JPH03297390A - Fr901362物質、その製法及び用途 - Google Patents
Fr901362物質、その製法及び用途Info
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(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
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【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明はFR901362物質、その製法及び用途に関
するものである。FR901362物質は、ストレプト
ミセス属菌の培養物から分離採取された従来未知の新規
物質であり、すぐれたFGFレセプター拮抗作用、血管
新生阻害作用、細胞増殖抑制作用、抗腫瘍作用を示し、
医薬として有用である。
するものである。FR901362物質は、ストレプト
ミセス属菌の培養物から分離採取された従来未知の新規
物質であり、すぐれたFGFレセプター拮抗作用、血管
新生阻害作用、細胞増殖抑制作用、抗腫瘍作用を示し、
医薬として有用である。
(従来の技術)
固形腫瘍の増殖の際、腫瘍が血管新生を促し、新生血管
が腫瘍の増殖を維持することが知られている。そして、
血管内皮細胞の増殖には、繊維芽1360゜ 1260゜ 1210゜ 1160゜ 1100゜ 細胞成長因子(Fibroblast Growth
Factor、 FGF)等の細胞成長因子が必要であ
る。即ち、血管内皮細胞の表面上にはIGFのレセプタ
ーが存在し、そこにFGFが結合することにより細胞の
増殖が起こると考えられる。また、FGFは血管新生の
最初のステップである血管内皮細胞の遊走を促進するこ
とも知られている。
が腫瘍の増殖を維持することが知られている。そして、
血管内皮細胞の増殖には、繊維芽1360゜ 1260゜ 1210゜ 1160゜ 1100゜ 細胞成長因子(Fibroblast Growth
Factor、 FGF)等の細胞成長因子が必要であ
る。即ち、血管内皮細胞の表面上にはIGFのレセプタ
ーが存在し、そこにFGFが結合することにより細胞の
増殖が起こると考えられる。また、FGFは血管新生の
最初のステップである血管内皮細胞の遊走を促進するこ
とも知られている。
(発明が解決しようとする問題点)
現在までに多数の抗腫瘍剤が開発されてきているが、完
全なものは未だ開発されてはいない。
全なものは未だ開発されてはいない。
そのひとつの理由は抗腫瘍剤のスクリーニングが生成し
た腫瘍の抑制ないし縮少、消滅を主たる対象として行わ
れていることである。
た腫瘍の抑制ないし縮少、消滅を主たる対象として行わ
れていることである。
そこで本発明者らは発想の転換を行い、上記した腫瘍増
殖のメカニズムに鑑み、その基礎的な段階であるFGF
のレセプターへのbinding段階に注目し、この結
合を阻害する物質をスクリーニングすることにより、腫
瘍の増殖抑制ないし腫瘍の消滅をはかることとした。い
わば、本発明者らは間接的な方法による抗腫瘍効果を期
待したのである。
殖のメカニズムに鑑み、その基礎的な段階であるFGF
のレセプターへのbinding段階に注目し、この結
合を阻害する物質をスクリーニングすることにより、腫
瘍の増殖抑制ないし腫瘍の消滅をはかることとした。い
わば、本発明者らは間接的な方法による抗腫瘍効果を期
待したのである。
つまり本発明の直接の目的は、すぐれたFGFレセプタ
ー拮抗物質を開発することである。
ー拮抗物質を開発することである。
また本発明の目的は、更に上記を推進せしめて、すぐれ
た血管新生阻害剤、細胞増殖抑制剤を開発すること、そ
して最終的には卓越した抗腫瘍剤を開発することである
。
た血管新生阻害剤、細胞増殖抑制剤を開発すること、そ
して最終的には卓越した抗腫瘍剤を開発することである
。
(問題点を解決するための手段)
本発明は上記目的を達成するために既知の化学物質につ
いてのスクリーニングを行ったけれども目的達成には至
らなかった。
いてのスクリーニングを行ったけれども目的達成には至
らなかった。
そこで本発明者らは微生物の発酵生産物に着目し、各種
微生物を検索した結果、香川系の土壌から分離した放線
菌46952が培養液中に目的物質を蓄積することを発
見した。そして更にこの物質についてその理化学的性質
を詳細に研究したところ。
微生物を検索した結果、香川系の土壌から分離した放線
菌46952が培養液中に目的物質を蓄積することを発
見した。そして更にこの物質についてその理化学的性質
を詳細に研究したところ。
従来未知の新規物質であることを確認し、この物質を新
たにFR901362物質と命名し、そして更に研究の
結果、その工業的製法を確立し、また血管新生阻害作用
、細胞増殖抑制作用、抗腫瘍作用も併せて確認し、本発
明を完成に至った。
たにFR901362物質と命名し、そして更に研究の
結果、その工業的製法を確立し、また血管新生阻害作用
、細胞増殖抑制作用、抗腫瘍作用も併せて確認し、本発
明を完成に至った。
本発明に係るFR901362物質は、次の理化学的性
質を有している。
質を有している。
(1)物質の色及び状態
黄色粉末
(2)酸性、塩基性、中性の区別
酸性
(3)比旋光度
〔α)D +82°(C=0.5、
ジメチルスルホキシド)
(4) 元素分析
実測値(%): C,45,85; H,4,16;
N、 6.01;CQ、12.94 (5)溶剤に対する溶解性 水(中性〜アルカリ性)に易溶;メタノール、アセトニ
トリルに雛溶;水(酸性)、ヘキサンに不溶。
N、 6.01;CQ、12.94 (5)溶剤に対する溶解性 水(中性〜アルカリ性)に易溶;メタノール、アセトニ
トリルに雛溶;水(酸性)、ヘキサンに不溶。
(6)呈色反応
硫酸セリウム反応:陽性
ヨウ素蒸気反応:陽性
ニンヒドリン反応:陰性
工−リッヒ反応:陰性
モーリッシュ反応:陰性
塩化第二鉄反応:陰性
(7)薄層クロマトグラフィ
(4:3)
率 シリカゲルプレート、Kieselgel 60
F2,4(E、 Merck製)傘傘 E、 Me
rck製 (8)紫外吸収スペクトル λメタノール (log i ): 242(sh
)、 302. 356nmλメタノールーNH40
H(log E ): 244. 298. 35
6nmax (9)赤外吸収スペクトル Br ν□X: 3350.1640.1560.1500.
1420゜1360、 1260. 1210,116
0,1100゜1060.1010.980,860,
780cm−1(10) ”H核磁気共鳴スペクトル (400MHz、 DMSO−d、 at60℃)δ:
10.83(LH。
F2,4(E、 Merck製)傘傘 E、 Me
rck製 (8)紫外吸収スペクトル λメタノール (log i ): 242(sh
)、 302. 356nmλメタノールーNH40
H(log E ): 244. 298. 35
6nmax (9)赤外吸収スペクトル Br ν□X: 3350.1640.1560.1500.
