JP5623691B2 - プロテアーゼ - Google Patents
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Description
本発明は、プロテアーゼ活性を有する単離されたポリペプチド、及び前記ポリペプチドをコードする単離された核酸配列に関する。本発明はまた、前記核酸配列を含んで成る、核酸構造体、ベクター及び宿主細胞、例えば植物及び動物細胞、及び前記ポリペプチドの生成方法及び使用、特に動物飼料内、及び洗剤への前記ポリペプチドの使用に関する。
ノカルジオプシスsp. NRRL 18262及びノカルジオプシス・ダソンビレイNRRL18133由来のプロテアーゼは、WO99/03947号に開示されている。ノカルジオプシスsp. NRRL18262由来のプロテアーゼのDNA及びアミノ酸配列は、デンマーク出願番号199600013号に示されている。WO01/58276号は、ノカルジオプシスsp. NRRL18262由来のプロテアーゼに関連する酸−安定性プロテアーゼの動物飼料への使用、及びノカルジオプシス・アルバDSM14010由来のプロテアーゼを開示する。
DD20043218号は、ノカルジオプシス・ダソンビレイ株ZIMET43647由来のタンパク質分解調製物を開示するが、しかしながら配列情報は存在しない。前記株は、もはや入手できないと思われる。
特に動物飼料及び/又は洗剤への使用のための他のプロテアーゼを供給することが、本発明の目的である。
多くの熱安定性プロテアーゼ、すなわちノカルジオプシス・ダソンピレイ亜種ダソンビレイDSM43235由来のプロテアーゼL1a(配列番号1及び2を参照のこと);ノカルジオプシス・プラシナ(Nocardiopsis prasina)DSM15649由来のプロテアーゼL1b(配列番号3及び4を参照のこと);ノカルジオプシス・プラシナ(以前はアルバ)DSM14010由来のプロテアーゼL1c(配列番号5及び6を参照のこと);ノカルジオプシスsp. DSM16424由来のプロテアーゼL2a(配列番号7及び8を参照のこと);ノカルジオプシス・アルカリフィラ(Nocardiopsis alkaliphila)DSM44657由来のプロテアーゼL2b(配列番号9及び10を参照のこと);及びノカルジオプシス・ゥセンテンシス(Nocardiopsis lucentensis)DSM44048由来のプロテアーゼL2c(配列番号11及び12を参照のこと)がクローン化され、精製され、そして特徴づけられている。
(a)配列番号4のアミノ酸1−192に対して少なくとも69.9%の程度の同一性を有するアミノ酸配列を有するポリペプチド;(b)(i)配列番号3のヌクレオチド574−1149、(ii)少なくとも100個のヌクレオチドの(i)の副配列、及び/又は(iii)上記(i)又は(ii)の相補鎖と、低い緊縮条件下でハイブリダイズする核酸配列によりコードされるポリペプチド;(c)1又は複数のアミノ酸の置換、欠失、延長、及び/又は挿入を含んで成る、配列番号4のアミノ酸1−192のアミノ酸配列を有するポリペプチドの変異体;(d)上記(a)又は(b)の対立遺伝子変異体;及び(e)プロテアーゼ活性を有する、(a)、(b)又は(d)のフラグメント、から成る群から選択された、プロテアーゼ活性を有する単離されたポリペプチド;
プロテアーゼ活性を有するポリペプチド:
プロテアーゼ活性を有するポリペプチド、又はプロテアーゼはまた、時々、企画されたペプチダーゼ、プロテイナーゼ、ペプチドヒドロラーゼ又はタンパク質分解酵素でもある。プロテアーゼは、そのいずれかの端で開始するペプチドを加水分解するエキソタイプのものであるか、又はポリペプチド鎖において内部的に作用するエンドタイプ(エンドペプチダーゼ)のものである。エンドペプチダーゼは問題のプロテアーゼの特異性のために適切であるN−及びC−末端ブロックされたペプチド基質に対する活性を示す。
(a)EC3.4_._.酵素グループに属するプロテアーゼ;
(b)上記ハンドブックのSグループに属するセリンプロテアーゼ;
(c)ペプチダーゼファミリーS2Aのセリンプロテアーゼ;及び/又は
(d)Biochem. J. 290: 205-218 (1993) and in MEROPS protease database, release 6.20, March 24,2003, (www. merops. ac. uk)に記載されるようなペプチダーゼファミリイーS1Eのセリンプロテアーゼ。データベースは、Rawlings, N. D. , O'Brien, E. A. & Barrett, A. J. (2002) MEROPS: プロテアーゼデータベース. Nucleic Acids Res. 30,343-346に記載されている。
他の特定の態様においては、本発明の核酸配列は、配列番号1、3,5、7、9又は11のいずれかの成熟ペプチドコード部分に対して、少なくとも78%,79%,80%, 81%, 82%, 83%,84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%、又は少なくとも99%の程度の同一性を有する。
さらなる好ましい態様においては、本発明のポリペプチドは、配列番号配列番号2、4,6、8、10又は12のいずれかの成熟ペプチド部分;又はその対立遺伝子変異体;又はプロテアーゼ活性を有するそのフラグメントから成る。
本発明はまた、アミノ酸配列2、4、6、8、10又は12のいずれかの成熟部分、及び1又は複数のアミノ酸の置換、欠失及び/又は挿入を含んで成る、ポリペプチドの変異体に関する。
上記分類は、チャプター: G. M. Garrity & J. G. Holt in Bergey's Manual of Systematic Bacteriology, 2001, second edition, volume 1, David R. Bone, Richard W. Castenholzによる手動へのロードマップに従ってである。
それらの種の株は、多くの培養物収集所、例えばAmerican Type Culture Collection (ATCC), DeutscheSammiung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSM), Centraalbureau Voor Schimmelcultures (CBS), and Agricultural Research Service Patent Culture Collection, Northern Regional Research Center (NRRL)から公的に容易に入手できる。
追加の特定の態様においては、本発明のプロテアーゼは、pH7.5及び25℃でヘモグロビンに対して少なくとも38AU/gの比活性を示す。比活性は、例5に記載されるようにして決定され得る。本発明のプロテアーゼは、少なくとも39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 49.8又は少なくとも50AU/gの比活性を示すことができる。
