혈성 뇌질환 및/또는 이들과 관련된 신경퇴행, 및 외상성 뇌손상의 신경퇴행 또는 결과.
일광화상, 여드름, 백반증, 원형 탈모증, 광민감성 질환, 백색증, 백모증 (국한성 백모증), 백발, 건조 피부 및 포르피린증.
우울증, 불안증, 강박증 (강박장애), 신경증, 정신병, 불면증/수면 장애 및 약물 또는 물질 남용과 같은 신경퇴행성 장애.
발기부전, 성욕 상실 및 발기능력의 무력화 (발기, 사정 불능, 조루의 도달 또는 유지 불능, 또는 오르가슴 도달 불능 포함)과 같은 남성 성장애. 성적 환기 장애 또는 욕망, 성적 순응성, 오르가슴 및/또는 성적 기능의 발통점의 방해에 관한 장애, 및 성적 통증, 조기분만, 월경통, 과다 월경, 및 자궁내막증과 같은 여성 성장애.
비만 및 거식증 (예를 들어, 식욕 변화, 대사율, 지방 섭취 또는 탄수화물 갈망); 및 당뇨병 (당부하 증진 및/또는 내인슐린성 감소)과 같은 체중 장애.
폐, 전립선, 결장, 난소, 및 뼈, 피부(예를 들어, 흑색종 침습)의 암, 또는 고형암의 형성 또는 성장을 포함하는 혈관형성 장애.
비대성 반흔, 켈로이드, 국소성 경피증, 전신 경화증, 피부의 경피성 이식 편대 숙주병, 간경화, 섬유증 및 블레오마이신 유도 폐섬유증, 및 시클로스포린 유도 신병증과 같은 섬유성 장애.
고양이 면역결핍성 바이러스, 소 면역결핍성 바이러스 및 개 면역결핍성 바이러스를 포함하는 동물 바이러스 감염과 같은 동물병.
특히 베체트 증후군 및 유육종증에서의 포도막염, 혈관염 및 미생물 감염.
본 발명의 약학적 및 화장료 조성물은 활성 성분으로서 화합물 WS727713과 같은 멜라노코르틴 수용체 변형제를 유기 또는 무기 담체 또는 외부 투여, 내부 투여 또는 투과성 투여에 적합한 부형제와 함께 포함하는, 예를 들어, 고형, 반고형 또는 액상 형태로 약학적 제제 형태로 사용될 수 있다. 상기 활성 성분은 정제, 펠렛, 캡슐, 좌제, 용액, 에멀젼, 현탁액, 주사액, 연고, 도포제, 안약, 로션, 젤, 크림 및 사용하기에 적합한 임의의 다른 형태를 위한, 예를 들어 일반적인 무독성, 약학적으로 허용가능한 담체를 갖는 화합물일 수 있다.
사용할 수 있는 담체는 고형, 반고형 또는 액상 형태의 물, 포도당, 락토오스, 아카시아 검, 젤라틴, 만니톨, 녹말 패이스트, 규산마그네슘, 탈크, 옥수수 녹말, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 감자 녹말, 우레아 및 제제 제조에 사용하기에 적합한 다른 담체 및 또한 보조제, 안정제, 점증제, 용해제 및 착색제 및 향료를 사용할 수 있다.
상기 조성물을 사람에게 사용할 경우, 정맥, 근육 내, 국소적 또는 경구 투여에 의해 사용하는 것이 바람직하다. 치료 유효량의 화합물 WS727713과 같은 멜라노코르틴 수용체 변형제의 투약은 다양하고 또한 치료받을 환자 개개인의 연령 및 상태에 따라 달라지는데, 개별적인 환자 개개인이 치료받는 때, 정맥 투여일 경우, 사람의 ㎏ 체중 당 WS727713 화합물과 같은 멜라노코르틴 수용체 변형제 0.001-100 ㎎의 1일 투여량으로, 근육 내 투여일 경우, 사람의 ㎏ 체중 당 WS727713 화합물과 같은 멜라노코르틴 수용체 변형제 0.001-100 ㎎의 1일 투여량으로, 경구 투여일 경우, 사람의 ㎏ 체중 당 WS727713 화합물과 같은 멜라노코르틴 수용체 변형제 0.01-320 ㎎의 1일 투여량으로 치료를 위해 일반적으로 제공된다.
하기 실시예는 더 상세하게 본 발명을 예시하는 목적으로 제공되었다.
실시예 1
(1) WS727713의 생산을 위한 슈도노타르디아 종 제 727713의 발효:
사면 배양한 균을 루프(loop)로 따서 입구가 넓은 225 ㎖ 엘렌메이어 플라스트 내 2% 용해성 녹말, 0.8% 효모 추출물 및 0.5% 한천을 포함하는 멸균 종균 배양 배지(멸균 전에 pH 7.0으로 조절함) 60 ㎖에 접종하였다. 상기 플라스크는 회전식 진탕기(220 rpm, 5.1 ㎝-throw)에서 7 일 동안 30℃에서 배양한 다음, 5개의 입구가 넓은 225 ㎖ 엘렌메이어 플라스트 각각 내의 동일한 멸균 배지 80 ㎖에 접종하였다(2%). 그리고 상기 플라스크는 회전식 진탕기(220 rpm, 5.1 ㎝-throw)에서 4 일 동안 30℃에서 배양하였다.
생성된 종균 배양물은 30 ℓ 단지 발효기 내 멸균 생산 배지 20 ℓ에 접종하였다(2%). 상기 생산 배지는 1% 포도당, 1.5% 용해성 녹말, 0.5% 효모 추출물, 1% β-시클로덱스트린, 1% CaC03, 0.05% 아데카놀 LG-109 (Asahi Denka Kogyo K. K., Japan), 및 0.05% 실리콘 KM-70 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Japan)을 포함하였고, 멸균 전에 pH 7.0으로 조절하였다. 발효는 20 ℓ/분의 폭기 및 200 rpm의 교반 하에서 5일 동안 28℃에서 수행되었다.
발효액에서의 WS727713의 생산은 하기에 나타낸 HPLC 분석에 의해 관찰하였다.
(분석적 HPLC 조건)
컬럼 Mightysil RP-18 GP 150-4.6, 5 ㎛ (5 ㎛, 4.6 ㎜ ID × 150 ㎜ L, Kanto Chemical Co., Ltd., Japan)
용출액 CH3CN:H20 = 35:65
유속 1 ㎖/분
온도 실온
검출 210 ㎚에서의 UV
잔류 시간 9.3 분.
(2) WS727713의 분리:
배양이 끝난 후, 배양액 (16 ℓ)는 실온에서 몇 분 동안 교반함으로써 동일 부피의 아세톤으로 추출하였다. 추출물은 규조토를 이용하여 여과하였다. 여과물은 진공에서 농축하여 수용액(15 ℓ)을 얻었다. 상기 용액은 Diaion HP20 (Mitsubishi Chemical Co., Ltd.) 컬럼 (800 ㎖)에 적용하였고, 상기 컬럼은 아세토니트릴(4 ℓ)로 세척하였다. 상기 컬럼은 40% 아세토니트릴 (2.4 ℓ) 및 60% 아세토니트릴 (3.6 ℓ)로 용출하였다. 용출물 (6.0 ℓ)은 12 ℓ까지 물로 희석하고 물로 다진 Daisogel SP-120-ODS-B (15/30 ㎛, DAISO Co., Ltd., Japan)의 컬럼 (1 ℓ)을 통과시켰다. 상기 컬럼은 32.5% 아세토니트릴로 용출하였다. 상기 용출은 상기에 나타낸 분석적 HPLC에 의해 관찰하였다. WS727713을 포함하는 분획은 합하였고 진공에서 농축하여 분말을 얻었다. 이 분말은 작은 양의 메탄올에 용해시켰고 물로부터 결정화하였다. 결정은 여과하였고 건조하여 흰색 바늘상 WS727713 1.5 g을 얻었다.
본 발명의 신규한 화합물은 멜라노코르틴 수용체 변형 활성을 갖고, 항염증 제의 활성 성분으로서 유용하고 멜라노코르틴 수용체의 조절에 반응하는 질환의 치료제 또는 예방제로서 유용하다.
내용이 이 출원서는 여기에 참고문헌으로 통합된, 오스트리아에서 출원된 특허 출원서 제 2004901919호에 기초한다.
SEQUENCE LISTING <110> Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. <120> New Compound <130> 09726 <150> AU2004901919 <151> 2004-04-08 <160> 1 <170> PatentIn version 3.2 <210> 1 <211> 1483 <212> DNA <213> Pseudonocardia sp. No.727713 <220> <221> misc_feature <222> (469)..(470) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (530)..