1420゜1360、 1260. 1210,116
0,1100゜1060.1010.980,860,
780cm−1(10) ”H核磁気共鳴スペクトル (400MHz、 DMSO−d、 at60℃)δ:
10.83(LH。
broad)、8.38(it(、d、 J=6Hz)
、8.10(IH。
、8.10(IH。
d、J:8H2)、8.03(IH,d、 J=9Hz
)、7.91(IH,s)、7.80(1)1. dd
、 J:2Hz and9Hz)、7.49(1)1.
d、 J=8Hz)、7.47((1)1゜d、 J
=8Hz)、 7.40(IH,d、 J=6)1z)
、7.29(1B、 broad)、7.24(IH,
broad)、7.23(1)1)、 7.18(IH
,m)、7.16(LH,s)、7.08(IH,dd
、 J=3Hz and 8Hz)、6.89−6.8
2(3H,m)、6.86(2H,d、 J=8Hz)
、6.65(2H,m、 J:8Hz)、5.52(I
I(、d、 J=3Hz)、5.48(LH,d、 J
:9Hz)、5.44(l)l、d。
)、7.91(IH,s)、7.80(1)1. dd
、 J:2Hz and9Hz)、7.49(1)1.
d、 J=8Hz)、7.47((1)1゜d、 J
=8Hz)、 7.40(IH,d、 J=6)1z)
、7.29(1B、 broad)、7.24(IH,
broad)、7.23(1)1)、 7.18(IH
,m)、7.16(LH,s)、7.08(IH,dd
、 J=3Hz and 8Hz)、6.89−6.8
2(3H,m)、6.86(2H,d、 J=8Hz)
、6.65(2H,m、 J:8Hz)、5.52(I
I(、d、 J=3Hz)、5.48(LH,d、 J
:9Hz)、5.44(l)l、d。
J:8H2)、5.13(IH,d、 J=3)1z)
、4.97(IH。
、4.97(IH。
d、 J=6)1z)、4.85(IH,broad、
J=12Hz)、4.71(1)1.d、 J=6H
z)、4.10(IH,m)、3.45(1)1. m
)、3.33(IH,m)、2.99(LH。
J=12Hz)、4.71(1)1.d、 J=6H
z)、4.10(IH,m)、3.45(1)1. m
)、3.33(IH,m)、2.99(LH。
m)、2.93(3H,S)、2.89(IH,m)(
ti)”3C核磁気共鳴スペクトル (100MHz、DMSO−C6at60℃)δ :
181.3(s)、172.5(s)、170.3(s
)、170.2(s)、169.8(s)、167.4
(s)、167.0(s)、166.6(s)、164
.2(s)、155.8(s)、t55.4(s)、1
54.0(s)、152.7(S)、149.8(S)
、139.4(s)、136.5(s)、134.7(
s)、131.8(S)、131.4(d)、131.
2(s)、130.9(d)、130.8(d)、12
9.5(d)、127.6(d)x2.127.2(d
)、126.9(s)、126.6(d)、126.4
(s)、124.9(s)、124.0(s)、123
.9(d) 、 123.6(d)、123.4(
d)、122.9(s)、122.3(S)、122.
0(d)、118.5(d)、114.7(d)x2.
114.6(d)、114.5(d)、112.7(s
)、111.9(S)、110.9(d)、62.3(
d)、58.2(d)、57.5(d)、55.4 (
d)、55.2(d)、52.6(d)、34.1(t
)、3o、9(q)、28.5(t) 本発明に係るFR901362物質は、例えば本発明者
らが香川系で採取した土壌から新たに分離した放線菌N
(16952によって生産される。放線菌Nα6952
はストレプトミセス属に属するものと認められ、ストレ
プトミセス・コエルレセンス(Streptomyce
scoerulescens)と同定された。
ti)”3C核磁気共鳴スペクトル (100MHz、DMSO−C6at60℃)δ :
181.3(s)、172.5(s)、170.3(s
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(s)、167.0(s)、166.6(s)、164
.2(s)、155.8(s)、t55.4(s)、1
54.0(s)、152.7(S)、149.8(S)
、139.4(s)、136.5(s)、134.7(
s)、131.8(S)、131.4(d)、131.
2(s)、130.9(d)、130.8(d)、12
9.5(d)、127.6(d)x2.127.2(d
)、126.9(s)、126.6(d)、126.4
(s)、124.9(s)、124.0(s)、123
.9(d) 、 123.6(d)、123.4(
d)、122.9(s)、122.3(S)、122.
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114.6(d)、114.5(d)、112.7(s
)、111.9(S)、110.9(d)、62.3(
d)、58.2(d)、57.5(d)、55.4 (
d)、55.2(d)、52.6(d)、34.1(t
)、3o、9(q)、28.5(t) 本発明に係るFR901362物質は、例えば本発明者
らが香川系で採取した土壌から新たに分離した放線菌N
(16952によって生産される。放線菌Nα6952
はストレプトミセス属に属するものと認められ、ストレ
プトミセス・コエルレセンス(Streptomyce
scoerulescens)と同定された。
本菌株の凍結乾燥サンプルは、工業技術院微生物工業技
術研究所(〒305、茨城系つくば市東1−1−3)
ヘFERM−P NC11364の番号で寄託された。
術研究所(〒305、茨城系つくば市東1−1−3)
ヘFERM−P NC11364の番号で寄託された。
(寄託日= 1990年3月20日)
WS6952物質の生産は、単に説明を目的として挙げ
ただけの本明細書記載の特定の微生物の使用に限定され
るものではないことを理解すべきである。
ただけの本明細書記載の特定の微生物の使用に限定され
るものではないことを理解すべきである。
この発明は、記載の微生物からX線照射、紫外線照射、
N−メチル−N′−ニトロ−N−ニトロソグアニジン、
2−アミノプリン等の変異処理により取得できる人工変
異株並びに自然変異株を含めてWS6952物質を生産
しうる全ての変異株の使用をも包含するものである。
N−メチル−N′−ニトロ−N−ニトロソグアニジン、
2−アミノプリン等の変異処理により取得できる人工変
異株並びに自然変異株を含めてWS6952物質を生産
しうる全ての変異株の使用をも包含するものである。
次にストレプトミセス・コエルレセンス(Strept
omyces eoerulescens) NC69
52の菌学的性質を示す。
omyces eoerulescens) NC69
52の菌学的性質を示す。
本菌体の形態観察、培養性状、生理学的性質を調べるた
めの培地、方法は主にシャーリングとゴツトリーブ(1
)、ワックスマン(2)に従った。30℃、14〜21
日間培養後それぞれの観察を行った。色名は“メシュー
エン・ハンドブック・オブ・カラー(3)から引用した
。炭素源の利用性はプリドハム・ゴツトリーブの方法(
6)に従った。生育温度は酵母エキス・麦芽エキス寒天
培地、温度勾配機(アトバンチツク東洋、TN−3)を
用いた。細胞壁の分析はベラカー等の方法(4)、山口
の方法(5)に従った・ (1)形態的特徴 オートミル寒天、酵母エキス・麦芽エキス寒天。
