CN113462773A - 一种预测胃癌患者生存风险、免疫治疗响应和细胞焦亡诱导剂适用性的标志物及其应用 - Google Patents

一种预测胃癌患者生存风险、免疫治疗响应和细胞焦亡诱导剂适用性的标志物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种预测胃癌患者生存风险、免疫治疗响应和细胞焦亡诱导剂适用性的标志物。所述标志物为mRNA标志物，由GZMB、RBPMS2、CASP1、TAC1、TPM2和GBP4组成。本发明还公开了利用上述标志物的试剂盒，以及通过该试剂盒预测胃癌患者生存风险、免疫治疗响应和细胞焦亡诱导剂适用性的方法。本发明通过mRNA标志物构建了一个风险模型，获得风险评分，以风险评价指标1.258为衡量标准，可以预测胃癌患者的生存风险和免疫治疗响应状况，还可以判别细胞焦亡诱导剂的适用指征，并且进一步结合患者临床信息，构建胃癌生存率预测模型，能够有效地预测胃癌患者3年、5年、8年的生存率。

Description

一种预测胃癌患者生存风险、免疫治疗响应和细胞焦亡诱导 剂适用性的标志物及其应用
技术领域
本发明涉及一种预测胃癌患者生存风险、免疫治疗响应和细胞焦亡诱导剂适用性的标志物及其应用，属于生物医学领域。
背景技术
胃癌是全球第五大常见癌症，也是第三大癌症相关死亡的原因。每年，全世界至少有100万人被诊断患有胃癌，占全球疾病负担的20％，仅次于肺癌和肝癌。近年来，由于饮食习惯、生活习惯和环境变化的影响，胃癌呈年轻化趋势，严重影响了人们的生活质量。早期胃癌难以被诊断，该疾病被检测到时大多已处于晚期阶段，因此胃癌导致死亡的风险很高。此外，肿瘤微环境(TME)异常可能导致广泛的胃癌肿瘤异质性，而且关于胃癌患者对治疗的反应也存在明显的个体差异。因此，胃癌预后并未得到改善。所以，有必要寻找胃癌预后相关的生物标志物来构建一个既能对单个病人给出具有针对性的评分，又能够为临床应用提出相应治疗策略的评分体系就显得尤为重要。
细胞焦亡是程序性细胞死亡的新发现形式。细胞焦亡是指通过经典途径和非经典途径裂解胃泌素(GSDMs)，并可能导致细胞持续扩张直至细胞膜破裂并引起细胞内含物释放，从而引发强烈的炎症反应。细胞焦亡在拮抗感染和内源性危险信号中起着重要的作用，而且它在许多癌症发生发展过程中也占据重要地位。幽门螺旋杆菌已经被WHO认定为一级致癌原。幽门螺杆菌等病原体或化学治疗药物可导致胃癌患者发生细胞焦亡。细胞焦亡通过释放炎性因子来创造抑制肿瘤的环境，少数发生焦亡的肿瘤细胞足以有效调节肿瘤免疫微环境，然后激活T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。但是，它也可以削弱人体对肿瘤细胞的免疫作用，并加速不同癌症中肿瘤的生长。所以细胞焦亡对肿瘤的作用并不能一概而论，而且对于细胞焦亡在临床治疗方面的开发也并不充分。目前细胞焦亡诱导药物也在火热研发当中，但是缺少合理的临床适应指征来指导应用。通过从细胞焦亡层面出发寻找胃癌预后相关的生物标志物并构建一个评分体系，可以预判患者的生存风险以及免疫治疗获益情况，甚至为细胞焦亡诱导药物的应用提供科学指征。
目前，通过二代测序对胃癌患者进行分类是一种临床应用上较为新颖的方法，可以快速识别癌症特征并告知我们最合适的治疗策略。近年来，靶向疗法作为胃癌治疗的突破已被寄予厚望，但结果并不令人满意。药物治疗已经使用HER2作为预测性生物标志物。但是HER2在胃癌预后中的价值仍存在争议。同样，免疫疗法的效果也不稳定，并且缺乏普遍适用的评估指标。PD-L1作为目前常用的免疫治疗指标，也需要进一步全面的验证。目前临床重要性(预后和对治疗的反应)仅支持MSI或EBV+这些亚组。由于缺乏其他亚组分类，导致临床实践不能以分子亚型为指导。因此，迫切需要有效的评分体系以指示预后并指导临床治疗，特别是指导靶向治疗和免疫治疗。通过对大规模基因组或者转录组数据的生物信息学分析，可以寻找胃癌预后相关的生物标志物并构建预测胃癌患者生存风险的评分体系，为免疫治疗和正在崛起的细胞焦亡诱导治疗提供可靠工具，在个性化治疗和转化医学方面具有强大优势，应用价值较高。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种预测胃癌患者生存风险、免疫治疗响应和细胞焦亡诱导剂适用性的标志物及其应用。
