MXPA06011521A - Compuesto ws 727713. - Google Patents

Compuesto ws 727713.

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MXPA06011521A
MXPA06011521A MXPA06011521A MXPA06011521A MXPA06011521A MX PA06011521 A MXPA06011521 A MX PA06011521A MX PA06011521 A MXPA06011521 A MX PA06011521A MX PA06011521 A MXPA06011521 A MX PA06011521A MX PA06011521 A MXPA06011521 A MX PA06011521A
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MX
Mexico
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compound
disease
syndrome
canities
arthritis
Prior art date
Application number
MXPA06011521A
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English (en)
Inventor
Takanao Otsuka
Hirotsugu Ueda
Keiko Fujie
Hideyuki Muramatsu
Michizane Hashimoto
Shigehiro Takase
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
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Publication date
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Abstract

La presente invencion se relaciona con un compuesto novedoso util como un modulador de receptores de melanocortina. En particular, la presente invencion se relaciona con un compuesto WS727713, (Ver formula) con un proceso para la produccion del compuesto por cultivo, en un medio de cultivo, una cepa productora de WS727713 perteneciente a las Pseudonocardia y la recuperacion del compuesto de un caldo de cultivo, una composicion farmaceutica que contiene el compuesto, el uso del compuesto para la elaboracion de un medicamento o un cosmetico para la modulacion del receptor de melanocortina, el uso del compuesto para la elaboracion de un medicamento o un cosmetico para tratar o prevenir la isquemia/dano por reperfusion, enfermedades inflamatorias del cerebro y renales, hepatitis, sepsis/choque septico, choque hipoxico, sindrome de distension respiratoria aguda (ARDS), artritis reumatoide (RA), artritis gotosa, regurgitacion aortica (AR), artritis cronica juvenil, osteoartritis, nefritis, induccion de tolerancia, hipersensibilidad de contacto, enfermedad del intestino inflamatorio (IBD), disfuncion sexual, trasplante, dolor, progreso de la enfermedad del VIH, hipopigmentacion posinflamatoria, tinea versicolor, hipomelanosis gotosa idiopatica, fiebre, enfermedad del intestino funcional, obesidad, efecto de saciedad, diabetes mellitus, modulacion de la funcion exocrina dermica, canities (canities circunscripta), pelo gris, pancreatitis, trastornos fibroticos (cicatrices hipertroficas, queloides, escleroderma localizado, esclerosis sistematica, enfermedad de injerto esclerodermico contra el anfitrion de la piel, cirrosis del higado, fibrosis pulmonar idiopatica e inducida por bleomicina, (nefropatia inducida por ciclosporina), uveitis (especialmente en el sindrome de Behcet's y sarcoidosis), vasculitis, infecciones microbianas, enfermedad celiaca, sindrome de vestibulitis vulvar, invasion melanoma, anorexia o similares.

Description

COMPUESTO WS 727713 CAMPO TÉCNICO La presente invención se relaciona con un compuesto novedoso, el cual es útil como un medicamento o un cosmético, con un proceso para producir el mismo y con una composición farmacéutica que comprende el mismo.
TÉCNICA ANTERIOR La melanocortina (MC) es un grupo de hormonas peptídicas que se derivan de modificaciones postranslacionales por escisión enzimática de la preprohormona. Las MC incluyen a las hormonas estimulantes de los melanocitos (MSH) como a-MSH, ß-MSH y ?-MSH, así como la hormona adenocorticotrópica (ACTH) . Esas funciones fisiológicas diversas regulan a las MC a través de receptores dé MC membranales (MC-Rs) . Han sido clonados y caracterizados cinco MC-Rs (MC1-R, MC2-R, MC3-R, MC4-R y MC5-R) . El MC1-R (que se descubrió primero como receptor a-MSH) se expresa en melanocitos integumentales y está implicado en la pigmentación epidérmica por melanina y coloración animal. Recientemente, se ha descubierto que el MC1-R está implicado en el dolor y la inflamación, y el ARNm del MC1-R se expresa en células inflamatorias como los neutrófilos o células mononucleares. Es probable que MC1-R contribuya a las acciones inhibidoras del a-MSH sobre la producción de óxido nítrico en monocitos y la migración de los neutrófilos. La evidencia ha mostrado que las moléculas de a-MSH reducen la reacción inflamatoria en modelos animales de respuestas inflamatorias en humanos. El a-MSH redujo la inflamación que fue inducida en la piel de ratón por irritantes generales. También, el a-MSH inhibió el edema de la pata del ratón inducida por carragenina. De este modo se espera que los agonistas de MC1-R sean útiles como un medicamento contra la reacción inflamatoria.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un compuesto novedoso, el cual es útil como un modulador de los receptores de melanocortina, con un proceso para producir los mismos y con una composición farmacéutica o cosmética que comprende los mismos. De manera más particular, se relaciona con un compuesto agonista del receptor de melanocortina que tiene un efecto de reducción sobre la reacción inflamatoria. Los inventores de esta invención también encontraron que el modulador del receptor de melanocortina, tiene un efecto antiinflamatorio potente. Por lo tanto, un modulador del receptor de melanocortina, como el WS727713, es útil como un ingrediente activo de un agente antiinflamatorio y útil como un agente terapéutico o profiláctico para enfermedades que responden a la regulación de los receptores de melanoeortina como isquemia/daño por reperfusión, enfermedades inflamatorias del cerebro, enfermedades inflamatorias renales, hepatitis, sepsis/choque séptico, choque hipóxico, síndrome de distensión respiratoria aguda (ARDS), artritis reumatoide (RA) , artritis gotosa, regurgitación aórtica (AR) , artritis crónica juvenil, osteoartritis, nefritis, inducción de tolerancia, hipersensibilidad de contacto, enfermedad del intestino inflamatorio (IBD) , disfunción sexual, trasplante, dolor, progreso de la enfermedad del VIH, hipopigmentación posinflamatoria, tinea versicolor, hipomelanosis gotosa idiopática, fiebre, enfermedad del intestino funcional, obesidad, efecto de saciedad, diabetes mellitus, modulación de la función exocrina dérmica, canities (canities circunscripta) , pelo gris, pancreatitis, trastornos fibróticos (cicatrices hipertróficas, queloides, escleroderma localizado, esclerosis sistemática, enfermedad de injerto esclerodérmico contra el anfitrión de la piel, cirrosis del hígado, fibrosis pulmonar idiopática e inducida por bleomicina, (nefropatía inducida por ciclosporina) , uveitis (especialmente en el síndrome de Behcet7 s y sarcoidosis), vasculitis, infecciones microbianas, enfermedad celiaca, síndrome de vestibulitis vulvar, invasión melanoma, anorexia o similares. En consecuencia, un objetivo de esta invención es proporcionar un compuesto el cual tiene las actividades biológicas establecidas anteriormente. Otro objetivo de esta invención es proporcionar un proceso para la producción de WS727713 por la fermentación de una cepa productora de WS727713 perteneciente al género Pseudonocardia en un medio de cultivo. Un objetivo adicional de esta invención es proporcionar una composición farmacéutica que contiene, como ingrediente activo, al WS727713. Un objetivo aún más de esta invención es proporcionar el uso de los moduladores del receptor de melanocortina, como el WS727713, para tratar y prevenir las enfermedades establecidas anteriormente. De éste modo, la presente invención proporciona lo siguiente. (1) Un compuesto WS727713 sustancialmente puro que tiene las siguientes propiedades: a) Fórmula molecular : C3oH44N8?8 b) Espectro de resonancia magnética nuclear de XH : (500 MHz , DMSO-d6) d 9. 76 (1H, s, intercambiable ) , 8 . 76 ( 1H, d, J=7 . 5 Hz , intercambiable) , 8 . 