本発明はまた、本発明のポリペプチドをコードする単離された核酸配列にも関する。本発明の特定の核酸配列は、(i)配列番号1のヌクレオチド1-1143、1-87、88-567及び568-1143;(ii)配列番号3のヌクレオチド1-1149、1-87、88-573及び574-1149;(iii)配列番号5のヌクレオチド1-1149、1-87、88-573及び574-1149;(iv)配列番号7のヌクレオチド1-1152、1-87、88-585及び586-1152;(v)配列番号9のヌクレオチド1-1149、1-87、88-585及び586-1149;及び(vi)配列番号11のヌクレオチド1-1152、1-87、88-585及び586-1152;及び(vii)それらのいずれかの組合せである。
ヌクレオチド同一性の程度の決定のためには、上記に言及されるプログラム“アリゲン”が使用される。
本発明はさらに、配列番号1 , 3, 5, 7, 9 又は 11のいずれかの成熟ポリペプチドコード配列又はその副配列中に少なくとも1つの突然変異を導入することを含んで成る、変異体核酸配列を生成するための方法に関し、ここで前記変異体核酸配列は、それぞれ配列番号2, 4, 6, 8, 10,及び12の成熟ポリペプチド;又はプロテアーゼ活性を有する、そのフラグメントから成るポリペプチドをコードする。
本発明はまた、適切な宿主細胞においてコード配列の発現を方向づける1又は複数の制御配列に作用可能に連結される本発明の核酸配列を、制御配列と適合できる条件下で含んで成る核酸構造体にも関する。発現は、ポリペプチドの生成に包含されるいずれかの段階、例えば転写、後−転写修飾、翻訳、後−翻訳修飾及び分泌(但し、それらだけには限定されない)を、包含することが理解される方法。
糸状菌宿主細胞のための好ましいリーダーは、アスペルギラス・オリザエTAKAアミラーゼ、アスペルギラス・ニジュランストリオースリン酸イソメラーゼについての遺伝子から得られる。
酵母宿主細胞のための有用なポリアデニル化配列は、Guo and Sherman, 1995, Molecular Cellular Biology 15: 5983-5990により記載されている。
酵母宿主細胞のための有用なシグナルペプチドは、サッカロミセス・セレビシアエα−因子及びサッカロミセル・セレビシアエインバーターゼについての遺伝子から得られる。他の有用なシグナルペプチドコード領域は、Romanos など., 1992, 前記により記載される。
もう1つの好ましい態様においては、プロペプチドコード領域は、配列番号1 , 3, 5, 7, 9,又は 11のいずれかのプロペプチドコード領域である。
シグナルペプチド及びプロペプチド領域の両者がポリペプチドのアミノ末端に存在する場合、そのプロペプチド領域は、ポリペプチドのアミノ末端の次に位置し、そしてシグナルペプチド領域は、プロペプチド領域のアミノ末端の次に位置する。
本発明はまた、本発明の核酸配列、プロモーター、及び転写及び翻訳停止シグナルを含んで成る組換え発現ベクターにも関する。上記の種々の核酸及び制御配列は、1又は複数の便利な制限部位でポリペプチドをコードする核酸配列の挿入又は置換を可能にするためにそれらの部位を含むことができる組換え発現ベクターを生成するために一緒に連結され得る。他方では、本発明の核酸配列は、前記配列又は前記配列を含んで成る核酸構造体を、発現のための適切なベクター中に挿入することによって発現され得る。発現ベクターを創造する場合、そのコード配列はベクターに位置し、その結果、コード配列は発現のための適切な制御配列により作用可能に連結される。
プロテアーゼはまた、動物飼料のための興味ある少なくとも1つの他の酵素、例えばアミラーゼ; フィターゼ; キシラナーゼ ;ガラクタナーゼ; α−ガラクトシダーゼ; プロテアーゼ;ホスホリパーゼ; 及び/又はβ-グルカナーゼと共に同時発現され得る。
本発明はまた、ポリペプチドの組換え生成において都合良く使用される、本発明の核酸配列を含んで成る組換え宿主にも関する。本発明の核酸配列を含んでなるベクターは、そのベクターが染色体組み込み体として、又は前記のような自己複製染色体外ベクターとして維持されるように、宿主細胞中に導入される。用語“宿主細胞”とは、複製の間に生じる突然変異のために、親細胞と同一ではない親細胞のいずれかの子孫を包含する。宿主細胞の選択は、ポリペプチドをコードする遺伝子及びその源に、かなりの程度依存するであろう。
有用な単細胞は、細菌細胞、例えばグラム陽性細菌、例えばバチルス細胞又はストレプトミセス細胞、又は乳酸菌の細胞;又はグラム陰性細菌、例えばE.コリ及びシュードモナスsp. である。乳酸菌は、ラクトコーカス(Lactococcus)、ラクトバシラス(Lactobacillus)、リュコノストック(Leuconostoc)、ストレプトコーカス(Streptococcus)、ペジオコーカス(Pediococcus)及びエンラロコーカス(Enterococcus)を包含するが、但しそれらだけには限定されない。
宿主細胞は、真核生物、たとえば非−ヒト動物細胞、昆虫、植物、又は菌類細胞であり得る。
酵母宿主細胞は、カンジダ(Candida)、ハンセヌラ(Hunsenula)、クレベロミセス(Kluyveromyces)、ピチア(Pichia)、サッカロミセス(Saccharomyces)、シゾサッカロミセス(Schizosaccharomyces)又はヤロウィア(Yarrowia)である。
本発明はまた、(a)ポリペプチドを含んで成る上清液を生成するために、その野生型において、ポリペプチドを生成することができる、菌株を培養し;そして(b)ポリペプチドを回収することを含んで成る、本発明のポリペプチドを生成するための方法にも関する。好ましい態様においては、前記菌株は、門アクチノバクテリア(Actinobacteria)、好ましくは綱アクチノバクテリア、より好ましくは放線菌目(Actinomycetales)、さらにより好ましくは科ノカルジオサセアエ(Nocardiopsaceae)、及び最も好ましくは属ノカルジオプシス(Nocardiopsis)、例えば種ノカルジオプシスのいずれか、例えば前記に列挙される特定菌株のものである。
得られるポリペプチドは、当業界において知られている方法により回収され得る。例えば、ポリペプチドは、従来の方法、例えば遠心分離、濾過、抽出、噴霧−乾燥、蒸発又は沈殿(但し、それらだけには限定されない)により、栄養培地から回収され得る。
本発明はまた、ポリペプチドを、回収できる量で発現し、そして生成するために、本発明のフィターゼ活性を有するポリペプチドをコードする核酸配列により形質転換されているトランスジェニック植物、その植物部分又は植物細胞にも関する。ポリペプチドは、植物又は植物部分から回収され得る。他方では、組換えポリペプチドを含む植物又は植物部分は、食物又は飼料の品質を改良し、例えば栄養価値、嗜好性及び流動性質を改良するために、又は抗栄養因子を破壊するために使用され得る。
本発明のポリペプチドを発現するトランスジェニック植物又は植物細胞は、当業界において知られている方法に従って構成され得る。手短には、植物又は植物細胞は、本発明のポリペプチドをコードする、1又は複数の発現構造体を、植物宿主ゲノム中に導入し、そして得られる修飾された植物又は植物細胞をトランスジェニック植物又は植物細胞中に成長せしめることによって構成される。
発現構造体の選択マーカー遺伝子及びいずれか他の部分は、当業界において入手できるそれらから選択され得る。
