JP5290901B2 - Peg−尿酸酸化酵素結合体およびその使用 - Google Patents
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Description
命が延長し、そして/または免疫原性が増大する一方で機能的活性が保護されている結合体を作製するための高分子量のPEGとのカップリングは、別の酵素であるスーパーオキシドジムスターゼ(非特許文献17、特許文献5、特許文献6)および他の型のタンパク質、例えば、サイトカイン(非特許文献18、非特許文献19)については以前に示されていた。ウリカーゼのPEG以外のポリマーとの結合体も記載されている(特許文献7)。
。特許文献11で開示された結合体は、不特定の供給源のウリカーゼと2,000倍モル過剰の750ダルトンのPEGとの反応によって合成され、これは、多数のポリマー分子が各ウリカーゼサブユニットに付着しているらしいということを示した。'337特許は、種々のポリペプチドホルモンおよび酸化還元酵素を含む酵素、ウリカーゼは、3つの例のうちの1つの活性で水溶性の、非免疫原性の結合体を得るための500〜20,000ダルトンの、好ましくは500〜5,000ダルトンの分子量のPEGまたはポリ(プロピレングリコール)のいずれかとのカップリングを開示している。さらに、'337特許は、酵素分子あたり10〜100のポリマー鎖のカップリングおよび酵素活性の少なくとも40%の保持を強調している。ウリカーゼの利用可能なアミノ基へのPEGのカップリング範囲、残基特異性尿酸分解活性、または結合体の免疫反応性の試験結果は報告していなかった。
体化ペプチドの作製法を開示している。しかし、鎖の数、酵素アッセイ、生物学的試験、または「改良された延長」の意味についての開示はない。特許文献12および特許文献13は、PEG−トリアジンまたはbis−PEG−トリアジン(表1でPEG2と示す)でそれぞれ調製したウリカーゼ結合体を開示している(非特許文献7、8)。第1の型の結合体では、PEGの分子量は2kDaおよび5kDaであり、第2の型では、5kDaのPEGのみを使用した。非特許文献7は、43%の利用可能なリシンの直鎖5kDa PEGでの修飾後に15%の尿酸分解活性の回復を報告し、特許文献8は、それぞれ46%または36%のリシンのPEG2での修飾後に31%または45%の尿酸分解活性の回復を報告した。
保持し、免疫原性を実質的に減少させた尿酸酸化酵素(ウリカーゼ)の結合体である。この実施形態は、各サブユニットが、直鎖または分岐鎖であり、各PEG分子が約5kDaと100kDaとの間の分子量であり得る平均2〜10鎖のPEGが共有結合し得る精製ウリカーゼを含む。本発明のこの態様のウリカーゼは、組換え体であり得る。組換えの有無にかかわらず、ウリカーゼは哺乳動物起源であり得る。この実施形態の1つの態様では、ウリカーゼは、ブタ、ウシ、またはヒツジの肝臓のウリカーゼであり得る。この実施形態の別の態様では、ウリカーゼはキメラであり得る。キメラウリカーゼには、ブタ肝臓および/またはヒヒ肝臓ウリカーゼを含み得る。例えば、キメラウリカーゼは、ブタ−ヒヒキメラウリカーゼ(PBCウリカーゼ)または変異R291KおよびT301Sを含むブタウリカーゼ(PKSウリカーゼ)(図6の配列および図7〜図12の生理学的および免疫学的研究の結果を参照のこと)であり得る。あるいは、ウリカーゼは、チロシン97がヒスチジンで置換されて、ウリカーゼの比活性が少なくとも約60%増加し得るヒヒ肝臓ウリカーゼであり得る。本発明のウリカーゼは、起源が何であろうと、アミノ末端もしくはカルボキシル末端のいずれかまたは両末端が短縮された形態でもあり得る。同様に、ウリカーゼは、真菌または細菌ウリカーゼであり得る。この実施形態の1つの態様では、真菌または細菌ウリカーゼは、アスペルギルス フラバス、アースロバクター グロビフォルミス、またはキャンディダ ユティリス由来のウリカーゼの天然に存在する形態または組換え形態であり得る。