术语说明：
表达水平：是指特定的mRNA序列从其基因组基因座被转录的程度，即mRNA在一个或多个被分析组织中的浓度。
本发明的技术方案如下：
一种预测胃癌患者生存风险、免疫治疗响应和细胞焦亡诱导剂适用性的标志物，其特征在于，所述标志物为mRNA标志物，所述mRNA标志物由GZMB、RBPMS2、CASP1、TAC1、TPM2和GBP4组成。
本发明的预测胃癌患者生存风险、免疫治疗响应和细胞焦亡诱导剂适用性的标志物的应用采用如下技术方案：如上所述的标志物在预测胃癌患者生存风险、预测免疫治疗响应、细胞焦亡诱导剂适用性中的应用；所述应用包括但不限于评价预后风险、预测免疫治疗响应、预测生存时间、预测生存率、判别指导细胞焦亡诱导剂的使用、制定治疗方案、创建胃癌预后风险评分、创建免疫治疗响应评分、制备用于预测胃癌生存风险和检测试剂或装置、制备预测胃癌生存时间的检测试剂和装置、制备预测胃癌预后的计算机程序、制备预测免疫治疗响应的计算机程序、制备用于判别细胞焦亡诱导剂使用的计算机程序、制备用于其他癌症中预测患者预后和免疫治疗响应的检测试剂和装置、制备用于其他癌症中预测患者预后和免疫治疗响应的计算机程序中的任意一种或几种的组合。
一种预测胃癌患者生存风险、免疫治疗响应和细胞焦亡诱导剂适用性的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包含有上述标志物和一个风险模型，所述风险模型包括风险评价指标和风险评分计算公式，所述风险评分计算公式如下：风险评分(PS评分)＝(-0.10731×GZMB的表达水平)+(0.729766×RBPMS2的表达水平)+(-0.12987×CASP1的表达水平)+(0.259529×TAC1的表达水平)+(0.081455×TPM2的表达水平)+(-0.01268×GBP4的表达水平)；所述风险评价指标为1.258。
根据本发明优选的，使用所述试剂盒预测胃癌患者生存风险的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)检测胃癌患者样本中GZMB、RBPMS2、CASP1、TAC1、TPM2、GBP4的表达水平；
(2)将步骤(1)所得的表达水平带入风险评分计算公式中，计算出风险评分；当PS评分高于1.258时，该患者属于PS高分组，提示该患者生存风险高，预后不良，生存期短；当PS评分低于1.258时，该患者属于PS低分组，提示该患者生存风险低，预后良好，生存期长。
进一步优选的，所述样本包括但不限于组织、体液。在本发明的具体实施方案中，所述样本是组织，组织具体是胃部肿瘤组织。
根据本发明的第二个方面，使用所述试剂盒预测免疫治疗响应的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)检测胃癌患者样本中GZMB、RBPMS2、CASP1、TAC1、TPM2、GBP4的表达水平；
(2)将步骤(1)所得的表达水平带入风险评分计算公式中，计算出风险评分；当PS评分高于1.258时，该患者属于PS高分组，提示该患者免疫治疗响应不佳，不建议使用免疫治疗；当PS评分低于1.258时，该患者属于PS低分组，提示该患者免疫治疗响应良好，可以使用免疫治疗。
进一步，所述样本包括但不限于组织、体液。在本发明的具体实施方案中，所述样本是组织，组织具体是胃部肿瘤组织。
