JP5426641B2 - 抗体濃縮法とその治療用製品 - Google Patents
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Description
生物学的物質を、単離、精製及び濃縮するための方法は既知であり、例えばクロマトグラフィー、限外濾過、及び凍結乾燥が含まれ、一般的には、R. Hatti-Kaulら,「Downstream Processing in Biotechnology」, Basic Biotechnology, Chap. 9, 187-211頁, 第2版, Cambridge University Press(2001)を参照のこと。ヒトへの投与のための濃縮モノクローナル抗体調製物の製造方法は知られており、例えば限外濾過を使用し、得られた濾液を再循環させる米国特許第6252055号を参照のこと。
利用可能な抗体濃縮法に関連したいくつかの課題には、例えば低い流束、長いプロセス時間、大きな膜面積、機械的回収収率及び損失、操業者への依存性の高い処理又はハンドリング、低い物質移動速度、エネルギー効率の悪さ、及び濃縮装置に対する液圧制限が含まれる。これらの課題や他の課題のため、全製造コストが高くなり、最終的には治療薬の消費者に大きな負担がかかっていた。
高度に濃縮されたタンパク質製剤、例えば液体抗体調製物やその治療用製品を調製するための改善された方法が必要である。
概括的には、本明細書は、一般に、タンパク質の濃縮法、例えば抗体調製物の濃縮方法、そのような調製物を含む医薬製剤、ヒトの治療又は動物の治療におけるその使用に関する。
実施態様では、本明細書は、高度に濃縮されたタンパク質、例えば抗体調製物を調製するための方法;本方法により調製された治療用製品、例えば治療用抗体産物を提供する。従って、本明細書は、第一抗体調製物に第一限外濾過を施して第二抗体調製物を提供し;第二抗体調製物にダイアフィルトレーションを施して(diafiltering)、ダイアフィルトレーションされた中間抗体調製物を提供し;ダイアフィルトレーションされた中間抗体調製物に第二限外濾過を施して、第三抗体調製物を提供することを含み、第一限外濾過、第二限外濾過及びダイアフィルトレーションの一以上が、例えば約30℃〜約50℃という高い温度で達成されるタンパク質の濃縮方法を提供する。
さらに本明細書は、実施態様において、上述の方法により調製される高度に濃縮された抗体組成物を提供する。
本明細書の様々な実施態様を、図面がある場合は、図面を参照しながら詳細に説明する。様々な実施態様の参照は、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の範囲はここに添付される特許請求の範囲によってのみ限定される。さらに、この明細書に記載される全ての実施例は、限定することを意図しているものではなく、特許請求の範囲に記載の発明に対する多くの可能な実施態様のいくつかを単に説明しているのに過ぎない。
「限外濾過する」、「限外濾過」、「限外濾過された」、「UF」及び類似用語は、例えば適切な物理的及び化学的性質を有する合成半透膜を使用し、主として分子サイズ及び形状に基づき、混合物中の分子を区別し、異なる分子の分離を達成するか、又は類似分子の濃縮を達成することを意味する。
「ダイアフィルトレーションする」、「ダイアフィルトレーション」、「ダイアフィルトレーションされた」、「ダイアフィルトレーション化」、「DF」及び類似用語は、例えば限外濾過膜を使用し、タンパク質、ペプチド、核酸、又は他の生体分子を含む混合物又は溶液から、溶媒又は塩を除去し、置き換え、又はその濃度を低下させることを意味する。
「タンジェンシャルフロー濾過」、「クロスフロー濾過」、「TFF」及び類似用語は、溶質含有溶液がUF膜を接線方向に横切って通過し、より小さな分子量の塩又は溶質が適用圧により通過する濾過方式を意味する。
本明細書の実施態様では、調製方法及びその生成物は、高度に濃縮された抗体調製物及び類似の調製物を調製する際に、例えば天然又は合成源からタンパク質もしくは類似した物質を精製し濃縮する際に使用可能であり、その生成物は、病理的状態、例えば喘息、癌、乾癬の治療、血管形成阻害及び類似の病理的状態を治療するのに有用でありうる。
本明細書の実施態様では、例えば記載順に次の工程を達成することによって、高度に濃縮された抗体組成物を調製するための方法が提供される:
例えば、リットル当たり約0.1〜約10グラム(g/L)の濃度を有する第一抗体調製物に第一限外濾過を施して、例えばリットル当たり約10〜約50グラムのより大きな抗体濃度を有する第二抗体調製物を保持液として提供し;
得られた第二抗体調製物にダイアフィルトレーションを施して、得られた第二抗体調製物保持液とほぼ同濃度を有する、ダイアフィルトレーションされた、すなわち一定容量でバッファー交換を遂行するためにダイアフィルトレーションされた中間抗体調製物を保持液として提供し;
ダイアフィルトレーションされた中間抗体調製物に第二限外濾過を施して、例えばリットル当たり約150〜200グラムのより大きな抗体濃度を有する第三抗体調製物を保持液として提供する。
本明細書の製造方法は、例えばここに開示し例証するように、任意工程の生成物回収工程又は工程群をさらに含むことができる。
実施態様において、本明細書のタンパク質濃縮方法は、例えば約1〜10時間、好ましくは約2〜5時間、より好ましくは約3時間で達成可能である。好ましくは流束スループットは高く、膜面積は小さい。
製剤工程により、典型的には、例えばイオン交換クロマトグラフィーから生じる精製されたバルク薬剤物質が、最終的な賦形剤組成物及び濃度に交換される。小分子除去を除き、典型的には、この工程では達成される精製はない。重要なのは、高収率、バッファー交換、及び製剤工程の堅牢性(ロバスト性)であった。TFF(タンジェンシャルフロー濾過)を介した製剤中、タンパク質含有供給液を、膜システムを通して移送し、リサイクル(再循環)容器まで戻した。TFF膜はタンパク質(保持液の一部)を保持する一方、濾液(又は透過液)は、圧力により膜を通って流通した。圧力は膜間圧(TMP)と呼ばれ、典型的には保持液圧制御バルブを使用して制御される。本方法は、通常、一連の第一限外濾過(濃縮)、ダイアフィルトレーション(一定容量のバッファー交換)、及び第二限外濾過(さらなる濃縮)により達成された。プロセスのバッファー成分の除去に必要なダイアボリューム(容積等価量)の数は、容易に算出するか又は実験的に決定することができる。
クロマトグラフィーからのアニオン交換プールのpHを、0.5Mのリン酸水溶液を使用して約6のpHに調節した。pH調節したアニオン交換プールを、10000−30000ダルトンの公称分子カットオフ値を有する膜を使用し、本明細書の限外濾過/ダイアフィルトレーション(UF/DF)プロセスにより製剤化した。プロセシング前に、UF膜をダイアフィルトレーション用バッファー(0.02Mのヒスチジン、0.2Mのアルギニン-HCl、pH6)で平衡にした。
操作パラメータ:供給液の流速、0.5L/分/ft2。一定の保持液圧(例えば、約10psig)の制御を、洗浄及び使用前の平衡化のために使用したが、Cwall、一定の保持液圧又は一定のTMPをプロセシングに使用した。
使用前平衡化:膜が適切に平衡化していることを確実にするために、使用前に、次の調製を、清浄にされたPellicon-2カセット膜について行った。
約5g/Lの濃度から、ダイアフィルトレーションのための濃度(CDF)まで、第一限外濾過をする又は第一限外濾過化(UF1);
DF用バッファーの4(4)のダイアフィルトレーションボリューム(DV)を用いたダイアフィルトレーション又はダイアフィルトレーション化(DF1);
DF用バッファーの4(4)ダイアフィルトレーションボリューム(DV)を用いた連続したダイアフィルトレーション(UF2);
最終濃度(CFinal)まで第二限外濾過をする又は第二限外濾過化(UF2);及び
任意的な生成物回収。
濾液開放の単一パス(SPFO)。保持液と濾液をドレインに導く。濾液用バルブを開放する。
濾液開放の全リサイクル(TRFO)。保持液と濾液をリサイクル容器に導く。濾液用バルブを開放する。
バッチ供給限外濾過(FB-UF)。保持液をリサイクルタンクに導き、濾液をドレインに導き、入ってくるプールをリサイクルタンクに移す。
バッチ限外濾過(B-UF)。保持液をリサイクルタンクに導き、濾液をドレインに導く。
ダイアフィルトレーション(DF)。保持液をリサイクルタンクに導き、濾液をドレインに導き、ダイアフィルトレーション用バッファーをリサイクルタンクに移す。
dPは差圧を意味する。
生成物移送。限外濾過膜装置とリサイクルタンクを、プールタンクに開放する。窒素オーバーレイ圧を制御する。まずリサイクルポンプを使用し、次にマニュアルの蠕動ポンプを使用し、プールを移す。
供給液移送。入ってくるプールはリサイクルタンクにポンプ移送する。
濾液閉止の全リサイクル(TRFC)。保持液をリサイクル容器に導く。濾液バルブを閉止する。
