CN114758773A - 一种膀胱癌免疫治疗生物标志物、免疫风险模型及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种膀胱癌免疫治疗生物标志物、免疫风险模型及其应用，涉及生物学技术领域，本发明证实了在膀胱癌肿瘤免疫循环中高表达IGFBP7组的T细胞识别能力和肿瘤细胞杀伤能力较低，且高表达IGFBP7组的免疫治疗通路的富集评分较低。且生物标志物IGFBP7的表达水平与膀胱癌免疫治疗反应呈负相关。IGFBP7在肿瘤微环境调控中发挥重要作用，影响免疫治疗反应。因此，抗IGFBP7治疗有望改善膀胱癌免疫研究治疗的反应，使其成为膀胱癌与免疫治疗联合治疗的一个很好的药物靶点。此外，本发明构建了基于IGFBP7表达量的免疫风险模型，并对模型进行了验证，基于IGFBP7的膀胱癌免疫风险模型能够很好地预测预后和免疫治疗的反应，帮助临床医生进行更好地选择治疗方式。

Description

一种膀胱癌免疫治疗生物标志物、免疫风险模型及其应用
技术领域
本发明涉及生物学技术领域，尤其是涉及一种膀胱癌免疫治疗生物标志物、免疫风险模型及其应用。
背景技术
膀胱癌(BLCA)是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，每年约有20多万人死于膀胱癌。膀胱癌的治疗策略包括手术切除、放疗、化疗和免疫治疗。早期局限性膀胱癌患者可以通过手术治愈。然而，转移性膀胱癌患者的5年生存率却很低。近年来，膀胱癌的免疫治疗和靶向治疗取得了很大的进展。免疫检查点抑制剂(ICIs)是免疫治疗中最常用的类型之一，现已广泛应用于各种癌症的治疗。有研究已经报道免疫检查点抑制剂对膀胱癌治疗有效，这可能与膀胱癌具有较高的肿瘤突变负荷和肿瘤微环境(TME)内免疫细胞的大量浸润有关。已有5种免疫检查点抑制剂被FDA批准用于治疗局部晚期和转移性膀胱癌。然而，膀胱癌患者对免疫检查点抑制剂的治疗反应存在差异，只有少数膀胱患者受益于这些药物。到目前为止，仍缺乏新的、更有效的药物来治疗膀胱癌。
胰岛素样生长因子结合蛋白7(insulin-like growth factor binding protein-7,IGFBP7)是IGFBP家族成员，具有高亲和力结合胰岛素和低亲和力结合胰岛素样生长因子的特性。最先在正常乳腺上皮细胞和脑膜细胞中发现IGFBP7，其表达模式因肿瘤类型而异。在一些肿瘤中，IGFBP7可通过调节细胞增殖、凋亡、细胞粘附上皮间质转化(EMT)和血管生成在肿瘤中表现出肿瘤抑制活性。而IGFBP7在食管腺癌和颈部鳞状细胞癌中起着促癌基因的作用。最近，有人发现IGFBP7作为CD93的配体，可以通过阻断CD93/IGFBP7通路破坏正常的肿瘤血管，增加免疫细胞浸润。此外，一种靶向CD93的单克隆抗体(mAb)已被证明可以通过阻断CD93/IGFBP7通路减弱肿瘤生长能力并增强胰腺癌或黑色素瘤的免疫治疗反应。综上所述，IGFBP7可能为癌症的免疫治疗提供了潜在的价值，但IGFBP7在膀胱癌中的作用尚未明确。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种膀胱癌免疫治疗生物标志物，本发明发现IGFBP7在肿瘤微环境调控中发挥重要作用，影响免疫治疗反应。
本发明的第二目的在于提供了一种基于IGFBP7的免疫风险模型，并通过该免疫风险模型能够很好的预测预后和免疫治疗的反应，进而给于临床医生提供更好的选择治疗方式。
本发明提供的诸多技术方案中的优选技术方案所能产生的诸多技术效果详见下文阐述。
为实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：
本发明提供的一种膀胱癌免疫治疗生物标志物，所述生物标志物为IGFBP7。
根据一种优选实施方式，在膀胱癌肿瘤免疫循环中高表达IGFBP7组的T细胞识别能力和肿瘤细胞杀伤能力较低，且高表达IGFBP7组的免疫治疗通路的富集评分较低。