(530) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (836)..(836) <223> n is a, c, g, or t <220> <221> misc_feature <222> (865)..(865) <223> n is a, c, g, or t <400> 1 gcacgaacgc tggcggcgtg cttaacacat gcaagtcgag cggtaaggcc tttcggggta 60 cacgagcggc gaacgggtga gtaacacgtg ggtgacctgc cctcagctct gggataagcc 120 tgggaaactg ggtctaatac cggatatgac ttcacatcgc atggtgtgtt gtggaaagtt 180 ttttcggctg gggatgggcc cgcggcctat cagcttgttg gtggggtgat ggcctaccaa 240 ggcgacgacg ggtagccggc ctgagagggc gaccggccac actgggactg agacacggcc 300 cagactccta cgggaggcag cagtggggaa tattgcgcaa tgggcggaag cctgacgcag 360 cgacgccgcg tgggggatga cggccttcgg gttgtaaacc tctttcgcca gggacgaaga 420 gtgattgacg gtacctggat aagaagcacc ggccaactac gtgccagcnn ccgcggtaat 480 acgtagggtg cgagcgttgt ccggaattat tgggcgtaaa gagctcgtan gcggtgtgtc 540 gcgtcgatcg tgaaaacttg gggcttaact ctgagcttgc ggtcgatacg ggcatcactt 600 gagttcggca ggggagactg gaattcctgg tgtagcggtg aaatgcgcag atatcaggag 660 gaacaccggt ggcgaaggcg ggtctctggg ccgatactga cgctgaggag cgaaagcgtg 720 gggagcgaac aggattagat accctggtag tccacgccgt aaacggtggg cgctaggtgt 780 gggggccatt ccacggtctc tgtgccgcag caacgcatta agcgccccgc ctgggnagta 840 cggccgcaag gctaaaactc aaagnaattg acgggggccc gcacaagcgg cggagcatgt 900 ggattaattc gatgcaacgc gaagaacctt acctgggttt gacatgcact agacgcacat 960 agagatatgt gttcccttgt ggctggtgtg caggtggtgc atggctgtcg tcagctcgtg 1020 tcgtgagatg ttgggttaag tcccgcaacg agcgcaaccc tcgttccatg ttgccagcgg 1080 gttatgccgg ggactcatgg gagactgccg gggtcaactc ggaggaaggt ggggatgacg 1140 tcaagtcatc atgcccctta tgtccagggc ttcacacatg ctacaatggc cagtacagag 1200 ggctgcgaga ccgtgaggtg gagcgaatcc cttaaagctg gtctcagttc ggattggggt 1260 ctgcaactcg accccatgaa gttggagtcg ctagtaatcg cagatcagca acgctgcggt 1320 gaatacgttc ccgggccttg tacacaccgc ccgtcacgtc acgaaagttg gtaacacccg 1380 aagccgacgg cctaacccgc ttgcgggagg gagtcgtcga aggtgggact ggcgattggg 1440 acgaagtcgt aacaaggtag ccgtaccgga aggtgcggct gta 1483