「Q-プール」とは、「調整プール」とも称され、例えばバッファーで調整された上述のQ-Sepharoseクロマトグラフィー工程から得られたタンパク質プールを意味する。
WFIは注射用の水を意味する。
rhuMAb E25の高濃度製剤化
パイロット規模のUFシステムを使用して、rhuMAb E25(IgEを標的とする組換えヒトモノクローナル抗体、米国特許第6172213号)を濃縮/製剤した。Millipore Pelicon限外濾過/ダイアフィルトレーションシステムを、5.7平方フィート、10000ダルトンの再生セルロース複合膜を用いて構築した。システムは、膜ホルダー、Waukeskaw Model 6 ロータリーローブ供給ポンプ、1/2"の316Lステンレス鋼製再循環配管、及び再循環容器からなる。圧力表示器/トタンスミッター(Anderson)を、膜ホルダーの入口(供給液)、出口(保持液)及び透過部(濾液)に配した。流量メーター(Yokogawa ADMAG)を膜ホルダーの入口(供給液)と透過部(濾液)に配した。背圧調節バルブ(Mikroseal)を膜ホルダーの出口に位置せしめ、保持液圧を制御し、膜間圧(TMP)を達成した。40リットルの316Lステンレス鋼製のジャケット装備タンクを再循環タンクに使用した。このタンクにレベル表示器、頂部搭載攪拌機(Lightnin)、ボルテックスブレーカー、及び底弁(NovAseptic)を取り付けた。温度制御は、タンクのジャケットに供給する温度調節されたグリセロールの使用で達成した。
図3は、E25濃度(310)、流束(320)、及びTMP(240)に対する経時的に観測又は測定されたプロセス値を示す。
図4は、37℃でのUF1(410)及びUF2(420)に対して観測された圧損対タンパク質濃度に対する経時的に観測又は測定されたプロセス値を示す。
周囲温度でのrhuMAb E25の高濃度製剤化
実施例1を次の点を除いて繰り返した。プロセスの前に、システム保存溶液(0.1NのNaOH)を、最初に2L/ft2の純水(PW)と共に、ついで1L/ft2のダイアフィルトレーション用バッファー(20mMのヒスチジン/pH6.0)と共に、ドレイン方式まで単一パスで流した。フラッシング後、0.5L/ft2のダイアフィルトレーション用バッファーを10分間、再循環させることにより、システムを平衡にした。再循環溶液のpHを調べて、平衡を確認した。ついで、タンク中のレベルを測定可能な最小値まで低下させ、入ってくるタンパク質プールの希釈度を最低にした。
上述したQ-Sepharoseクロマトグラフィー工程により得られたタンパク質プールは、3.3gE25/Lであると測定され、33.3L容量を有していた。タンパク質は、25mMのTRISバッファーと約200mMのNaClの溶液中に存在し、pHを6.2に調節した。運転を開始するため、タンパク質プールを再循環容器に移した。容器において、頂部搭載インペラでプールを攪拌し、温度を周囲温度(20−25℃)で維持した。プロセス中、プールをUF1方式で50gE25/L(約2.2L)まで濃縮した。ついで、プールを8ダイアボリュームのダイアフィルトレーション用バッファーを用いてダイアフィルトレーションした。ダイアフィルトレーションを、システムから出て行く濾液の流量に、再循環タンクに移ってくるバッファー溶液の流量を一致させることにより達成される一定容量で実施した。また周囲温度でダイアフィルトレーションを実施した。ダイアフィルトレーションが終了したところで、プールをUF2モードでさらに濃縮した。この最終濃度の目標は110g/Lであった。しかしながら、供給流路における高い圧損のため、この濃度は達成されなかった。この濃度を達成する試みにおいて、供給流路における圧損が50psigに達していたため、供給液の流量を約80gE25/Lのバルク濃度で1.4L/分まで低下させた。50psigの高い圧損に到達するまでUF2を続け、プロセスを停止させた。次に、フィードポンプを使用し、供給流路において5psigの圧損を維持する低い圧損混合を試みた。再度、ロータリーローブポンプが過剰圧に達したため、タンパク質溶液の粘性が達成を困難にした。サンプルを再循環タンクから取り出し、約104g/Lの最終バルク濃度であることが測定された。表4に、UF1、DF(DF1+DF2)、及びUF2段階中に測定されたスループット値及び流束を纏めた。
図6は、E25濃度(310)、流束(320)、及びTMP(240)に対する経時的に観測又は測定されたプロセス値を示す。
