JP5634360B2 - 乳癌の予後診断方法およびキット - Google Patents
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- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/118—Prognosis of disease development
Description
(a)組(A)内の分子マーカーをコードする遺伝子の発現レベルを測定するために、個体からの乳癌組織の試料を検査することと、
(b)該マーカーについて高レベルの発現が測定される場合、
(c)組織の試料を採取した個体の生存可能性が低いと結論づけることを含む。
(a)組(C)内の分子マーカーをコードする遺伝子の発現レベルを測定するために、個体からの乳癌組織の試料を検査することと、
(b)該マーカーについて低レベルの発現が測定される場合、
(c)組織の試料を採取した個体の生存可能性が低いと結論づけることを含む。
(a)組(E)内の分子マーカーをコードする遺伝子の発現レベルを測定するために、個体からの乳癌組織の試料を検査することと、
(b)該マーカーについて高レベルの発現が測定される場合、
(c)組織の試料を採取した個体の癌再発可能性が高いと結論づけることを含む。
(a)組(G)内の分子マーカーをコードする遺伝子の発現レベルを測定するために、個体からの乳癌組織の試料を検査することと、
(b)該マーカーについて低レベルの発現が測定される場合、
(c)組織の試料を採取した個体の癌再発可能性が高いと結論づけることを含む。
(a)組(I)内の分子マーカーをコードする遺伝子の発現レベルを測定するために、個体からの乳癌組織の試料を検査することと、
(b)該マーカーについて高レベルの発現が測定される場合、
(c)組織の試料を採取した個体が転移型の癌を有すると結論づけることを含む。
(a)組(K)内の分子マーカーをコードする遺伝子の発現レベルを測定するために、個体からの乳癌組織の試料を検査することと、
(b)該マーカーについて低レベルの発現が測定される場合、
(c)組織の試料を採取した個体が転移型の癌を有すると結論づけることを含む。
(a)前記方法において記載される分子マーカーの少なくとも1組を検出する複数のプローブと、
(b)随意で、前記プローブの使用に関する試薬および説明書とを含む。
(a)組(A)内の各遺伝子からの少なくとも1つの転写産物を同定する複数のプローブと、
(b)随意で、前記各遺伝子の発現レベルを測定するか、または決定方法を示す試薬および説明書とを含む。
(a)組(C)内の各遺伝子からの少なくとも1つの転写産物、および/または組(B)または(D)内の少なくとも1つの遺伝子からの少なくとも1つの転写産物を同定する複数のプローブと、
(b)随意で、前記各遺伝子の発現レベルを測定するか、または決定方法を示す試薬および説明書とをさらに含む。
(a)組(E)内の各遺伝子からの少なくとも1つの転写産物を同定する複数のプローブと、
(b)随意で、前記各遺伝子の発現レベルを測定するか、または決定方法を示す試薬および説明書とを含む。
(a)組(G)内の各遺伝子からの少なくとも1つの転写産物、および/または、組(F)または(H)内の少なくとも1つの遺伝子からの少なくとも1つの転写産物を同定する複数のプローブと、
(b)随意で、前記各遺伝子の発現レベルを測定するか、または決定方法を示す試薬および説明書とをさらに含む。
(a)組(I)内の各遺伝子からの少なくとも1つの転写産物を同定する複数のプローブと、
(b)随意で、前記各遺伝子の発現レベルを測定するか、または決定方法を示す試薬および説明書とを含む。
(a)組(K)内の各遺伝子からの少なくとも1つの転写産物、および/または、組(J)または(L)内の少なくとも1つの遺伝子からの少なくとも1つの転写産物を同定する複数のプローブと、
(b)随意で、前記各遺伝子の発現レベルを測定するか、または決定方法を示す試薬および説明書とをさらに含む。
(a)上記方法に記載の分子マーカーの少なくとも1組を同定するための複数のプローブを含む少なくとも1つのマイクロアレイと、随意で、
(b)前記マーカーの正常な発現レベルを示す内部標準において、同じ分子マーカーの組を同定するための複数のプローブを含む第2のマイクロアレイとを含む。