本発明はまた、トランスジェニック非ヒト動物及びその生成物又は要素にも関し、その例は体液、例えば乳汁及び血液、器官、肉及び動物細胞である。例えば、哺乳類細胞においてタンパク質を発現するための技法は当業界において知られている。例えば、ハンドブック Protein Expression: A Practical Approach, Higgins and Hames (eds), Oxford University Press (1999), 及びGene Transcription, RNA processing, and Post-translational Processingに関するこのシリーズの他の3種のハンドブックを参照のこと。一般的には、トランスジェニック動物を調製するために、選択された動物の選択された細胞が、本発明のプロテアーゼ活性有するポリペプチドをコードする核酸配列により形質転換され、ポリペプチドが発現され、そして生成される。ポリペプチドが、動物から、例えば雌動物の乳汁から回収され、又はそれは動物自体の有益性のために、例えば動物の消化を助けるために発現され得る。動物の例は、下記の動物飼料及び動物飼料添加物のセクションに言及されている。
他方では、その体細胞及び/又は生殖細胞のゲノムに、プロテアーゼをコードするトランスジーンを含む異種トランスジーン構造体を包含する核酸配列を担持するトランスジェニック非ヒト動物を生成するために、トランスジーンが、WO2000064247号に開示されるように、フィターゼ変異体の唾液腺特異的発現のための第1の調節配列に作用可能に連結され得る。
さらなる観点においては、本発明は、本発明のポリペプチドを含んで成る組成物に関する。
ポリペプチド組成物は、当業者において知られている方法に従って調製され得、そして液体又は乾燥組成物の形で存在することができる。例えば、ポリペプチド組成物は、粒子又は微粒子の形で存在することができる。組成物に含まれるポリペプチドは、当業界において知られている方法に従って安定化され得る。
本発明のポリペプチド又はポリペプチド組成物の好ましい使用の例が下記に与えられる。
本発明はまた、動物飼料への本発明のポリペプチドの使用方法、及び本発明のポリペプチドを含んで成る飼料生成物及び飼料添加物にも向けられる。
用語、動物とは、ヒトを包含するすべての動物を包含する。動物の例は、非反芻動物、及び反芻動物である。反芻動物は例えば、動物、例えば羊、ヤギ、馬及び蓄牛、例えば肉ウシ、乳牛及び子牛を包含する。特定の態様においては、動物は非反芻動物である。非反芻動物は、単一の胃を有する動物、例えばブタ又はイノシシ(子ブタ、成長しているブタ及び雌ブタを包含するが、但しそれらだけには限定されない);家禽類、例えば七面鳥、鴨及び鶏(ブロイラー鶏、産卵鶏を包含するが、但しそれらだけには限定されない);子牛;及び魚(サケ、マス、ティラピア、ナマズ、及び鯉を包含するが、但しそれだけには限定されない);及び甲殻類(小エビ及び車えびを包含するが、但しそれだけには限定されない)を包含する。
本発明従っての使用においては、プロテアーゼは、食事の前、後又は同時に動物に供給され得る。後者が好ましい。
しかしながら、動物飼料への使用に関しては、純粋であるプロテアーゼは必要ではなく;それは他の酵素を含むことができ、この場合、それはプロテアーゼ調製物と呼ばれる。
そのようなプロテアーゼ調製物はもちろん、他の酵素と共に混合され得る。
特定の態様においては、本発明の使用のためのプロテアーゼは、タンパク質を溶解することができる。溶解されたタンパク質を決定するための適切なアッセイは、例5に開示される。
用語“植物タンパク質”とは、本明細書において使用される場合、植物由来の又は植物起源の少なくとも1つのタンパク質、例えば修飾されたタンパク質及びタンパク質誘導体を含む、いずれかの化合物、組成物、調製物又は混合物を言及する。特定の態様においては、植物タンパク質中のタンパク質含有率は、少なくとも10、20、30、40、50、又は60%(w/w)である。
特定の態様においては、植物タンパク質源は、1又は複数のマメ科植物、例えば大豆、ルピナス、エンドウ又はインゲン豆からの材料である。
植物タンパク質源の他の例は、ナタネ種子、ヒマワリ種子、綿種子及びキャベツである。
大豆は、好ましい植物タンパク質源である。
植物タンパク質源の他の例は、穀物、例えば大麦、小麦ライ麦、オート麦、トウモロコシ、イネ、ライコムギ及びモロコシである。
用語、動物飼料の栄養価値を改良するとは、タンパク質の利用性を改良し、それにより、規定食成分からの高められたタンパク質抽出、高いタンパク質収率、高められたタンパク質分解及び/又は改良されたタンパク質利用性を導くことを意味する。従って、飼料の栄養価値が高められ、そして動物の能力、例えば動物の成長速度及び/又は体重の増加及び/又は飼料転換割合(すなわち、体重の増加に対する摂取された飼料の重量)が改良される。
さらなる観点においては、本発明は、動物の飼料への使用のための組成物、例えば動物飼料及び動物飼料添加物、例えばプレミックスに関する。
本発明のプロテアーゼとは別に、本発明の動物飼料添加物は、少なくとも1つの脂溶性ビタミン、及び/又は少なくとも1つの水溶性ビタミン、及び/又は少なくとも1つの微量鉱物、及び/又は少なくとも1つのマクロ鉱物を含む。
抗菌ペプチド(AMP)の例は、CAP18, Leucocin A, Tritrpticin, Protegrin-1, Thanatin, Defensin, Lactoferrin, Lactoferricin,及び Ovispirin 、例えば Novispirin (Robert Lehrer, 2000)、Plectasins, 及び Statins,例えばWO 03/044049号 及び WO 03/048148号に開示される化合物及びポリペプチド、及び抗菌活性を保持するそれらの変異体又はフラグメントである。
多不飽和脂肪酸の例は、C18, C20及びC22多不飽和脂肪酸、例えばアラキドン酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸及びγ−リノール酸である。
通常、脂−及び水−溶性ビタミン、及び微量鉱物は、飼料への添加のために意図された、いわゆるプレミックスの一部を形成し、そしてマクロ鉱物は通常、別々に飼料に添加される。本発明のプロテアーゼにより富化される場合、それらの組成物のいずれかは、本発明の動物飼料添加物の例である。
脂溶性ビタミンの例は、ビタミンA、ビタミンD3、ビタミンE及びビタミンK、例えばビタミンK3である。
水溶性ビタミンの例は、ビタミンB12、ビオチン及びコリン、ビタミンB1、ビタミンB2、ビタミンB6、ナイアシン、葉酸及びパントテネート、例えばCa−D−パントテネートである。
マクロ鉱物の例は、カルシウム、リン及びナトリウムである。
それらの成分(家禽、及び子豚/豚により例示される)の栄養必要条件は、WO01/58275号の表Aに列挙される。栄養必要条件とは、それらの成分が示される濃度で規定食に供給されるべきであることを意味する。
WO01/58275号は、引用により本明細書に組み込まれるアメリカ特許09/77334号に対応する。
本発明の動物飼料組成物は、50−800g/kgの粗タンパク質含有率を有し、そしてさらに、本明細書に請求されるように、少なくとも1つのプロテアーゼを含んで成る。
粗タンパク質は、係数6.25により掛け算される窒素(N)、すなわち粗タンパク質(g/kg)=N(g/kg)×6.25として計算される。窒素含有率は、Kjeldahl方法 (A. O. A. C. , 1984, Official Methods of Analysis 14th ed., Association of Official Analytical Chemists, Washington DC)により決定され得る。