Claims (15)

  1. 하기 특성을 갖는 실질적으로 순수한 화학식 1의 WS727713 화합물:
    화학식 1
    Figure 112006080684691-PCT00002
    a) 분자식: C30H44N8O8
    b) 1H 핵 자기 공명 스펙트럼:
    (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.76 (1H, s, 교환가능), 8.76 (1H, d, J=7.5 Hz, 교환가능), 8.23 (1H, d, J=5 Hz, 교환가능함), 7.76 (1H, dd, J=8.5 및 3 Hz, 교환가능), 7.25 - 7.17 (5H, m), 5.71 (1H, dd, J=10.5 및 5 Hz), 5.08 (1H, dd, J=11 및 4 Hz, 교환가능), 5.03 (1H, m), 4.99 (1H, m), 4.92 (1H, m), 4.85 (1H, m), 4.83 (1H, d, J=3 Hz, 교환가능), 4.76 (1H, br d, J=12 Hz, 교환가능), 4.12 (1H, dd, J=16.5 및 8.5 Hz), 3.65 (1H, dd, J=16.5 및 3 Hz), 3.58 (1H, m), 3.07 (1H, dd, J=13.5 및 8.5 Hz), 2.94 (1H, br d, J=13 Hz), 2.86 (1H, dd, J=13.5 및 6 Hz), 2.73 - 2.68 (2H, m), 2.58 (1H, m), 2.24 (1H, br d, J=13 Hz), 2.08 (1H, br d, J=14 Hz), 1.88 (1H, m), 1.67 (1H, m), 1.55 (1H, m), 1.42 - 1.36 (2H, m), 1.21 (1H, m), 1.19 (3H, d, J=7 Hz), 1.09 (1H, m), 0.76 (3H, d, J=6.5 Hz), 0.75 (3H, d, J=6.5 Hz).
    c) 13C 핵 자기 공명 스펙트럼:
    (125 MHz, DMSO-d 6) δ 173.8 (s), 171.7 (s), 170.4 (s), 169.8 (s), 169.1 (s), 167.6 (s), 137.2 (s), 129.2 (d) x2, 128.0 (d) x2, 126.3 (d), 60.2 (d), 53.2 (t), 51.1 (d), 50.8 (d), 49.6 (d), 47.4 (d), 47.0 (t), 44.7 (d), 41.2 (t), 36.4 (t), 35.4 (t), 33.2 (t), 23.6 (d), 23.5 (t), 23.1 (q) , 21.7 (q), 21.0 (t), 15.8 (q).
  2. 기탁 번호가 FERM BP-7570인 슈도노카르디아 속에 속하는 방선균 종.
  3. 배양 배지에서 제2항의 방선균 종을 배양하는 단계 및 이의 배양액으로부터 화합물을 회수하는 단계에 의해 얻어진, 멜라노코르틴 수용체 변형 활성을 갖는 화합물.
  4. 슈도노카르디아 속에 속하는 WS727713-생산종을 배양 배지에서 배양하는 단계 및 이의 배양액으로부터 화합물을 회수하는 단계를 포함하는 제1항의 WS727713 화합물의 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 슈도노카르디아 속에 속하는 WS727713-생산종이 제2항의 방선균 종인 방법.
  6. 제1항의 WS727713 화합물 또는 이의 염 및 약학적으로 허용가능한, 실질적으로 무독성 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  7. 약제 또는 화장품으로서 사용하기 위한 제1항의 화합물 또는 이의 염.
  8. 멜라노코르틴 수용체 변형 활성을 갖는 화합물을 생산하는, 슈도노카르디아 속에 속하는 방선균 종을 배양 배지에서 배양하는 단계 및 상기 화합물을 회수하는 단계를 포함하는, 멜라노코르틴 수용체 변형 활성을 갖는 화합물의 제조 방법.
  9. 멜라노코르틴 수용체 변형 활성을 갖는 화합물을 생산하는, 슈도노카르디아 속에 속하는 방선균 종을 배양 배지에서 배양하는 단계 및 이의 배양액으로부터 상기 화합물을 회수하는 단계에 의해 얻어진 멜라노코르틴 수용체 변형 활성을 갖는 화합물.
  10. 제1항의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 멜라노코르틴 수용체 변형제.