根据一种优选实施方式，生物标志物IGFBP7的表达水平与膀胱癌免疫治疗反应呈负相关。
本发明还提供了生物标志物IGFBP7用于制备治疗和预防膀胱癌的免疫治疗药物中的用途。
根据一种优选实施方式，所述药物中包括抗IGFBP7的成分。
本发明还提供了一种膀胱癌免疫风险模型，所述免疫风险模型是基于IGFBP7差异性表达基因、P＜0.05的TCGA-BLCA预后基因和免疫特征基因进行交叉筛选出候选基因进行构建的。
根据一种优选实施方式，所述免疫风险模型能够根据以下公式计算每个患者的风险评分：
Figure BDA0003661533690000021
其中，exp表示基因表达值，i表示每个样本，j表示每个基因，β表示LASSO回归的系数。
本发明还提供了一种所述的免疫风险模型在预测膀胱癌预后和预测免疫治疗疗效中的应用。
根据一种优选实施方式，所述应用还包括基于所述免疫风险模型的风险评分选择适合不同膀胱癌患者的免疫治疗方式。
基于上述技术方案，本发明的有益技术效果在于：
本发明提供了一种膀胱癌免疫治疗生物标志物，该生物标志物为IGFBP7。本发明证实了在膀胱癌肿瘤免疫循环中高表达IGFBP7组的T细胞识别能力和肿瘤细胞杀伤能力较低，且高表达IGFBP7组的免疫治疗通路的富集评分较低。且生物标志物IGFBP7的表达水平与膀胱癌免疫治疗反应呈负相关。说明IGFBP7在肿瘤微环境调控中发挥着重要作用，影响免疫治疗反应。因此抗IGFBP7治疗能够有望改善膀胱癌免疫研究治疗反应，使其成为膀胱癌免疫治疗的一个很好的药物靶点。
本发明还提供了一种膀胱癌免疫风险模型，免疫风险模型是基于IGFBP7的表达量进行构建的。通过免疫风险模型对患者进行风险评分，能够很好的预测膀胱癌患者的预后，以及对免疫治疗的反应，进而可帮助临床医生很好的选择治疗方式。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是IGFBP7在泛癌中的免疫学作用结果示意图；
图2是IGFBP7表达与临床特征关系的结果示意图；
图3是IGFBP7在BLCA TME中的免疫学作用结果示意图；
图4是IGFBP7与绝大多数抑制性免疫检查点相关性图；
图5是IGFBP7对膀胱癌免疫特性影响相关性示意图；
图6是IGFBP7表达水平与患者对化疗药物和酪氨酸激酶抑制剂的反应关系图；
图7、图8是IGFBP7表达水平与BLCA的分子亚型和治疗相关性示意图；
图9是IGFBP7表达水平与肿瘤突变负荷之间的相关性示意图；
图10、图11和图12是基于IGFBP7的免疫风险模型构建和验证结果。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。
实验过程
1、数据来源和预处理。
在本发明中，膀胱癌患者mRNA测序表达谱及临床信息从The cancer GenomeAtlas(TCGA)(http://cancergenome.nih.gov/)下载。接受阿特珠单抗治疗的的晚期尿路上皮癌队列(IMvigor210队列)从免费的数据库中下载(http://research-pub.gene.com/IMvigor210CoreBiologies/)。5个膀胱癌数据集(GSE176307、GSE13507、GSE31684、GSE32894、GSE48277)和2个黑色素瘤数据集(GSE78220、GSE91061)从Gene ExpressionOmnibus(GEO)数据库下载(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)。在这些队列中，GSE176307接受了派姆单抗或阿特珠单抗治疗、GSE78220接受了派姆单抗和纳武利尤单抗治疗组、GSE91061接受了纳武利尤单抗治疗。此外，另一个肾细胞癌(RCC)免疫治疗队列(PMID29301960)的患者接受了纳武利尤单抗治疗。