根据本发明的第三个方面，使用所述试剂盒判别细胞焦亡诱导剂适用性的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)检测胃癌患者样本中GZMB、RBPMS2、CASP1、TAC1、TPM2、GBP4的表达水平；
(2)将步骤(1)所得的表达水平带入风险评分计算公式中，计算出风险评分；当PS评分高于1.258时，该患者属于PS高分组，提示该患者细胞焦亡相关基因表达水平较低，不适用细胞焦亡诱导剂；当PS评分低于1.258时，该患者属于PS低分组，提示该患者细胞焦亡相关基因表达水平较高，适用细胞焦亡诱导剂。
进一步，所述样本包括但不限于组织、体液。在本发明的具体实施方案中，所述样本是组织，组织具体是胃部肿瘤组织。
一种胃癌生存率预测模型，其特征在于，所述预测模型根据上述风险模型得出的风险评分结合患者相关临床信息构建列线图得到。
根据本发明优选的，所述临床信息包括患者性别、年龄、劳伦分期、肿瘤分期、病理分类、发病位置和患者分型。
进一步优选的，所述预测模型可以预测患有胃癌后3年、5年、8年的生存率。
本发明的上述6个基因的表达水平的测定遵循本领域熟知的已建立的标准程序。(Sambrook，J.et al.(1989)Molecular Cloning：A Laboratory Manual.2nd Ed.，ColdSpring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，NY；Ausubel，F.M.et al.(2001)Current Protocols in Molecular Biology.Wiley&Sons，Hoboken，NJ)。所述的测定可以在RNA水平进行，例如使用mRNA的探针进行Northern印迹分析，或者在RNA逆转录后检测cDNA水平，例如通过实时荧光定量PCR技术。
本发明中公开的mRNA标志物GZMB、RBPMS2、CASP1、TAC1、TPM2、GBP4的序列储存在基因表达综合数据库(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)中。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明通过对细胞焦亡相关基因进行大规模生物信息学分析，找到与胃癌进展相关的mRNA标志物GZMB、RBPMS2、CASP1、TAC1、TPM2和GBP4，并根据这6个基因构建了一个风险模型，进而获得风险评分，将风险评分以风险评价指标1.258为衡量标准，可以预测胃癌患者的生存风险和免疫治疗响应状况，还可以判别细胞焦亡诱导剂的适用指征，并且进一步结合患者临床信息，构建胃癌生存率预测模型，能够有效地预测胃癌患者3年、5年、8年的生存率。
本发明提出一种由6个基因组成的生物标志物构成的预测胃癌患者的预后的模型，本发明为预测胃癌患者的生存风险、免疫治疗响应以及细胞焦亡诱导剂适用性提供了可靠依据。
附图说明：
图1、显示来自STRING平台的与焦亡相关基因的潜在生物相互作用的集合图。
图2、显示GSE66229数据集中在正常组织(n＝100)和胃癌组织(n＝300)之间的焦亡相关基因的表达图。
图3、显示在GEO数据集(GSE15459，GSE34942，GSE57303和GSE62254)中，当k＝2时，所有样本的共识分数矩阵图。
图4、显示在GSE62254数据集中焦亡相关基因在两个亚组中的差异表达热图。热图中的列代表300个胃癌样品。
图5、显示在GEO数据集(GSE15459，GSE34942，GSE57303和GSE62254)中两个焦亡相关亚组差异表达基因的火山图。
图6、显示在GEO数据集(GSE15459，GSE34942，GSE57303和GSE62254)中两个焦亡相关亚组差异表达基因的多因素cox回归分析森林图。