乳房腫瘍組織および関連する正常組織は、外科手術後に迅速に回収し、使用まで冷凍した。これは、地元の倫理委員会の承認の下に、主に1991〜1994年の間に行い、限られた数のものについては、1995〜1996年の間に行った。本解析は、2004年6月における10年間の追跡の中央値(median)に基づいている。本研究では、乳癌組織(n=120)と正常なバックグラウンド組織(n=32)とを用いた。ヒト乳癌細胞系列MCF−7および MDA MB 231、ヒト線維芽細胞系列MRC−5は、the European Collection of Animal Cell Cultures(ECACC, Salisbury, England)から購入した。ヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)は、TCS Biologicals(Oxford, England)より購入した。外科手術の最中および後の病状についての情報、臨床情報、患者の臨床結果は、外科手術の直後または追跡のときに得た。
乳房組織は凍結切片化した。切片は、常套的組織学に供する部分と、免疫組織化学に供する部分と、RNAの調製に供する部分との3つの部分に分割した。
組織の凍結切片は、5〜10μmの厚みに裁断し、免疫組織化学および常套的組織学のために保存した(Jiang et al, 2003a)。さらに15〜20枚の切片を手持ち式ホモジナイザーを用いて氷冷RNA抽出溶液中でホモジナイズした。RNAの濃度は、UV分光光度計を用いて決定した。逆転写は、AbGene(商標)によって供給されるアンカードオリゴdtプライマー付のRTキットを用いて、1μgの全RNAを用いて、96ウェルプレート中で行った。cDNAの質は、β−アクチンプライマーを用いて確認した。RNA抽出キットおよびRTキットは、AbGene Ltd(Surry, England, UK)より得た。PCRプライマーは、Beacon Designer(California, USA)を用いて設計し、合成はInvitrogen(商標)Ltd(Paisley, Scotland, UK)で行われた。分子生物学グレードアガロースおよびDNAラダーは、Invitrogenより得た。常套的なPCRおよび定量的PCR用のマスターミックスはAbGeneより得た。
上記調製したcDNAのCCNファミリーメンバーの転写産物のレベルは、以前に報告された方法(Jiang et al, 2003aおよび2003b)に修正を加えたAmplifuor(商標)技術(Nazarenko et al, 1997)に基づいて、リアルタイム定量的PCRを用いて決定した。すなわち、Beacon Designerソフトウェア(バージョン2、California, USA)を用いてPCRプライマー対を設計した。プライマーの1つに対して、(我々の研究室では常套的にアンチセンスプライマーに対して)、ユニバーサルZプローブ(Nazarenko et al, 1997)(Intergen Inc., England, UK)に相補的なZ配列(5’actgaacctgaccgtaca’3)として知られる付加的配列を加えた。βアクチン検出用のTaqman(商標)検出キットは、Perkin−Elmer(商標)より購入した。
乳房腫瘍およびバックグラウンド組織の凍結切片は、クリオスタットを用いて6μmの厚みに裁断した(Jiang et al, 2003c)。切片をスーパーフロストプラス顕微鏡スライド上に載せ、風乾し、50%アセトンと50%メタノールの混合物中で固定した。次に切片を「Optimax」洗浄バッファ中に5〜10分間放置して再水和させた。切片を0.6%BSAブロッキング溶液中で20分間インキュベートし、一次抗体を用いて検証した。よく洗浄した後、切片を二次ビオチン化抗体(マルチリンクブタ抗ヤギ/マウス/ウサギ免疫グロブリン、Dako Inc.)中で30分間インキュベートした。洗浄に続いて、Avidin Biotin Complex(Vector Laboratories)を切片に塗布し、よく洗浄した。Diaminobenzidine chromogen(Vector Labs)を切片に加えて、5分間暗中でインキュベートした。その後切片をGill’s Haematoxylin中で対比染色して、キシレン中で洗浄する前にメタノールのグレードを上げながら再水和させて、カバースリップを被せた。それぞれのタンパク質の細胞質染色は、我々が以前に開示(Davies et al, 2000、King et al,2004)したOptimas6.0ソフトウェアを用いて定量化し、本願では相対染色強度として示す。
統計的解析は、Mann−WhitneyUテストとKruskal−Wallisテストとを用いて行った。生存率解析は、カプランマイヤー生存曲線と単変量解析(SPSS11)を用いて行った。
スクリーニング対象分子
我々は453の分子について、10年間の追跡を含む完全な臨床情報に対しての定量化を行った。生存率および疾病の再発の発生に対する解析に続いて、我々は3つのサイン、すなわち生存分子サインおよび発症予測分子サインおよび転移性分子サインを開発した。