特定の態様においては、本発明の動物飼料組成物は、上記に定義されるような少なくとも1つのタンパク質の又はタンパク質源を含む。それはまた、動物タンパク質、例えば肉及び骨粉、及び/又は魚粉を、典型的には0−25%のの量で含むことができる。
プロテアーゼはもちろん、有効量で、すなわち飼料の溶解性及び/又は栄養価値を改良するための適切な量で適用され得る。酵素は次の量(用量範囲)で投与されることが現在企画される:0.01-200 ; 0.01-100 ; 0.5-100 ; 1-50; 5-100; 10-100; 0.05-50 ;又は0.10-10−すべてのそれらの範囲はmgプロテアーゼタンパク質/kg飼料(ppm)である。
本発明のプロテアーゼは、洗剤組成物に添加され得、そして従って、洗剤組成物の成分になることができる。
本発明の洗剤組成物は、手動又は機械洗濯用洗剤組成物、例えば染色された布の前処理のために適切な洗濯用添加剤組成物及びすすぎ用布ソフトナー組成物として配合され得、又は一般的な家庭用硬質表面洗浄操作における使用のための洗剤組成物として配合され得、又は手動又は機械皿洗い操作のために配合され得る。
洗剤組成物は、非イオン性、例えば半−極性及び/又はアニオン性及び/又はカチオン性及び/又は両性イオンであり得る1又は複数の界面活性剤を含んで成る。界面活性剤は典型的には、0.1〜6.0重量%のレベルで存在する。
本発明の洗剤組成物の酵素は、従来の安定剤、例えばポリオール、例えばプロピレングリコール又はグリセロール、糖又は糖アルコール、乳酸、硼酸又は硼酸誘導体、例えば芳香族硼酸エステル又はフェニル硼素酸誘導体、例えば4−ホルミルフェニル硼素酸を用いて安定化され得、そして前記組成物は、例えばWO92/19709号及びWO92/19708号に記載のようにして配合され得る。
洗剤組成物においては、いずれかの酵素、特に本発明の酵素は、洗浄液体1L当たり0.01−100mgの酵素タンパク質、好ましくは洗浄液体1L当たり0.05−5mgの酵素タンパク質、特に洗浄液体1L当たり0.1−1mgの酵素タンパク質に対応する量で添加され得ることが、現在企画される。
本発明の酵素はさらに、WO97/07202号(引例として本明細書組み込まれる)に開示される洗剤配合物に導入され得る。
本発明はまた、番号1−21及び42−121で表される次の特定の態様にも関する:
1.(a)配列番号4のアミノ酸1−192に対して少なくとも69.9%の程度の同一性を有するアミノ酸配列を有するポリペプチド;(b)(i)配列番号3のヌクレオチド574−1149、(ii)少なくとも100個のヌクレオチドの(i)の副配列、及び/又は(iii)上記(i)又は(ii)の相補鎖と、低い緊縮条件下でハイブリダイズする核酸配列によりコードされるポリペプチド;(c)1又は複数のアミノ酸の置換、欠失、延長、及び/又は挿入を含んで成る、配列番号4のアミノ酸1−192のアミノ酸配列を有するポリペプチドの変異体;(d)上記(a)又は(b)の対立遺伝子変異体;及び(e)プロテアーゼ活性を有する、(a)、(b)又は(d)のフラグメント、から成る群から選択された、プロテアーゼ活性を有する単離されたポリペプチド。
3.プロテアーゼ活性を有するポリペプチドをコードし、そして(a)態様1又は2のポリペプチドをコードし;(b)(i)配列番号3のヌクレオチド574−1149、(ii)少なくとも100個のヌクレオチドの(i)の副配列、及び/又は(iii)上記(i)又は(ii)の相補鎖と、非常に高い緊縮条件下でハイブリダイズし;そして/又は(c)配列番号3のヌクレオチド574−1149に対して少なくとも77.7%の程度の同一性を有する、核酸配列を含んで成る単離された核酸配列。
5.(a)DNAと、(i)配列番号5のヌクレオチド574−1149、(ii)少なくとも100個のヌクレオチドの(i)の副配列、又は(iii)上記(i)又は(ii)の相補鎖とを、非常に高い緊縮条件下でハイブリダイズし;そして(b)前記核酸配列を単離することにより生成される、単離された核酸配列。
7.態様6の核酸構造体を含んで成る組換え発現ベクター。
8.態様6の核酸構造体又は態様7記載のベクターを含んで成る組換え宿主細胞。
9.態様1又は2のポリペプチドを発現できるトランスジェニック植物又は植物部分。
10.態様1又は2のポリペプチドを発現できる、トランスジェニック非ヒト動物、又はその生成物又は要素。
12.(a)次の株のいずれかを培養し;(i)ノカルジオプシス・ダソンビレイ(Nocardiopsis dassonvillei)亜種ダソンビレイDSM43235、(ii)ノカルジオプシス・プラシナ(Nocardiopsis prasina)DSM15649、(iii)ノカルジオプシス・プラシナDSM14010、又は(iv)ノカレジオプシスsp.(Nocardiopsis sp.)DSM16424; そして(b)前記ポリペプチドを回収することを含んで成る、態様1又は2のポリペプチドの生成方法。
14.少なくとも1つの態様1又は2のプロテアーゼが飼料に添加される、動物飼料の栄養価値を改良するための方法。
16.アミラーゼ;フィターゼ;キシラナーゼ;ガラクタナーゼ;α−ガラクトシダーゼ;プロテアーゼ;ホスホリパーゼ;及び/又はβ−グルカナーゼをさらに含んで成る態様15の動物飼料添加剤。
18 .少なくとも1つのタンパク質又はタンパク質源に、少なくとも1つの態様1又は2のプロテアーゼを添加する段階を含んで成る、タンパク質の処理方法。
19 .少なくとも1つのタンパク質源の中で、大豆が包含される態様18の方法。
20.洗剤への少なくとも1つの態様1又は2のプロテアーゼの使用。
21.ノカルジオプシス sp. DSM16424。
44.プロテアーゼ活性を有するポリペプチドをコードし、そして(a)態様42又は43のポリペプチドをコードし;(b)(i)配列番号1のヌクレオチド568−1143、(ii)少なくとも100個のヌクレオチドの(i)の副配列、及び/又は(iii)上記(i)又は(ii)の相補鎖と、非常に高い緊縮条件下でハイブリダイズし;そして/又は(c)配列番号1のヌクレオチド568−1143に対して少なくとも81.2%の程度の同一性を有する、核酸配列を含んで成る単離された核酸配列。
46.(a)DNAと、(i)配列番号1のヌクレオチド568−1143、(ii)少なくとも100個のヌクレオチドの(i)の副配列、又は(iii)上記(i)又は(ii)の相補鎖とを、非常に高い緊縮条件下でハイブリダイズし;そして(b)前記核酸配列を単離することにより生成される、単離された核酸配列。
48.態様47の核酸構造体を含んで成る組換え発現ベクター。
49.態様48の核酸構造体又は態様47記載のベクターを含んで成る組換え宿主細胞。
50.態様42又は43のポリペプチドを発現できるトランスジェニック植物又は植物部分。
51.態様42又は43のポリペプチドを発現できる、トランスジェニック非ヒト動物、又はその生成物又は要素。
53. (a)次の株のいずれかを培養し;(i)ノカルジオプシス・ダソンビレイ(Nocardiopsis dassonvillei)亜種ダソンビレイDSM43235、(ii)ノカルジオプシス・プラシナ(Nocardiopsis prasina)DSM15649、(iii)ノカルジオプシス・プラシナDSM14010、又は(iv)ノカレジオプシスsp.(Nocardiopsis sp.)DSM16424; そして(b)前記ポリペプチドを回収することを含んで成る、態様42又は43のポリペプチドの生成方法。
