CN102443627B - 用于乳腺癌的预后的试剂盒 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于乳腺癌的预后的方法和试剂盒，包括其部分。具体地，方法包括鉴定出指示乳腺癌患者的生存可能性、和/或正接受乳腺癌治疗的或已经被治疗的患者的疾病复发可能性、以及患者具有转移形式的癌症的可能性的基因表达模式、或分子标记。已经鉴定出了6个分子标记，包括12群/组分子标志物，其在确定给定乳腺癌的预后方面具有关联性。每个分子标记都包括多个遗传标志物，其相对于正常组织的高或低水平的表达是给定结局例如生存或复发的指示。

Description

用于乳腺癌的预后的试剂盒
本申请是申请日为2005年7月27日、发明名称为“用于乳腺癌的预后的方法和试剂盒”、申请号为200580030372.8的申请的分案申请。 
技术领域
本发明涉及用于乳腺癌的预后的方法和试剂盒，包括其部分。具体地，本方法包括鉴定出指示乳腺癌患者的生存可能性和/或正接受乳腺癌治疗的或已经治疗的患者的疾病复发可能性和/或癌症的转移特性的基因表达模式。 
背景技术
乳腺癌是英国、美国和丹麦最为常见的女性癌症。它也是工业化国家最常见的累及妇女的癌症类型。乳腺癌的发生率正在逐渐增加，在美国，它是第二常见的癌症死亡原因。事实上，在1997年，估计美国报道了181,000例新发病例，并且估计每年有40,000人死于乳腺癌。尽管全球已经进行了对抗这种病症的努力，但是乳腺癌的发病率只发生了很小的变化，虽然早期检测和新的治疗方法在过去的数十年里已经少量地提高了生存率。 
虽然绝大多数乳腺癌的肿瘤发生机制在很大程度上还很不清楚，但是多种因素能使得一些妇女容易发生乳腺癌。这些因素包括生育史、月经情况、肿瘤分级、ER状态、肿瘤大小以及诊断和手术时的淋巴结受累。另外，用乳腺照相术或其他x线显像方法可以不同程度地确定出预后。但是，乳腺照相术并非没有危险，并且在检查中所用射线的电离性质可能会诱发乳腺肿瘤。另外，这些方法都是昂贵的，并且结果可被不同的技术人员不同地解读。例如，一个研究显示在一组被一组放射学家所解读的乳腺照相中，约三分之一有着较大的临床不一致。此外，许多妇女发现进行乳腺照相术是一种痛苦的经历。 
在临床实践中，疾病的预后是重要的，因为它决定了将会给予的治疗。正确的预后可以使得肿瘤学家例如优先施用激素治疗或化疗， 并且仅在最为侵袭性的癌症病例中才推荐手术治疗。 
但是，早期诊断已经成为乳腺癌的常见特点，因为越来越多的患者现在都呈现出非常早期的疾病。这使得评价癌症结局的传统方法变得更为困难，癌症类型和治疗的时机都是患者应答好或坏的关键，这一点已经变得越来越明显。例如，许多患者可能正接受不必要的治疗，所述治疗常常会引起毒性副作用，而其他患者可能采取保守的治疗策略，事实上癌症比所预想的更为进展。因此，在早期作出正确的和准确的预后判断是至关重要的。 
至今还没有鉴定出一组令人满意的单独基于临床信息的预后预测物。因此，研究已经转向于关注可以诊断癌症并预测癌症预后的分子标记(signature)。WO 02/103320阐述了数千个遗传标志物，所述标志物的表达与临床预后有关，其可以被用于区分预后良好的和预后差的患者。确定表达的方法包括将取自患者的组织测试样品的表达模式与取自预后良好的患者的组织样品的表达模式进行比较，也与取自已知预后差的患者的样品的表达模式进行比较，并确定出测试样品的表达模式与哪个样品的表达模式最为相符。 
尽管该方法学比判断预后的传统临床方法有所改进，但是它的确具有很多缺点。例如，分析数百个基因标志物要花费相当多的时间，并且本身并不实际。此外，还不清楚表达一些好的预后标志物和一些坏的预后标志物的样品是否会给出模棱两可的预后。因此，由于方法学的复杂性，这种方法可能是不正确的，意思是患者将会被列入错误的预后组，因为他们表达一组中的基因多于另一组，或者这可能不能提供明确的答案。如上所述，早期的和正确的预后对于适当的和有效的治疗是重要的。因此，很明显需要更简单的、更明确的分子标记。 