図7は、24℃でのUF1(410)及びUF2(420)に対して観測された圧損対タンパク質濃度に対する経時的に観測又は測定されたプロセス値を示す。
最初のバッチ供給方式を用いたrhuMAb E26の高濃度調製物
実施例1を次の点を除いて繰り返した。rhuMAbE26(IgEを標的とする組換えヒトモノクローナル抗体)を濃縮/調製した。この実施例の生成物を毒性評価に使用した。Millipore Pelicon限外濾過/ダイアフィルトレーションシステムを、11.4平方フィート30000-ダルトンの再生セルロース複合膜を用いて組み立てた。供給液の流量を5.0L/分(0.44L/分/ft2)の一定流量に設定した。限外濾過及びダイアフィルトレーション操作中、保持液圧を約6−8psigに維持した。前のQ-Sepharoseクロマトグラフィー工程により得られたタンパク質プールは、6.7gE26/Lであると測定され、59.3L容量を有していた。
図9は、E26濃度(910)、流束(920)、及びTMP(940)に対する経時的に観測又は測定されたプロセス値を示す。
図10は、UF1(1010)及びUF2(1020)において観測された圧損対タンパク質濃度に対する経時的に観測又は測定されたプロセス値を示す。
毒性評価のためのrhuMAbE26の高濃度製剤−10kDと30kDの比較
実施例3を次の点を除いて繰り返した。2つのパイロット規模のUFシステムを使用し、rhuMAb E26を濃縮/調製した。2つのMillipore Pelicon限外濾過/ダイアフィルトレーションシステムを、11.4平方フィートの再生セルロース複合膜で、一方が10000ダルトンの孔径、他方が30000ダルトンの孔径のものを用いて、組み立てた。保持液圧は約6−9psigに維持した。
前のQ-Sepharoseクロマトグラフィー工程により得られたタンパク質プールは、5.85gE26/Lであると測定され、62.4L容量を有していた。UF1の間に、プールを50gE26/L(約7.3L)まで濃縮した。ダイアフィルトレーションが終了したところで、プールをUF2モードで、107.5gE26/L(3.4L)の最終濃度までさらに濃縮した。表10に、UF1、DF及びUF2のスループット及び流束の結果を纏める。
図12は、10kDプロセスにおける、UF1(10)、DF(20)、UF2(30)、及び低dP(40)を含むプロセスの種々の段階又はモードに対するE26濃度(1210)、流束(1220)、及びTMP(1240)に対する経時的に観測又は測定されたプロセス値を示す。
図13は、10kDプロセスにおける、UF1(1310)及びUF2(1320)において観測された圧損対タンパク質濃度に対する経時的に観測又は測定されたプロセス値を示す。
前のQ-Sepharoseクロマトグラフィー工程により得られたタンパク質プールは、5.85gE26/Lであると測定され、64.5L容量を有していた。UF1の間に、最初のプールを50gE26/L(約7.5L)まで濃縮した。ダイアフィルトレーションが終了したところで、プールをUF2モードで、117.5gE26/L(3.2L)の最終濃度までさらに濃縮した。表12に、UF1、DF及びUF2のスループット及び流束の結果を纏める。
図15は、30kDプロセスにおける、UF1(10)、DF(20)、UF2(30)、及び低dP(40)を含むプロセスの種々の段階又はモードに対するE26濃度(1510)、流束(1520)、及びTMP(1540)に対する経時的に観測又は測定されたプロセス値を示す。
図16は、30kDプロセスにおける、UF1(1610)及びUF2(1620)に対して観測された圧損対タンパク質濃度に対する経時的に観測又は測定されたプロセス値を示す。
液状rhuMAb E25のスケールアップ
実施例1を次の点を除いて繰り返した。
生産規模のUFシステムを使用し、液状のrhuMAb E25(IgEを標的とする組換えヒトモノクローナル抗体)を濃縮/調製した。生成物は、治療的用途及びヒトバイオ-等価試行に使用することができる。Millipore Pelicon限外濾過/ダイアフィルトレーションシステムを、30000ダルトンの孔径を有する、226平方フィートの再生セルロース複合膜を用いて組み立てた。各システムは、膜ホルダー、Viking S3S ロータリーローブ供給ポンプ、11/2"の316Lステンレス鋼製再循環配管、及び250Lの再循環容器からなる。