  11. 제1항의 화합물 또는 이의 염을 사람 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 멜라노코르틴 수용체의 변형 방법.
  12. 멜라노코르틴 수용체 변형을 위한 약제 또는 화장품 제조에 있어서 제1항의 화합물 또는 이의 염의 용도.
  13. 제1항의 화합물 또는 이의 염 및 약학적으로 허용가능한, 실질적으로 무독성 담체 또는 부형제를 포함하는, 허혈/재관류 손상, 뇌 및 신장 염증 질환, 간염, 패혈증/패혈증 쇼크, 저산소 쇼크, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 류마티스성 관절염 (RA), 통풍성 관절염, 대동맥 역류 (AR), 연소기 만성 관절염, 골관절염, 신염, 내성 유도, 접촉과민증, 염증성 장질환 (IBD), 성기능 장애, 이식, 통증, HIV 질환 진행, 염증후 색소침착저하증, 전풍, 특발성 적상 저색소증, 발열, 기능성 장 질환, 비만, 포만 효과, 당뇨병, 피부 외분비 기능의 변형, 백모증(백모 석회 침착증), 백발, 췌장염, 섬유성 장애(비대성 반흔, 켈로이드, 국소성 경피증, 전신 경화증, 피부의 경피성 이식편대숙주병, 간경화, 특발성 및 블레오마이신 유도 폐 섬유증, 시클로스포린 유도 신병증), 포도막증(특히 베체트 증후군 및 유육종증 내), 혈관염, 미생물 감염, 셀리악병, 외음부 전정염 증후군, 흑색종 침습 또는 식욕부진의 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
  14. 제1항의 화합물 또는 이의 염을 사람 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함하 는 허혈/재관류 손상, 뇌 및 신장 염증 질환, 간염, 패혈증/패혈증 쇼크, 저산소 쇼크, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 류마티스성 관절염 (RA), 통풍성 관절염, 대동맥 역류 (AR), 연소기 만성 관절염, 골관절염, 신염, 내성 유도, 접촉과민증, 염증성 장질환 (IBD), 성기능 장애, 이식, 통증, HIV 질환 진행, 염증후 색소침착저하증, 전풍, 특발성 적상 저색소증, 발열, 기능성 장 질환, 비만, 포만 효과, 당뇨병, 피부 외분비 기능의 변형, 백모증(백모 석회 침착증), 백발, 췌장염, 섬유성 장애(비대성 반흔, 켈로이드, 국소성 경피증, 전신 경화증, 피부의 경피성 이식편대숙주병, 간경화, 특발성 및 블레오마이신 유도 폐 섬유증, 시클로스포린 유도 신병증), 포도막증(특히 베체트 증후군 및 유육종증 내), 혈관염, 미생물 감염, 셀리악병, 외음부 전정염 증후군, 흑색종 침습 또는 식욕부진의 치료 또는 예방 방법.
  15. 허혈/재관류 손상, 뇌 및 신장 염증 질환, 간염, 패혈증/패혈증 쇼크, 저산소 쇼크, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 류마티스성 관절염 (RA), 통풍성 관절염, 대동맥 역류 (AR), 연소기 만성 관절염, 골관절염, 신염, 내성 유도, 접촉과민증, 염증성 장질환 (IBD), 성기능 장애, 이식, 통증, HIV 질환 진행, 염증후 색소침착저하증, 전풍, 특발성 적상 저색소증, 발열, 기능성 장 질환, 비만, 포만 효과, 당뇨병, 피부 외분비 기능의 변형, 백모증(백모 석회 침착증), 백발, 췌장염, 섬유성 장애(비대성 반흔, 켈로이드, 국소성 경피증, 전신 경화증, 피부의 경피성 이식편대숙주병, 간경화, 특발성 및 블레오마이신 유도 폐 섬유증, 시클로스포린 유도 신병증), 포도막증(특히 베체트 증후군 및 유육종증 내), 혈관염, 미생물 감염, 셀리 악병, 외음부 전정염 증후군, 흑색종 침습 또는 식욕부진의 치료 또는 예방용 약제 제조에 있어서 제1항의 화합물 또는 이의 염의 용도.
KR1020067023115A 2004-04-08 2005-03-22 화합물 ｗｓ727713 KR20070008682A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2004901919A AU2004901919A0 (en) 2004-04-08 New Compound
AU2004901919 2004-04-08