23 ( 1H, d, J=5 Hz, intercambiable), 7.76 (1H, dd, J=8.5 y 3 Hz, intercambiable), 7.25 - 7.17 (5H, m) , 5.71 (1H, dd, J=10.5 y 5 Hz), 5.08 (1H, dd, J=ll y 4 Hz, intercambiable ), 5.03 (1H, ) , 4.99 (1H, m) , 4.92 (1H, m) , 4.85 (1H, m) , 4.83 (1H, d, J=3 Hz, intercambiable), 4.76 (1H, d- amplio, J=12 Hz, intercambiable), 4.12 (1H, dd, J=16.5 y 8.5 Hz), 3.65 (1H, dd, J=16.5 y 3 Hz), 3.58 (1H, m) , 3.07 (1H, dd, J=13.5 y 8.5 Hz), 2.94 (1H, d amplio, J=13 Hz) , 2.86 (1H, dd, J=13.5 y 6 Hz), 2.73 - 2.68 (2H, m) , 2-58 (1H, m) , 2.24 (1H, d amplio, J=13 Hz) , 2.08 (1H, d amplio, J=14 Hz) , 1.88 (1H, m) , 1.67 (1H, m) , 1.55 (1H, m) , 1.42 - 1.36 (2H, m) , 1.21 (1H, m) , 1.19 (3H, d, J=7 Hz) , 1.09 (1H,. ) , 0.76 (3H, d, J=6.5 Hz), 0.75 (3H, d, J=6.5 Hz) . c) Espectro de resonancia magnética nuclear de 13C (125 MHz, DMSO-d6) d 173.8 (S) , 171.7 (s) , 170.4 (s) , 169.8 (s)," 169.1 (s) , 167.6 (s) , 137.2 (s) , 129.2 (d) x2, 128.0 (d) x2, 126.3 (d) , 60.2 (d) , 53.2 (t) , 51.1 (d) , 50.8 (d) , 49.6 (d), 47.4 (d) , 47.0 (t) , 44.7 (d) , 41.2 (t) , 36.4 (t), 35.4 (t), 33.2 (t), 23.6 (d) , 23.5 (t) , 23.1 (c), 21.7 (c), 21.0 (t ), 15.8 (c) . (2) Una cepa de actinomicetos perteneciente al género Pseudonocardia, la cual tiene un número de depósito FERM BP-7570. (3) Un compuesto que tiene una actividad -moduladora del receptor de melanocortina, el cual se obtiene cultivando la cepa de actinomicetos de (2) anterior' en un medio de cultivo y recuperando el compuesto de un caldo de cultivo del mismo. (4) Un proceso para producir el compuesto S727713 de (1) anterior, el cual comprende cultivar, en un medio de cultivo, una cepa productora de WS727713 perteneciente al genero Pseudonocardia y recuperar el compuesto del caldo de cultivo del mismo. (5) El proceso de (4) anterior, donde la cepa productora de S727713 perteneciente al género Pseudonocardia es la cepa de actinomicetos de (2) anterior. (6) Una composición farmacéutica o - cosmética que contiene el compuesto WS727713 de (1) anterior o una sal del mismo y un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable, sustancialmente no tóxico. (7) Uñ compuesto de (1) anterior para usarse como un medicamento o un cosmético. (8) Un proceso para producir un compuesto que tiene una actividad moduladora del receptor de melanocortina, el cual comprende cultivar, en un medio de cultivo, una cepa de actinomicetos perteneciente al generó Pseudonocardia , la cual produce un compuesto que tiene actividad moduladora del receptor de melanocortina y recuperar el compuesto. (9) Un compuesto que tiene actividad moduladora del receptor de melanocortina, el cual es obtenido cultivando en un medio de cultivo, una cepa de actinomicetos perteneciente al género Pseudonocardia, que produce un compuesto que tiene actividad moduladora del receptor" de melanocortina, y recuperar el compuesto de un caldo de cultivo del mismo. (10) Un modulador del receptor de melanocortina que comprende un compuesto de (1) anterior o una sal del mismo. (11) Un método para modular el receptor de melanocortina, que comprende administrar un compuesto de (1) anterior o una sal del mismo a un ser humano o a un animal. (12) El uso de un compuesto de (1) anterior o una sal del mismo para la elaboración de un medicamento o un cosmético para modular el receptor de melanocortina. (13) Una composición farmacéutica o cosmética para tratar o prevenir la isquemia/daño por reperfusión, enfermedades inflamatorias del cerebro y renales, hepatitis, sepsis/choque séptico, choque hipóxico, síndrome de distensión respiratoria aguda (ARDS) , artritis reumatoide (RA) , artritis gotosa, regurgitación aórtica (AR) , artritis crónica juvenil, osteoartritis, nefritis, inducción de tolerancia, hipersensibilidad de contacto, enfermedad del intestino inflamatorio (IBD) , disfunción sexual, trasplante, dolor, progreso de la enfermedad del VIH, hipopigmentación posinflamatoria, tinea versicolor, hipomelanosis gotosa idiopática, fiebre, enfermedad del intestino funcional, obesidad, efecto de saciedad, diabetes mellitus, modulación de la ' función exocrina dérmica, canities (canities circunscripta) , pelo gris, pancreatitis, trastornos fibróticos (cicatrices hipertróficas, "queloides,. escleroderma localizado, esclerosis sistemática, enfermedad de injerto esclerodérmico contra el anfitrión de la piel, cirrosis del hígado, fibrosis pulmonar idiopática e inducida por bleomicina, (nefropatía inducida por ciclosporina) , uveitis (especialmente en el síndrome de Behcet' s y sarcoidosis), vasculitis, infecciones microbianas, enfermedad celiaca, síndrome de vestibulitis vulvar, invasión melanoma, anorexia el cual comprende un compuesto de (1) anterior o una sal del mismo y un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable, sustancialmente no tóxico. (14) ' Un método para tratar o prevenir la isquemia/daño por reperfusión, enfermedades inflamatorias del cerebro y renales, hepatitis, sepsis/choque séptico, choque hipóxico, síndrome de distensión respiratoria aguda (ARDS) , artritis reumatoide (RA) , artritis gotosa, regurgitación aórtica (AR) , artritis crónica juvenil, osteoartritis, nefritis, inducción de tolerancia, hipersensibilidad de contacto, enfermedad del intestino inflamatorio (IBD) , disfunción sexual, trasplante, dolor, progreso de la enfermedad del VIH, hipopigmentación posinflamatoria, tinea versicolor, hipomelanosis gotosa idiopática, ' fiebre, enfermedad del intestino funcional, obesidad, efecto de saciedad, diabetes mellitus, modulación de la función exocrina dérmica, canities (canities circunscripta) , pelo gris, pancreatitis, trastornos fibróticos (cicatrices hipertróficas, queloides, escleroderma localizado, esclerosis sistemática, enfermedad de injerto esclerodérmico contra el anfitrión de la piel, cirrosis del hígado, fibrosis pulmonar idiopática e inducida por bleomicina, (nefropatía inducida por ciclosporina) , uveitis (especialmente en el síndrome de Behcet' s y sarcoidosis) , vasculitis, infecciones microbianas, enfermedad celiaca,- síndrome de vestibulitis vulvar, invasión melanoma, anorexia, el cual comprende administrar un compuesto de (1) anterior o una sal del mismo a un ser humano o un animal. (15) El uso de un compuesto de (1) anterior o una sal del mismo para la elaboración de un medicamento para tratar o prevenir la isquemia/daño por reperfusión, enfermedades inflamatorias del cerebro y renales, hepatitis, sepsis/choque séptico, choque hipóxico, síndrome de distensión respiratoria aguda (ARD?) , artritis reumatoide (RA) , artritis gotosa, regurgitación aórtica (AR) , artritis crónica juvenil, osteoartritis, nefritis, inducción de tolerancia, hipersensibilidad de contacto, enfermedad del intestino inflamatorio (IBD) , disfunción sexual, trasplante, dolor, progreso de la enfermedad del VIH, hipopigmentación posinflamatoria, tinea versicolor, hipomelanosis gotosa idiopática, fiebre, enfermedad del intestino funcional, obesidad, efecto de saciedad, diabetes mellitus, modulación de la función exocrina dérmica, canities (canities circunscripta) , pelo gris, pancreatitis, trastornos fibróticos (cicatrices hipertróficas, queloides, escleroderma localizado, esclerosis sistemática, enfermedad de injerto esclerodérmico contra el anfitrión de la piel, cirrosis del hígado, fibrosis pulmonar idiopática e inducida por bleomicina, (nefropatía inducida por ciclosporina), uveitis (especialmente en el síndrome de Behcet' s y sarcoidosis), vasculitis, infecciones microbianas, enfermedad celiaca, síndrome de vestibulitis vulvar, invasión melanoma, anorexia BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra un diagrama del espectro infrarrojo. La Figura 2 muestra un diagrama del espectro de resonancia magnética nuclear 1H. La Figura 3 muestra un diagrama del espectro de resonancia magnética nuclear 13C.
MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN . El compuesto, el cual tiene un efecto modulador potente sobre la actividad receptora de melanocortina, puede ser caracterizado por las siguientes propiedades. Los diagramas del espectro infrarrojo, espectro de resonancia magnética nuclear XH y el espectro de resonancia magnética nuclear de 13C se muestra en las Figuras 1-3. a) Fórmula molecular: C3oH44N808 b) ESI-MS(+:m/z) : 645(M+H)+ c) Espectro infrarrojo (Figura 1) : vmax (KBr) : 3310, 2950, 1640, 1545, 1450, 1410, 1370, 1350, 1300, 1245, 1160, 1125, 1095, 995 cm""1 d) 1H Espectro de resonancia magnética nuclear (Figura 2) : (500 MHz, DMSO-d6) d 9.76 (1H, s, intercambiable), 8.76 (1H, d, J=7.5 Hz, intercambiable), 8.23 (1H, d, J=5 Hz, intercambiable), 7.76 (1H, dd, J=8.5 y 3 Hz, intercambiable), 7.25 - 7.17 (5H, m), 5.71 (1H, dd, J=10.5 y 5 Hz) , 5.08 (1H, dd, J=ll y 4 Hz, intercambiable), 5.03 (1H, m) , 4.99 (1H, ) , 4.92 (lH,m) , 4.85 (1H, m) , 4/83 (1H, d, J=3 Hz, intercambiable), 4.76 (1H, d amplio, J=12 Hz, intercambiable), 4.12 (1H, dd, J=16.5 y 8.5 Hz) , 3.65 (1H, dd, J=16.5 y 3 Hz) , 3.58 (1H, m) , 3.07 (1H, dd, J=13.5 y 8.5 Hz), 2.94 (1H, d amplio, J=13 Hz) , 2.86 (1H, dd, J=13.5 y 6 Hz) , 2.73 - 2.68 (2H, in) , 2.58 (1H, m) , 2.24 (1H, d amplio, J=13 Hz) , 2.08 (1H, d amplio, J=I4 Hz) , 1.88 (1H, m) , 1.67 (1H, m) , 1.55 (1H, m) , 1.42 - 1.36 (2H, ) , 1-21 (1H, m) , 1.19 (3H, d, J=7 Hz) , 1.09 (1H, m) , 0.76 (3H, d, J=6.5 Hz), 0.75 (3H, d, J=6.5 Hz) . e) 13C Espectro de resonancia magnética nuclear (Fig. 3): (125 MHz, DMS0-d6) d 173.8 (s), 171.7 (s) , 170.4 (s) , 169.8 (s) , 169.1 (s), 167.6 (s), 137.2 (s) , 129.2 (d) x2, 128.0 (d) x2, 126.3 (d), 60.2 (d), 53.2 (t) , 51.1 (d) , 50.8 (d) , 49.6 (d) , 47.4 (d) , 47.0 (t), 44.7 (d), 41.2 (t) , 36.4 (t) , 35.4 (t) , 33.2 (t) , 23.6 (d), 23.5 (t), 23.1 (c), 21.7 (c) , 21.0 (t) , 15.8 (c) . En particular, el WS727713 tiene las siguientes propiedades fisicoquímicas: Fórmula molecular: C3oH4N8?8 ESI-MS(+:m/z) : 645 (M+H) + HR-ESI-TOF/MS ( (+:m/z) calculado 645.3360 (M+H) + encontrado 645.3387 (M+H)+ Rotación específica: [a]D(23°C) 32° (c=0.5, en DMSO) Solubilidad: Soluble: metanol, acetonitrilo, acetona, acetato de etilo, Pobremente soluble en DMSO: H20 Reacción de Color Positiva: reacción con vapor de yodo, reacción con sulfato de cerio, reacción de Ehrlich, reacción de Dragendorff. Reacción de Color Negativa: reacción de Molish, reacción con ninhidrina Cromatografía en capa delgada (CCF) : Fase Estacionaria Solvente de Revelado Valor de Rf Gel de Sílice 60 CHC13: CH3OH=10 : 1 0.45 F254* RP=18W F254S HPTLC* MeCN: agua=80 : 20 0.53 * hecho por E. Merck Cromatografía de líquidos de alto desempeño (CLAP) : Condiciones: Fase Móvil: acetonitrilo acuoso al 35% Columna: Mightysil RP-18 GP (4.6 x 150mm) Velocidad de flujo: 1.0 ml/minutos Detección: UV a 210 nm Tiempo de retención: 9.3 minutos Espectro Infrarrojo (Fig. 1) : vmax (KBr) : 3310, 2950, 1640, 1545, 1450, 1410, 1370, 1350, 1300, 1245, 1160, 1125, 1095, 995 cm"1 Espectro de resonancia magnética nuclear de -"? (Fig. 2) : (500 MHz, DMSO-d6) d 9.76 (1H, s, intercambiable), 8.76 (1H, d, J=7.5 Hz, intercambiable), 8.23 (1H, d, J=5 Hz, intercambiable), 7.76 (1H, dd, J=8.5 y 3 Hz, intercambiable), 7.25 - 7.17 (5H, m) , 5.71 (1H, dd, J=10.5 y 5 Hz) , 5.08 (1H, dd, J=ll y 4 Hz, intercambiable), 5.03 (1H, m) , 4.99 (1H, m) , 4.92 (lH,m) , 4.85 (1H, m) , 4.83 (1H, d, J=3 Hz, intercambiable), 4.76 (1H, d ampilo, J=12 Hz, intercambiable), 4.12 (1H, dd, J=16.5 y 8.5 Hz), 3.65 (1H, dd, J=16.5 y 3 Hz) , 3.58 (1H, m) , 3.07 (1H, dd, J=13.5 y 8.5 Hz), 2.94 (1H, d amplio, J=13 Hz) , 2.86 (1H, dd, J=13.5 y 6 Hz) , 2.73 - 2.68 (2H, m) , 2.58 (1H, m) , 2.24 (1H, d amplio, J=13 Hz) , 2.08 (lH, d amplio, J=14 Hz) , 1.88 (1H, m) , 1.67 (1H, m) , 1.55 (1H, ) , 1.42 - 1.36 (2H, m), 1.21 (1H, ), 1.19 (3H, d, J=7 Hz), 1.09 (1H, m) , 0.76 (3H, d, J=6.5 Hz), 0.75 (3H, d, J=6.5 Hz) . Espectro de resonancia magnética nuclear de 13C (Fig. 3) : (125 MHz, DMSO-d6) d 173.8 (s), 171.7 (s) , 170.4 (s) , 169.8 (s) , 169.1 (s), 167.6 (s), 137.2 (s) , 129.2 (d) x2, 128.0 (d) x2, 126.3 (d) , 60.2 (d) , 53.2 (t) , 51.1 (d) , 50.8 (d) , 49.6 (d) , 47.4 (d) , 47.0 (t) , 44.7 (d) , 41.2 (t) , 36.4 (t) , 35.4 (t), 33.2 (t) , 23.6 (d) , 23.5 (t) , 23.1 (c) , 21.7 (c) , 21.0 (t) , 15.8 (c) . . Color y condición: Cristal blanco Punto de Fusión: 272-277°C (Descomposición) Características de la cepa productora No. 727713 La cepa No. 727713 fue aislada de una muestra de cama de hojas recolectada en la Prefectura de Chiba, Japón. Para el estudio taxonómico de la cepa No. 727713, se emplearon los métodos y medios descritos por Shirling y Gottlieb (Shirling, E. B. and D. Gottlieb: Methods for characterization of Streptomyces species. Int. J. Syst. Bacteriol. 16, 313-340, 1966), y por Waksman (Waksman, S. A.: The actinomycetes vol. 2: Classification, identification and description of genera and species: The Williams and Wilkins -Co., Baltimore, 1961). Las observaciones se hicieron después de cultivar durante 14 días a 30 °C. Las observaciones morfológicas se hicieron sobre el crecimiento de los cultivos sobre agar con ácido húmico-vitamina (Hayakawa, M. and Nonomura, H. : Humic acid-vitamin agar, a new médium for the selective isolation of soil actinomycetes. J. Ferment. Technol., 65, 501-509, 1987), usando un microscopio óptico y un microscopio electrónico de barrido. El intervalo de temperatura para el crecimiento fue determinado sobre agar con extracto de levadura -almidón que contenía 2 g de extracto de levadura (Daigo Eiyo, Osaka, Japón) , 10 g de almidón soluble, y 10 g de agar en 1000 ml de agua corriente (ajustado a pH 7.2 con NaOH ÍN antes de ser esterilizado) . La utilización de carbono fue determinada sobre medio de Pridoham y Gottlieb (Pridoham, T. G. and D. Gottlieb: The utilization of carbón compounds by sóme Actinomycetales as an acid for species determination: J. Bacteriol. 