55.少なくとも1つの態様42又は43のプロテアーゼが飼料に添加される、動物飼料の栄養価値を改良するための方法。
57.アミラーゼ;フィターゼ;キシラナーゼ;ガラクタナーゼ;α−ガラクトシダーゼ;プロテアーゼ;ホスホリパーゼ;及び/又はβ−グルカナーゼをさらに含んで成る態様56の動物飼料添加剤。
58 .50〜800g/kgの粗タンパク質含有率を有し、そして少なくとも1つの態様42又は43のプロテアーゼを含んで成る動物飼料。
60 .少なくとも1つのタンパク質源の中で、大豆が包含される態様59の方法。
61.洗剤への少なくとも1つの態様42又は43のプロテアーゼの使用。
64.プロテアーゼ活性を有するポリペプチドをコードし、そして(a)態様62又は63のポリペプチドをコードし;(b)(i)配列番号7のヌクレオチド586−1152、(ii)少なくとも100個のヌクレオチドの(i)の副配列、及び/又は(iii)上記(i)又は(ii)の相補鎖と、非常に高い緊縮条件下でハイブリダイズし;そして/又は(c)配列番号7のヌクレオチド586−1152に対して少なくとも93.6%の程度の同一性を有する、核酸配列を含んで成る単離された核酸配列。
66.(a)DNAと、(i)配列番号7のヌクレオチド586−1152、(ii)少なくとも100個のヌクレオチドの(i)の副配列、又は(iii)上記(i)又は(ii)の相補鎖とを、非常に高い緊縮条件下でハイブリダイズし;そして(b)前記核酸配列を単離することにより生成される、単離された核酸配列。
67.適切な発現宿主におけるポリペプチドの生成を方向づける1又は複数の制御配列に作用可能に連結される態様64〜66のいずれか1つの核酸配列を含んで成る核酸構造体。
69.態様68の核酸構造体又は態様67記載のベクターを含んで成る組換え宿主細胞。
70.態様62又は63のポリペプチドを発現できるトランスジェニック植物又は植物部分。
71.態様62又は63のポリペプチドを発現できる、トランスジェニック非ヒト動物、又はその生成物又は要素。
72. (a)前記ポリペプチドを含んで成る上清液を生成するために、態様69の組換え宿主細胞を増殖し;そして(b)前記ポリペプチドを回収することを含んで成る、態様62又は63のポリペプチドを生成するための方法。
75.少なくとも1つの態様62又は63のプロテアーゼが飼料に添加される、動物飼料の栄養価値を改良するための方法。
77.アミラーゼ;フィターゼ;キシラナーゼ;ガラクタナーゼ;α−ガラクトシダーゼ;プロテアーゼ;ホスホリパーゼ;及び/又はβ−グルカナーゼをさらに含んで成る態様76の動物飼料添加剤。
78 .50〜800g/kgの粗タンパク質含有率を有し、そして少なくとも1つの態様62又は63のプロテアーゼを含んで成る動物飼料。
80 .少なくとも1つのタンパク質源の中で、大豆が包含される態様79の方法。
81.洗剤への少なくとも1つの態様62又は63のプロテアーゼの使用。
84.プロテアーゼ活性を有するポリペプチドをコードし、そして(a)態様82又は83のポリペプチドをコードし;(b)(i)配列番号9のヌクレオチド586−1149、(ii)少なくとも100個のヌクレオチドの(i)の副配列、及び/又は(iii)上記(i)又は(ii)の相補鎖と、非常に高い緊縮条件下でハイブリダイズし;そして/又は(c)配列番号9のヌクレオチド586−1149に対して少なくとも90.3%の程度の同一性を有する、核酸配列を含んで成る単離された核酸配列。
86.(a)DNAと、(i)配列番号9のヌクレオチド586−1149、(ii)少なくとも100個のヌクレオチドの(i)の副配列、又は(iii)上記(i)又は(ii)の相補鎖とを、非常に高い緊縮条件下でハイブリダイズし;そして(b)前記核酸配列を単離することにより生成される、単離された核酸配列。
87.適切な発現宿主におけるポリペプチドの生成を方向づける1又は複数の制御配列に作用可能に連結される態様84〜86のいずれか1つの核酸配列を含んで成る核酸構造体。
89.態様88の核酸構造体又は態様87記載のベクターを含んで成る組換え宿主細胞。
90.態様82又は83のポリペプチドを発現できるトランスジェニック植物又は植物部分。
91.態様82又は83のポリペプチドを発現できる、トランスジェニック非ヒト動物、又はその生成物又は要素。
93. (a)次の株のいずれかを培養し;(i)ノカルジオプシス・ダソンビレイ(Nocardiopsis dassonvillei)亜種ダソンビレイDSM43235、(ii)ノカルジオプシス・プラシナ(Nocardiopsis prasina)DSM15649、(iii)ノカルジオプシス・プラシナDSM14010、又は(iv)ノカレジオプシスsp.(Nocardiopsis sp.)DSM16424; そして(b)前記ポリペプチドを回収することを含んで成る、態様82又は83のポリペプチドの生成方法。
95.少なくとも1つの態様82又は83のプロテアーゼが飼料に添加される、動物飼料の栄養価値を改良するための方法。
97.アミラーゼ;フィターゼ;キシラナーゼ;ガラクタナーゼ;α−ガラクトシダーゼ;プロテアーゼ;ホスホリパーゼ;及び/又はβ−グルカナーゼをさらに含んで成る態様96の動物飼料添加剤。
98 .50〜800g/kgの粗タンパク質含有率を有し、そして少なくとも1つの態様82又は83のプロテアーゼを含んで成る動物飼料。
100 .少なくとも1つのタンパク質源の中で、大豆が包含される態様99の方法。
101.洗剤への少なくとも1つの態様82又は83のプロテアーゼの使用。
102.(a)配列番号12のアミノ酸1−189に対して少なくとも83.3%の程度の同一性を有するアミノ酸配列を有するポリペプチド;(b)(i)配列番号11のヌクレオチド586−1152、(ii)少なくとも100個のヌクレオチドの(i)の副配列、及び/又は(iii)上記(i)又は(ii)の相補鎖と、低い緊縮条件下でハイブリダイズする核酸配列によりコードされるポリペプチド;(c)1又は複数のアミノ酸の置換、欠失、延長、及び/又は挿入を含んで成る、配列番号12のアミノ酸1−189のアミノ酸配列を有するポリペプチドの変異体;(d)上記(a)又は(b)の対立遺伝子変異体;及び(e)プロテアーゼ活性を有する、(a)、(b)又は(d)のフラグメント、から成る群から選択された、プロテアーゼ活性を有する単離されたポリペプチド。
104.プロテアーゼ活性を有するポリペプチドをコードし、そして(a)態様102又は103のポリペプチドをコードし;(b)(i)配列番号11のヌクレオチド586−1152、(ii)少なくとも100個のヌクレオチドの(i)の副配列、及び/又は(iii)上記(i)又は(ii)の相補鎖と、非常に高い緊縮条件下でハイブリダイズし;そして/又は(c)配列番号11のヌクレオチド586−1152に対して少なくとも83.9%の程度の同一性を有する、核酸配列を含んで成る単離された核酸配列。
106.(a)DNAと、(i)配列番号11のヌクレオチド586−1152、(ii)少なくとも100個のヌクレオチドの(i)の副配列、又は(iii)上記(i)又は(ii)の相補鎖とを、非常に高い緊縮条件下でハイブリダイズし;そして(b)前記核酸配列を単離することにより生成される、単離された核酸配列。
108.態様107の核酸構造体を含んで成る組換え発現ベクター。
109.態様108の核酸構造体又は態様107記載のベクターを含んで成る組換え宿主細胞。
110.態様102又は103のポリペプチドを発現できるトランスジェニック植物又は植物部分。