我们因此开发出了用于确定给定乳腺癌的预后的方法，其相对容易进行，有效实施并能提供关于疾病的可能结局的正确指示。我们的方法使用小的但有高度代表性的标志物样本，因此能特别准确地确定出给定癌症的可能结局。此外，我们的方法可以分成三个组分：第一个组分预测患有乳腺癌的个体的可能的生存率；第二个组分预测患有 乳腺癌的个体的癌症的可能复发率；和第三个组分预测癌症的转移特征。对于本领域技术人员显而易见的是，第二个组分因此提示了患有乳腺癌的患者的无发病生存可能性，以及第三个组分提示了疾病的侵袭性质。综上所述，我们已经鉴定出了多个在确定给定乳腺癌的预后方面具有相关性的分子标记。每个分子标记包括多个遗传标志物，与具有中等预后(见下)的患者的组织相比较，所述遗传标志物的表达高或低是给定结局的指示。除此之外，我们已经分析了每个分子标记，以便鉴定出哪些遗传标志物是给定疾病的结局的最好的指示物，换句话说即对分子标记的预测能力贡献最多的那些遗传标志物。该标志物亚组被总称为改进的(refined)分子标记。 
例如，这里提供了第一个分子标记，其包括两组分子标志物，所述标志物的高表达与低生存率相关；第一组包括那些作为低生存率的统计学最为显著的指示物的分子标志物，在此它们全体被称作第一个主要分子标记[组(A)]： 
AMF、ATF4、Cyr61、ER、Matriptase2、MET、MLN64、MMP7、柄蛋白(Nectin)4、PAR1A、Psoriason、Pttg1、Rho-C、Scotin、SDF1、SEMP1、SPF45、SST1、ST15、TACC2、TBD10、TCF2、TEM6、TEM7R、ZO-3；和 
第二组包括前面的分子标志物加上至少一种下面的分子标志物，在此全体被称作第一个次要分子标记[组(B)]： 
Basigin、β-连环蛋白、BMP1、BMP10、Calpain large、CD44、CX43、细胞周期蛋白D2、EHMS、FAK、FAP、GIRK、HAVR1、Isotopo3、JAK1、LOX12、NET-2、PAR1A2、PTHrP、Rho-G、S100A4、SPARC、TCF3、VECAD、Vilip、Wave2。 
在此提及上面的和下面的标志物是引述已命名的蛋白，在www.NCBI.LM.NIH.gov数据库可以获得其全部身份，或者为本领域技术人员熟知。 
在此所述的高或低表达是相对于相同标志物在被认为具有中等预后的患者体内的表达水平，所述具有中等预后的患者即具有标准预后 指数Nottingham预后指数(NPI)＝3.4-5.4的患者，其中NPI＝0.2x肿瘤大小+肿瘤级别+淋巴结情况，其中： 
NPI(低)＜3.4，86％患者存活15年； 
NPI(中等)3.4-5.4，42％患者存活15年； 
NPI(高)＞5.4，13％患者存活5年。 
这里还提供了第二个分子标记，其包括两组分子标志物，所述分子标志物的低表达与低生存率相关，第一组包括那些作为低生存率的统计学最为显著的指示物的分子标志物，在此它们全体被称作第二个主要分子标记[组(C)]： 
ARP2、Atf-3、HuR、MEN1、Paracellin、PTP-RK根蛋白(Radixin)、RHO8/gdiG-Ratio；和 
第二组包括前面的分子标志物加上至少一种下面的分子标志物，在此全体被称作第二个次要分子标记[组(D)]： 
aMOT、Atf-1、Claudin-1、IL-22R、Rock 2 Veg1。 
这里还提供了第三个分子标记，其包括两组分子标志物，所述分子标志物的高表达与低发生率的无癌生存相关，第一组包括那些作为低发生率的无癌生存的统计学最为显著的指示物的分子标志物，在此它们全体被称作第三个主要分子标记[组(E)]： 
AAMP、AMFR、Bmp8、BMP9、β-连环蛋白、CAR、Creb12、DRIM、EHMS、Endomuscin2、FAK、FAP、Isotopol、Kiss1/ck19、Notch1、PAR1A、Par1A2、PLC-delta、Psoriasin、PTTG1、RhoC、Rock1、SDF1、SST1、ST15、TEM6、TEM7R；和 
第二组包括前面的分子标志物加上至少一种下面的分子标志物，在此全体被称作第三个次要分子标记[组(F)]： 
血管紧张素2R1、ATF4、Bmp10、CASM、组织蛋白酶(cathepsin)S、CX43、弹性蛋白酶PMN、GIRK、HAVR1、HIN、Isotopo3、Kiss1、LOX12、NOS3、PMSA、S100A4、SEMP1、TACC2、遍在蛋白、WISP2。 
这里还提供了第四个分子标记，其包括两组分子标志物，所述分子标志物的低表达与低发生率的无癌生存相关，第一组包括那些作为 低发生率的无癌生存的统计学最为显著的指示物的分子标志物，在此它们全体被称作第四个主要分子标记[组(G)]： 