56: 107-114, 1948) agregando 0.1% de extracto de levadura. Los nombres de los colores usados en este estudio fueron tomados de Methuen Handbook of Colour (Kornerup, A. and J. H. Wanscher: Methuen Handbook of Colour, Methuen, Londres, 1978). La preparación de las células y la detección del isómero del ácido diaminopimérico se efectuaron por el procedimiento de Becker et al (Becker, B., M. P. Lechevalier, R. E. Gordon and H. A. Lechevalier: Rapid differentiation between Nocardia and ?treptomyces by paper chromatography of whole-cell hydrolysates: Appl. Microbiol. 12, 421-423, 1964). La composición de azúcar de las células completas se determinó por el método de Lechevalier y Lechevalier (Lechevalier, M. P. and H. A. Lechevalier: Chemical composition as a criterion in the classification of aerobio actinomycetes. Int. J. Syst. Bacteriol., 20, 435-443, 1970). La secuencia del ADNr 16s fue determinada por el método de Reichert et al (Katrin Reichert, Andre Lipski, Silke Pradella, Erko Stackebrandt and Karlheinz Altendorf: Pseudonocardia asaccharolytica sp. nov. and Pseudonocardia sulfidoxydans sp. nov., two new dimethyl disulfide-degrading actinomycetes and emended description of the genus Pseudonocardia: Int. J. Syst. Bacteriol. 48, 441-449, 1998) . Las secuencias de ADNr 16S de las cepas tipo se obtuvieron de " la base de datos de DDBJ data base (http://www.ddbj.nig.ac.jp). El árbol filogenético fue construido con el programa CLUSTAL (Thompson, J.D., Gibson, T.J., Plewniak, F. , Jeanmougin, F. and Higgins, D. G. : The CLUSTAL X windows interface : flexible stradesies for múltiple sequence alignment aided by quality analysis tools. Nucleic Acids Res. 24: 4876-4882, 1997). Sus características bacteriológicas fueron las siguientes. Las características de cultivo sobre varios medios de agar y las características fisiológicas se muestran en las Tablas 1 y 2, respectivamente. El crecimiento de la cepa fue observado sobre agar con extracto de levadura-extracto de malta, agar de harina de avena y agar con peptona-extracto de levadura-hierro, pero no sobre agar con sales Inorgánicas de un almidón, agar con Glicerol-asparagina y agar con Tirosina. El micerio aéreo fue observado únicamente sobre el agar con ácido húmico-vitamina, y el color de su masa aérea fue blanco. El color del lado contrario del crecimiento fue anaranjado claro. No se produjeron pigmentos melanoides en el caldo de triptona-extracto de levadura y el agar con peptona-extracto de levadura-hierro. No se produjeron pigmentos solubles. El color de la masa micerial no fue sensible al pH. Como características morfológicas, el micelio del sustrato se desarrolló bien y se ramificó irregularmente. Se observó la "formación de segmentos hifales hinchados. Esta cepa produjo micelio aéreo con cadenas de esporas rectas las cuales comprendieron más de 10 esporas por cadena. Las esporas fueron de forma ahusada (1.6-2.3 x 0.5-0.6 µm) . Las superficies de ellas fueron lisas. No se observaron granulos escleróticos, esporangios y esporas móviles o fragmentos. La cepa No. 727713 fue capaz de crecer en el intervalo de temperatura de 11 a 32 °C, con el crecimiento óptimo en 28 °C.
Se "detectaron ácido meso-diaminopimélico, lactosa, y arabinosa en los hidrolizados de células completas de esta cepa, y el tipo de pared celular fue del tipo IV. La secuencia parcial de la cepa No. 727713 se muestra en la SEQ ID NO: 1 en el listado de secuencias. La similitud de los valores del ADNr 16S entre la cepa No. 727713 y los miembros del género Pseudonocardia es 91.8-97.4%, y pueden ser un solo grupo sobre el árbol filogenético (no se muestran los datos) . Sobre la base de las características morfológicas y químicas y el análisis filogenético descrito anteriormente, se considera que la cepa No. 727713 pertenece al género Pseudonocardia (Lechevalier, M. P. and H. A. Lechevalier: Chemical composition as a criterion in the clasification of aerobio actinomycetes. Int. J. Syst. Bacteriol., 20, " 435-443, 1970; Pridham, T.G., et al.: Appl. Microbiol. 6: 54, 1958) . Por lo tanto, esta cepa fue designada como Pseudonocardia sp. No.727713. La cepa ha sido depositada en el Organismo Internacional de Patente Depositario, el Instituto Nacional de Ciencia y Tecnología Industrial Avanzada,. AIST Tsukuba Central 6, 1-1, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki-ken, 305- 8566, Japón, como FERM BP-7570 (fecha de depósito: Abril 25, 2001) .
Tabla 1. Características de cultivo de la cepa No. 727713 Medios Características del cultivo Agar con extracto de G: bueno levadura A: no se observó -extracto de malta (ISP-2) R: anaranjado claro (5A5) S: no se detectó Agar con harina de avena G: moderado (ISP-3) A: no se observó R: anaranjado claro (5A5) S: no se detectó Agar con sales inorgánicas- G: no se observó Almidón (ISP-4) Agar con glicerol-asparagina G: No se observó (ISP-5) Agar con peptona-extracto de G: débil levadura- hierro A: no se observó (ISP-6) R: anaranjado claro (5A5) S: No se detectó Agar con tirosina G: no se observó abreviación A: micerio aéreo, G: crecimiento, S: pigmento soluble, R: color del reverso.