112. (a)前記ポリペプチドを含んで成る上清液を生成するために、態様109の組換え宿主細胞を増殖し;そして(b)前記ポリペプチドを回収することを含んで成る、態様102又は103のポリペプチドを生成するための方法。
115.少なくとも1つの態様102又は103のプロテアーゼが飼料に添加される、動物飼料の栄養価値を改良するための方法。
117.アミラーゼ;フィターゼ;キシラナーゼ;ガラクタナーゼ;α−ガラクトシダーゼ;プロテアーゼ;ホスホリパーゼ;及び/又はβ−グルカナーゼをさらに含んで成る態様116の動物飼料添加剤。
118 .50〜800g/kgの粗タンパク質含有率を有し、そして少なくとも1つの態様102又は103のプロテアーゼを含んで成る動物飼料。
120 .少なくとも1つのタンパク質源の中で、大豆が包含される態様119の方法。
121.洗剤への少なくとも1つの態様102又は103のプロテアーゼの使用。
次の生物学的材料を、DSMZ (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, MascheroderWeg 1b, D-38124 Braunschweig, Germany)に、ブタペスト条件に基づいて寄託し、そして次の受託番号を付与された:
寄託物 受託番号 寄託日
ノカレジオプシスsp. DSM 16424 2004年5月24日
ノカレジオプシス・プラシナ DSM 15649 2003年5月30日
ノカレジオプシス・プラシナ DSM 14010 2001年1月20日
(以前は、アルバ)
次の株はDSMZから公的に入手できる:
ノカルジオプシス・ダソンビレイ亜種ダソンビレイ DSM43235
ノカルジオプシス・アルカリフィラ DSM44657
ノカルジオプシス・ルセンテンシス DSM44048
ノカルジオプシス・ダソンビレイ亜種ダソンビレイDSM43235はまた、次のような他の寄託機関でも寄託される:ATCC 23219、IMRU 1250, NCTC 10489。
種々の文献が本明細書に引用されており、それらの開示は引用により本明細書に組み込まれている。
試薬及び培地:
LB寒天:Ausubel, F. M. など. (eds. ) "Current protocols in Molecular Biology". JohnWiley and Sons, 1995に記載される。
LB−PG寒天:0.5%グルコース及び0.05Mのリン酸カリウム(pH7.0)により補充されたLB寒天。
PS−1:10%スクロース、4%大豆粉、1%Na3PO4・12H2O、0.5%CaCO3及び0.01%プルロン酸。
TE: 10 mM のトリス-HCI, pH 7. 4 、1 mMの EDTA, pH 8.0
TEL:TE緩衝液中、50mg/mlのLysozym。
NH4Ac:7.5MのCH3COONH4。
TER:TE−緩衝液中、1μg/mlのRnase A。
CIA:クロロホルム/イソアミルアルコール(24:1)
ノカルジオプシス・ダソンビレイ亜種ダソンビレイDSM43235、ノカレジオプシス・プラシナ DSM 15649、及びノカレジオプシス・プラシナ(以前は、アルバ)DSM 14010の個々を、収穫の前、次の培地において30℃で3日間、増殖した:
トリプチカーゼ 20g
酵母抽出物 5g
塩化鉄 6mg
硫酸マグネシウム 15mg
蒸留水 1000ml
炭酸ナトリウムの添加によりpHを9に調節する。
ゲノムDMAを次の方法に従って単離した:
1. 1.5mlの培養物を収穫し、そして100μlのTELに再懸濁する。37℃で30分間インキュベートする。
2. 500μlのチオシアネート緩衝液を添加し、そして室温で10分間、放置する。
3. 250μlのNH4Acを添加し、そして氷上に10分間、放置する。
4. 500μlのCIAを添加し、そして混合する。
5. 微小遠心分離機に移し、そして十分な速度で10分間、回転する。
7. 回転し、そしてDNAペレットを70%エタノールにより洗浄する。
8. 100μlのTERのゲノムDNAを再懸濁する。
前−成熟プロテアーゼL1aのためのコード領域(配列番号1のヌクレオチド88−1143)を、ノカルジオプシス・ダソンビレイ亜種ダソンビレイDSM43235から単離されたゲノムDNAに基づいて、次のプライマー1424及び1485により増幅した:
1485(配列番号14):5'-gcttttagttcatcgatcgcatcggctgcgaccgtaccggccgagccag-3';
1424(配列番号15):5'-ggagcggattgaacatgcgattactaaccggtcaccagggacagcc-3'。
1751(配列番号16):5'-gttcatcgatcgcatcggctgtcaccgcacccaccgagcc-3';
1753(配列番号17):5'-ggagcggattgaacatgcgattagctggtgacgaggctgaggttc-3'。
1755(配列番号18):5'-gttcatcgatcgcatcggctgtgaccgcccccgccgag-3';
1756(配列番号19):5'-ggagcggattgaacatgcgattagctcgtgacgaggctgaggttc-3'。
それらのL1a, L1b及びL1cポリヌクレオチドの個々を、Savシグナルペプチド(配列番号13)をコードする相同DNAフラグメントに、整合して、PCRにより融合した。
形質転換されたバチルス・サブチリス宿主株の個々を、6μg/mlのクロラムフェニコールにより補充されたPS−1培地100mlを含む、500mlのそらせ板付三角フラスコにおいて、回転振盪テーブル(250r.p.m)上で、37℃で16時間、及び26℃でさらに4日間、発酵した。
プロテアーゼコード遺伝子(配列番号7のヌクレオチド88−1152)のプロフォームを、例1に記載される方法(但し、次のプライマーを使用する)により、ノカルジオプシスsp. DSM16424から単離した:
1718 (配列番号20): 5'-gttcatcgatcgcatcggctgcgcccggccccgtcccccag-3' ;
1720 (配列番号21): 5'-ggagcggattgaacatgcgatcagctggtgcggatgcgaac-3'。
その対応するプロテアーゼ(配列番号8)を、L2aと命名した。
Sav-L2aと命名されたバチルス・サブチリス宿主株を、一般的に例1に記載のようにして構成し、そしてクロラムフェニコール耐性、プロテアーゼ陽性コロニーを選択し、そして挿入体のDNA配列決定により分析した。
2種の追加のプロテアーゼコード遺伝子(それぞれ、配列番号9のヌクレオチド88−1149、及び配列番号11のヌクレオチド88−1152)のプロフォームを、例1に記載される方法(但し、次のプライマーを使用する)により、それぞれノカルジオプシス・アルカリフィラDSM44657及びノカルジオプシス・ルセンテンシスDSM44048から単離した:
1728 (配列番号22): 5'-gttcatcgatcgcatcggctgcccccgccccccagtc-3' ;
1763 (配列番号23): 5'-ggagcggattgaacatgcgattaggtgcgcagacgcaggcccca-3';
1747 (配列番号24): 5'-gttcatcgatcgcatcggctggaaccgtacccaccccccagg-3' ;
1749 (配列番号25): 5'-ggagcggattgaacatgcgattagctggtgcgcagtcgcac-3'。