あるいは、ウリカーゼは、無脊椎動物ウリカーゼ、例えば、ドロソフィラ メラノガスターまたはドロソフィラ シュードオブスキュラ由来のウリカーゼの天然に存在する形態または組換え形態であり得る。本発明のウリカーゼはまた、植物ウリカーゼ、例えば、ダイズ根粒グリシン マックス由来のウリカーゼの天然に存在する形態または組換え形態であり得る。PEGは、約5kDaと100kDaとの間の平均分子量であり、好ましくは、PEGは、約10kDaと60kDaとの間の平均分子量であり、より好ましくは、PEGは、約20kDaと40kDaとの間の平均分子量、例えば、30kDaであり得る。共有結合するPEG鎖の平均数は、ウリカーゼサブユニットあたり2〜10鎖であり、好ましくは、共有結合するPEG鎖の平均数は、ウリカーゼサブユニットあたり3〜8鎖であり、より好ましくは、共有結合するPEG鎖の平均数は、ウリカーゼサブユニットあたり4〜6鎖であり得る。この実施形態の1つの態様では、ウリカーゼは、四量体であり得る。PEG鎖を、ウレタン(カルバメート)結合、第2級アミン結合、および/またはアミド結合を介して共有結合し得る。ウリカーゼが本明細書中に記載の任意のウリカーゼの組換え形態である場合、組換え形態は、天然に存在する形態の配列を実質的に有し得る。
体を含み得る。本方法は、約9と10.5との間のpH(例えば、10.2)で少なくとも1つの分離カラムに溶液を添加する工程と、ウリカーゼ凝集体を実質的に含まない溶出液の画分を回収し、単離した四量体ウリカーゼを含み得る画分を同定する工程と、単離した四量体ウリカーゼ画分をプールする工程とを含み得る。分離カラムは、イオン交換、サイズ排除、または任意の他の有効な分離の性質に基づき得る。本方法はまた、四量体ウリカーゼの存在および/またはウリカーゼ凝集体の非存在を同定するための画分の分析を含み得る。例えば、このような分析には、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、他のクロマトグラフィー法、光散乱、遠心分離、および/または電気泳動が含まれ得る。この実施形態の1つの態様では、精製四量体ウリカーゼは、約10%未満のウリカーゼ凝集体を含み得る。
I.、1965、J. Biol. Chem.、240:2491〜2494、Nishimura, et al.、1979、および実施例1を参照のこと。
哺乳動物および細菌ウリカーゼについての以前の報告では約8時間または24時間の半減期であった。Chen, et al.、1981; Fuertges, F.et al.、1990、J. Contr. Release、11:139〜148; Fujita, T. et al.、1991、J. Pharmacobiodyn.、14:623〜629。注射したタンパク質薬物の半減期が長いほど費用効果も高く、患者の服薬遵守も改善され得る。半減期の延長はまた、身体内でより耐性を示す生成物の指標である。
ール化および吸入させることができる。Patton, JS.、1996、Adv. Drug Delivery Rev.、19:3〜36および米国特許第5,458,135号を参照のこと。本発明のPEG−ウリカーゼの有効用量は、尿酸レベルおよび個体のサイズに依存する。本発明のこの態様の1つの実施形態では、PEG−ウリカーゼを、約10μg〜約1gの範囲の量で薬学的に受容可能な補形薬または希釈剤と共に投与する。好ましい実施形態では、投薬量は、約100μgと500mgとの間である。より好ましくは、結合体ウリカーゼを、約1mgと100mgとの間の量、例えば、5mg、20mg、または50mgで投与する。実施形態の投薬量を投与した質量を、結合体中のタンパク質量という。