Esas características se observaron después de 14 días de incubación a 30 °C. Las descripciones de color se basaron en el manual de color Methuen (Kornerup, A. and J. H. Wanscher, 3rd ed., pp.252, Methuen, Londres, 1978).
Tabla 2. Características fisiológicas de la cepa No. 727713.
Condiciones Características Intervalo de temperatura para el crecimiento 11-32 °C Temperatura óptima para el crecimiento 28 °C Producción de pigmentos melanoides Producción de pigmentos solubles Utilización de carbono D-glucosa + Sucrosa + D-xilosa ' + D-fructosa + L-ramnosa + Rafinosa + L-arabinosa + Inositol + D-manitol + Debe comprenderse que la producción de WS727713 no se limitó al uso de los organismos particulares descritos aquí, los cuales se dan para propósitos ilustrativos únicamente. Esta invención también incluye el uso de cualesquier mutantes que sean capaces de producir WS727713, incluyendo los mutantes naturales así como los mutantes artificiales que puedan ser producidos a partir de los organismos descritos por medios convencionales como la tecnología del ADN recombinante, irradiación de rayos X, radiación con rayos ultravioleta, tratamiento con N-metil-N' -nitro-N-nitrosoguanidina, 2-aminopurina y similares.
Producción del WS727713 De los compuestos que tienen las propiedades mencionadas anteriormente, el WS727713 es producido cuando la cepa productora del WS727713 perteneciente a Pseudonocardia se hace crecer en un medio de cultivo que contiene fuentes de carbono y nitrógeno asimilables bajo condiciones aerobias (por ejemplo cultivo con agitación, cultivo sumergido, etc.). Las fuentes preferidas de carbono en el medio de cultivo son carbohidratos como la glucosa, sucrosa, almidón, fructosa o glicerina, o similares. Las fuentes preferidas de nitrógeno son polvo de cacahuate, extracto de levadura, extracto de carne, peptona, polipeptona, harina de gluten, harina de semilla de algodón, polvo de soya, harina de soya, licor destilado de maíz, levadura seca, germen de trigo, etc., así como compuestos nitrogenados inorgánico y orgánicos como las sales de amonio (por ejemplo, nitrato de amonio, sulfato de amonio, fosfato de amonio, etc.), urea o aminoácidos, o similares. Las fuentes de carbono y nitrógeno, aunque empleadas de manera ventajosa en combinación, no necesitan ser usadas en su forma pura debido a que materiales menos puros, los cuales contienen trazas de factores de crecimiento y cantidades considerables de nutrientes minerales, también son adecuados para usarse. Cuando se desee, pueden ser agregados al medio sales minerales como el carbonato de sodio o calcio, fosfato de sodio o potasio, cloruro de sodio o potasio, yoduro de sodio o potasio, sales de magnesio, sales de cobre, sales de zinc, sales de hierro o sales de cobalto o similares. • Si es " necesario, especialmente cuando el medio de cultivo espume de manera seria, puede ser agregado un agente desespumante, como parafina líquida, aceite graso, aceite de plantas, aceite mineral, silicón o similares. La agitación y aireación del medio de cultivo pueden ser logradas en una variedad de formas, como la agitación por medio de un propelente o equipo de agitación mecánico similar, revolviendo o agitando el termentador, o similares . La fermentación usualmente es conducida a una temperatura de entre aproximadamente 10°C y 40°C, de manera preferible de 20°C a 30°C, durante un periodo de aproximadamente 50 hasta 150 horas, el cual puede variar de acuerdo a las condiciones y escalas de fermentación. El caldo de cultivo resultante . es entonces sometido a recuperación del WS727713 a varios procedimientos convencionales usados para la recuperación y purificación de sustancias biológicas activas, por ejemplo, extracción con solventes con un solvente apropiado o una mezcla de algunos solventes, cromatografía o recristalización de un solvente apropiado o una mezcla de los mismos. WS727713 puede estar en forma de un solvato, lo cual está dentro del alcance de la presente invenció. El solvato preferiblemente incluye un hidrato y un etanolato. Como ejemplos para mostrar propiedades biológicas de los compuestos anteriores, se muestran algunos datos biológicos en lo siguiente.
Prueba 1. Ensayo de unión El amortiguador de unión estuvo . compuesto de HEPES-KOH 25 mM (pH 7.0), CaCl2 1.5 mM, MgS04 1 mM, NaCl 100 mM, 1,10-fenantrolina 1 mM, BSA al 0.2% y una . tableta de Inhibidor de Proteasa Completo de TM 1/100 mL (Boehringer-Mannheim) . El ensayo de unión fue modificado or el método de Receptor Biology, Inc. La suspensión membranal (25 µl) , [•112¿53tI?] -_pNnDnP-_MMS?UH (25 µl, NEN, 3. ?08Ox..lI n01l1x M Final) , el amortiguador (50 µl) y el inhibidor fueron incubados durante 60 min a 37 °C. Entonces la mezcla fue filtrada sobre GF/C (prehumedecida en polietilenimina al 0.5%), y se lavó dos veces con PBS enfriado con hielo (-) . Las entidades radioactivas atrapadas sobre el filtro de GF/C fueron medidas usando un Top Counter (Packard) después del secado. Las células B16 se hicieron crecer en RPMI1640 suplementado con 10% de FBS y antibióticos. Las células subconfluentes fueron lavadas dos veces con PBS enfriado con hielo (-) y desprendidas. Las células fueron entonces sonicadas y centrifugadas a 2,000 rpm a 4°C durante 5 min. El sobrenadante así obtenido fue centrifugado a 30,000 rpm a 4°C durante 60 min. La fracción membranal fue suspendida con PBS enfriado con hielo (-) y almacenado a -80°C. Las concentraciones finales de cada proteína receptora fueron: MCIR (B16) , 0.139 mg/ml; MC3-R (recombinante*), 0.0693 mg/ml; MC4-R (recombinante*), 0.104 mg/ml; y MC5-R (recombinante*), 0.070 mg/ml (*: del Receptor biology, Inc.) Como se muestra en la Tabla 3, el WS727713 inhibió la unión de f125I] -NDP-MSH a los receptores de melanocortina. Los resultados muestran que el WS727713 funcionará como agonista o antagonista para los receptores de melanocortina.
Tabla 3. Efectos del WS727713 y NDP-MSH sobre la unión de [125I] -NDP-MSH a receptores de melanocortina Prueba 2 : Una reducción dependiente de la dosis de la producción de TNF-a inducida por LPS en ratones por el WS727713 El factor de la necrosis tumoral (TNF-a) subyace a los procesos patológicos y perturbaciones funcionales en enfermedades y lesiones inflamatorias agudas y crónicas. El péptido neuroinmunomodulador a-MSH modula la acción y producción de las citocinas proinflamatorias incluyendo al TNF-a. Para probar al WS727713, se inyectaron ratones macho (ICR) intraperitonealmente con lipopolisacárido (LPS; Sigma, L-3129, E.coli 0127:B8, 100 µg/cabeza) en solución salina o salina sola en dos experimentos repetidos. Se inyectó WS727713 intraperitonealmente 30 minutos antes de la inyección de LPS. Los ratones fueron sacrificados 60 min después de la inyección de LPS. Los niveles de TNF-a en suero fueron medidos usando el ensayo inmunosorbente ligado a enzima (equipo de ELISA de TNF-a; Amersham) . El resultado se muestra en la Tabla 4.
Como se muestra en la Tabla 4, el nivel de TNF-a inducido por LPS fue reducido por la administración de WS727713 en una forma dependiente de la dosis. Los resultados muestran que el WS727713 tiene una función como agonista del receptor de melanocortina.