Bmp3、IL22R、IL24、JAK1、PTP-RK、Rho8/GdiG、Snail、WASP；和 
第二组包括前面的分子标志物加上至少一种下面的分子标志物，在此全体被称作第四个次要分子标记[组(H)]： 
ATF3、Bmp4、BMPR1A、MEN1、Paracellin。 
这里还提供了第五个分子标记，其包括两组分子标志物，所述分子标志物的高表达与转移癌相关，第一组包括那些作为转移癌的统计学最为显著的指示物的分子标志物，在此它们全体被称作第五个主要分子标记[组(I)]： 
BAF57、BNDF、CAR1、CASM、组织蛋白酶-L、Creb1/2、CXCR10、DRIM、HERG、IL-7R、IL-11、Kiss1、MKK1、PMN-弹性蛋白酶、PTTP1、SDF5、TACC2、遍在蛋白、VIPR1、VUDP；和 
第二组包括前面的分子标志物加上至少一种下面的分子标志物，在此全体被称作第五个次要分子标记[组(J)]： 
Angiomotin、BMP7、细胞周期蛋白D1、DNA连接酶-1、IGFBP7、LYVE1、NET2、RHO8、SRBC、Stath4、TGAse-3、粘着斑蛋白(Vinculin)、WAVE2。 
最后，这里还提供了第六个分子标记，其包括两组分子标志物，所述分子标志物的低表达与转移癌相关，第一组包括那些作为转移癌的统计学最为显著的指示物的分子标志物，在此全体被称作第六个主要分子标记[组(K)]： 
Paracellin；和 
第二组包括前面的分子标志物加上至少一种下面的分子标志物，在此它们全体被称作第六个次要分子标记[组(L)]： 
ALCAM、Eplin、ERbeta、Glypic3、JAK1、MAGI-1、PEDF、PKC-eta、Stathlin、WWOX。 
我们因此已经确定出了至少六个分子标记，包括12组分子标志物 (6组主要和6组次要标志物)，其可以用于乳腺癌的预后。对这些标记的阐明包含了十多年的工作，期间我们已经系统地和仔细地检查了数百个乳腺癌组织样品以及成百上千多个遗传分子标志物。但是，在完成这个艰辛的工作后，我们惊讶地发现事实上对于提供给定乳腺癌组织样品的正确预后，只需要检查非常少的基因。甚至令人更惊讶的是，通过鉴定出对于我们的分子标记的预测结局贡献最多的那些分子标志物，我们能进一步地减少这个数目，例如对于与转移癌相关的分子标记，只需要检查20/21个基因。这意味着我们的方法学具有直接应用，在临床上可以快速地和常规地实施。事实上，我们建议我们的方法学作为乳腺癌患者的标准治疗方案的一部分，使得相关肿瘤学家在早期就能确定出特定疾病的结局，并能因此相应匹配治疗。因此，例如对于具有提示低生存率或淋巴结转移(即癌症可能播散)的标记的个体，可能要给予即刻的和攻击形式的治疗。同样，当个体具有提示低无病生存率的标记，且因此更有可能出现疾病复发时，可能需要更频繁的随诊和检测。相反地，如果个体具有提示无转移的标记，肿瘤学家可以给予侵入性和攻击性较低的治疗，据此使患者免于任何不必要的痛苦和不需要的副作用。我们的方法因此不仅能保证个体接受适应于他们的遗传构成的治疗，还能提高患者在治疗期间的生活质量，通过保证只在必需的病例中给予攻击性的治疗。 
因此，在本发明的一个方面，提供了用于确定哺乳动物乳腺癌的预后的方法，所述方法包括： 
(a)检查取自个体的乳腺癌组织样品，以确定出编码组(A)中的分子标志物的基因的表达水平；和 
(b)如果确定出这些标志物的高水平表达； 
(c)推断从中取得组织样品的个体具有低的生存可能性。 
在本发明的另一个优选的实施方式中，所述的方法学在其部分(a)中还包括确定编码组(B)中的至少一个分子标志物的基因的表达水平，以确定出这些基因是否具有高表达水平；和/或确定编码组(C)中的分子标志物的基因的表达水平，以确定出这些基因是否表达不足(under  expressed)；和/或确定编码组(D)中的至少一个分子标志物的基因的表达水平，以确定出这些基因是否表达不足；以及如果鉴定出上面的表达模式，则推断所述个体具有低的生存可能性。 
在本发明的进一步的方面，提供了用于确定哺乳动物乳腺癌的预后的方法，所述方法包括： 
(a)检查个体的乳腺癌组织样品，以确定出编码组(C)中的分子标志物的基因的表达水平；和 
(b)如果确定出这些标志物的低水平表达； 
(c)推断从中取得组织样品的个体具有低的生存可能性。 
在本发明的另一个优选的实施方式中，所述方法学在其部分(a)中另外地或可选地包括确定编码组(D)中的至少一个分子标志物的基因的表达水平，以确定出这些基因是否表达不足，如果它们是表达不足，则推断个体具有低的生存可能性。 