それぞれSav-L2b、及びSav-L2cと命名されたバチルス・サブチリス宿主株を、一般的に例1に記載のようにして構成し、そしてクロラムフェニコール耐性、プロテアーゼ陽性コロニーを選択し、そして挿入体のDNA配列決定により分析した。
プロテアーゼアッセイ:
1)pNAアッセイ:
pNA基質:Suc-AAPF-pNA (Bachem L-1400)
温度:室温(25℃)
アッセイ緩衝液:HCl又はNaOHによりpHを2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8. 0,9. 0,10. 0,11. 0, 及び 12.0に調節された、100mM 琥珀酸,100mM HEPES,100mM CHES,100mM CABS,1mM CaCl2, 150mM KCI, 0.01% Triton X-100。
基質:Protazyme AK錠剤(架橋され、そして染色されたカゼイン;Megazymeからの)
温度:調節された(アッセイ温度)
アッセイ緩衝液:HCl又はNaOHによりpHを2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8. 0,9. 0,10. 0,11. 0, 及び 12.0に調節された、100mM 琥珀酸,100mM HEPES,100mM CHES,100mM CABS,1mM CaCl2, 150mM KCI, 0.01% Triton X-100。
例1に記載されるL1aプロテアーゼを発現する、形質転換されたバチルス宿主を、例1に記載のようにして、但し26℃で6日間、発酵した。培養物ブイヨンを、遠心分離し(20000xg, 20分)、そして上清液を注意して、沈殿物からデカントした。組合された上清液を、バチルス宿主細胞の残りを除去するために、Seitz EKSプレートを通して濾過した。EKS濾液を、G25 Sephadexカラム上の50mMのH3BO3、5mMの琥珀酸、1mMのCaCl2(pH7)溶液に移した。固体硫酸アンモニウムを、G25セファデックスカラムからの酵素溶液に添加し、酵素溶液における1.6Mの最終(NH4)2SO4濃度を付与した。
pNAアッセイを、pH−活性プロフィール及びpH−安定性プロフィールを得るために使用した。pH−安定性プロフィールン関しては、プロテアーゼを、アッセイ緩衝液おいて10倍に希釈し、そして37℃で2時間インキュベートした。インキュベーションの後、プロテアーゼサンプルを、残留活性についてのアッセイの前、pH9のアッセイ緩衝液における希釈により、同じpHの緩衝液(pH9)に移した。Protazyme AKアッセイを、pH9での温度−活性プロフィールを得るために使用した。結果は、下記表2〜4に示される。
L1aプロテアーゼは、フェニルメチルスルホニルフルオリド(PMSF)、及びストレプトミセススブチリシンインヒビター(SSI)により阻害されることが見出されたα−溶解プロテアーゼ株酵素(ペプチダーゼファミリーS1E、これまでS2A)である。SDS−PAGEにより決定される場合、その相対的分子量は、Mr=22kDaであり、そしてN−末端配列は、ADIVGGEAY(配列番号26)である。
例4に記載される精製されたプロテアーゼ調製物を、比活性の決定のために使用した。調製物の純度は、SDS−PAGEにより分析される場合、95%以上であった(WO01/58275号における例2Aに記載のようにして決定された)。プロテアーゼサンプルを2つに分割した。1つの部分を、アミノ酸分析によりタンパク質含有率(mg/ml)について分析し、他の部分をプロテアーゼ活性について分析した。
プロテアーゼサンプルのペプチド結合を、酸加水分解し、続いて、Bie & Berntsen A/S, Sandbaekvej 5-7, DK-2610 Roedovre, Denmarkから市販されているBiochrom 20 Plus Amino Acid Analyser上で、製造業者の説明書に従って、開放されるアミノ酸を分離し、そしてそれを定量化した。酸加水分解のために、タンパク質サンプルを、真空遠心分離機において乾燥し、18.5%(v/v)のHCl+0.1%(v/v)のフェノールに溶解し、そして110℃で16時間インキュベートした。インキュベーションの後、サンプルを再び真空遠心分離機において乾燥し、負荷緩衝液(0.2Mのクエン酸ナトリウム、pH2.2)に溶解し、そしてBiochrom 20 Plus Amino Acid Analyser上に負荷した。
変性されたヘモグロビン(6.7mMのKH2PO4/NaOH緩衝液(pH7.50)中、0.65%(w/w))を、プロテアーゼにより25℃で10分間、分解し、そして消化されなかったヘモグロビンをトリクロロ酢酸(TCA)により沈殿し、そして濾過により除去した。濾液におけるTCA−溶解性ヘモグロビン分解生成物を、Folin & Ciocalteuのフェノール試薬により決定し、青色がいくつかのアミノ酸を示す。活性単位(AU)を測定し、そしてALCALASETM標準に参照して定義した。アッセイの詳細な説明、及びALCALASETM標準のサンプルは、Novozymes A/S, Krogshoejvej 36, DK-2880 Bagsvaerd, Denmark (アッセイ番号EB-SM- 0349.02/01)から必要に応じ入手できる。
L1aプロテアーゼの比活性は、ノカルジオプシスsp. NRRL 18262由来のプロテアーゼの38.3AU/gの比活性に比較して、49.8AU/gであった。
例2に記載されるL2aプロテアーゼを発現する、形質転換されたバチルス宿主を、例1に記載のようにして、但し30℃で5日間、発酵した。培養物ブイヨンを、遠心分離し(20000xg, 20分)、そして上清液を注意して、沈殿物からデカントした。組合された上清液を、バチルス宿主細胞の残りを除去するために、Seitz EKSプレートを通して濾過した。EKS濾液を、G25 Sephadexカラム上の50mMのH3BO3、5mMの琥珀酸、1mMのCaCl2(pH7)溶液に移し、そして同じ緩衝液により平衡化されたバシトラシンシリカカラムに適用した。カラムを平衡化緩衝液により集中的に洗浄した後、プロテアーゼを、100mMの H3BO3,10mM の琥珀酸,2mM のCaCl2, 1 Mの NaCI, 25% のイソプロパノール, pH 7により段階的に溶出した。
L2aプロテアーゼは、フェニルメチルスルホニルフルオリド(PMSF)、及びストレプトミセススブチリシンインヒビター(SSI)により阻害されることが見出されたα−溶解プロテアーゼ株酵素(ペプチダーゼファミリーS1E、これまでS2A)である。SDS−PAGEにより決定される場合、その相対的分子量は、Mr=20kDaであり、そしてN−末端配列は、ANIIGGLAYT(配列番号27)である。
示差走査熱量法(DSC):
DSCを用いて、ノカルジオプシスsp. DSM16425由来のL2aプロテアーゼのpH7.0での温度安定性を決定した。プロテアーゼを、例6に記載のようにして精製し、そして10mMのリン酸ナトリウム、50mMの塩化ナトリウム、pH7.0に対して4℃で一晩、透析し、20〜100℃まで1.5℃/分の一定走査速度を伴って、VP-DSC装置(Micro Cal)上で実施した。データ−取扱を、MicroCal Originソフトウェアを用いて行った。
得られる変性又は溶融温度(Tm又はTd)は、78.2℃であった。プロテアーゼ10についてのTmは76.5℃である。