图7、显示在GEO数据集(GSE15459，GSE34942，GSE57303和GSE62254)中独立预后基因的无监督聚类热图。热图的列代表618名胃癌患者。
图8、显示在GSE62254数据集的LASSO-Cox模型图。
图9、显示在GSE62254数据集中不同PS评分组患者的Kaplan-Meier生存分析图。
图10、显示在GEO数据集(GSE15459，GSE34942，GSE57303和GSE62254)中不同PS评分组患者的Kaplan-Meier生存分析图。
图11、显示在TCGA-STAD数据集中不同PS评分组患者的Kaplan-Meier生存分析图。
图12、显示在消化道肿瘤数据集(TCGA-CHOL,COAD,ESCA,LIHC,PAAD,READ,andSTAD)中不同PS评分组患者Kaplan-Meier生存分析图。
图13、显示在TCGA-ACC数据集中不同风险组患者Kaplan-Meier生存分析图。
图14、显示在TCGA-BRCA数据集中不同风险组患者Kaplan-Meier生存分析图。
图15、显示在GSE62254数据集中不同PS评分组患者的时间依赖性ROC分析图。
图16、显示在GSE62254数据集中不同预测模型的时间依赖性ROC分析图。
图17、显示在GSE62254数据集中GSVA通路富集分析热图。
图18、显示在TCGA胃癌数据集中PS评分和胃癌分期联合后的时间依赖性ROC分析图。
图19、显示在GSE62254数据集中胃癌患者3年，5年和8年的总生存期预测的列线图。
图20、显示在GSE62254数据集中对列线图预测和观察到的3年，5年和8年生存期一致性的校准曲线图。
图21、显示在CIBERSORTx平台分析了胃癌数据集(GSE15459，GSE34942，GSE57303，GSE62254和TCGA-STAD)中的每种类型的TME浸润细胞和PS评分之间的相关性图。圆圈的大小表示相关的相关系数。
图22、显示在EPIC平台分析了胃癌数据集(GSE15459，GSE34942，GSE57303，GSE62254和TCGA-STAD)中每种类型的TME浸润细胞和PS评分之间的相关性图。圆圈的大小表示相关的相关系数。
图23、显示ESTIMATE得分分析了胃癌数据集(GSE15459，GSE34942，GSE57303，GSE62254和TCGA-STAD)中的每种类型的TME浸润细胞和PS评分之间的相关性图。圆圈的大小表示相关的相关系数。
图24、显示在TCGA-STAD数据集中PS评分高分组和低分组肿瘤突变负荷(TMB)之间的差异图。
图25、显示在TCGA-STAD数据集中PS评分高分组和低分组免疫检查点分子表达之间的差异图。
图26、显示在GSE62254数据集中PS评分与免疫治疗预测得分的相关性分析图。
图27、显示在GSE62254数据集中免疫治疗响应预测与PS评分的关系图。
图28、显示在IMvigor210数据集中免疫治疗不同响应之间PS评分的差异图。
图29、显示在GSE62254数据集中的低PS评分组(n＝209)和高PS评分组(n＝91)细胞焦亡相关基因的差异表达图。
具体实施方式：
下面结合附图和实施例详细描述本发明，以下所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。
以下实施例中所涉及“SVA”R软件包、“maftools”R软件包、“ConsensuClusterPlus”R软件包、“pheatmap”R软件包、“GSVA”R软件包、“limma”R软件包、“ESTIMATE”R软件包、“survminer”R软件包、“survcomp”R软件包、“cindex.comp”R软件包、“pROC”R软件包、“timeROC”R软件包均为现有技术，来源于https://cran.r-project.org或http://www.bioconductor.org/，加载后在R 4.0.0软件中运行。