在本发明的这个方面的另一个优选的实施方式中，所述方法学在其部分(a)中还包括确定组(A)中的基因和/或组(B)中的至少一个基因的表达水平，以确定出这些基因是否是过量表达的，如果它们是过量表达的，则推断个体具有低的生存可能性。 
在本发明的进一步的方面中，提供了用于确定哺乳动物乳腺癌的预后的方法，所述方法包括： 
(a)检查个体的乳腺癌组织样品，以确定出编码组(E)中的分子标志物的基因的表达水平；和 
(b)如果确定出这些标志物的高水平表达； 
(c)推断从中取得组织样品的个体具有高的癌症复发可能性。 
在此所述癌症复发包括指癌症的局部复发(在乳腺或在远处部位)或者指转移。 
在本发明的另一个优选的实施方式中，所述的方法学在其部分(a)中还包括确定编码组(F)中的至少一个分子标志物的基因的表达水平，以确定出这些基因是否具有高表达水平；和/或确定编码组(G)中的分子标志物的基因的表达水平，以确定出这些基因是否表达不足；和/ 或确定编码组(H)中的至少一个分子标志物的基因的表达水平，以确定出这些基因是否表达不足；以及如果鉴定出上面的表达模式，则推断所述个体具有高的癌症复发可能性。 
在本发明的进一步的方面，提供了用于确定哺乳动物乳腺癌的预后的方法，所述方法包括： 
(a)检查个体的乳腺癌组织样品，以确定出编码组(G)中的分子标志物的基因的表达水平；和 
(b)如果确定出这些标志物的低水平表达； 
(c)推断从中取得组织样品的个体具有高的癌症复发可能性。 
在本发明的另一个优选的实施方式中，所述方法学在其部分(a)中另外地或可选地包括确定编码组(H)中的至少一个分子标志物的基因的表达水平，以确定出这些基因是否表达不足，如果它们是表达不足的，则推断个体具有高的癌症复发可能性。 
在本发明的这个方面的另一个优选的实施方式中，所述方法学在其部分(a)中还包括确定组(E)中的基因和/或组(F)中的至少一个基因的表达水平，以确定出这些基因是否是过量表达的，如果它们是过量表达的，则推断个体具有高的癌症复发可能性。 
在本发明的进一步的方面，提供了用于确定哺乳动物乳腺癌的预后的方法，所述方法包括： 
(a)检查个体的乳腺癌组织样品，以确定出编码组(I)中的分子标志物的基因的表达水平；和 
(b)如果确定出这些标志物的高水平表达； 
(c)推断从中取得组织样品的个体具有转移形式的癌症。 
在本发明的另一个优选的实施方式中，所述的方法学在其部分(a)中还包括确定编码组(J)中的至少一个分子标志物的基因的表达水平，以确定出这些基因是否具有高表达水平；和/或确定编码组(K)中的分子标志物的基因的表达水平，以确定出该基因是否表达不足；和/或确定编码组(L)中的至少一个分子标志物的基因的表达水平，以确定出这些基因是否表达不足；以及如果鉴定出上面的表达模式，则推断所述 个体具有转移形式的癌症。 
在本发明的进一步的方面，提供了用于确定哺乳动物乳腺癌的预后的方法，所述方法包括： 
(a)检查个体的乳腺癌组织样品，以确定出编码组(K)中的分子标志物的基因的表达水平；和 
(b)如果确定出该标志物的低水平表达； 
(c)推断从中取得组织样品的个体具有转移形式的癌症。 
在本发明的另一个优选的实施方式中，所述方法学在其部分(a)中另外地或可选地包括确定编码组(L)中的至少一个分子标志物的基因的表达水平，以确定出这些基因是否表达不足，如果它们是表达不足，则推断个体具有转移形式的癌症。 
在本发明的这个方面的另一个优选的实施方式中，所述方法学在其部分(a)中还包括确定组(I)中的基因和/或组(J)中的至少一个基因的表达水平，以确定出这些基因是否是过量表达的，如果它们是过量表达的，则推断个体具有转移形式的癌症。 
在本发明的进一步的方面中，提供了所有上面提及的方法的任何选择的组合。 
在上述每个本发明方法中，该检测理想地实施于人类乳腺癌组织，以及更优选地实施于人类女性乳腺癌组织。 
在上述每个本发明方法中，理想地，对所检查的组织样品检测RNA的存在，优选地是总RNA，以及仍更优选地是mRNA的量。对本领域技术人员显而易见的是，用于检测RNA含量的技术是公知的，并且实际上是临床诊断领域中的技术人员常规地实行的。 