めの培地、方法は主にシャーリングとゴツトリーブ(1
)、ワックスマン(2)に従った。30℃、14〜21
日間培養後それぞれの観察を行った。色名は“メシュー
エン・ハンドブック・オブ・カラー(3)から引用した
。炭素源の利用性はプリドハム・ゴツトリーブの方法(
6)に従った。生育温度は酵母エキス・麦芽エキス寒天
培地、温度勾配機(アトバンチツク東洋、TN−3)を
用いた。細胞壁の分析はベラカー等の方法(4)、山口
の方法(5)に従った・ (1)形態的特徴 オートミル寒天、酵母エキス・麦芽エキス寒天。
無機塩・でんぷん寒天培地上で30℃、14日培養後、
光学及び電子顕微鏡観察を行った。栄養菌糸はよく発達
し断裂しない。気中菌糸は単純分枝しらせん状の胞子連
鎖を形成する。1つの胞子連鎖は30個以上の胞子を連
鎖する。胞子は、とげ状の表面を有し、大きさは0.5
−0.8 x O,8−1,2μmの卵型であった。菌
核、胞子のう、遊走子等は観察されなかった。
光学及び電子顕微鏡観察を行った。栄養菌糸はよく発達
し断裂しない。気中菌糸は単純分枝しらせん状の胞子連
鎖を形成する。1つの胞子連鎖は30個以上の胞子を連
鎖する。胞子は、とげ状の表面を有し、大きさは0.5
−0.8 x O,8−1,2μmの卵型であった。菌
核、胞子のう、遊走子等は観察されなかった。
(2)培養性状
結果を表1に示す。気菌糸は青味灰色を呈する。
生育裏面は酵母エキス・麦芽エキス寒天、グリセリン・
アスパラギン寒天上で茶色、無機塩・でんぷん寒天上で
は灰味黄色を呈する。メラノイド色素生産はISP 1
ブロス、チロシン寒天でみられた。
アスパラギン寒天上で茶色、無機塩・でんぷん寒天上で
は灰味黄色を呈する。メラノイド色素生産はISP 1
ブロス、チロシン寒天でみられた。
他の可溶性色素の生産はみられなかった。
表 I No6952株の培養性状
培 地
酵母エキス・麦芽エキス寒天
培養性状
G:良好
A:豊富、青味法(23D3)
R:茶(6E7)〜茶味橙(5B4)
S:なし
G:良好
A:豊富、青味法(23D3)
R:灰味黄(2B3)
S:なし
G:良好
A:豊富、青味法(2303)
R:薄い黄(4A3)〜灰味黄(2B3)S:なし
オートミール寒天
無機塩・でんぷん寒天
グリセリン・アスパラギン寒天 G:良好A:豊富、青
味法(2303) R:茶(6D7) S:なし G:良好 A:希薄、白(IAI) R:茶(6F5) S:薄い茶 G:良好 A:豊富、青味法(23C2) R:暗い茶(8F4) S:茶 G:良好 A:希薄、白(IAI) R:灰味橙(5B3) S:なし シュークロース・硝酸寒天 ペプトン・酵母エキス・鉄寒天 チロシン寒天 略号 G:生育 A:気菌糸 R:生育裏面の色S:可
溶性色素 (3)細胞壁タイプ Nα6952株の全菌体分解物の分析の結果、LL−ジ アミノピメリン酸の存在が確認できた。従って本菌株の
細胞壁は■型であると考えられる。
味法(2303) R:茶(6D7) S:なし G:良好 A:希薄、白(IAI) R:茶(6F5) S:薄い茶 G:良好 A:豊富、青味法(23C2) R:暗い茶(8F4) S:茶 G:良好 A:希薄、白(IAI) R:灰味橙(5B3) S:なし シュークロース・硝酸寒天 ペプトン・酵母エキス・鉄寒天 チロシン寒天 略号 G:生育 A:気菌糸 R:生育裏面の色S:可
溶性色素 (3)細胞壁タイプ Nα6952株の全菌体分解物の分析の結果、LL−ジ アミノピメリン酸の存在が確認できた。従って本菌株の
細胞壁は■型であると考えられる。
(5)生理的性質
生理的性質と炭素源の利用性の結果を表2.3にそれぞ
れ示す。
れ示す。
生育温度範囲
至適生育温度
ゼラチン液化
ミルク凝固
ミルクペプトン化
でんぷん加水分解
メラノイト色素生産
セルロース分解
11℃−39°C
31℃
わずかに陽性
陰性
陽性
陽性
陽性
陰性
表 3N06952株の炭素源利用性
炭素源 生 育
D−グルコース +
シュークロース 十
〇−キシロース +
D−フラクトース +
L−ラムノース +
ラフィノース +
L−アラビノース +
イノシトール +
マンニトール +
+:利用する。
形態Iil!察及び化学分析の結果から、Nα6952
株はストレプトミセス属に属すると考えられる(7)。
株はストレプトミセス属に属すると考えられる(7)。
そこで本菌株を文献に記載された回置の種と比較した(
8)−(12)。その結果、本菌株はストレプトミセス
・コエルレセンスと極めて近似していることを認めたの
で、N116952株と、ストレプトミセス・コエルレ
センスJCM 4360両株について詳細に比較実験を
行った。その結果、雨林の性質は表4に示す若干の相違
点を除き殆ど同一であった。これらの相違は雨林を別種
とみなすには不充分であると考えられる。そこで、Nα
6952株をストレプトミセス・コエルレセンスと同定
し、ストレプトミセス・コエルレセンスNα6952と
命名した。
8)−(12)。その結果、本菌株はストレプトミセス
・コエルレセンスと極めて近似していることを認めたの
で、N116952株と、ストレプトミセス・コエルレ
センスJCM 4360両株について詳細に比較実験を
行った。その結果、雨林の性質は表4に示す若干の相違
点を除き殆ど同一であった。これらの相違は雨林を別種
とみなすには不充分であると考えられる。そこで、Nα
6952株をストレプトミセス・コエルレセンスと同定
し、ストレプトミセス・コエルレセンスNα6952と
命名した。
表 4 No、6952株とJCM4360株の相違
点条件 性 質 JCM4360 No、6592 生育温度範囲 14〜40℃ 11〜39℃ミルク
凝固 陽性 陰性 引用文献: (1) Shirling、 E、 B、 and D
、 Gottlieb: Methods forch
aracterization of Strepto
myces 5pec1es。
点条件 性 質 JCM4360 No、6592 生育温度範囲 14〜40℃ 11〜39℃ミルク
凝固 陽性 陰性 引用文献: (1) Shirling、 E、 B、 and D
、 Gottlieb: Methods forch
aracterization of Strepto
myces 5pec1es。
International Journal of
SystematicBacteriology、 1
6,313−340.1966(2) Waksman
+ S、 A、: The actinomycete
s Vol、 2:C1assification、
1dentification and descri
ptionof genera and 5pecie
s: The Williams and Wilki
nsCo、、 Baltimore、 1961(
3) Kornerup、 A、 and J、
H,Wanscher: MethuenHandb
ook of Co1our、 電et、hue
n、 London、 197B(4) BeCk
er、 s、、 M、 P、 Lecheva
lier、 R,E、 Gordon andH,A、
Lechevaljer: Rapid diffe
rentiatjonbetween Nocardj
a and Streptomyces by pap
erchromatography of whole
−cell、hydroJ−ysates: App
l。
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Microbiol、 12. 421−423.