Tabla 4. Efecto del WS727713 sobre la producción de TNF-a inducida por LPS en ratones Nivel de TNF-a con Inhibición suero (pg/ml) (%) Control con vehículo 8533+1602 0 (0.5% MC/solución salina) WS727713 3695+385 56.7 (10 mg/kg i.p. ) WS727713 2556±892 70.0 (32 mg/kg i.p. ) WS727713 2038±973 76.1 (100 mg/kg i.p. ) NDP-MSH 4808+175 43.7 (100 µg/cabeza i.p.) NDP-MSH 2187±1120 74.4 (100 µg/cabeza i.v.) MC: metilcelulosa El compuesto sustancialmente puro de WS727713 es un modulador de los receptores de melanocortina MC1-R, MC3-R, MC4-R y/o MC5-R, tienen en particular la actividad agonista del MC1-R. La composición farmacéutica que comprende un compuesto sustancialmente puro del WS727713 es útil como un agente terapéutico o profiláctico para enfermedades causadas por una enfermedad inflamatoria o inmune. Además, es útil para tratar la inflamación, particularmente la inflamación causada por la activación del NF-?B y/o liberación de citocinas inflamatorias. Además, las preparaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto sustancialmente puro del WS727713 son útiles para la terapia y profilaxis de las siguientes enfermedades. Enfermedades asociadas con la inflamación crónica y aguda e inmunomodulación, como enfermedad del intestino inflamatoria, síndrome del intestino irritable, enfermedad celiaca, enfermedad de la vejiga, enfermedad de Chrohn's, colitis ulcerativa, artritis reumatoide, artritis gotosa, osteoartritis, osteoporosis, artritis traumática, artritis por rubéola, degeneración muscular, pancreatitis (aguda o crónica) , psoriasis, glomerulonefritis, enfermedad del suero, lupus (lupus eritematoso sistémico) , urticaria escleraclerma, escleroderma, tiroiditis crónica, enfermedad de Grave' s, dermatitis (de contacto o atópica), síndrome de vestibulitis lumbar, dermatomiositis, alopecia, eczema atópico, ictiosis, fiebre, sepsis, migraña, cefalea masiva, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, esclerosis múltiple, tuberculosis, demencia, y rechazos de trasplante o injerto de un anfitrión (por ejemplo, aloinjertos de riñon, hígado, corazón, pulmón, páncreas, médula ósea, cornea, intestino delgado, piel, homoinjertos y heteroinjertos, etc.). Las alergias y enfermedades respiratorias, como el asma, síndrome de disfunción respiratoria aguda, fiebre, rinitis alérgica, y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; trastornos inflamatorios del sistema nervioso central como encefalitis por VIH, malaria cerebral, meningitis y ataxia telangiectasis; dolor como dolor postoperativo, "dolor 'neuromuscular, cefalea, dolor causado por cáncer, dolor dental y dolor de artritis. Enfermedades virales y autoinmunes como el herpes simple tipo 1 (HSV-1), herpes simple tipo 2 (HSV-2) , citomegalovirus, Epstein-Barr, virus de inmunodeficiencia humana (VIH) , enfermedad de Addison (enfermedad autoinmune de las glándulas adrenales) , insuficiencia adrenal idiopática, enfermedad poliglandular autoinmune (también conocida como síndrome poliglandular autoinmune) , hepatitis activa crónica o infección por hepatitis aguda (incluyendo hepatitis A, hepatitis B, y hepatitis C) , gastritis autoinmune, anemia hemolítica autoinmune y neutropenia autoinmune; e infecciones micóticas como la micosis fungoides. Enfermedades del sistema cardiovascular como la aterosclerosis, aterosclerosis por trasplante, enfermedad vascular periférica, enfermedad vascular inflamatoria, claudicación intermitente, restenosis, apoplejía cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, isquemia miocárdica e infarto al miocardio. E hipertensión, hiperlipidemia, enfermedad de la arteria coronaria, angina inestable, trombosis, agregación plaquetaria inducida por trombina, y/o consecuencias que ocurren debido a la trombosis y/o la formación de placas ateroscleróticas. La apoplejía y otras enfermedades cerebrales isquémicas y/o neurodegeneración asociada con éstas, y la neurodegeneración de, consecuencias de daño cerebral traumático. Quemaduras solares, acné, vitíligo, alopecia arreata, trastornos de fotosensibilidad, albinismo, canities (canities circumscripta) , pelo gris, piel seca y porfiria. Los trastornos neurodegenerativos como la depresión, ansiedad, compulsión (trastorno compulsivo obsesivo) , neurosis, psicosis, insomnio/trastorno del sueño, apnea del sueño y abuso de drogas o sustancias. Disfunción sexual masculina como la impotencia, pérdida de libido, y disfunción eréctil (incluyendo la incapacidad para lograr o mantener una erección, falla eyaculatoria, eyaculación prematura o incapacidad para lograr un orgasmo) . Disfunción sexual femenina como el trastorno del apetito sexual o trastornos relacionados con el deseo, receptividad sexual, orgasmo y/o perturbaciones en los puntos de activación de la función sexual, y dolor sexual, trabajo de parto prematuro, dismenorrea, menstruación excesiva y endometriosis. Trastornos de peso corporal como la obesidad y anorexia (por ejemplo, por alteración del apetito, velocidad metabólica, consumo de grasa o antojo de carbohidratos); y/o diabetes mellitus (por aumento de tolerancia a la glucosa y/o disminución de la resistencia a la insulina. Cáncer de pulmón, próstata, colon, mama, ovario y huesos, piel (por ejemplo, melanoma invasivo), o trastornos angiogénicos incluyendo la formación o crecimiento de tumorales sólidos. Trastornos fibróticos como cicatrices hipertróficas, queloides, escleroderma localizado, esclerosis sistemática, enfermedad de injerto esclerodérmico contra anfitrión de la piel, cirrosis del hígado, fibrosis pulmonar idiopática e inducida por bleomicina y nefropatía inducida por ciclosporina.
Enfermedades veterinarias con infecciones virales veterinarias, incluyendo el virus de la inmunodeficiencia felina, virus de la inmunodeficiencia bovina y virus de la inmunodeficiencia canina. Uveitis, especialmente en el síndrome de Behcet y sarcoidosis, vasculitis e infecciones microbianas. La composición farmacéutica y cosmética de esta invención puede ser usada en forma de preparación farmacéutica, por ejemplo, en forma sólida, semisólida o líquida", la cual contiene el modulador del receptor de melanocortina, como el compuesto de WS727713, como un ingrediente activo en mezcla con un soporte o excipiente orgánico o inorgánico adecuado para administraciones externas, entérales o parenterales. El ingrediente activo puede ser compuesto, por ejemplo, con los soportes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, usuales para tabletas, granulos, cápsulas, supositorios, soluciones, emulsiones, suspensiones, inyecciones, ungüentos, linimentos, gotas para ojos, lociones, geles, cremas y cualquier otra forma adecuada para su uso. Los soportes que pueden ser usados son agua, glucosa, lactosa, goma acacia, gelatina, manitol, pasta de almidón, trisilicato de magnesio, talco, almidón de maíz, queratina, sílice coloidal, almidón de papa, urea y otros - soportes adecuados para usarse en la elaboración de preparaciones, en una forma sólida, semis'ólida o líquida, "y además pueden ser usados agentes auxiliares, estabilizadores, espesantes, solubilizantes y colorantes y perfumes. Para aplicar la composición a humanos, es preferible aplicar esta por administración • intravenosa, intramuscular, tópica u oral. Aunque la dosis de la cantidad terapéuticamente efectiva del modulador del receptor de melanocortina, como el compuesto de WS727713 varía y también depende de la edad y condición de cada paciente individual a ser tratado, cuando va a ser tratado un paciente individual, en el caso de la administración intravenosa, una dosis diaria de 0.001-100 mg del modulador del receptor de melanocortina, como el compuesto de WS727713, por kg de peso corporal humano, en el caso de la administración intramuscular, una dosis diaria de 0.001-100 mg del modulador " del receptor de melanocortina, como el compuesto de WS727713, por kg de peso corporal, y en el caso de la administración oral, una dosis diaria de 0.01-320 mg del modulador del receptor de melanocortina, como el compuesto de WS727713, por kg de peso corporal, se proporciona generalmente para el tratamiento. Los siguientes ejemplos se dan para el propósito de ilustrar la presente invención con más detalle.