図17は、UF1(10)、DF1(20)、DF2(25)、UF2(30)、及び低dP(50)を含むプロセスの様々な段階又はモード中に対する供給液流量(210)、タンク温度(220)、供給dP(230)、TMP(240)、及び濾液流量(250)のパラメータを示す。
液状rhuMAb E25調製物
実施例5を次の点を除いて繰り返した。生産規模のUFシステムを使用し、液状のrhuMAb E25(E25、IgEを標的とする組換えヒトモノクローナル抗体)を濃縮/製剤化した。Millipore Pelicon限外濾過/ダイアフィルトレーションシステムを、30000-ダルトンの孔径を有する226平方フィートの再生セルロース複合膜を用いて組み立てた。各システムは、膜ホルダー、Viking S3S ロータリーローブ供給ポンプ、11/2"の316Lステンレス鋼製再循環配管、及び250Lの再循環容器からなる。一つの250リットルの316Lステンレス鋼製でジャケットが施されたタンクを、再循環容器に使用した。供給液の流量を114L/分(0.5L/分/ft2)の一定流量に設定した。全ての使用前操作及び使用後操作中、保持液圧の制御は、10psigの定圧に設定した。限外濾過及びダイアフィルトレーション操作中、システムではCwall制御スキームを使用して、膜を通過する流束を制御した。ダイアフィルトレーション用バッファー(20mMのヒスチジン/200mMの塩化アルギニン/pH6.0)を分離タンクにおいて調製した。このバッファーの温度を、プロセス前に45℃に設定した。これにより、全プロセス中、正確に温度制御することができた。前のQ-Sepharoseクロマトグラフィー工程により得られたタンパク質プールは、5.5438gE25/Lであると測定され、1.082L容量を有していた。タンパク質は、25mMのTRISバッファーと約200mMのNaClの溶液中に存在しており、pHを6.2に調節した。運転の直前、このプールの温度設定点を45℃に設定した。運転を開始するため、タンパク質プールを、0.22ミクロンの滅菌グレードフィルターを通して再循環容器に、タンクの約200Lのレベルまで、移した。容器中において、頂部搭載インペラでプールを攪拌し、温度を周囲(40-50℃)で維持した。入ってくるプールは再循環容器よりも多いので、UF1プロセスはバッチ供給モードで開始した。このモードにおいて、濾液がTFF膜を通ってドレインまで通過するのとほぼ同じ速度で、Q-プールを再循環容器に添加した。残存Q-プールを再循環容器に移した後、バッチモードでUF1プロセスを続けた。UF1の間に、プールを約30gE25/L(約200L)まで濃縮した。ついで、プールを8ダイアボリュームのダイアフィルトレーション用バッファーを用いてダイアフィルトレーションした。ダイアフィルトレーション中、温度を40〜50℃の間に維持した。システムから出て行く濾液の流量に、再循環タンクに移送されてくるバッファーの流量を一致させることにより達成される一定容量で、ダイアフィルトレーションを実施した。ダイアフィルトレーションが終了したところで、プールをUF2モードで、170gE25/L(35L)より大きい最終濃度設定点までさらに濃縮した。この段階はまた45℃+/−5℃の高温設定点で実施した。次に、フィードポンプを制御し、供給流路において5−10psigの圧損が維持されるようにした低圧損混合を実施した。サンプルを抜き出し、specスキャンを実施して、回収前の濃度を確認した。このサンプルの濃度は191gE25/Lであり、プール容量は31.9Lであった。経時的なプロセスパラメータのグラフを、上述の図17で観測され要約されたものと比較した。
タンパク質プールを一連の工程により回収した。まず、保持液ラインに添加された5LのDF用バッファーを使用し、単一パスモードで、膜から生成物を排出した。生成物を、7.4ft2、0.22ミクロンの滅菌グレード保護フィルター、続いて2ft2、0.22ミクロンの滅菌グレード保護フィルターを通して、回収タンク中に濾過した。ついで、再循環タンクのプールを、ロータリーローブ供給ポンプを使用しタンクからポンプ移送した。次に、残ったタンパク質溶液を、5psigの窒素ガスを吹き込んで、タンク及び供給ラインから排出した。最終段階は、最初の生成物の排出から、ほとんどのDF用バッファーを含有している膜ユニットの吹き込みであった。また、この段階では、未透過流れラインの最も高い位置に適用される5psigの窒素ガスを使用した。まず、回収したプールを、DF用バッファーを使用して約153gE25/Lまで希釈した。最後に、プールを、20mMのヒスチジン/200mMのアルギニン-HCl/0.04%のポリソルベート20/pH6.0の最終調製物に調整した。ついで、回収したプール、希釈したプール、及び調整したプールの容量を、タンパク質濃度について分析した。結果を表15に要約する。プロセス後、上述したようにして膜を再生させた。