1964(5) Yamaguchi、 T、: C
omparison of the cell wal
lcomposition of morphoLog
ically distinctactinomyce
tes: J、Bactcriol、89,444−
453.1965(6) Pridham、 T、
G+and D、 Gottlieb: The
utilizationof carbon comp
ounds by some Actinomyce
tales asan aid for 5pecj、
es determination:J、Bacter
iol。
1964(5) Yamaguchi、 T、: C
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lcomposition of morphoLog
ically distinctactinomyce
tes: J、Bactcriol、89,444−
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utilizationof carbon comp
ounds by some Actinomyce
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56: 107−114.1948
(7) Buchanan、 R,E、 and
N、 E、 Gibbons: Bergey’sM
anual of Determinative Ba
cterjoLogy、8thedition、 p
p、 74g−829: The William
s and WilkinsCo、、 Baltim
ore、1974(8) Shirling、 E、
B+and D、 Gottlieb: Cooper
ativedescription of type
culture of 社コニ吏シ皇狙、 2゜5pe
cies desc’riptions from f
irst 5tudy、 Intern。
N、 E、 Gibbons: Bergey’sM
anual of Determinative Ba
cterjoLogy、8thedition、 p
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B+and D、 Gottlieb: Cooper
ativedescription of type
culture of 社コニ吏シ皇狙、 2゜5pe
cies desc’riptions from f
irst 5tudy、 Intern。
J、 5yst、 Bacteriol、 18:
69−189. 1968(9) Shirling+
E、 B+and D、 Gottlieb: Co
operativedescription of t
ype culture of 7.3゜Additi
onal 5pecies descriptions
from first andseconcl 5t
udies、 Intern、 J、 5yst、 B
acteriol、 18:279−392.196
8 (10)Shirling、 E、 B、 and D
、 GOttlieb: Cooperativede
scription of type cult
ure of Streptomyces、 4
゜5pecies descriptions f
rom the 5econd 、 thir
dand forth 5tudies+ In
tern、 J、 5yst、 Bacterj
、ol。
69−189. 1968(9) Shirling+
E、 B+and D、 Gottlieb: Co
operativedescription of t
ype culture of 7.3゜Additi
onal 5pecies descriptions
from first andseconcl 5t
udies、 Intern、 J、 5yst、 B
acteriol、 18:279−392.196
8 (10)Shirling、 E、 B、 and D
、 GOttlieb: Cooperativede
scription of type cult
ure of Streptomyces、 4
゜5pecies descriptions f
rom the 5econd 、 thir
dand forth 5tudies+ In
tern、 J、 5yst、 Bacterj
、ol。
19: 391−512.1969
(11)Skerman、V、B、D、; V、McG
owan & P、H,A、5neath:Appro
ved 1ist of bacterial
names、 Intern、 J。
owan & P、H,A、5neath:Appro
ved 1ist of bacterial
names、 Intern、 J。
5yst、 Bacteriol、 30: 2
25−420. 1980(12)Moore、 W、
E、 C,、E、 P、 Cato & L、 V、
H,Moore:Index of Bacte
rial and Yeast Nomencl
aturalChanges Published i
n the 1. J、 S、 B、 5ince
the1980 Approved Li5ts of
Bacterial Names、 Intern
。
25−420. 1980(12)Moore、 W、
E、 C,、E、 P、 Cato & L、 V、
H,Moore:Index of Bacte
rial and Yeast Nomencl
aturalChanges Published i
n the 1. J、 S、 B、 5ince
the1980 Approved Li5ts of
Bacterial Names、 Intern
。
J、5yst、Bacteriol、35: 382
−407.1985本発明に係るFR901362物質
は、ストレプトミセス属に属する該物質生産菌(例えば
Streptomycescoerulescens
Nn6952)を資化しうる炭素及び窒素源を含む栄養
培地中に接種し、好気条件下で培養することにより (
例えば、振どう培養、通気攪拌培養等)、生産せしめる
ことができる。
−407.1985本発明に係るFR901362物質
は、ストレプトミセス属に属する該物質生産菌(例えば
Streptomycescoerulescens
Nn6952)を資化しうる炭素及び窒素源を含む栄養
培地中に接種し、好気条件下で培養することにより (
例えば、振どう培養、通気攪拌培養等)、生産せしめる
ことができる。
炭素源としては、グルコース、シュークロース、澱粉、
フラクトース、グリセリンその他の炭水化物を使用する
のが好ましい。
フラクトース、グリセリンその他の炭水化物を使用する
のが好ましい。
窒素源としては、オートミール、イーストエキストラク
ト、ペプトン、グルテンミール、綿実粉、大豆ミール、
コーンステイープリカー、乾燥イースト、小麦胚芽、落
花生粉、チキン骨肉ミール等を使用するのが好ましいが
、アンモニウム塩(例えば、硝酸アンモニウム、硫酸ア
ンモニウム、リン酸アンモニウム等)、尿素、アミノ酸
等の無機及び有機の窒素化合物も有利に使用することが
できる。
ト、ペプトン、グルテンミール、綿実粉、大豆ミール、
コーンステイープリカー、乾燥イースト、小麦胚芽、落
花生粉、チキン骨肉ミール等を使用するのが好ましいが
、アンモニウム塩(例えば、硝酸アンモニウム、硫酸ア
ンモニウム、リン酸アンモニウム等)、尿素、アミノ酸
等の無機及び有機の窒素化合物も有利に使用することが