2、研究IGFBP7的泛癌分析及其在泛癌中的免疫学作用。
为了确定IGFBP7在调节肿瘤微环境免疫中的作用，我们进行了IGFBP7表达与免疫调节因子、免疫检查点和肿瘤浸润免疫细胞之间的相关性研究。使用R包“ggplot2”来确定IGFBP7表达水平和免疫调节剂之间的Spearman相关性，免疫调节剂包括免疫刺激因子、趋化因子、主要组织相容性复合体(MHC)和受体。免疫检查点包括CD274、CTLA4、HAVCR2、LAG3、PDCD1、PDCDLIG2、TIGIT和SIGLEC15。使用TIMER 2.0(http://timer.cistrome.org/)检测肿瘤浸润免疫细胞(B细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞)中IGBP7的表达水平。
结果显示，如图1所示，在大多数癌症中，IGFBP7与大多数免疫调节因子的表达呈正相关，如图1A。利用ssGSEA算法计算了肿瘤免疫浸润细胞在肿瘤微环境中的浸润情况。除在KICH、KIRC、KIRP、SARC、TGCT、THCA、THYM和UVM外，IGFBP7在大多数癌症类型中与大多数免疫细胞浸润呈正相关，如图1B。此外，我们发现IGFBP7的表达在THCA、THYM、LAML、KIRC和KIRP中与免疫检查点相互排斥。IGFBP7与其他恶性肿瘤中的大多数免疫检查点呈正相关，如图1C。总之，这些发现表明IGFBP7在大多数癌症的微环境免疫调节中发挥了关键作用。
3、研究IGFBP7的表达与临床特征的关系。
从TCGA数据库中下载膀胱癌患者的基因表达谱数据和临床信息，根据不同的临床特征将患者分为T期(T1、T2 vs T3、T4)、N期(N0 vs N+)、淋巴血管浸润(yes vs no)、病理分期(I、II期vs III、IV期)、组织学分期(低分级vs高分级)和组织学亚型(乳头状与非乳头状)。根据正态检验和方差齐性的结果，采用独立样本t检验评价不同组间IGFBP7的表达差异。
结果显示，如图2所示，IGFBP7高表达与更晚期T分期、病理分期和低分化的组织学亚型显著相关，如图2A-C。IGFBP7表达水平与N分期、淋巴血管浸润及组织学分级的关系无统计学意义(图2D-F)。
4、研究IGBP7对膀胱癌免疫特性的影响及在BLCA TME中的免疫学作用。
采用Spearman相关系数对共表达进行统计学分析，确定了122个免疫刺激因子在高、低IGFBP7组间的表达差异。单样本基因集富集分析(ssGSEA)用于定量15个免疫细胞浸润的程度。随后，采用Wilcoxon秩和检验比较高、低IGFBP7组的免疫细胞浸润情况。R包“ComplexHeatmap”被用来可视化免疫细胞表面经常表达的基因的表达情况。肿瘤免疫循环由以下七个步骤组成:释放癌细胞抗原(步骤1),肿瘤抗原呈递(步骤2),启动和激活效应T细胞(步骤3),T细胞向像肿瘤细胞侵袭(步骤4),免疫细胞渗透到肿瘤(步骤5),识别肿瘤细胞(步骤6)和杀死癌细胞(步骤7)。Tracking tumor immunophenotype(TIP,http://biocc.hrbmu.edu.cn/TIP/)用来分析和可视化肿瘤免疫循环。泛癌T细胞炎症评分包括18个基因也可以评估预先存在的肿瘤免疫情况。另外选择18个具有治疗潜力的抑制免疫检查点，评估其与IGFBP7的相关性。
基于上述泛癌的分析，IGFBP7与免疫调节因子有很强的相关性。我们进一步研究了免疫调节因子和IGFBP7表达水平之间的关系，如图3A。结果表明，IGFBP7与大多数免疫刺激因子显著正相关。在IGFBP7高表达组中，主要组织相容性复合体(MHC)受体以及促进CD8+T细胞、巨噬细胞、TH17细胞和抗原提呈细胞招募的趋化因子的表达也上调。