生成物の品質に対する高い温度の影響
ヒスチジン及びQバッファー中に入れた30g/L及び150g/LのE25サンプルを、様々な温度で24時間保持した。サンプルを、濁度測定及びSECアッセイのために取り出した。Qバッファー中の30g/LのE25に対する濁度対温度の結果を図18に示す。図19は、23℃、40℃、50℃、60℃及び70℃の温度において経時的に観測したE25(50mMのヒスチジンバッファー中に150g/L、pH6.0)の可溶性凝集体の量を示す。これらの温度のそれぞれに対して、4通りの時間間隔(0時間、4時間、7.5時間及び24時間)を、図18及び19中、1810及び1910として、左から右へ4本のバー群として示す。溶液濁度は、本質的に60℃で24時間後も変化しなかった。70℃以下では、E25の有意な溶解性凝集物は観測されず、生成物サンプルが少なくとも60℃で少なくとも24時間、実質的に安定していることが示唆される。
バイオバーデンに対する高い温度の影響
アルギニン及びヒスチジンバッファー中に入れた30g/LのE25サンプルに、2つの誘発生物体:グラム陽性菌(Staphylococcus aureus);及びグラム陰性菌(Pseudomonas chlororaphis)のmL当たり103コロニー形成単位を播種した。サンプルを1.5時間及び6時間後に取り出した。図20及び21の棒グラフに示されている結果は、これらの誘発生物体の双方とも、温度の上昇に伴い減少していることを示している。それぞれの観測された時間間隔に対する3通りの温度間隔(温度25℃、40℃及び50℃の時間)は、図20及び21において、2010及び2110として、左から右へ3本のバー群として示す。示された播種は、30g/Lのタンパク質濃度を有するアルギニンバッファー中において実施した。
プロセス流束に対する高い温度の影響
0.2Mのアルギニン、25mMのヒスチジン、pH6.0のバッファー中に入れた10g/LのE25サンプルを、流束対膜間圧(TMP)に対するそれらの影響のために評価した。図22は、システム温度の上昇により、UF/DF操作中にプロセス流束が増加することを示している。様々なバルク濃度、及び23℃(2210)、40℃(2220)及び46℃(2230)の3通りの異なる温度で、流束偏位を実施した。物質移動係数及び濾液流束は約2〜約3倍に増加し、プロセス時間はかなり低減した。
rhuMAb抗CD20(「2H7」) の高濃度製剤化
パイロット規模のUFシステムを使用し、rhuMAb抗CD20(2H7;組換えヒトモノクローナル抗体)を濃縮し、製剤化した。実施例1を次の点を除いて繰り返した。Millipore Pelicon限外濾過/ダイアフィルトレーションシステムは、30000ダルトンの孔径を有する17.5平方フィートの再生セルロース複合膜を用いて組み立てた。システムは、膜ホルダー、Viking S1 L ロータリーローブ供給ポンプ、1/2"の316Lステンレス鋼製再循環配管、及び40-Lの再循環容器からなる。背圧調節弁は、H.D. Baumann,Inc.製であった。タンクジャケットに供給されるグリコールの温度は、電気熱交換器、冷グリコールの供給、又は双方を使用し、必要に応じて上昇又は低下させて調節した。
ついで、回収したプール、希釈したプール、及び調整したプールの容量を、タンパク質濃度のために分析した。表17はその結果を表す。
rhuMAb 抗CD20の高濃度調製物
パイロット規模のUFシステムを使用し、GMP製造設備でのヒトフェーズI臨床試験に使用するためのrhuMAb 抗CD20(2H7)を濃縮し、製剤化した。実施例10を次の点を除いて繰り返した。
前のQ-Sepharoseクロマトグラフィー工程により得られたタンパク質プールは、3.729g2H7/Lであると測定され、262L容量を有していた。タンパク質は、0.5Mの酢酸で5.3にpH調節された6mMのHEPES遊離酸/19mMのHEPESナトリウム塩及び25mMの酢酸ナトリウムの溶液中に存在していた。運転の直前、このプールの温度設定点を45℃に設定した。運転を開始するため、タンパク質プールを、0.22ミクロンの滅菌グレードフィルターを通して再循環容器に、タンクの約40Lのレベルまで移した。容器中で、頂部搭載インペラでプールを攪拌し、温度を40−50℃に維持した。