できる。
これらの炭素源及び窒素源は、併用するのが有利である
が、純粋なものを必らずしも使用する必要はない。純粋
でないものには、生長因子や微量要素が含まれているか
らである。
が、純粋なものを必らずしも使用する必要はない。純粋
でないものには、生長因子や微量要素が含まれているか
らである。
必要ある場合には、例えば次のような無機塩類を培地に
添加してもよい:炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン
酸ナトリウム、リン酸カリウム、塩化ナトリウム、塩化
カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、マグネ
シウム塩、銅塩、コバルト塩等。
添加してもよい:炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン
酸ナトリウム、リン酸カリウム、塩化ナトリウム、塩化
カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、マグネ
シウム塩、銅塩、コバルト塩等。
特に、培地が強く発泡するのであれば、必要あるときに
、液体パラフィン、動物油、植物油、鉱物油、シリコン
等を添加してもよい。
、液体パラフィン、動物油、植物油、鉱物油、シリコン
等を添加してもよい。
目的物質を大量に工業生産するには、他の発酵生産物の
場合と同様に、通気撹拌培養するのが好ましい。少量生
産の場合は、フラスコを用いる振どう培養が好適である
。
場合と同様に、通気撹拌培養するのが好ましい。少量生
産の場合は、フラスコを用いる振どう培養が好適である
。
また、培養を大きなタンクで行う場合。
FR901362物質の生産工程において菌の生育遅延
を防止するため、はじめに比較的少量の培地に生産菌を
接種培養した後、次に培養物を大きな生産タンクに移し
てそこで生産培養するのが好ましい。
を防止するため、はじめに比較的少量の培地に生産菌を
接種培養した後、次に培養物を大きな生産タンクに移し
てそこで生産培養するのが好ましい。
この場合、前培養に使用する培地及び生産培養に使用す
る培地の組成は、両者ともに同一であってもよいし必要
あれば両者を変えてもよい。
る培地の組成は、両者ともに同一であってもよいし必要
あれば両者を変えてもよい。
培養は通気攪拌条件で行うのが好ましく、例えばプロペ
ラやその低機械による攪拌、ファーメンタ−の回転また
は振どう、ポンプ処理、空気の吹込み等既知の方法が適
宜使用される。通気用の空気は滅菌しておくのが良い。
ラやその低機械による攪拌、ファーメンタ−の回転また
は振どう、ポンプ処理、空気の吹込み等既知の方法が適
宜使用される。通気用の空気は滅菌しておくのが良い。
培養温度は、本FR901362物質生産菌が本物質を
生産する範囲内で適宜変更しうるが、通常は10〜40
℃、好ましくは25〜35℃で培養するのがよい。
生産する範囲内で適宜変更しうるが、通常は10〜40
℃、好ましくは25〜35℃で培養するのがよい。
培養時間は、培養条件や培養量によっても異なるが、通
常は約1日〜1週間である。
常は約1日〜1週間である。
発酵終了後、培養物から目的とするFR901362物
質を回収する。すなわち、菌体は、直接水及び/又は有
機溶媒による抽出、あるいは、これを機械的に又は超音
波等既知の手段を用いて破壊した後、水及び/又は有機
溶媒で抽出した後、常法にしたがって回収、精製する。
質を回収する。すなわち、菌体は、直接水及び/又は有
機溶媒による抽出、あるいは、これを機械的に又は超音
波等既知の手段を用いて破壊した後、水及び/又は有機
溶媒で抽出した後、常法にしたがって回収、精製する。
培養液の場合は、直接。
常法にしたがって回収、精製すればよい。
回収、精製方法としては、例えば、水、有機溶媒、これ
らの混合溶媒による溶媒抽出;クロマトグラフィー;単
一溶媒又は混合溶媒からの再結晶等常法が適宜単独であ
るいは組合わせて使用できる。
らの混合溶媒による溶媒抽出;クロマトグラフィー;単
一溶媒又は混合溶媒からの再結晶等常法が適宜単独であ
るいは組合わせて使用できる。
FR901362物質の回収、精製は上記のように既知
の方法を適宜利用して行うが、例えば次のようにしても
よい。まず、培養物の抽出液を、酢酸エチル、アセトン
、またはこれらの混合溶媒で抽出し、抽出液を蒸発又は
蒸留して濃縮する。濃縮残渣をクロマトグラフィ又は再
結晶処理して、必要あれば更に凍結乾燥してもよい。
の方法を適宜利用して行うが、例えば次のようにしても
よい。まず、培養物の抽出液を、酢酸エチル、アセトン
、またはこれらの混合溶媒で抽出し、抽出液を蒸発又は
蒸留して濃縮する。濃縮残渣をクロマトグラフィ又は再
結晶処理して、必要あれば更に凍結乾燥してもよい。
このようにして得たFR901362物質は、遊離の形
で使用するほか1例えば次のような塩基で処理するとい
った常法によって薬剤上許容できる塩の形で使用しても
よく、これらの塩類も本発明の権利範囲に包含される。
で使用するほか1例えば次のような塩基で処理するとい
った常法によって薬剤上許容できる塩の形で使用しても
よく、これらの塩類も本発明の権利範囲に包含される。
塩基として好適なものの例は次のとおりである:アルカ
リ金属(例えばナトリウム、カリウム等)、アルカリ出
金属(例えばマグネシウム、カルシウム等)、 これら
の水酸化物又は炭酸塩、アルカリ金属アルコキサイド(
例えばナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイ
ド、カリウムt−ブトキサイド等)その他。
リ金属(例えばナトリウム、カリウム等)、アルカリ出
金属(例えばマグネシウム、カルシウム等)、 これら
の水酸化物又は炭酸塩、アルカリ金属アルコキサイド(
例えばナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイ
ド、カリウムt−ブトキサイド等)その他。
本発明に係る薬剤組成物は、FR901362物質及び
/又はその塩を有効成分としてこれに常用される無機又
は有機の担体を加えて、固体、半固体又は液体の形で、
経口投与剤のほか、外用剤等の非経口投与剤に製剤化す
る。
/又はその塩を有効成分としてこれに常用される無機又
は有機の担体を加えて、固体、半固体又は液体の形で、
経口投与剤のほか、外用剤等の非経口投与剤に製剤化す
る。
経口投与のための製剤としては、錠剤、丸剤、顆粒剤、
軟・硬カプセル剤、散剤、細粒剤、粉剤。
軟・硬カプセル剤、散剤、細粒剤、粉剤。
乳濁剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げら
れる。非経口投与のための製剤としては。
れる。非経口投与のための製剤としては。
注射剤、軟膏、ローション、トニック、スプレー懸濁剤
、油剤、乳剤、坐剤等が挙げられる。本発明の有効成分
を製剤化するには、常法にしたがえばよく、界面活性剤
、賦形剤、着色料、着香料。
、油剤、乳剤、坐剤等が挙げられる。本発明の有効成分
を製剤化するには、常法にしたがえばよく、界面活性剤
、賦形剤、着色料、着香料。
保存料、安定剤、緩衝剤、懸濁剤、等張剤その健常用さ
れる佐薬を適宜使用する。
れる佐薬を適宜使用する。
本発明に係る薬剤組成物の投与量は、その種類、治療な
いし予防対象疾病の種類、投与方法、患者の年令、患者
の症状、処理時間等によって相違するが、静脈投与の場
合は成人ひとり当り1日に有効成分(FR901362
物質及び/又はその塩類)を0.1〜100mg/kg
投与し、筋肉投与の場合は同じ<0.1〜100a+g
/kg投与し、経口投与の場合も同じ<0.1〜100