为了进一步了解IGFBP7表达的微环境免疫，我们评估了肿瘤微环境中细胞浸润情况。结果显示，如图3所示，除了辅助T细胞和T17细胞外，IGFBP7的高表达促进了肿瘤微环境中的免疫细胞浸润，如图3B。具有免疫抑制作用的调节性T细胞(regulatory T cell,treg)的浸润在IGFBP7高表达组也增多。同样，IGFBP7与这些免疫细胞的效应基因呈正相关，如图3C。此外，肿瘤免疫循环，包括释放肿瘤细胞抗原(步骤1)，免疫细胞向肿瘤运输(步骤4)和免疫细胞向肿瘤浸润(步骤5)，在IGFBP7高表达组中增强。值得注意的是，T细胞对肿瘤细胞的识别(步骤6)却被高水平的IGFBP7表达削弱。这些结果采用热图表示如图3E，与之前的发现一致。在两个验证队列中也得到了类似的结果，如图3F,3G。此外，在这两个验证队列中，IGFBP7高表达组的肿瘤细胞杀伤(步骤7)能力被下调。在训练队列和验证队列(IMvigor210队列和GSE176307队列)中，IGFBP7基因表达水平与T细胞炎症ssGSEA评分的相关性结果显示，IGFBP7表达与泛癌T细胞炎症评分显著正相关，如图3H。IGFBP7与绝大多数抑制性免疫检查点呈正相关，如图4，这与炎症性肿瘤微环境免疫检查点抑制剂表达水平结果一致。
5、研究IGFBP7预测膀胱癌对免疫治疗和化疗药物的反应。
我们比较了高表达IGFBP7组和低表达IGFBP7组中8个免疫检查点相关基因的表达水平。使用基因组变异分析(GSVA)计算18个免疫治疗阳性通路的富集分数，并比较高表达IGFBP7组和低表达IGFBP7组中对免疫治疗反应。TIDE算法用于预测高表达IGFBP7组和低表达IGFBP7组中的ICB响应。我们比较几种常见的免疫治疗靶点基因包括CD274 PDCD1,PDCD1LG2,CTLA4,HAVCR2,LAG3,TIGIT和SIGLEC1在IGFBP7高表达组和低表达组中的表达情况。结果表明，免疫治疗靶点基因在IGFBP7高表达组的表达较高。IGFBP7高表达组TIDE评分也较高，如图5D，这说明免疫检查点抑制剂治疗对IGFBP7高表达组病人的临床疗效较差。此外，IGFBP7与TCGA、IMvigor210和GSE176307队列中大多数免疫治疗阳性基因的富集得分呈负相关，如图5E-5G。
随后，使用两个膀胱癌队列(IMvigor210和GSE176307)、肾透明细胞癌队列(PMID29301960)和两个黑色素瘤队列(GSE78220和GSE91061)的免疫治疗反应数据，检测部分缓解/完全缓解组和稳定/病情进展组IGFBP7的表达情况。此外，还比较了高表达IGFBP7组和低表达IGFBP7组中的肿瘤突变负荷。我们通过收集IMvigor210和GSE176307的免疫治疗反应数据，并评估了PR/CR组和SD/PD组中IGFBP7的表达。与ICB反应的结果一致，PR/CR组IGFBP7的表达低于SD/PD组，如图5H,5I。在三个外部队列(RCC队列和两个黑色素瘤队列)中观察到了相同的趋势，如图5J。IGFBP7低表达组的肿瘤突变负荷显著升高，如图5I。
此外，我们基于癌症药物敏感性基因组学数据库(GDSC)(https://www.cancerrxgene.org/)用R包“prrophtic”，通过岭回归和预测半抑制浓度(IC50)，预测了IGFBP7对化疗和酪氨酸激酶抑制剂药物反应。结果显示，IGFBP7低表达的患者对阿霉素、吉西他滨、甲氨蝶呤、丝裂霉素C和紫杉醇更敏感,，如图6。IGFBP7高表达的患者对顺铂和舒尼替尼的反应明显更高。
6、研究IGFBP7预测BLCA的分子亚型和治疗。
为了进一步探讨IGFBP7在膀胱癌中的表达模式，我们评估了IGFBP7在不同分子亚型中的分布。通过使用MIBC共识和BLCA亚型分型的R包，将样本划分为不同的膀胱癌分子亚型。计算训练和验证队列中12个分子亚型特异性信号的富集分数。通过GSVA评估训练队列和验证队列中的各种治疗通路基因组的富集情况。