表1に示すように、51個の分子が低生存率との正相関を有し、14個の分子が低生存率との逆相関を有することが判明した。図1は、本願で「良好なサイン」(表1の左列の分子に高い発現が見られず、表1の右列の分子に抑制発現が見られない)と称されるものを有する個体の92.2%が、148.9ヶ月まで生き延びると予測されるが、本願で「不良なサイン」(表1の左列の分子に高い発現が見られ、表1の右列の分子に抑制発現が見られる)と呼ぶものを有する個体の8.3%しか、40ヶ月まで生き延びられないと予測されることを示す。この結果は、p値が0.00001未満であり、統計的に有意である。
表2に示すように、48個の分子が発症の発生(再発および転移)との正相関を有し、13個の分子が発症の発生との逆相関を有することが判明した。図3は、本願で「良好なサイン」(表2の左列の分子に高い発現が見られず、表2の右列の分子に抑制発現が見られない)と称されるものを有する個体のうちの94.5%が、150.4ヶ月まで疾病の再発がない(すなわち、無疾病生存)と予測されるが、一方で、本願で「不良なサイン」(表2の左列の分子に高い発現が見られ、表2の右列の分子に抑制発現が見られる)と称されるものを有する個体のうち34.5%だけしか、72.4ヶ月まで無疾病で生きられないと予測されることを示す(p<0.00001)。
結節転移の分子サイン
表3に示すように、37個の分子が結節転移との正相関を有し、10個の分子が結節転移との逆相関を有することが判明した。これらの37個の分子の組み合わせでは、不良なサインを示した(すなわち、表3の左列の分子に高い発現が見られ、表3の右列の分子に抑制発現が見られる)腫瘍の91%が、結節転移に進展した。さらに、良好なサインを示した(すなわち、表3の左列の分子に高い発現が見られず、表3の右列の分子に抑制発現が見られない)腫瘍の88.9%に、一切の結節転移が認められなかった。(p=0.00024)。
Daviesら、2000:Davies G,Jiang WG,Mason MD.「ヒトプロテアーゼ癌における細胞間付着とシグナリング中間体(Cell−cell adhesion and signalling intermediates in human prostate cancer)」Journal of Urology,2000,163,985〜992頁。
Jiangら、2003a:Jiang WG,Watkins G,Lane J,Douglas−Jones A,Cunnick GH,Mokbel M,Mansel RE.「Rhoファミリーの予後診断価値および乳癌におけるrho−GDI(Prognostic value of Rho family and and rho−GDIs in breast cancer)」Clinical Cancer Research,2003,9(17),6432〜6440頁。
Jiangら、2003b:Jiang WG,Douglas−Jones A,およびMansel RE.「ヒト乳癌におけるPPAR−ガンマの発現レベルと、そのコアクチベータ(PPAR−GCA)(Level of expression of PPAR−gamma and its co−activator (PPAR−GCA) in human breast cancer)」International Journal of Cancer,2003,106,752〜757頁。
Jiangら、2003c:Jiang WG,Grimshaw D,Lane J,Martin TA,Parr C,Davies G,Laterra J,およびMansel RE.「cMETへのレトロウィルスハンマーヘッド導入遺伝子および線維芽細胞によって誘導される乳房腫瘍のHGF/SF阻害増殖(Retroviral hammerhead transgenes to cMET and HGF/SF inhibited growth of breast tumour,induced by fibroblasts)」Clinical Cancer Research,2003,9,4274〜4281頁。
Kingら、2004:King JAC,Ofori−Acquah AF,Stevens T,Al−Mehdi AB,Fodstad O,Jiang WG.「ヒト乳癌におけるALCAMの予後診断価値(Prognostic value of ALCAM in human breast cancer)」Breast Cancer Research,2004,R478〜487頁。
Nazarenkoら、1997:Nazarenko IA,Bhatnagar SK,Hohman RJ.「エネルギー転移に基づいたDNAの増幅および検出のための閉管方式(A closed tube format for amplification and detection of DNA based on energy transfer)」Nucleic Acids Res 1997;25:2516〜21頁。