mg/kgの範囲内で投与する。なお、本物質をラット
に対して体重1kg当り100mg経口投与したが、格
別の毒性は認められず安全であった。
いし予防対象疾病の種類、投与方法、患者の年令、患者
の症状、処理時間等によって相違するが、静脈投与の場
合は成人ひとり当り1日に有効成分(FR901362
物質及び/又はその塩類)を0.1〜100mg/kg
投与し、筋肉投与の場合は同じ<0.1〜100a+g
/kg投与し、経口投与の場合も同じ<0.1〜100
mg/kgの範囲内で投与する。なお、本物質をラット
に対して体重1kg当り100mg経口投与したが、格
別の毒性は認められず安全であった。
以下、本発明を実施例について更に詳しく説明する。
実施例1
(1) Streptomyces coerules
cens &6952 (FERM−P11364 )
の斜面培養物を表5に示した前培養培地(50m+2/
225mu容コルベン、8本)に−白金耳ずつ接種し、
30℃で3日間培養した。さらにこの培養物を200+
m12ずつ1表5に示す生産培地20Qを注入した20
fi容ジヤーフアメーター2基(通気量1vvM。
cens &6952 (FERM−P11364 )
の斜面培養物を表5に示した前培養培地(50m+2/
225mu容コルベン、8本)に−白金耳ずつ接種し、
30℃で3日間培養した。さらにこの培養物を200+
m12ずつ1表5に示す生産培地20Qを注入した20
fi容ジヤーフアメーター2基(通気量1vvM。
回転数250rp+*)に加えて5日間培養した。
表5
(2)培養終了後、培養液45Qに濾過助剤を加えて濾
過し、濾液33Qと菌体を得た。濾液は廃棄し、菌体に
30Qのアセトンを加え、−時間抽畠後濾過し、3LQ
の抽出液を得た。この抽出液を1012まで減圧上濃縮
し、これに脱イオン水5Qを加えて15Qの水溶液を得
た。
過し、濾液33Qと菌体を得た。濾液は廃棄し、菌体に
30Qのアセトンを加え、−時間抽畠後濾過し、3LQ
の抽出液を得た。この抽出液を1012まで減圧上濃縮
し、これに脱イオン水5Qを加えて15Qの水溶液を得
た。
この溶液をHP−20樹脂(三菱化成製)211に吸着
させ、脱イオン水6Qで洗浄後、80%メタノール6Q
、及び50%メタノール0.IN水酸化ナトリウム溶液
6Qで溶出した。この溶出液を6N塩酸で中和後、4Q
まで減圧上濃縮した。濃縮液に6N塩酸を加えてpHを
2に下げ、これに酢酸エチル4Qを加え。
させ、脱イオン水6Qで洗浄後、80%メタノール6Q
、及び50%メタノール0.IN水酸化ナトリウム溶液
6Qで溶出した。この溶出液を6N塩酸で中和後、4Q
まで減圧上濃縮した。濃縮液に6N塩酸を加えてpHを
2に下げ、これに酢酸エチル4Qを加え。
攪拌後酢酸エチル層を得た。この操作を2回繰り返し、
先に得た酢酸エチル層と合わせ、減圧下濃縮乾固させた
(25.0g)、この濃縮物は、YMC−005ゲル(
山村化学研究新製) 800mQにまぶし、40%アセ
トニトリル0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)溶液で
充填したODSカラム(YMC) 2 Qに付した。4
0%アセトニトリル0.1%TFA溶液912、続いて
45%アセトニトリル0.1%TFA溶液2Q、さらに
50%アセトニトリル0.1%TF^溶液1.65 Q
で洗浄後、50%アセトニトリル0.1%TFA溶液6
Ilで活性画分を溶出した。
先に得た酢酸エチル層と合わせ、減圧下濃縮乾固させた
(25.0g)、この濃縮物は、YMC−005ゲル(
山村化学研究新製) 800mQにまぶし、40%アセ
トニトリル0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)溶液で
充填したODSカラム(YMC) 2 Qに付した。4
0%アセトニトリル0.1%TFA溶液912、続いて
45%アセトニトリル0.1%TFA溶液2Q、さらに
50%アセトニトリル0.1%TF^溶液1.65 Q
で洗浄後、50%アセトニトリル0.1%TFA溶液6
Ilで活性画分を溶出した。
この溶出液は直ちに水酸化ナトリウム水溶液で中和した
。
。
この溶出液のうちIQは、300m12まで減圧上濃縮
した後、IN塩酸でpH2に下げ、酢酸エチル300鱈
を加えて攪拌後、酢酸エチル層を得た。この抽出操作を
繰り返し、前に得た酢酸エチル層と合わせて減圧上濃縮
したところ、黄色粉末324Bが得られた。
した後、IN塩酸でpH2に下げ、酢酸エチル300鱈
を加えて攪拌後、酢酸エチル層を得た。この抽出操作を
繰り返し、前に得た酢酸エチル層と合わせて減圧上濃縮
したところ、黄色粉末324Bが得られた。
また、先の溶出液の残り5QはIQまで減圧上濃縮した
後、脱イオン水800mQを加えた。この水溶液1.8
QをHP−2085樹脂(三菱化成製)270mQに吸
着させて、脱イオン水810mQで洗浄後、80%メタ
ノール800−で溶出した。溶出液を300m12まで
減圧上濃縮し、凍結乾燥を行なうと黄色粉末2.40
gが得られた。
後、脱イオン水800mQを加えた。この水溶液1.8
QをHP−2085樹脂(三菱化成製)270mQに吸
着させて、脱イオン水810mQで洗浄後、80%メタ
ノール800−で溶出した。溶出液を300m12まで
減圧上濃縮し、凍結乾燥を行なうと黄色粉末2.40
gが得られた。
実施例2
実施例1で製造したFR901362物質について、そ
のFGF (繊維芽細胞成長因子)レセプター結合活性
を次のようにして確認した。
のFGF (繊維芽細胞成長因子)レセプター結合活性
を次のようにして確認した。
マイクロタイタープレート(96穴)の各ウェルに、ハ
ムスター由来腎細胞であるBHK−21細胞2.5 X
10’cells/mQ(10%FBS含有MEM培
地(イーグルの最少必須培地)中)を100 tt Q
(2,5X lO’cells)加え、 CO2インキ
ュベーター中で、37℃で1日培養した。培養後、コン
フルエントに達したことを顕微鏡で確認して使用した。
ムスター由来腎細胞であるBHK−21細胞2.5 X
10’cells/mQ(10%FBS含有MEM培
地(イーグルの最少必須培地)中)を100 tt Q
(2,5X lO’cells)加え、 CO2インキ
ュベーター中で、37℃で1日培養した。培養後、コン
フルエントに達したことを顕微鏡で確認して使用した。
培地を抜きとり、結合培地(アルファMEM−25+a
MHEPES (pH7,5) −0,15%ゼラチン
)150μQを加え、CO2インキュベーター中で、3
7℃で30分間培養した後、プレートを氷冷した。そし
て以下の操作はすへて水冷下で行なった。
MHEPES (pH7,5) −0,15%ゼラチン
)150μQを加え、CO2インキュベーター中で、3
7℃で30分間培養した後、プレートを氷冷した。そし
て以下の操作はすへて水冷下で行なった。
培地を抜きとり、125工で標識した塩基性繊維芽細胞
増殖因子((12’ I〕−bFGF)及びサンプル(
FR901362物質)あるいは非標識bFGFを加え
た結合培地50μQを加え、4℃(冷蔵庫中)で2時間
インキュベートした。
増殖因子((12’ I〕−bFGF)及びサンプル(
FR901362物質)あるいは非標識bFGFを加え
た結合培地50μQを加え、4℃(冷蔵庫中)で2時間
インキュベートした。
反応終了後、水冷下、洗浄バッファー(0,1%牛血清
アルブミン含有リン酸緩衝液(0,1%BSA含有PB
S(−)))、 1soμρで素早く3回洗浄した後、
ヘパリン(250μg/+oQ)含有洗浄バッファー1
50μQで1回洗浄した。次に0.1%BSA含有0.