在本发明的可选的实施方式中，方法包括检测每种分子标志物所编码的蛋白，因此通常(但不排外)包括应用与相关蛋白结合并因此鉴定所述蛋白的试剂。常用的试剂是抗体，以及最理想地是单克隆抗体，所述单克隆抗体有利地已经被合适的标签标记，据此可以确定出结合抗体的存在。用于鉴定蛋白的检测技术对于本领域技术人员是熟知的，并且实际上为临床诊断领域的人员每日使用。 
另外，本发明的方法学可以包括在鉴定所选的标志物之前扩增所选的标志物，在这种情况中，通常用PCR反应实施扩增，其中使用对所述分子标志物特异性的寡核苷酸探针，以便在确定其存在之前扩增所述分子标志物，并考虑扩增程度而确定其量。 
在实现本发明的其它优选的方法中，参照对照样品确定出给定分子标志物的表达水平，其中对照样品是无癌症的乳腺组织样品或者是来自具有在此所定义的中等预后的患者的乳腺组织样品。更理想地是，该乳腺组织样品取自未呈现该疾病的个体。可选地，对照是公认的每个相关基因在健康个体中的表达的标准物。 
利用实时定量PCR可以测定出基因表达的水平，利用在Jiang等2003a或Parr和Jiang 2004中所述的方法。 
生存可能性表示患者将在未来的10年存活的可能性。复发可能性表示癌症将在10年内复发的可能性。转移形式的癌症表示癌症将从起源的器官或组织播散到机体的另一个部分。 
根据本发明的进一步的方面，提供了用于实施任何一种或多种上面所提及的方法的试剂盒，其中所述试剂盒包括： 
(a)多个用于检测至少一组在上面提及的方法中所述的分子标志物的探针；和 
(b)任选地，与所述探针应用有关的试剂和说明书。 
在本发明的另一个优选的方面，提供了用于确定哺乳动物乳腺癌的预后的试剂盒，其包括： 
(a)多个用于鉴定组(A)中的每个基因的至少一种转录物的探针；和 
(b)任选地，确定或显示如何确定每个所述基因的表达水平的试剂和说明书。 
在本发明的进一步的实施方式中，所述试剂盒还包括： 
(a)多个探针，其用于鉴定：组(C)中的每个基因的至少一种转录物，和/或组(B)或(D)中的至少一个基因的至少一种转录物；和 
(b)任选地，确定或显示如何确定每个所述基因的表达水平的试 剂和说明书。 
在本发明的另一个优选的方面，提供了用于确定哺乳动物乳腺癌的预后的试剂盒，其包括： 
(a)多个用于鉴定组(E)中的每个基因的至少一种转录物的探针；和 
(b)任选地，确定或显示如何确定每个所述基因的表达水平的试剂和说明书。 
在本发明的进一步的优选方面中，所述试剂盒还包括： 
(a)多个探针，其用于鉴定：组(G)中的每个基因的至少一种转录物，和/或组(F)或(H)中的至少一个基因的至少一种转录物；和 
(b)任选地，确定或显示如何确定每个所述基因的表达水平的试剂和说明书。 
在本发明的另一个优选的方面，提供了用于确定哺乳动物乳腺癌的预后的试剂盒，其包括： 
(a)多个用于鉴定组(I)中的每个基因的至少一种转录物的探针；和 
(b)任选地，确定或显示如何确定每个所述基因的表达水平的试剂和说明书。 
在本发明的另一个优选的方面，所述试剂盒还包括： 
(a)多个探针，其用于鉴定：组(K)中的每个基因的至少一种转录物，和/或组(J)或(L)中的至少一个基因的至少一种转录物；和 
(b)任选地，确定或显示如何确定每个所述基因的表达水平的试剂和说明书。 
在本发明的进一步的方面，提供了包括上面提及的用于鉴定上面提及的分子标志物组的探针组的任何选择组合的试剂盒。 
根据本发明的进一步的方面，提供了包括任何一个或多个上面提及的用于鉴定任何一个或多个上面提及的分子标志物组的表达水平的探针组的微阵列。 
在本发明的另一个方面，提供了用于确定患者的生存和/或乳腺癌 复发的可能性和/或癌症的转移性质的试剂盒，所述试剂盒包括： 
(a)至少一个包括多个用于鉴定至少一组在上面方法中所述的分子标志物的探针的微阵列；以及任选地 
(b)第二个包括多个用于鉴定在代表所述标志物的正常表达水平的内标物中的相同组的分子标志物的探针的微阵列。 
本发明也提供了如上所述的微阵列或探针组。 
参照表1-3和图1-4，现在将通过下面的实施例描述本发明，其中： 
图1显示了表1中的所有标志物的Kaplan-Meier生存曲线。 
图2显示了表1中经*标示的标志物的Kaplan-Meier生存曲线。 
图3显示了表2中的所有标志物的Kaplan-Meier生存曲线。 
图4显示了表2中经*标示的标志物的Kaplan-Meier生存曲线。 
组织和细胞 