Ejemplo 1 (1) Fermentación de Pseudonocardia sp. No. 727713 para la producción de WS727713: Se inoculó una asa completa del cultivo inclinado en 60 ml de medio de cultivo sembrado esterilizado que contenía 2% de almidón soluble, 0.8% de extracto de levadura y 0.5% de agar (ajustado a pH 7.0 antes de la esterilización) en un matraz Erlenmeyer de boca ancha de 225 ml. El matraz fue incubado a 30 °C durante 7 días en un agitador giratorio (220 rpm, 5.1 cm-carrera) y entonces se inoculó (2%) en 80 ml del mismo medio esterilizado en cada uno de 5 matraces Erlenmeyer de boca ancha de 225 ml. Y los matraces fueron incubados a 30° durante 4 días en un agitador giratorio (220 rpm, 5.1 cm-carrera). El cultivo sembrado resultante fue inoculado (2%) en 20 litros de medio de producción esterilizado en un termentador con un recipiente de 30 litros. El medio de producción estuvo compuesto de 1% de glucosa, 1.5% de almidón soluble, 0.5% de extracto de levadura, 1% de ß-ciclodextrina, 1% de CaC03, 0.05% de Adekanol LG-109 (Asahi Denka Kogyo K.K., Japón), y 0.05% de Silicón KM-70 (Shin-Etsu Chemical Co . , Ltd., Japón), siendo ajustado el pH a pH 7.0 antes de la esterilización. La fermentación se llevó a cabo a 28 °C durante 5 días bajo aireación de 20 litros/minuto y agitación de 200 rpm.
La producción del WS727713 en el caldo de fermentación fue verificada por el análisis de CLAP indicado a continuación. (condiciones de la CLAP analítica) columna Mightysil RP-18 GP 150-4.6, 5 µm (5 µm, 4.6 mm DIxl50 mm L, Kanto Chemical Co., Ltd. , Japón) eluyente CH3CN : H20=35 : 65 velocidad de flujo 1 ml/min. Temperatura temperatura ambiente Detección UV a 210 nm Tiempo de retención 9.3 min. (2) Aislamiento del WS727713: Después de que se completó el cultivo, el caldo de cultivo- (16 litros) fue extraído con un volumen igual de acetona agitando durante unos cuantos minutos a temperatura ambiente. El extracto fue filtrado con la ayuda de tierra diatomea. El filtrado fue concentrado in vacuo para dar una solución acuosa (15 litros) . La solución fue aplicada a una columna Diaion HP20 (Mitsubishi Chemical Co., Ltd.) (800 ml) , y la ' columna fue lavada con acetonitrilo al 20%' (4 litros). La columna fue eluida con acetonitrilo al 40% (2.4 litros) y acetonitrilo al 60% (3.6 litros). Lo eluido (6.0 litros) fue diluido con agua a 12 litros y se hizo pasar a través de una columna (1 litro) de Daisogel SP-120-ODS-B (15/30 µm, DAISO Co., Ltd. Japón) empaquetada con agua. La columna fue eluida con acetonitrilo al 32.5%. La elución fue verificada por la CLAP analítica indicada anteriormente. Las fracciones que contenían WS727713 fueron combinadas y concentradas in vacuo para dar un polvo. Este polvo fue disuelto en una pequeña cantidad de metanol y cristalizado de agua. Los cristales fueron filtrados y secados para dar 1.5 g de WS727713 como agujas blancas.
Aplicabilidad Industrial El compuesto novedoso de la presente invención tiene actividad moduladora del receptor de melanocortina, y es útil como un ingrediente activo de un agente antiinflamatorio y es útil como un agente terapéutico o profiláctico para enfermedades que responden a la regulación de los receptores de melanocortina. Esta solicitud se basó en la solicitud de patente No. 2004901919 presentada en Australia, el contenido de la cual se incorpora por lo tanto aquí como referencia.

Claims (15)

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto WS727713 sustancialmente puro que tiene las siguientes propiedades: a) Fórmula molecular: C3oH44N808, b) Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H: (500 MHz, DMSO-d6) d 9.76 (1H, s, intercambiable ), 8.76 (1H, d, J=7.5 Hz, intercambiable), 8.23 (1H, d, J=5 Hz, intercambiable), 7.76 (1H, dd, J=8.5 y 3 Hz, intercambiable), 7.25-7.17 (5H, m) , 5.71 (1H, dd, J=10.5 y 5 Hz), 5.08 (1H, dd, J=ll y 4 Hz, intercambiable), 5.03 (1H, m) , 4.99 (1H, m) , 4.92 (1H, m) , 4.85 (1H, m) , 4.83 (1H, d, J=3 Hz, intercambiable), 4.76 (1H, d amplio, J=12 Hz, intercambiable), 4.12 (1H, dd,- J=16.5 y 8.5 Hz), 3.65 (1H, dd, J=16.5 y 3 Hz), 3.58 (1H, m) , 3.07 (1H, dd, J=13.5 y 8.5 Hz), 2.94 (1H, d amplio, J=13 Hz) , 2.86 (1H, dd, J=13.5 y 6 Hz) , 2.73-2.68 (2H, m) , 2-58 (1H, m) , 2.24 (1H, d amplio, J=13 Hz) , 2.08 (1H, d amplio, J=14 Hz) , 1.88 (1H, m) , 1.67 (1H, m) , 1.55 (1H, m) , 1.42 - 1.36 (2H, m) , 1.21 (1H, m) , 1.19 (3H, d, J=7 Hz) , 1.09 (1H, m) , 0.76 (3H, d, J=6.5 Hz), 0.75 (3H, d, J=6.5 Hz) . c) Espectro de resonancia magnética nuclear de 13C (125 MHz, DMSO-d6) d
173.8 (S), 171.7 (s) , 170.4 (s) , 169.8 (s) , 169.1 (s), 167.6 (s), 137.2 (s) , 129.2 (d) x2, 128.0 (d) x2, 126.3 (d) , 60.2 (d), 53.2 (t), 51.1 (d) , 50.8 (d) , 49.6 (d) , 47.4 (d) , 47.0 (t), 44.7 (d) , 41.2 (t) , 36.4 (t) , 35.4 (t) , 33.2 (t) , 23.6 (d) , 23.5 (t), - 23.1 (c) , 21.7 (c) , 21.0 (t ), 15.8 (c) .
2. Cepa de actinomicetos perteneciente al género" Pseudonocardia, la cual tiene un número de depósito FERM BP-7570.
3. Compuesto que tiene una actividad moduladora del receptor de melanocortina, el cual - es obtenido cultivando la cepa de actinomicetos según la reivindicación 2 en un medio de cultivo y recuperando el compuesto de un caldo de cultivo del mismo.
4. Proceso para producir el compuesto WS727713 según la reivindicación 1, el cual comprende cultivar, en un medio de cultivo, una cepa productora de WS727713, perteneciente al género Pseudonocardia y recuperar el compuesto del caldo de cultivo del mismo.
5. Proceso según la reivindicación 4, donde la cepa productora de WS727713 perteneciente al género Pseudonocardia es la cepa de actinomicetos según la reivindicación 2.