5%TritonX−100溶液100μρを加えて室
温で15分開放置し、細胞を溶解させた後、これをRI
Aチューブに移し、ガンマ−カウンターで放射活性を測
定した。尚、非特異的結合は非標識bFGFを(12’
I)−bFGFの200倍濃度加えた場合の結合とし、
特異的結合は総結合量より非特異的結合を差し引いて求
めた。
アルブミン含有リン酸緩衝液(0,1%BSA含有PB
S(−)))、 1soμρで素早く3回洗浄した後、
ヘパリン(250μg/+oQ)含有洗浄バッファー1
50μQで1回洗浄した。次に0.1%BSA含有0.
5%TritonX−100溶液100μρを加えて室
温で15分開放置し、細胞を溶解させた後、これをRI
Aチューブに移し、ガンマ−カウンターで放射活性を測
定した。尚、非特異的結合は非標識bFGFを(12’
I)−bFGFの200倍濃度加えた場合の結合とし、
特異的結合は総結合量より非特異的結合を差し引いて求
めた。
ソノ結果、 FR−901362は濃度依存的ニ〔12
s■〕−bFGFのBHK−21細胞への結合を阻害し
、IC,。値は1.5μg/IIIQであることが確認
された。
s■〕−bFGFのBHK−21細胞への結合を阻害し
、IC,。値は1.5μg/IIIQであることが確認
された。
実施例3
鶏受精卵の漿尿膜(CAM)における血管新生に対する
本化合物の抑制作用をN、G、Tanakaらの方法(
Exp、 Pathol、 30.143.1986)
に多少の改良を加えて検討、確認した。
本化合物の抑制作用をN、G、Tanakaらの方法(
Exp、 Pathol、 30.143.1986)
に多少の改良を加えて検討、確認した。
3日令の鶏受精卵の卵殻に約1C11四方の小窓を開け
、2日間培養後、実施例1で得た本化合物を含有する0
、5%メチルセルロースディスク(直径的2 mm)を
5日令のCAM上に置いた。さらに2日間培養後、顕微
鏡下で、漿尿膜に新生された血管に対する本化合物の抑
制程度を[9した。
、2日間培養後、実施例1で得た本化合物を含有する0
、5%メチルセルロースディスク(直径的2 mm)を
5日令のCAM上に置いた。さらに2日間培養後、顕微
鏡下で、漿尿膜に新生された血管に対する本化合物の抑
制程度を[9した。
血管新生阻害活性は、試験された総検体あたりの血管新
生阻害作用がfR察された検体の割合で示した。
生阻害作用がfR察された検体の割合で示した。
その結果、表6に示されるように、本化合物はすぐれた
血管新生阻害活性を示した。
血管新生阻害活性を示した。
表 6 CAM法による本化合物の血管新生阻害作用
化合物 濃度(μg/ディスク) 血管新生阻害活
性FR90136220090% 100 64% 5050% 2540% 1010% 実施例4 実施例1で製造したFR901362物質について、そ
の抗腫瘍活性を次のよう(こ確認した。
化合物 濃度(μg/ディスク) 血管新生阻害活
性FR90136220090% 100 64% 5050% 2540% 1010% 実施例4 実施例1で製造したFR901362物質について、そ
の抗腫瘍活性を次のよう(こ確認した。
(1)ヒト血管内皮細胞HE−9の細胞増殖抑制活性は
予めフィブロネクチンでコーティングしたマイクロタイ
タープレート(96穴)に15%牛脂児血清、200
pg/sQ ECG5 (Endothelial
cell growth supplement)およ
び20 μg/mQペパリンを含むMCDB151培地
lOOμQを加えた後、一定濃度のサンプル20μQを
加え、種々の濃度の希釈液を作製した。その後、ヒト血
管内皮細胞を100 μm2(2X 10’cells
/100 p Q−culture mediun+)
加え、C02インキユベーター中で37℃、5日間培養
する。細胞増殖抑制は、NTT法(T、Mosman;
J、 Immunol、 Methods、
65. 55゜1983)により算出した。
予めフィブロネクチンでコーティングしたマイクロタイ
タープレート(96穴)に15%牛脂児血清、200
pg/sQ ECG5 (Endothelial
cell growth supplement)およ
び20 μg/mQペパリンを含むMCDB151培地
lOOμQを加えた後、一定濃度のサンプル20μQを
加え、種々の濃度の希釈液を作製した。その後、ヒト血
管内皮細胞を100 μm2(2X 10’cells
/100 p Q−culture mediun+)
加え、C02インキユベーター中で37℃、5日間培養
する。細胞増殖抑制は、NTT法(T、Mosman;
J、 Immunol、 Methods、
65. 55゜1983)により算出した。
その他の細胞については、マイクロタイタープレート(
96穴)で予め各々の培地を加えて稀釈した薬剤に、各
濃度の細胞をまき、CO□インキュベーター中で培養し
、数日後、その増殖抑制を見た。
96穴)で予め各々の培地を加えて稀釈した薬剤に、各
濃度の細胞をまき、CO□インキュベーター中で培養し
、数日後、その増殖抑制を見た。
すなわち、マウス白血病細胞P388細胞は、ダルベツ
コ培地(Dul培地)(lO%FBS)を用い、 1.
25x10’ cells/wellの細胞濃度で3日
間培養する。また、マウス繊維肉腫細胞Meth Aは
、Dul培地(10%FBS)を用い、1 、2 X
10’cells/wellで2日間、マウス骨髄細胞
は、Dul培地(10%FBS、L−929cell培
養上清液)を用い、I X 105cells/l+e
llで4日間培養し、その活性を阿TT法により算出し
た。その結果FR901362物質は、ヒト血管内皮細
胞HE−9、及びマウス骨髄細胞の増殖を抑制すること
がわかった。にICを求めると、その抑制は他のそれら
に建入、約100倍以上抑制されることが確認された(
表7)。
コ培地(Dul培地)(lO%FBS)を用い、 1.