实施例1焦亡相关基因的选择
半胱天冬酶1(CASP1)和半胱天冬酶4/5(CASP4/5)可以特异性切割Gasdermin D蛋白(GSDMD)，并且GSDMD蛋白的切割形式对于细胞焦亡是必不可少的。Caspase 8(CASP8)的浓度的增加是引起GSDMD蛋白裂解的另一种有效方法。Caspase 3酶(CASP3)和Granzyme B酶(GZMB)能够裂解Gasdermin E蛋白(GSDME)，从而将细胞凋亡转化为细胞焦亡。当Gasdermin B蛋白(GSDMB)被Granzyme A酶(GZMA)裂解时，凋亡也可以转化为细胞焦亡。因此，本发明选择了与细胞焦亡相关的11种基因(CASP1，CASP3，CASP4，CASP5，CASP8，GSDMB，GSMDC，GSDMD，GSDME，GZMA，GZMB)作为与焦亡相关基因(图1)。所有焦亡相关基因显示出在胃癌组织当中比在正常组织当中表达量高(图2)，提示焦亡相关基因在胃癌中具有重要作用。
实施例2胃癌相关基因数据下载
从基因表达综合数据库(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)下载AffymetrixHuman Genome U133 Plus 2.0Array平台的胃癌转录组芯片原始数据和临床数据GSE15459，GSE34942，GSE57303，GSE62254。使用“SVA”R软件包将四个GEO数据库联合并除去批次效应。使用从癌症基因组图谱(TCGA)下载胃癌转录组FPKM测序数据和临床数据。
实施例3胃癌中焦亡相关亚型的创建
3.1焦亡相关胃癌分型的选择
选用“ConsensuClusterPlus”R软件包对实施例2中的GEO联合数据库进行无监督聚类分析，根据分析结果选取k＝2为最佳亚型分组，既将联合数据集中胃癌病例分为1类和2类两大亚型(图3)。
3.2焦亡相关亚型的特点鉴定
选用“pheatmap”R软件包对实施例2中的临床数据进行无监督聚类并与实施例3.1中两种亚型进行联合分析，发现其中1类亚型相比2类亚型显示出更高的焦亡相关基因表达水平。
实施例4胃癌预后风险模型PS评分的构建
4.1差异基因的选择
使用“limma”R软件包对实施例3中创建的两个不同焦亡相关亚型(1类亚型和2类亚型)进行了差异基因分析。以Log2FC<-0.8或者Log2FC>0.8(FDR<0.05)为界限，共获得113个差异基因(图5)。对于所述113个差异基因，进行多因素cox回归分析，最终获得22个能够作为独立预后影响因素的基因(图6)。对所述22个基因在实施例2中GEO联合数据集的表达水平进行无监督聚类热图显示出其中10个免疫相关基因主要在1类亚型中表达，而12个癌症相关基因主要在2类亚型中表达(图7)。
4.2PS评分的构建
将GSE62254数据中前述22个独立影响预后的差异基因纳入Lasso-Cox回归中进行分析，得到6个系数非零的基因，分别是GZMB、RBPMS2、CASP1、TAC1、TPM2、GBP4(图8)。分析过程中采用最低标准通过十倍交叉验证获得参数λ的值。λ值被确认为0.07558，其中最佳λ导致6个非零系数。
根据Cox回归系数和优化的6个基因，得到风险评分计算公式，风险评分(PS评分)＝(-0.10731×GZMB的表达水平)+(0.729766×RBPMS2的表达水平)+(-0.12987×CASP1的表达水平)+(0.259529×TAC1的表达水平)+(0.081455×TPM2的表达水平)+(-0.01268×GBP4的表达水平)。根据“survminer”R软件包给出的最佳分界值，选取1.258作为区分高分组和低分组的标准。PS评分高于1.258为高分组，PS评分低于1.258为低分组。