6. Composición farmacéutica que contiene el compuesto WS727713 según la reivindicación 1 o una sal de la misma y un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable, sustancialmente no tóxico.
7. Compuesto según la reivindicación 1 o una sal del mismo para usarse como medicamento o un cosmético.
8. Proceso para producir un compuesto que tiene actividad moduladora del receptor de melanocortina el cual comprende cultivar, en un medio de cultivo, una cepa de actinomicetos perteneciente al género Pseudonocardia, la cual produce un compuesto que tiene actividad moduladora del receptor de melanocortina y recuperar el compuesto.
9. Compuesto que tiene la actividad moduladora del receptor de melanocortina, el cual se obtiene cultivando, en un medio de cultivo, una cepa de actinomicetos perteneciente al género Pseudonocardia, la cual produce un compuesto que tiene una actividad moduladora del receptor de melanocortina y recuperar el compuesto de un caldo de cultivo de la misma.
10. Modulador del receptor de melanocortina que contiene un compuesto según la reivindicación 1 o una sal del mismo.
11. Un método para modular el receptor de melanocortina, que comprende administrar un compuesto según la reivindicación 1 o una sal del mismo a un ser humano o un animal .
12. Uso del compuesto según la reivindicación 1 o una sal del mismo para la elaboración de un medicamento o un cosmético para modular el receptor de melanocortina.
13. Composición farmacéutica para tratar o prevenir la isquemia/daño por reperfusión, enfermedades inflamatorias del cerebro y renales, hepatitis, sepsis/choque séptico, choque hipóxico, síndrome de distensión respiratoria aguda (ARDS) , artritis reumatoide (RA) , artritis gotosa, regurgitación aórtica (AR) , artritis crónica juvenil, osteoartritis, nefritis, inducción de tolerancia, hipersensibilidad de contacto, enfermedad del intestino inflamatorio (IBD), disfunción sexual, trasplante, dolor, progreso de la enfermedad del VIH, hipopigmentación posinflamatoria, tinea versicolor, hipomelanosis gotosa idiopática, fiebre, enfermedad del intestino funcional, obesidad, efecto de saciedad, diabetes mellitus, modulación de la función exocrina dérmica, canities (canities circunscripta) , pelo gris, pancreatitis, trastornos fibróticos (cicatrices hipertróficas, queloides, escleroderma localizado, esclerosis sistemática, enfermedad de injerto esclerodérmico contra el anfitrión de la piel, cirrosis del hígado, fibrosis pulmonar idiopática e inducida por bleomicina, (nefropatía inducida por ciclosporina) , uveitis (especialmente en el síndrome de Behcet' s y sarcoidosis), vasculitis, infecciones microbianas, enfermedad celiaca, síndrome de vestibulítis vulvar, invasión melanoma, anorexia la cual comprende un compuesto según la reivindicación 1 o una sal del mismo y un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable, sustancialmente no tóxico.
14. Un método para tratar o prevenir la isquemia/daño por reperfusión, enfermedades inflamatorias del cerebro y renales, hepatitis, sepsis/choque séptico, choque hipóxico, síndrome de distensión respiratoria aguda (ARDS) , artritis reumatoide (RA) , artritis gotosa, regurgitación aórtica (AR) , artritis crónica juvenil, osteoartritis, nefritis, inducción de tolerancia, hipersensibilidad de contacto, enfermedad del intestino inflamatorio (IBD) , disfunción sexual, trasplante, dolor, progreso de la enfermedad del VIH, hipopigmentación posinflamatoria, tinea versicolor, hipomelanosis gotosa idiopática, fiebre, enfermedad del intestino- funcional, obesidad, efecto de saciedad, diabetes mellitus, modulación de la función exocrina dérmica, canities (canities circunscripta) , pelo gris, . pancreatitis, trastornos fibróticos (cicatrices hipertróficas, queloides, escleroderma localizado, esclerosis sistemática, enfermedad de injerto esclerodérmico contra el anfitrión de la piel, cirrosis del hígado, fibrosis pulmonar idiopática e inducida por bleomicina, (nefropatía inducida por ciclosporina) , uveitis (especialmente en el síndrome de Behcet' s y sarcoidosis), vasculitis, infecciones microbianas, enfermedad celiaca, síndrome de vestibulitis vulvar, invasión melanoma o anorexia, el cual comprende administrar un compuesto según la reivindicación 1 o una sal del mismo a un ser humano o un animal.
15. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 o una sal del mismo para la elaboración de un medicamento para tratar o prevenir la isquemia/daño por reperfusión, enfermedades inflamatorias del cerebro y renales, hepatitis, sepsis/choque séptico, choque hipóxico, síndrome de distensión respiratoria aguda (ARDS) , artritis reumatoide (RA) , artritis gotosa, regurgitación aórtica (AR) , artritis crónica juvenil, osteoartritis, nefritis, inducción de tolerancia, hipersensibilidad de contacto, enfermedad del intestino inflamatorio (IBD) , disfunción sexual, trasplante, dolor, progreso de la enfermedad del VIH, hipopigmentación posinflamatoria, tinea versicolor, hipomelanosis gotosa idiopática, fiebre, enfermedad del intestino funcional, obesidad, efecto de saciedad, diabetes mellitus, modulación de la función exocrina dérmica, canities (canities circunscripta) , pelo gris, pancreatitis, trastornos .fibróticos (cicatrices hipertróficas, queloides, escleroderma localizado, esclerosis sistemática, enfermedad de injerto esclerodérmico contra el anfitrión de la piel, cirrosis del hígado, fibrosis pulmonar idiopática e inducida por bleomicina, (nefropa.tía inducida por ciclosporina) , uveitis (especialmente en el síndrome de Behcet's y sarcoidosis) , vasculitis, infecciones microbianas, enfermedad celiaca, síndrome de vestibulitis vulvar, invasión melanoma o anorexia. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un compuesto novedoso útil como un modulador de receptores de melanocortina. En particular, la presente invención se relaciona con un -compuesto WS727713, con un proceso para la producción del compuesto por cultivo, en un "medio de cultivo, una cepa productora de WS727713 perteneciente a las Pseudonocardia y la recuperación del compuesto de un caldo de cultivo, una composición farmacéutica que contiene el compuesto, el uso del compuesto para la elaboración de un medicamento o un cosmético para la modulación del receptor de melanocortina, el uso del compuesto para " la elaboración de un medicamento o un cosmético para tratar o prevenir la isquemia/daño por feperfusión, enfermedades inflamatorias del cerebro y renales, hepatitis, sepsis/choque séptico, choque hipóxico, síndrome de distensión respiratoria aguda (ARDS) , artritis reumatoide (RA) , artritis gotosa, regurgitación aórtica (AR) , artritis crónica juvenil, osteoartritis, nefritis, inducción de tolerancia, hipersensibilidad de contacto, enfermedad del intestino inflamatorio (IBD) , disfunción sexual, trasplante, dolor, progreso de la enfermedad del VIH, hipopigmentación posinflamatoria, tinea versicolor, hipomelanosis gotosa idiopática, fiebre, enfermedad del intestino funcional, obesidad, efecto de saciedad, diabetes mellitus, modulación de la función exocrina dérmica, canities (canities circunscripta), pelo gris, pancreatitis,- trastornos fibróticos (cicatrices hipertróficas, queloides, escleroderma localizado, esclerosis sistemática, enfermedad de injerto esclerodérmico contra el anfitrión de la piel, cirrosis del hígado, fibrosis pulmonar idiopática e inducida por bleomicina, (nefropatía inducida por ciclosporina) , uveitis (especialmente en el síndrome de Behcet' s y sarcoidosis), vasculitis, infecciones microbianas, enfermedad celiaca, síndrome de vestibulitis vulvar, invasión melanoma, anorexia o similares.
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