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107008864A Division KR101092716B1 (ko) 2004-04-08 2005-03-22 화합물 ｗｓ727713
KR1020107023874A Division KR20100118615A (ko) 2004-04-08 2005-03-22 화합물 ｗｓ727713

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070008682A true KR20070008682A (ko) 2007-01-17

Family

ID=34961861

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107023874A KR20100118615A (ko) 2004-04-08 2005-03-22 화합물 ｗｓ727713
KR1020117016590A KR101176758B1 (ko) 2004-04-08 2005-03-22 화합물 ｗｓ727713
KR1020067023115A KR20070008682A (ko) 2004-04-08 2005-03-22 화합물 ｗｓ727713
KR1020107008864A KR101092716B1 (ko) 2004-04-08 2005-03-22 화합물 ｗｓ727713

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107023874A KR20100118615A (ko) 2004-04-08 2005-03-22 화합물 ｗｓ727713
KR1020117016590A KR101176758B1 (ko) 2004-04-08 2005-03-22 화합물 ｗｓ727713

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107008864A KR101092716B1 (ko) 2004-04-08 2005-03-22 화합물 ｗｓ727713

Country Status (21)

Country Link
US (3) US7741085B2 (ko)
EP (1) EP1751273B1 (ko)
JP (3) JP4793265B2 (ko)
KR (4) KR20100118615A (ko)
CN (1) CN1977040B (ko)
AT (1) ATE498678T1 (ko)
BR (1) BRPI0508787A (ko)
CA (1) CA2563498C (ko)
DE (1) DE602005026380D1 (ko)
DK (1) DK1751273T3 (ko)
ES (1) ES2358352T3 (ko)
HK (1) HK1103420A1 (ko)
IL (1) IL178476A0 (ko)
MX (1) MXPA06011521A (ko)
NO (1) NO20065101L (ko)
PL (1) PL1751273T3 (ko)
PT (1) PT1751273E (ko)
RU (1) RU2407785C2 (ko)
TW (1) TWI352736B (ko)
WO (1) WO2005097973A1 (ko)
ZA (1) ZA200609241B (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20030006199A (ko) * 2001-07-12 2003-01-23 남기철 고순도 칼슘 수용액의 제조방법 및 그로부터 생성된고순도 칼슘 수용액
KR20020057845A (ko) * 2002-04-09 2002-07-12 (주)마이크로쉘 탄산칼슘류의 제조에 있어서 브로어를 이용한 이송방법 및마이크로파를 이용한 입도제어기술
DE602005026380D1 (de) * 2004-04-08 2011-03-31 Astellas Pharma Inc Verbindung ws727713
RU2500410C2 (ru) * 2011-08-05 2013-12-10 Виктор Владимирович Редькин Применение лизата актиномицетов для приготовления наружных средств ухода за ногтями
CN102296039B (zh) * 2011-08-12 2013-04-24 中国科学院南海海洋研究所 一种假诺卡氏菌及利用其制备Deoxynyboquinone的方法
JP2013180961A (ja) * 2012-02-29 2013-09-12 Astellas Pharma Inc Ｗｓ７２７７１３含有固形製剤
US10232018B2 (en) 2013-03-14 2019-03-19 Mallinckrodt Ard Ip Limited ACTH for treatment of acute respiratory distress syndrome

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE795788A (nl) 1972-02-22 1973-08-22 Akzo Nv Werkwijze ter bereiding van peptiden en peptide-derivaten en de toepassing hiervan
JPS58138380A (ja) 1982-02-12 1983-08-17 Dainippon Ink & Chem Inc 微生物
JPS58179498A (ja) 1982-04-13 1983-10-20 Dainippon Ink & Chem Inc 微生物による１１α−ヒドロキシル化アンドロスタン系化合物の製造方法
DE19532317A1 (de) * 1995-09-01 1997-03-06 Haarmann & Reimer Gmbh Verfahren zur Herstellung von Vanillin und dafür geeignete Mikroorganismen
US6074872A (en) * 1996-05-15 2000-06-13 The Scripps Research Institute Cortistatin: nucleic acids that encode these neuropeptides
EP1040351B1 (en) * 1997-12-16 2007-07-18 Merck & Co., Inc. C-terminal region of agouti-related transcript (art) protein
EP1076649A4 (en) * 1998-04-28 2010-06-02 Trega Biosciences Inc ISOQUINOLINE-BASED COMPOUNDS IN PLACE OF MELANOCORTIN RECEPTOR LIGANDS AND METHODS OF USE
WO2000033658A1 (en) * 1998-12-09 2000-06-15 Eleanor Roosevelt Institute Composition and method for regulation of body weight and associated conditions
MXPA02007289A (es) * 2000-01-28 2003-09-22 Melacure Therapeutics Ab Agonistas y antagonistas novedosos de receptores de melanocortina.
EA200201119A1 (ru) * 2000-06-28 2003-06-26 Пфайзер Продактс Инк. Лиганды меланокортиновых рецепторов
BR0113637A (pt) * 2000-08-30 2004-02-25 Hoffmann La Roche Composto, processo para a preparação desse composto, composição farmacêutica que compreende o mesmo, utilização do composto, processo para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidade que estão associadas com a atividade de receptor melanocortin-4
KR100681670B1 (ko) * 2001-02-14 2007-02-09 주식회사 엘지생활건강 [감마 히드록시 엔- 메틸-엘-루신9]사이클로스포린 에이를유효성분으로 하는 모발 성장 촉진제
DE602005026380D1 (de) * 2004-04-08 2011-03-31 Astellas Pharma Inc Verbindung ws727713