ParrおよびJiang 2004:Parr C and Jiang WG.「ヒト乳癌におけるノッチ受容体、ノッチ−1およびノッチ−2(The Notch receptors、Notch−1 andNotch−2,in human breast cancers)」International Journal of Molecular Medicine,2004 Nov;14(5):779〜786頁。
Claims (13)
- 哺乳類乳癌の予後の判定を助ける方法であって、
(a)第1の分子マーカーのセットであるAAMP、AMFR、Bmp8、BMP9、ベータカテニン、CAR、Creb12、DRIM、EHMS、エンドムスチン2、FAK、FAP、アイソトポ1、Notch1、PAR1A、Par1A2、PLC−デルタ、Psoriasin、PTTG1、RhoC、Rock1、SDF1、SST1、ST15、TEM6、およびTEM7Rをコードする遺伝子の発現レベル並びにck19をコードする遺伝子の発現レベルに対するKiss1をコードする遺伝子の発現レベルの比と、
第2の分子マーカーのセットであるBmp3、IL22R、IL24、JAK1、PTP−RK、Snail、およびWASPをコードする遺伝子の発現レベル並びにgdiGをコードする遺伝子の発現レベルに対するRHO8をコードする遺伝子の発現レベルの比とを測定するために、個体からの乳癌組織の試料を検査することと、
(b)第1の分子マーカーのセットについて穏やかな予後であると推定される患者における同一マーカーの発現レベルよりも高レベルの発現が測定される場合、且つ第2の分子マーカーのセットについて穏やかな予後であると推定される患者における同一マーカーの発現レベルよりも低レベルの発現が測定される場合、
(c)前記組織の試料を採取した前記個体について癌が再発する可能性が高く、44.2ヶ月後まで再発しないで生きることができる確率が5.88%のみしかないと予測することを含む方法。 - (a)の部分は、分子マーカーであるアンジオテンシン2R1、ATF4、Bmp10、CASM、カセプシンS、CX43、エラスターゼPMN、GIRK、HAVR1、HIN、アイソトポ3、Kiss1、LOX12、NOS3、PMSA、S100A4、SEMP1、TACC2、ユビキチン、WISP2のうちの少なくとも1つをコードする遺伝子の発現レベルを第1の分子マーカーとして測定することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- (a)の部分は、分子マーカーであるATF3、Bmp4、BMPR1A、MEN1、パラセリンのうちの少なくとも1つをコードする遺伝子の発現レベルを第2の分子マーカーとして測定することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記発現のレベルは、RNAまたはmRNAの存在を分析することにより決定される、請求項1から3のいずれか1つに記載の方法。
- 所与の分子マーカーの発現レベルは、対照試料を考慮して決定されるとともに、前記対照試料は、癌を有しない乳房組織の試料、癌が存在しない個体から採取した乳房組織の試料、または、健常な個体における各関連分子マーカーの認識されている標準の発現レベルのいずれかである、請求項1から4のいずれか1つに記載の方法。
- 哺乳類の乳癌の予後を判定するキットであって、
(a)AMFR、AAMP、ベータカテニン、Bmp8、BMP9、CAR、Creb12、DRIM、EHMS、エンドムスチン2、FAK、FAP、アイソトポ1、Kiss1、ck19、Notch1、PAR1A、Par1A2、PLC−デルタ、Psoriasin、PTTG1、RhoC、Rock1、SDF1、ST15、SST1、TEM6、およびTEM7Rからなる第1のマーカーのセット内の全遺伝子からの少なくとも1つの転写産物を同定する複数のプローブと、
(b)Bmp3、IL22R、IL24、JAK1、PTP−RK、Rho8、GdiG、Snail、およびWASPからなる第2のマーカーのセット内の全遺伝子からの少なくとも1つの転写産物を同定する複数のプローブと、
(c)随意で、前記各遺伝子の発現レベルを測定するか、または測定方法を示す、試薬および説明書とを含むキット。 - 前記キットは、