例6に記載される精製されたL2aプロテアーゼの性能を、ノカルジオプシスsp. NRRL18262(プロテアーゼ10)由来の既知のプロテアーゼに比較して、単胃動物において消化を刺激するインビトロモデルにおいて試験した。特に、プロテアーゼを、トウモロコシ/−SBM(トウモロコシ/−大豆粉)タンパク質の溶解性及び消化を改良するその能力について試験した。インビトロシステムは、トウモロコシ/−SBM基質が最初に、HCl/ペプチン(胃消化を刺激する)、及び続いて、パンクレアチン(腸消化を刺激する)と共にインキュベートされる18個のフラスコから成った。8個のフラスコは、胃相の開始でプロテアーゼを添加され、そして残りの10個のフラスコはブランクとして作用した。腸インキュベーション相の最後で、インビトロ消化物のサンプルを除き、そして溶解され、そして消化されたタンパク質について分析した。
基質: 4gのSBM、6gのトウモロコシ(前混合された)
pH: 3.0:胃段階/6.8〜7.0:腸段階
HCl: 1.5時間0.105M(すなわち、30分のHCl−基質前混合)
ペプシン: 1時間3000U/gの規定食
パンクレアチン: 4時間8mg/gの規定食
温度: 40℃
反復: n
0.39MのNaOH
0.105MのHCl
5ml当たり6000Uのペプシンを含む0.105MのHCl
1ml当たり16mgのパンクレアチンを含む1MのNaHCO3
125mMのNaAc−緩衝液、pH6.0
プロテアーゼ酵素タンパク質(EP)の量を、S. C. Gill & P. H. von Hippel, Analytical Biochemistry 182,319-326, (1989)に概略される原理を用いて、A280値及びアミノ酸配列(アミノ酸組成)に基づいて計算する。
実験方法は、上記概略に従った。pHは、1、2.5、及び5.5時間で測定された。インキュベーションを、6時間後に停止し、そして30mlのサンプルを除き、そして遠心分離(10000xy, 10分、4℃)の前、氷上に配置した。上清液を除き、そして−20℃で貯蔵した。
すべてのサンプルを、ゲル濾過を用いて、溶解され、そして消化されたタンパク質の含有率について分析した。
インビトロ消化されたサンプルからの上清液における溶解されたタンパク質の含有率を、ゲル濾過HPLCを用いて、粗タンパク質(CP)を定量化することにより評価した。上清液を融解し、0.45μmのポリカーボネートフィルターを通して濾過し、そして水により稀釈した(1:50、v/v)。稀釈されたサンプルを、Superdex Peptide PE (7.5 x 300 mm)ゲル濾過カラムを用いて、HPLCによりクロマトグラフィー処理した。定組成溶出のために使用される溶解剤は、150mMのNaCl を含む、50mMのリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.0)であった。
下記表9に示される結果は、プロテアーゼ10のようなL2aプロテアーゼが、ブランクに対して、可溶性及び消化可能タンパク質のレベルを有意に高めたことを示す。さらに、L2aプロテアーゼは、既知のプロテアーゼ10に比較して、消化可能タンパク質のレベルを少なくとも数値的に改良すると思われる。
ビタミン及び鉱物プレミックスの形で存在する、本発明のプロテアーゼL2aを含んで成る動物飼料添加物を、下記表10に示されるようにして構成する。ビタミン及びカロテノイドは、DSM Nutritional Productsから市販されている。すべての量は、g/kgによる。
Claims (20)
- 配列番号2のアミノ酸1−192に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含んでなり、そしてプロテアーゼ活性を有し、且つノカルジオプシス(Nocardiopsis) sp. NRRL 18262由来のプロテアーゼ10に比べて70℃の最適温度より低い温度において高い相対活性を有するポリペプチド。
- 配列番号2のアミノ酸1−192のアミノ酸配列を含んで成る請求項1に記載のポリペプチド。
- 請求項1又は2に記載のポリペプチドをコードする核酸。
- 配列番号1のヌクレオチド568−1143を含んで成る請求項3に記載の核酸。
- 適切な発現宿主におけるポリペプチドの生成を指令する1又は複数の制御配列に作用可能に連結された請求項3又は4に記載の核酸配列を含んで成る核酸構造体。
- 請求項5に記載の核酸構造体を含んで成る組換え発現ベクター。
- 請求項5に記載の核酸構造体又は請求項6に記載のベクターを含んで成る組換え宿主細胞。
- 請求項1又は2記載のポリペプチドを発現できるトランスジェニック植物、或いはその植物部分であって、茎、カルス、葉、根、果物、種子、塊茎、胚、内生精子、アリューロン若しくは被膜、又はそれらの部分を含んで成る組織、又は細胞区画から選択されるもの。
- 前記組織が表皮、葉肉、柔組織、維管束組織又は分裂組織であり、前記細胞区分がクロロプラスト、アポプラスト、ミトコンドリア、液胞、ペルオキシゾーム又は細胞質である、請求項8に記載の植物部分。
- 請求項1又は2記載のポリペプチドを発現できる、トランスジェニック非ヒト動物、又はその生成物又は要素であって、乳汁、血液、器官、肉又は細胞から選択されるもの。
- 請求項1又は2記載のポリペプチドを生成するための方法であって、
(a)前記ポリペプチドを含んで成る上清液を生成するために、請求項7に記載の組換え宿主細胞を増殖し;そして
(b)前記ポリペプチドを回収する;
ことを含んで成る方法。 - 請求項1又は2記載のポリペプチドの生成方法であって、
(a)ノカルジオプシス・ダソンビレイ(Nocardiopsis dassonvillei)亜種ダソンビレイDSM43235を培養し;そして
(b)前記ポリペプチドを回収する;
ことを含んで成る方法。 - (i)動物飼料;
(ii)動物飼料添加物;
(iii)動物飼料への使用のための組成物の調製;
(iv)動物飼料の栄養価値の改良;
(v)動物飼料における消化でき且つ/又は溶解性のタンパク質の増大;
(vi)動物の規定食におけるタンパク質の加水分解の増強;及び/又は
(vii)タンパク質の処理;
のための少なくとも1つの請求項1又は2記載のプロテアーゼの使用。 - 少なくとも1つの請求項1又は2に記載のプロテアーゼが飼料に添加される、動物飼料の栄養価値を改良するための方法。
- (a)少なくとも1つの請求項1又は2に記載のプロテアーゼ;並びに
(b)少なくとも1つの脂溶性ビタミン、及び/又は
(c)少なくとも1つの水溶性ビタミン、及び/又は
(d)少なくとも1つの微量金属;
を含んで成る動物飼料添加剤。 - アミラーゼ;フィターゼ;キシラナーゼ;ガラクタナーゼ;α−ガラクトシダーゼ;プロテアーゼ;ホスホリパーゼ;及び/又はβ−グルカナーゼをさらに含んで成る請求項15に記載の動物飼料添加剤。
- 50〜800g/kgの粗タンパク質含有率を有し、そして少なくとも1つの請求項1又は2に記載のプロテアーゼを含んで成る動物飼料。
- 少なくとも1つのタンパク質又はタンパク質源に、少なくとも1つの請求項1又は2に記載のプロテアーゼを添加する段階を含んで成る、タンパク質の処理方法。
- 少なくとも1つのタンパク質源の中で、大豆が包含される請求項18に記載の方法。
- 洗剤への少なくとも1つの請求項1又は2記載のプロテアーゼの使用。
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