rhuMAb抗CD20GMPの高濃度製剤化
実施例11を次の点を除いて繰り返した。前のQ-Sepharoseクロマトグラフィー工程により得られたタンパク質プールは、5.106g2H7/Lであると測定され、196L容量を有していた。タンパク質は、0.5Mの酢酸で5.3にpH調節された6mMのHEPES遊離酸/19mMのHEPESナトリウム塩及び25mMの酢酸ナトリウムの溶液中に存在していた。運転の直前、このプールの温度設定点を45℃に設定した。運転を開始するため、タンパク質プールを、0.22ミクロンの滅菌グレードフィルターを通して再循環容器に、タンクの約40Lのレベルになるまで移した。容器中で、頂部搭載インペラでプールを攪拌し、温度を40−50℃に維持した。
Claims (51)
- 高度に濃縮された抗体組成物を調製するための方法であって、前記方法は
(a)第一抗体調製物に第一限外濾過を施して、第一限外濾過の保持液を含む第二抗体調製物を提供し、
(b)第二抗体調製物にダイアフィルトレーションを施して、ダイアフィルトレーションの保持液を含むダイアフィルトレーションされた中間抗体調製物を提供し、
(c)ダイアフィルトレーションされた中間抗体調製物に第二限外濾過を施して、第二限外濾過の保持液を含む第三抗体調製物を提供することを含んでなり、
第一限外濾過、第二限外濾過及びダイアフィルトレーションが35℃〜50℃で達成され、前記方法で濃縮される抗体が抗IgE抗体rhuMAb E25又はその抗原結合断片である、方法。 - 前記抗原結合断片が、Fab、Fab’、F(ab’) 2 、及びFv断片からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 第一限外濾過、第二限外濾過及びダイアフィルトレーションの一以上が、45℃プラス又はマイナス5℃で達成される請求項1又は2に記載の方法。
- 第一限外濾過、第二限外濾過及びダイアフィルトレーションの一以上が45℃で達成される請求項1から3の何れか一項に記載の方法。
- 工程(a)、(b)及び(c)が40℃〜50℃の温度で実施される請求項1から4の何れか一項に記載の方法。
- 第一抗体調製物が、リットル当たり0.1〜10グラムのタンパク質濃度を有している請求項1から5の何れか一項に記載の方法。
- 第一抗体調製物が、リットル当たり1〜5グラムのタンパク質濃度を有している請求項6に記載の方法。
- 第二抗体調製物が、リットル当たり10〜50グラムのタンパク質濃度を有している請求項1から7の何れか一項に記載の方法。
- 第二抗体調製物が、リットル当たり20〜50グラムのタンパク質濃度を有している請求項8に記載の方法。
- 第二抗体調製物が、リットル当たり20〜40グラムのタンパク質濃度を有している請求項9に記載の方法。
- 第三抗体調製物が、リットル当たり50〜250グラムのタンパク質濃度を有している請求項1から10の何れか一項に記載の方法。
- 第三抗体調製物が、リットル当たり100〜230グラムのタンパク質濃度を有している請求項11に記載の方法。
- 第三抗体調製物が、リットル当たり170〜200グラムのタンパク質濃度を有している請求項12に記載の方法。
- 中間抗体調製物がリットル当たり25〜35グラムのタンパク質濃度を有し、第三抗体調製物がリットル当たり170〜200グラムのタンパク質濃度を有する請求項1から13の何れか一項に記載の方法。
- 第一限外濾過により第一抗体調製物が濃縮されて、リットル当たり30グラムのタンパク質濃度を有する第二抗体調製物が提供され、第二限外濾過により中間抗体調製物が濃縮されて、リットル当たり170〜200グラムのタンパク質濃度を有する第三抗体調製物が提供される請求項14に記載の方法。
- 方法が1〜10時間で達成される請求項1から15の何れか一項に記載の方法。
- 方法が2〜5時間で達成される請求項16に記載の方法。
- 方法が3時間で達成される請求項17に記載の方法。
- 第一及び第二限外濾過が、5〜50キロダルトンの公称孔径を有する限外濾過膜を用いて達成される請求項1から18の何れか一項に記載の方法。
- 第一及び第二限外濾過が、10〜30キロダルトンの公称孔径を有する限外濾過膜を用いて達成される請求項19に記載の方法。
- 第一抗体調製物が、100〜200キロダルトンの見かけ分子量を有する抗体を含む請求項1から20の何れか一項に記載の方法。