在GSE62254数据、GEO联合数据库(GSE15459，GSE34942，GSE57303，GSE62254)、TCGA胃癌数据集、TCGA消化道肿瘤数据集(CHOL，COAD，ESCA，LIHC，PAAD，READ和STAD)、TCGA乳腺癌数据集和TCGA肾癌数据集中Kaplan-Meier生存分析显示，低分组患者比高分组患者显示出更好地生存优势(图9-14)。高分组患者具有更高的生存风险和更短的生存期。时间依赖的ROC曲线显示，3年、5年的曲线下面积(AUC)值分别为0.738和0.727(图15)，表明PS评分能够以较高的准确性预测患者生存。与其他已经出现的预后模型(GPSGC、ISSGC、RiskScore)的能力进行比较，ROC曲线下面积(AUC)值分别为0.737、0.684、0.543和0.561，显示PS评分具有更高效地预测能力(图16)。GSVA富集分析证实，高分组更多的富集在癌症发生发展相关信号通路上，而低分组则更多富集在免疫激活和感染抵抗相关信号通路上(图17)。
本实施例中的TCGA胃癌数据集、TCGA消化道肿瘤数据集(CHOL，COAD，ESCA，LIHC，PAAD，READ和STAD)、TCGA乳腺癌数据集和TCGA肾癌数据集为实施例2中从癌症基因组图谱(TCGA)下载胃癌转录组FPKM测序数据。
4.3PS评分的临床应用
结合病人的临床数据(性别、年龄、劳伦分型、胃癌分期、病理类型、发病位置和患者分型)，加上PS评分进行多变量Cox回归分析，发现病人的胃癌分期和PS评分可以作为胃癌预后两个独立的影响因素。而且综合PS评分和胃癌分期来评价胃癌患者的预后具有更高效的预测能力(图18)。综合患者的临床数据和PS评分构建预后列线图(图19)。3年、5年和8年的校准曲线都能显示出预测生存率和实际生存率具有高程度吻合，表明列线图对胃癌3年、5年和8年生存率都具有准确的预测能力(图20)。
本实施例中的临床数据为实施例2中从癌症基因组图谱(TCGA)下载的临床数据。
实施例5PS评分预测免疫治疗响应
在CIBERSORTx和EPIC平台比较PS评分高分组和低分组的免疫细胞浸润差异，结果显示，低分组具有更多的免疫激活相关细胞的浸润，而高分组具有更多基质细胞浸润(图21-22)。然后通过“ESTIMATE”R软件包对不同PS评分患者的免疫评分和基质评分进行了比较，结果同样显示，PS评分高的患者有更高的基质评分，而PS评分低的患者有更高的免疫评分(图23)。
肿瘤突变负荷能够作为一个指标反映肿瘤对于免疫治疗的响应程度。对于TCGA胃癌数据集肿瘤突变负荷(TMB)的分析，显示PS评分低的组有高的肿瘤突变负荷，提示更好地免疫治疗响应(图24)。免疫检查点分子的表达水平较高提示患者接收免疫治疗后具有更好地治疗效果。对GSE62254数据集的免疫检查点分子的表达量分析发现低分组具有明显的高表达水平(图25)。PS评分与TIDE之间具有明显的正相关关系(图26)，并且预测有治疗响应的胃癌患者具有更低的PS评分(图27)。同样在IMvigor210免疫治疗数据集中验证了PS评分的预测作用，结果显示高分组预示着免疫治疗的无响应(图28)。上述都提示PS评分低组能够提示更好地免疫治疗响应。
实施例6PS评分能够提示细胞焦亡诱导剂的使用指征
对不同PS评分患者的细胞焦亡相关基因的表达水平进行了对比，发现低分组具有更高的焦亡相关基因的表达，提示此类患者使用细胞焦亡诱导剂能够获得更好的效果(图29)。

Claims (10)

1.一种预测胃癌患者生存风险、免疫治疗响应和细胞焦亡诱导剂适用性的标志物，其特征在于，所述标志物为mRNA标志物，所述mRNA标志物由GZMB、RBPMS2、CASP1、TAC1、TPM2和GBP4组成。