Also Published As

Publication number Publication date
TWI352736B (en) 2011-11-21
RU2006139138A (ru) 2008-05-20
KR20100051751A (ko) 2010-05-17
TW200602066A (en) 2006-01-16
US20100297735A1 (en) 2010-11-25
KR20100118615A (ko) 2010-11-05
JP5721516B2 (ja) 2015-05-20
EP1751273A1 (en) 2007-02-14
JP2011201884A (ja) 2011-10-13
KR20110086647A (ko) 2011-07-28
CA2563498A1 (en) 2005-10-20
US20070254829A1 (en) 2007-11-01
HK1103420A1 (en) 2007-12-21
IL178476A0 (en) 2007-02-11
KR101176758B1 (ko) 2012-08-23
CN1977040A (zh) 2007-06-06
US8133713B2 (en) 2012-03-13
PT1751273E (pt) 2011-03-07
JP2007532476A (ja) 2007-11-15
MXPA06011521A (es) 2007-03-21
JP4793265B2 (ja) 2011-10-12
JP2014040456A (ja) 2014-03-06
CA2563498C (en) 2013-05-21
KR101092716B1 (ko) 2011-12-09
DK1751273T3 (da) 2011-05-02
EP1751273B1 (en) 2011-02-16
US20120214731A1 (en) 2012-08-23
BRPI0508787A (pt) 2007-09-04
NO20065101L (no) 2006-11-06
US7741085B2 (en) 2010-06-22
RU2407785C2 (ru) 2010-12-27
PL1751273T3 (pl) 2011-07-29
WO2005097973A1 (en) 2005-10-20
US8592378B2 (en) 2013-11-26
CN1977040B (zh) 2011-01-12
ZA200609241B (en) 2008-06-25
ATE498678T1 (de) 2011-03-15
ES2358352T3 (es) 2011-05-09
DE602005026380D1 (de) 2011-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8592378B2 (en) Compound WS 727713
MXPA05005672A (es) Metodo para producir un compuesto a macrolido.
AU2005231034B2 (en) Compound WS727713
US5545542A (en) WB2663 substances and method for their production
AU2003203250B2 (en) Novel substances K01-B0171 and process for producing the same
Xu et al. Jiangchuanmycin, a New Pyrrolizidine Analog from Streptomyces sp. YIM S01863
CA2721051A1 (en) Aminosugar compound and process for production thereof
JP3304358B2 (ja) ストレプトスポランギウムからのｗｓ７９０８９物質
WO2003064668A1 (fr) Nouveau micro-organisme, son produit et utilisation associee
JPH06339395A (ja) 新規生理活性物質及びその製造法
EP0591534A1 (en) Substances wb2663, production thereof and use
GB2272435A (en) WS75624 substances from saccharothrix strain
JPH06279481A (ja) Ｗｓ６４８２６物質
JPH09221494A (ja) Ｗｓ７２５４５物質
JP2006213704A (ja) 新規発酵生産物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
A107 Divisional application of patent
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
A107 Divisional application of patent
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20100924

Effective date: 20110428

WITB Written withdrawal of application