- 第一抗体調製物が、150キロダルトンの見かけ分子量を有する抗体を含む請求項21に記載の方法。
- 濾過工程(a)、(b)及び(c)が限外濾過膜を利用する請求項1から22の何れか一項に記載の方法。
- 第一限外濾過及び第二限外濾過が、同じ限外濾過膜により達成される請求項1から23の何れか一項に記載の方法。
- 濾過工程(a)で利用された限外濾過膜が工程(b)及び(c)で使用される請求項1から24の何れか一項に記載の方法。
- 第一限外濾過、第二限外濾過、及びダイアフィルトレーションが、限外濾過膜を通るタンジェンシャルフロー濾過により達成される請求項1から25の何れか一項に記載の方法。
- 第一限外濾過、第二限外濾過、及びダイアフィルトレーションが、同じ限外濾過膜を通るタンジェンシャルフロー濾過により達成される請求項26に記載の方法。
- 第一限外濾過と第二限外濾過が、再生セルロース複合体限外濾過膜で達成される請求項1から27の何れか一項に記載の方法。
- ダイアフィルトレーションにより、一定容量、一定濃度又はその双方でのバッファー交換が達成される請求項1から28の何れか一項に記載の方法。
- ダイアフィルトレーションにより、5〜15倍容量のバッファー交換が達成される請求項1から29の何れか一項に記載の方法。
- ダイアフィルトレーションにより、8倍容量のバッファー交換が達成される請求項30に記載の方法。
- 工程(b)が2以上のダイアフィルトレーション工程を含む請求項1から31の何れか一項に記載の方法。
- 第一ダイアフィルトレーション工程により4倍容量のバッファー交換が達成され、第二ダイアフィルトレーション工程により4倍容量のバッファー交換が達成される、請求項32に記載の方法。
- ダイアフィルトレーションにより、第一バッファーが第二バッファーに交換される請求項1から33の何れか一項に記載の方法。
- ダイアフィルトレーションにより、工程(a)とは異なる組成を有するバッファーに交換される請求項1から34の何れか一項に記載の方法。
- 第一バッファーが、水性塩化ナトリウムとTRISバッファーの混合物を含む請求項35に記載の方法。
- 第二バッファーが、水性塩化ヒスチジンと塩化アルギニンの混合物を含む請求項35又は36に記載の方法。
- 第三抗体調製物の収率が、第一抗体調製物におけるタンパク質の重量の70重量%を越える請求項1から37の何れか一項に記載の方法。
- 第三抗体調製物の収率が、第一抗体調製物におけるタンパク質の重量の80〜100重量%である請求項38に記載の方法。
- 第三抗体調製物の収率が、第一抗体調製物におけるタンパク質の重量の98重量%を超える請求項39に記載の方法。
- 第一限外濾過が、0.5L/分/ft 2 〜5L/分/ft 2 の再循環速度を有する請求項1から40の何れか一項に記載の方法。
- 限外濾過及びダイアフィルトレーションが、5〜50p.s.iの膜間圧で達成される請求項1から41の何れか一項に記載の方法。
- 限外濾過及びダイアフィルトレーションが、10〜50p.s.iの膜間圧で達成される請求項42に記載の方法。
- 工程(c)のためのスループットが、80g/ft 2 /hr、120g/ft 2 /hr、135g/ft 2 /hr、145g/ft 2 /hr、175g/ft 2 /hr、180g/ft 2 /hr、265g/ft 2 /hr、285g/ft 2 /hr又は290g/ft 2 /hrである請求項1から43の何れか一項に記載の方法。
- 凝集した汚染物質のレベルは、5重量%未満である請求項1から44の何れか一項に記載の方法。
- 凝集した汚染物質のレベルは、2重量%未満である請求項1から45の何れか一項に記載の方法。
- 100CFU/mL未満の検出可能なバイオバーデンを有する抗体濃縮液が提供される請求項1から46の何れか一項に記載の方法。
- 第三抗体調製物が1.8CFU/mLの検出可能なバイオバーデンを有する請求項1から47の何れか一項に記載の方法。
- 第三抗体調製物が0.13CFU/mL未満の検出可能なバイオバーデンを有する請求項1から48の何れか一項に記載の方法。
- 第一抗体調製物が工程(a)より前に精製工程を受けている請求項1から49の何れか一項に記載の方法。
- 第一抗体調製物に含まれる抗体が工程(a)より前に99.8%の純度である請求項1から50の何れか一項に記載の方法。
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