在训练队列中，我们发现IGFBP7与膀胱癌的管腔分化亚型呈负相关，如图7A。此外，IGFBP7低表达组尿路上皮分化、Ta通路、腔内分化和线粒体的富集评分更高。在IGFBP7高表达组中，EMT分化、免疫分化、平滑肌、肌成纤维细胞、干扰素反应和神经内分泌分化的富集评分更高，如图7B。我们通过两个外部队列验证了这些结果，如图8A-8D。
此外，我们进行了富集分析来评估不同IGFBP7组的各种治疗通路情况。IGFBP7高表达组和低表达组之间各种治疗通路的富集分数差异是显著的，如图7C,7D。值得注意的是，低IGFBP7组的缺氧富集分数较低。用IMvigor210和GSE176307验证了我们的结果如图8E-8H。此外，DrugBank数据库的结果显示，高IGFBP7组对ERBB治疗和抗血管生成治疗的反应明显更高，如图7E,图8I,8J。
7、膀胱癌基因突变及药物相关基因分析。
我们进一步利用DrugBank数据库(https://go.drugbank.com/)获得的膀胱癌相关药物靶基因数据，比较它们在高低IGFBP7表达组中的表达情况。从TCGA数据库中检索突变数据，并使用R软件中的“maftools”软件包将其可视化。使用瀑布图显示前30个突变基因的突变数据。如图9A。同样，计算并比较IGFBP7高表达组和低表达组间的肿瘤突变负荷。IGFBP7高表达组和低表达组之间没有显著差异，如图9B。
8、基于IGBP7的免疫风险模型的建立和验证。
我们选择TCGA中的数据集作为训练队列。使用DESeq2 R包分析高表达IGFBP7组和低表达IGFBP7组的差异表达基因(DEGs)。筛选P<0.05的TCGA-BLCA预后基因。免疫特征基因集下载于The Molecular signature Database(MSigDB)C7数据集(https://www.gsea-msigdb.org/gsea/msigdb/index.jsp)。然后将得到的三个基因集进行交叉，作为候选基因“glmnet”和“survival”R包选择最优的相关系数来构建风险模型。根据以下公式计算每个患者的风险评分：
Figure BDA0003661533690000091
其中exp表示基因表达值，i表示每个样本，j表示每个基因，β表示LASSO回归的系数。
韦恩图显示543个候选基因与预后显著相关，如图10A。随后，利用LASSO算法筛选出23个最佳候选基因。森林图显示了候选基因组对预后影响的单变量Cox分析，如图10B。基于训练队列构建风险评分模型。采用ROC分析对模型进行检验，ROC曲线下面积在0.697以上，对膀胱癌预后的预测具有中等敏感性和特异性，如图10D。此外，我们根据患者的风险评分将其分为高风险组和低风险组。如图10C所示，两组患者的总生存率有显著性差异。然后使用另外五组验证数据集验证风险模型，图10E-10I。考虑到风险模型的临床有效性，我们绘制了DCA曲线。根据DCA，当一个患者的阈值概率在20-100％的范围内时，在TCGA队列中，风险模型比“全正”或“全负”策略增加了更多的净收益，如图11A。根据年龄、T分期、N分期及风险评分等临床特征，构建预测膀胱癌预后的诺模图模型。图11B中的诺模图显示了基于多变量Cox分析的各个变量的权重，直线下降到终点量表可以预测1、3、5年的生存概率。此外，如预期的那样，淋巴血管侵犯、组织学分级高、病理阶段晚期和非乳头亚型的患者更容易获得较高的风险评分，如图11C-11J。
除了预测预后的价值，我们的风险模型可显著预测免疫治疗的反应。IGFBP7和泛癌T细胞炎症评分的表达均与风险评分呈显著正相关，如图10J,图10K。且高危组中大部分癌症免疫循环步骤的富集评分较高，如图12A。同样，大多数免疫检查点在高危组中表达更高，如图12B。风险评分与不同分子亚型之间的关联与先前的发现一致。基底型膀胱癌患者有更高的风险评分和预后差，如图12D。我们还发现T细胞渗透抑制致癌途径的富集分数明显高于在高危人群,而在低风险组低氧富集分数更高，如图12E和12F。最后，根据热图，对于风险评分较高的膀胱癌，他们可能更适合ERBB治疗、抗血管生成治疗、免疫治疗和化疗，如图12G。