2.权利要求1所述预测胃癌患者生存风险、免疫治疗响应和细胞焦亡诱导剂适用性的标志物的应用，其特征在于，所述应用包括评价预后风险、预测免疫治疗响应、预测生存时间、预测生存率、判别指导细胞焦亡诱导剂的使用、制定治疗方案、创建胃癌预后风险评分、创建免疫治疗响应评分、制备用于预测胃癌生存风险和检测试剂或装置、制备预测胃癌生存时间的检测试剂和装置、制备预测胃癌预后的计算机程序、制备预测免疫治疗响应的计算机程序、制备用于判别细胞焦亡诱导剂使用的计算机程序、制备用于其他癌症中预测患者预后和免疫治疗响应的检测试剂和装置、制备用于其他癌症中预测患者预后和免疫治疗响应的计算机程序中的任意一种或几种的组合。
3.一种预测胃癌患者生存风险、免疫治疗响应和细胞焦亡诱导剂适用性的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包含有权利要求1所述的标志物和一个风险模型，所述风险模型包括风险评价指标和风险评分计算公式，所述风险评分计算公式如下：风险评分(PS评分)＝(-0.10731×GZMB的表达水平)+(0.729766×RBPMS2的表达水平)+(-0.12987×CASP1的表达水平)+(0.259529×TAC1的表达水平)+(0.081455×TPM2的表达水平)+(-0.01268×GBP4的表达水平)；所述风险评价指标为1.258。
4.如权利要求3所述的试剂盒，其特征在于，使用所述试剂盒预测胃癌生存风险的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)检测胃癌患者样本中GZMB、RBPMS2、CASP1、TAC1、TPM2、GBP4的表达水平；
(2)将步骤(1)所得的表达水平带入权利要求3所述的风险评分计算公式中，计算出风险评分；当风险评分高于1.258时，该患者属于风险评分高分组，提示该患者生存风险高，预后不良，生存期短；当风险评分低于1.258时，该患者属于风险评分组，提示该患者生存风险低，预后良好，生存期长。
5.如权利要求3所述的试剂盒，其特征在于，使用所述试剂盒预测免疫治疗响应的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)检测胃癌患者样本中GZMB、RBPMS2、CASP1、TAC1、TPM2、GBP4的表达水平；
(2)将步骤(1)所得的表达水平带入权利要求3所述的风险评分计算公式中，计算出风险评分；当风险评分高于1.258时，该患者属于风险评分高分组，提示该患者免疫治疗响应不佳，不建议使用免疫治疗；当风险评分低于1.258时，该患者属于风险评分低分组，提示该患者免疫治疗响应良好，可以使用免疫治疗。
6.如权利要求3所述的试剂盒，其特征在于，使用所述试剂盒判别细胞焦亡诱导剂适用性的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)检测胃癌患者样本中GZMB、RBPMS2、CASP1、TAC1、TPM2、GBP4的表达水平；
(2)将步骤(1)所得的表达水平带入权利要求3所述的风险评分计算公式中，计算出风险评分；当风险评分高于1.258时，该患者属于风险评分高分组，提示该患者细胞焦亡相关基因表达水平较低，不适用细胞焦亡诱导剂；当风险评分低于1.258时，该患者属于风险评分低分组，提示该患者细胞焦亡相关基因表达水平较高，适用细胞焦亡诱导剂。
7.如权利要求4、5或6所述的试剂盒，其特征在于，所述样本包括组织、体液。
8.如权利要求7所述的试剂盒，其特征在于，所述组织为胃部肿瘤组织。
9.一种胃癌生存率预测模型，其特征在于，所述预测模型根据权利要求3所述风险模型得出的风险评分结合患者相关临床信息构建列线图得到；所述临床信息包括患者性别、年龄、劳伦分期、肿瘤分期、病理分类、发病位置和患者分型。
10.如权利要求9所述的预测模型，其特征在于，所述预测模型可以预测患有胃癌后3年、5年、8年的生存率。
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