在手术后即刻收集乳腺肿瘤组织以及伴随的正常组织，并冷冻备用。该试验经过了当地伦理委员会的许可，试验主要在1991到1994年间进行，有限的数目是在1995到1996年期间收集的。目前的分析是基于中位数10年的随诊(到2004年6月)。本研究采用了乳腺癌组织(n＝120)和正常背景组织(n＝32)。人乳腺癌细胞系MCF-7和MDA MB 231、人成纤维细胞细胞系MRC-5购自欧洲动物细胞培养物保藏中心(ECACC，索尔兹伯里，英国)。人脐静脉内皮细胞(HUVEC)购自TCS Biologicals(牛津，英国)。在手术后不久或在随诊时获得病理信息、手术期间或手术后的临床信息以及患者的临床结局。 
组织处理 
将乳腺组织冰冻切片。切片被分成了下面的三个部分：一个部分用于常规的组织学、一个部分用于免疫组织化学以及另一个部分用于制备RNA。 
从细胞和组织中提取RNA以及cDNA合成 
组织的冰冻切片被切成5-10μm厚度，并留取用于免疫组织化学和常规组织学(Jiang等2003a)。在冰冷RNA提取溶液中，用手执式 匀浆器将其他15到20个切片匀浆化。用UV分光光度计测定出RNA浓度。利用AbGeneTM提供的具有锚定寡dt引物的RT试剂盒以及利用1μg总RNA在96孔板中进行逆转录。用β-肌动蛋白引物验证cDNA的质量。RNA提取试剂盒和RT试剂盒都来自AbGene Ltd，Surrey，England，UK。用Beacon Designer(California，USA)设计PCR引物，并经InvitrogenTM Ltd(Paisley，Scotland，UK)合成所述引物。分子生物学级的琼脂糖和DNA梯都来自Invitrogen。用于常规PCR和定量PCR的Mastermix来自AbGene。 
遗传标志物的定量分析 
基于由先前报道的方法(Jiang等2003a和2003b)修改的AmplifuorTM技术(Nazarenko et al 1997)，用实时定量PCR从上面制备的cDNA确定出CCN家族成员的转录物水平。简而言之，用Beacon Designer软件(第2版，美国加利福尼亚)设计出一对PCR引物。往其中一个引物(在我们实验室常规向反义引物)中加入称作Z序列的附加序列(5’actgaacctgaccgtaca’3)，Z序列与通用的Z探针(Nazarenko et at 1997)(Intergen Inc.，England，UK)互补。用于β-肌动蛋白的TaqmanTM检测试剂盒购自Perkin-ElmerTM。 
用下面的试剂进行反应：Hot-start Q-master mix(Abgene)、10pmol特异性正向引物，1pmol具有Z序列的反向引物、10pmol FAM标记的探针(Intergen Inc.)、和来自约50ng RNA的cDNA(从RT反应中的起始RNA计算得到)。用装配有能实时检测96个反应的光学单元的IcyclerIQTM(Bio-RadTM)进行反应，利用下面的条件：94℃12分钟；50个循环的94℃15秒、55℃40秒以及72℃20分钟(Jiang et al 2003b，2003c，Parr和Jiang 2004)。从与样品同时扩增的内标物(Jiang et al 2003a)生成转录物的水平。在此用两种方式显示了结果：基于相同量的RNA的转录物水平，或者作为靶/CK19比值。 
适宜情况下对分子的免疫组织化学染色 
用恒冷切片机将乳腺肿瘤和背景组织的冷冻切片切成6μm厚(Jiang et al 2003c)。将切片放置于super frost plus显微镜载 玻片上，风干，然后将其在50％丙酮和50％甲醇的混合物中进行固定。然后将切片放置于“Optimax”洗涤缓冲液中5到10分钟，以便进行再水合。将切片在0.6％BSA封闭溶液中温育20分钟，并用第一抗体探测。在充分洗涤之后，将切片在生物素化的第二抗体(Multilink猪抗-山羊/小鼠/兔免疫球蛋白，Dako Inc.)中温育30分钟。在洗涤之后，将Avidin Biotin Complex(Vector Laboratories)施用于切片，然后充分洗涤。然后往切片中加入二氨基联苯胺色原(Vector Labs)，将其在暗处温育5分钟。然后在用二甲苯清洗和放上盖玻片之前，将切片在Gill苏木精中复染并在渐增等级的甲醇中脱水。利用我们先前所述的Optimas 6.0软件(Davies et al 2000，King et al 2004)定量相应蛋白的胞质染色，并在此用相对染色强度表示。 
统计学分析 