需要说明的是，本发明所有的统计数据分析使用R软件，版本为3.6.3。对于符合正态分布的连续变量，二值组间比较采用独立t检验；对于偏态分布的连续变量，比较采用Mann Whitney U检验。分类变量比较采用卡方检验或Fisher精确检验。定量变量之间的相关性研究采用Spearman分析。使用log-rank检验(使用Kaplan Meier方法生成)分析生存曲线。所有的统计检验都是双侧的，显著性水平设为P<0.05。
综上所述，本申请人发现IGFBP7可调节泛癌的肿瘤微环境。在膀胱癌中，IGFBP7高表达与更具侵袭性的临床特征相关。IGFBP7也与免疫调节因子呈正相关，并促进肿瘤浸润淋巴细胞向肿瘤微环境的转运。但IGFBP7高表达却使T细胞识别能力和肿瘤细胞杀伤能力降低。此外，IGFBP7高表达在大多数促免疫治疗途径中显示出较低的富集分数。通过使用IMvigor210和GSE176307两个队列的临床数据，发现IGFBP7的表达与膀胱癌免疫治疗反应呈负相关。在一个肾细胞癌队列和两个黑色素瘤队列中也观察到相同的趋势。在膀胱癌分子分型方面，IGFBP7高表达组的尿路上皮和管腔分化较少见，而神经内分泌分化较常见。从机制上来看，IGFBP7高表达与缺氧途径、ERBB治疗和抗血管生成治疗中关键基因的高表达有关。综上所述，IGFBP7在肿瘤微环境调控中发挥重要作用，影响免疫治疗反应。我们假设，抗IGFBP7治疗有望改善膀胱癌免疫研究治疗的反应，使其成为膀胱癌与免疫治疗联合治疗的一个很好的药物靶点。
此外，我们基于IGFBP7表达量构建了免疫风险模型，并对模型进行了验证，结果显示高风险组中大部分癌症免疫循环步骤的富集评分较高，免疫检查点表达更高且膀胱癌预后更差。我们还发现对于风险分数越高的患者可能越适合ERBB治疗、抗血管生成治疗、免疫治疗和化疗。总之基于IGFBP7的膀胱癌免疫风险模型能够很好地预测预后和免疫治疗的反应，帮助临床医生进行更好地选择治疗方式(5年AUC＝0.734)。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。

Claims (9)

1.一种膀胱癌免疫治疗生物标志物，其特征在于，所述生物标志物为IGFBP7。
2.根据权利要求1所述的膀胱癌免疫治疗生物标志物，其特征在于，在膀胱癌肿瘤免疫循环中高表达IGFBP7组的T细胞识别能力和肿瘤细胞杀伤能力较低，且高表达IGFBP7组的免疫治疗通路的富集评分较低。
3.根据权利要求1所述的膀胱癌免疫治疗生物标志物，其特征在于，生物标志物IGFBP7的表达水平与膀胱癌免疫治疗反应呈负相关。
4.生物标志物IGFBP7用于制备治疗和预防膀胱癌的免疫治疗药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述药物中包括抗IGFBP7的成分。
6.一种膀胱癌免疫风险模型，其特征在于，所述免疫风险模型是基于IGFBP7差异性表达基因、P＜0.05的TCGA-BLCA预后基因和免疫特征基因进行交叉筛选出候选基因进行构建的。
7.根据权利要求5所述的膀胱癌免疫风险模型，其特征在于，所述免疫风险模型能够根据以下公式计算每个患者的风险评分：
Figure FDA0003661533680000011
其中，exp表示基因表达值，i表示每个样本，j表示每个基因，β表示LASSO回归的系数。
8.一种权利要求6或7所述的免疫风险模型在预测膀胱癌预后和预测免疫治疗疗效中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述应用还包括基于所述免疫风险模型的风险评分选择适合不同膀胱癌患者的免疫治疗方式。
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