25x10’ cells/wellの細胞濃度で3日
間培養する。また、マウス繊維肉腫細胞Meth Aは
、Dul培地(10%FBS)を用い、1 、2 X
10’cells/wellで2日間、マウス骨髄細胞
は、Dul培地(10%FBS、L−929cell培
養上清液)を用い、I X 105cells/l+e
llで4日間培養し、その活性を阿TT法により算出し
た。その結果FR901362物質は、ヒト血管内皮細
胞HE−9、及びマウス骨髄細胞の増殖を抑制すること
がわかった。にICを求めると、その抑制は他のそれら
に建入、約100倍以上抑制されることが確認された(
表7)。
表 7 in vitro細胞増殖抑制活性:検鏡に
よる細 胞 MIC ヒト血管内皮細胞 HE−90,23μg/muマウ
ス白血病細胞 P2S5 19マウス繊維肉腫細胞
Meth A 56マウス骨髄細胞
0.23(2)マウス繊維肉腫 Meth A細胞を
マウスBa1b/c(#、8週令)腹腔中で継代し、8
日後にその細胞l X 10’cellsずつBa1b
/cマウスにid(皮内)移植し、14日後に腫瘍サイ
ズを測定する。FR−901362物質は、day2−
4、 およびday7−11に尾静脈から各濃度で0.
2t12ずつ投与し、抗腫瘍効果を検討した。相対的腫
瘍重量はNCI(USA)のマニュアルによって測定し
た。
よる細 胞 MIC ヒト血管内皮細胞 HE−90,23μg/muマウ
ス白血病細胞 P2S5 19マウス繊維肉腫細胞
Meth A 56マウス骨髄細胞
0.23(2)マウス繊維肉腫 Meth A細胞を
マウスBa1b/c(#、8週令)腹腔中で継代し、8
日後にその細胞l X 10’cellsずつBa1b
/cマウスにid(皮内)移植し、14日後に腫瘍サイ
ズを測定する。FR−901362物質は、day2−
4、 およびday7−11に尾静脈から各濃度で0.
2t12ずつ投与し、抗腫瘍効果を検討した。相対的腫
瘍重量はNCI(USA)のマニュアルによって測定し
た。
その結果1本発明に係るFR901362物質を用いる
ことにより1本物質がすぐれた抗腫瘍作用を有すること
が確認され(表8)、相対腫瘍重量についてもコントロ
ールに比べて有意に抗腫瘍効果が認められた。
ことにより1本物質がすぐれた抗腫瘍作用を有すること
が確認され(表8)、相対腫瘍重量についてもコントロ
ールに比べて有意に抗腫瘍効果が認められた。
コントロール
FR901362物質 5 n+g/kg581 mg
/kg 7Q 実施例5 錠剤の製造 (1)実施例1で製造した物質 50g(2)ラクト
ース 90g(3)コーンスターチ
29g(4)ステアリン酸マグネシウム 1g
(1)、(2)及び(3)(但し17g)を混合し、(
3)(但し7g)から調製したペース1−とともに顆粒
化した。
/kg 7Q 実施例5 錠剤の製造 (1)実施例1で製造した物質 50g(2)ラクト
ース 90g(3)コーンスターチ
29g(4)ステアリン酸マグネシウム 1g
(1)、(2)及び(3)(但し17g)を混合し、(
3)(但し7g)から調製したペース1−とともに顆粒
化した。
得られた顆粒に(3)(但し5g)と(4)を加えてよ
く混合し、この混合物を圧縮錠剤機により圧縮して、1
錠あたり有効成分(1)を50mg含有する錠剤100
0個を製造した。
く混合し、この混合物を圧縮錠剤機により圧縮して、1
錠あたり有効成分(1)を50mg含有する錠剤100
0個を製造した。
実施例6 注射剤の製造
(1)実施例1で製造した物質 5g(2)食
塩 9g (3)クロロブタノール 5g(4)炭
酸水素ナトリウム 1g(1)〜(4)の
全成分を蒸留水1000+++12に溶解した後、アン
プルに1mQずつ分注して、注射剤1000本を製造し
た。
塩 9g (3)クロロブタノール 5g(4)炭
酸水素ナトリウム 1g(1)〜(4)の
全成分を蒸留水1000+++12に溶解した後、アン
プルに1mQずつ分注して、注射剤1000本を製造し
た。
(発明の効果)
本発明はFR901362物質を提供するものであるが
、この物質は従来未知の新規抗生物質であって、すぐれ
たFGFレセプター拮抗作用、血管新生阻害作用、細胞
増殖抑制作用、抗腫瘍作用を示し、医薬、特に抗腫瘍剤
として、腫瘍の予防ないし治療に有用である。
、この物質は従来未知の新規抗生物質であって、すぐれ
たFGFレセプター拮抗作用、血管新生阻害作用、細胞
増殖抑制作用、抗腫瘍作用を示し、医薬、特に抗腫瘍剤
として、腫瘍の予防ないし治療に有用である。
また、本発明によって、微生物を利用する上記物質の工
業的製法も確立された。
業的製法も確立された。
Claims (3)
- (1)以下の物性を有することを特徴とするFR901
362物質: (A)比旋光度 〔α〕▲数式、化学式、表等があります▼(C=0.5
、ジメチルスルホキシド)(B)元素分析 実測値(%):C、45.85;H、4.16;N、6
.01;Cl、12.94 (C)紫外吸収スペクトル ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ (D)赤外吸収スペクトル ▲数式、化学式、表等があります▼ - (2)ストレプトミセス属に属するFR901362物
質生産菌を培養してFR901362物質を生成せしめ
、これを採取することを特徴とするFR901362物
質の製造方法。 - (3)FR901362物質を有効成分とする繊維芽細
胞成長因子(FGF)レセプター拮抗剤、血管新生阻害
剤、細胞増殖抑制剤及び/又は抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2096389A JPH03297390A (ja) | 1990-04-13 | 1990-04-13 | Fr901362物質、その製法及び用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2096389A JPH03297390A (ja) | 1990-04-13 | 1990-04-13 | Fr901362物質、その製法及び用途 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH03297390A true JPH03297390A (ja) | 1991-12-27 |
Family
ID=14163604
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2096389A Pending JPH03297390A (ja) | 1990-04-13 | 1990-04-13 | Fr901362物質、その製法及び用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH03297390A (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999029640A3 (en) * | 1997-12-05 | 2000-01-13 | Eisai Co Ltd | Compositions and methods for modulating the activity of fibroblast growth factor |
US6365571B1 (en) | 1998-04-30 | 2002-04-02 | Noda Institute For Scientific Research | FGF inhibitor, angiogenesis inhibitor and antitumor agent containing complestatin or its derivative as effective ingredient |
CN100444838C (zh) * | 1998-01-22 | 2008-12-24 | 马普科技促进协会 | 利用抑制剂制备治疗与rtk机能亢进相关的紊乱的药物 |
-
1990
- 1990-04-13 JP JP2096389A patent/JPH03297390A/ja active Pending
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999029640A3 (en) * | 1997-12-05 | 2000-01-13 | Eisai Co Ltd | Compositions and methods for modulating the activity of fibroblast growth factor |
CN100444838C (zh) * | 1998-01-22 | 2008-12-24 | 马普科技促进协会 | 利用抑制剂制备治疗与rtk机能亢进相关的紊乱的药物 |
US6365571B1 (en) | 1998-04-30 | 2002-04-02 | Noda Institute For Scientific Research | FGF inhibitor, angiogenesis inhibitor and antitumor agent containing complestatin or its derivative as effective ingredient |
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