用Mann-Whitney U检验和Kruskal-Wallis检验进行统计学分析。用Kaplan-Meier生存曲线和单变量分析(SPSS11)进行生存分析。 
结果 
筛选的分子 
针对于包括10年随诊情况的完整临床信息，我们已经定量了453个分子。在分析了生存率和疾病复发发生率之后，我们已经开发出了三个标记：生存的分子标记和发病预测的分子标记以及转移的分子标记。 
生存的分子标记 
如表1所示，发现51个分子与低生存率有着正相关，而14个分子与低生存率负相关。图1显示，预测92.2％的具有在此被称为“好标记”(即没有高表达表1左侧栏中的分子以及没有低表达表1右侧栏中的分子)的个体可生存长达148.9个月，而预测仅8.3％的具有在此被称作“坏标记”(即高表达表1左侧栏中的分子以及低表达表1右侧栏中的分子)的个体可生存长达40个月。该结果是统计学显著的，p值＜0.00001。 
利用Kaplan-Meier生存曲线和单变量分析，我们通过鉴定出那些对统计学准确性贡献最多的分子(在表1中用*表示)改进了分子标记。我们已经发现了33个主要分子标志物造成了大多数的统计学显著性，其中25个与低生存率有着正相关，以及其中8个与低生存率有着负相关。图2显示了用第一个主要和第二个主要分子标记预测的生存曲线，预测93.2％的具有好标记的个体可生存长达149.69个月，预测仅14.4％的具有坏标记的个体可生存长达52.3个月(p＜0.000001)。 
无发病预测的分子标记 
如表2所示，发现48个分子与发病发生(复发和转移)有着正相关，而13个分子与发病发生负相关。图3显示，预测94.5％的具有“好标记”(即没有高表达表2左侧栏中的分子以及没有低表达表2右侧栏中的分子)的个体无疾病复发(即无病生存)可长达150.4个月，而预测仅有34.5％的具有“坏标记”(即高表达表2左侧栏中的分子以及低表达表2右侧栏中的分子)的个体能无病生存仅长达72.4个月(p值＜0.00001)。 
与上面的生存标记一样，我们也改进了该标记，并发现了36个主要分子标志物(在表2中用*表示)造成了大多数的统计学显著性，其中28个与复发有着正相关，以及其中8个与复发具有负相关。图4显示了用第三个主要和第四个主要分子标记预测的生存曲线，预测91.7％的具有好标记的个体可无疾病复发长达148.4个月，预测仅有5.88％的具有坏标记的个体可无任何疾病复发生存长达44.2个月(p＜0.000001)。 
淋巴结转移的分子标记 
如表3所示，发现37个分子与淋巴结转移具有正相关，以及10个分子与淋巴结转移负相关。这37个分子的组合已经显示91％的具有坏标记(即高表达表3左侧栏中的分子以及低表达表3右侧兰中的分子)的肿瘤发生淋巴结转移。此外，88.9％的具有好标记(即没有高表 达表3左侧栏中的分子以及没有低表达表3右侧栏中的分子)的肿瘤没有淋巴结转移(p＝0.00024)。 
如上所述，我们通过精选组合已经改良了该标记，并发现了21个主要基因的组合也能很好地预测，其中20个基因与淋巴结转移有着正相关，1个基因与淋巴结转移有着负相关(在表3中用*表示)。89.1％具有坏标记的肿瘤有着淋巴结转移，86.8％有着好标记的肿瘤没有淋巴结转移(p＝0.0000205)。 
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表1.总生存的分子标记 
表2.人乳腺癌中的无发病生存的分子标记 
原始试剂盒，基因＝61 
改良试剂盒，基因＝36 
表3.预测淋巴结转移的分子标记 

Claims (13)

1.一种试剂在制备试剂盒中的用途，其中所述试剂包括：(i)用于鉴定以下第一组标志物中的每个基因的至少一种转录物的多种探针：AMFR、AAMP、β-连环蛋白、Bmp8、BMP9、CAR、Creb12、DRIM、EHMS、Endomuscin2、FAK、FAP、Isotopo1、Kiss1/ck19、Notch1、PAR1A、Par1A2、PLC-delta、Psoriasin、PTTG1、RhoC、Rock1、SDF1、ST15、SST1、TEM6和TEM7R；和(ii)用于鉴定以下第二组标志物中的每个基因的至少一种转录物的多种探针：Bmp3、IL22R、IL24、JAK1、PTP-RK、Rho8/GdiG、Snail和WASP；
所述试剂盒用于通过下列来确定患有乳腺癌的哺乳动物个体的癌症复发可能性：