(a)アンジオテンシン2R1、ATF4、Bmp10、CASM、カセプシンS、CX43、エラスターゼPMN、GIRK、HAVR1、HIN、アイソトポ3、Kiss1、LOX12、NOS3、PMSA、S100A4、SEMP1、TACC2、ユビキチン、WISP2からなるマーカー組内の少なくとも1つの遺伝子による少なくとも1つの転写産物、および/またはATF3、Bmp4、BMPR1A、MEN1、パラセリンからなるマーカー組内の少なくとも1つからの少なくとも1つの転写産物を同定する複数のプローブと、
(b)随意で、前記各遺伝子の発現レベルを測定するか、または測定方法を示す、試薬および説明書とをさらに含むことを特徴とする請求項6に記載のキット。 - 乳癌の再発を判定するキットであって、
(a)AMFR、AAMP、ベータカテニン、Bmp8、BMP9、CAR、Creb12、DRIM、EHMS、エンドムスチン2、FAK、FAP、アイソトポ1、Kiss1、ck19、Notch1、PAR1A、Par1A2、PLC−デルタ、Psoriasin、PTTG1、RhoC、Rock1、SDF1、ST15、SST1、TEM6、およびTEM7Rからなる第1のマーカーのセットを含む分子マーカーの組およびBmp3、IL22R、IL24、JAK1、PTP−RK、Rho8、GdiG、Snail、およびWASPからなる第2のマーカーのセットを含む分子マーカーの組を同定するための少なくとも1組のプローブからなる少なくとも1つのマイクロアレイと、随意で、
(b)癌を有しない個体または穏やかな予後を有する患者のいずれかにおける前記マーカーの発現レベルを示す内部標準において、同じ分子マーカーの組を同定するための複数のプローブからなる第2のマイクロアレイとを含むキット。 - アンジオテンシン2R1、ATF4、Bmp10、CASM、カセプシンS、CX43、エラスターゼPMN、GIRK、HAVR1、HIN、アイソトポ3、Kiss1、LOX12、NOS3、PMSA、S100A4、SEMP1、TACC2、ユビキチン、およびWISP2の少なくとも1つ、および/またはATF3、Bmp4、BMPR1A、MEN1、パラセリンの少なくとも1つを同定するための少なくとも1組のプローブをさらに含む少なくとも1つのマイクロアレイをさらに有する請求項8に記載のキット。
- AMFR、AAMP、ベータカテニン、Bmp8、BMP9、CAR、Creb12、DRIM、EHMS、エンドムスチン2、FAK、FAP、アイソトポ1、Kiss1、ck19、Notch1、PAR1A、Par1A2、PLC−デルタ、Psoriasin、PTTG1、RhoC、Rock1、SDF1、ST15、SST1、TEM6、およびTEM7Rからなる第1のマーカーのセットを含む分子マーカーの組、およびBmp3、IL22R、IL24、JAK1、PTP−RK、Rho8、GdiG、Snail、およびWASPからなる第2のマーカーのセットを含む分子マーカーの組を同定するための少なくとも1組のプローブを含む乳癌の再発を判定するためのマイクロアレイ。
- アンジオテンシン2R1、ATF4、Bmp10、CASM、カセプシンS、CX43、エラスターゼPMN、GIRK、HAVR1、HIN、アイソトポ3、Kiss1、LOX12、NOS3、PMSA、S100A4、SEMP1、TACC2、ユビキチン、およびWISP2の少なくとも1つ、および/またはATF3、Bmp4、BMPR1A、MEN1、パラセリンの少なくとも1つを同定するための少なくとも1組のプローブをさらに含む請求項10に記載のマイクロアレイ。
- AMFR、AAMP、ベータカテニン、Bmp8、BMP9、CAR、Creb12、DRIM、EHMS、エンドムスチン2、FAK、FAP、アイソトポ1、Kiss1、ck19、Notch1、PAR1A、Par1A2、PLC−デルタ、Psoriasin、PTTG1、RhoC、Rock1、SDF1、ST15、SST1、TEM6、およびTEM7Rからなる第1のマーカーのセット内の全遺伝子からの少なくとも1つの転写産物を同定する複数のプローブと、
Bmp3、IL22R、IL24、JAK1、PTP−RK、Rho8、GdiG、Snail、およびWASPからなる第2のマーカーのセット内の全遺伝子からの少なくとも1つの転写産物を同定する複数のプローブと、を含むプローブ組。 - アンジオテンシン2R1、ATF4、Bmp10、CASM、カセプシンS、CX43、エラスターゼPMN、GIRK、HAVR1、HIN、アイソトポ3、Kiss1、LOX12、NOS3、PMSA、S100A4、SEMP1、TACC2、ユビキチン、WISP2からなるマーカー組内の少なくとも1つの遺伝子による少なくとも1つの転写産物、および/またはATF3、Bmp4、BMPR1A、MEN1、パラセリンからなるマーカー組内の少なくとも1つからの少なくとも1つの転写産物を同定する複数のプローブをさらに含む請求項12に記載のプローブ組。
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