(a)检查个体的乳腺癌组织样品，以确定出编码以下第一组分子标志物的基因的表达水平：AAMP、AMFR、Bmp8、BMP9、β-连环蛋白、CAR、Creb12、DRIM、EHMS、Endomuscin2、FAK、FAP、Isotopo1、Kiss1/ck19、Notch1、PAR1A、Par1A2、PLC-delta、Psoriasin、PTTG1、RhoC、Rock1、SDF1、SST1、ST15、TEM6和TEM7R，以及编码以下第二组分子标志物的基因的表达水平：Bmp3、IL22R、IL24、JAK1、PTP-RK、Rho8/GdiG、Snail和WASP；和
(b)如果相对于相同标志物在被认为具有中等预后的患者体内的表达水平，确定出第一组分子标志物为高水平表达，并且相对于相同标志物在被认为具有中等预后的患者体内的表达水平，确定出第二组分子标志物为低水平表达，其中所述被认为具有中等预后的患者是指标准预后指数Nottingham预后指数＝3.4-5.4的患者；
(c)推断从中取得组织样品的个体具有高的癌症复发可能性，即仅有5.88％的个体能够无任何疾病复发生存长达44.2个月。
2.权利要求1的用途，其中部分(a)还包括确定编码至少一种以下的第一组中另外的分子标志物的基因的表达水平：血管紧张素2R1、ATF4、Bmp10、CASM、组织蛋白酶S、CX43、弹性蛋白酶PMN、GIRK、HAVR1、HIN、Isotopo3、Kiss1、LOX12、NOS3、PMSA、S100A4、SEMP1、TACC2、遍在蛋白、WISP2。
3.权利要求1或2的用途，其中部分(a)还包括确定编码至少一种以下的第二组中另外的分子标志物的基因的表达水平：ATF3、Bmp4、BMPR1A、MEN1、Paracellin。
4.权利要求1或2的用途，其中癌症组织取自于人。
5.权利要求1或2的用途，其中癌症组织取自雌性。
6.权利要求1或2的用途，其中通过检测RNA或mRNA的存在确定表达水平。
7.权利要求1或2的用途，其中在实施部分(a)之前，扩增所选的标志物。
8.权利要求7的用途，其中用PCR扩增标志物。
9.一种用于确定患有乳腺癌的哺乳动物个体的癌症复发可能性的试剂盒，其包括：
(a)多种用于鉴定下面第一组标志物中的每个基因的至少一种转录物的探针：AMFR、AAMP、β-连环蛋白、Bmp8、BMP9、CAR、Creb12、DRIM、EHMS、Endomuscin2、FAK、FAP、Isotopo1、Kiss1/ck19、Notch1、PAR1A、Par1A2、PLC-delta、Psoriasin、PTTG1、RhoC、Rock1、SDF1、ST15、SST1、TEM6和TEM7R；
(b)多种用于鉴定下面第二组标志物中的每个基因的至少一种转录物的探针：Bmp3、IL22R、IL24、JAK1、PTP-RK、Rho8/GdiG、Snail和WASP；和
(c)任选地，确定或显示如何确定每个所述基因的表达水平的试剂和说明书。
10.权利要求9的试剂盒，其中试剂盒还包括：
(a)多种探针，其用于鉴定以下标志物组中的至少一个基因的至少一种转录物：血管紧张素2R1、ATF4、Bmp10、CASM、组织蛋白酶S、CX43、弹性蛋白酶PMN、GIRK、HAVR1、HIN、Isotopo3、Kiss1、LOX12、NOS3、PMSA、S100A4、SEMP1、TACC2、遍在蛋白、WISP2；和/或下面标志物组中至少一个基因的至少一种转录物：ATF3、Bmp4、BMPR1A、MEN1、Paracellin；和
(b)任选地，确定或显示如何确定每个所述基因的表达水平的试剂和说明书。
11.一种用于确定患者的乳腺癌复发可能性的试剂盒，所述试剂盒包括：
(a)至少一种包括至少一组用于鉴定构成权利要求1到8任一项中所述的分子标记的第一组和第二组分子标志物的探针的微阵列；和任选地
(b)包括多种用于鉴定在代表所述标志物在无癌症个体或具有中等预后的患者体内的表达水平的内标物中的相同组分子标志物的探针的第二微阵列，
其中所述具有中等预后的患者是指标准预后指数Nottingham预后指数＝3.4-5.4的患者。
12.一种微阵列，其包含用于鉴定构成权利要求1到8任一项中所述的分子标记的第一组和第二组分子标志物的探针。
13.一组探针，其包含用于鉴定构成权利要求1到8任一项中所述的分子标记的第一组和第二组分子标志物的探针。
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