l.Acad.Sci.USA、91:742〜746。これらの実施例は、非修飾酵素の尿酸分解活性を少なくとも約75%保持するウリカーゼの実質的に非免疫原性な結合体の作製のための当業者へのガイダンスを提供する。
ウリカーゼの四量体形態の精製 ウリカーゼの四量体形態(分子量約140kDa)を、分離用のサイズ排除またはイオン交換クロマトグラフィー、その後の分析用サイズ排除クロマトグラフィーでブタ肝臓ウリカーゼ溶液から精製した。ブタ肝臓ウリカーゼは、Sigma−Aldrich、St.Louis、MO、カタログ番号U2350もしくはU3377またはBoehringer Mannheim、Indianapolis、INから得た。
から、少なくとも20データポイントを使用して、1分間あたりの吸光度の最大減少速度を計算した。ウリカーゼ活性の1国際単位(IU)を、1分間に1μモルの尿酸を消費した酵素量と定義する。比活性を、IU/mgタンパク質と示す。図1A〜図5Bの相対的なウリカーゼ活性のデータのいくつかを、アッセイにおいて100μMの尿酸を使用して得た。100μMの尿酸での速度(V100)についての他の結果を、各酵素調製物についてのミカエリス定数(KM)および最大速度(Vmax)から、以下の式を用いて計算した。
en, et al.、1981によって免疫反応性を阻害するのに十分であると見出されている量よりも多いPEGを含む。
Sambrook, et al.、1989; Ausubel, F. et al.編、1997、Short Protocols in Molecular Biology、New York:John Wiley & Sonsを参照のこと。
PEGで調製した結合体は、サブユニットあたり10鎖までのPEGを含んでいた。少なくとも10kDaのPEGで調製した結合体は、組換えウリカーゼの最初の比活性の95%以上を保持した(図3A〜図3B)。
al.、1997。最も低い免疫反応結合体(●)を、5%未満の凝集ウリカーゼを含むpBCウリカーゼ調製物へのサブユニットあたり平均6鎖の10kDa NPC−PEGのカップリングによって調製した。
et al.、1990、およびFujita, et al.、1991と比較する。大きな円内のデータポイントは、Nishimura, et al.、1979もしくは1981によって非抗原性であり、またはChen, et al.、1981によって非免疫反応性であると報告された結合体を示す。
ブタおよびPBCウリカーゼのPEG結合体 実施例3に記載のように、カルボキシル末端の最後の3つのアミノ酸を欠失させた組換えブタおよびPBCウリカーゼを、標準的技術によってエシェリヒア コリに発現させ、精製する。このカルボキシ末端の欠失は、ペルオキシソーム標的シグナルが取り除かれるので、非修飾酵素の溶解性が促進し得る。Miura, et al.、1994を参照のこと。実施例1および実施例2に記載のように、カルボキシ短縮ウリカーゼのPEG結合体を合成して最初の比活性の少なくとも75%を保持する実質的に非免疫原性結合体を作製する。アミノ末端での6つの残基およびカルボキシ末端での3つの残基が短縮された組換えPBCウリカーゼ(PBC−NT−CT)の配列を、図6に示す。実施例1、実施例2、および実施例3に記載のように、このウリカーゼを発現させ、精製してPEG化して、最初の比活性の少なくとも75%を保持する実質的に非免疫原性の結合体を作製する。
Claims (6)
- 精製ウリカーゼ溶液からのウリカーゼの四量体の単離法であって、前記溶液は四量体ウリカーゼおよび四量体より大きいウリカーゼ凝集体を含み、
9と10.5との間のpHで少なくとも1つの分離カラムに前記溶液を添加し、前記カラムはイオン交換カラムおよびサイズ排除カラムからなる群から選択される工程と、
前記カラムから単離された四量体ウリカーゼを含む1つまたは複数の画分を回収し、前記1つまたは複数の画分は前記四量体より大きいウリカーゼ凝集体を10%未満含む工程を含む、方法。 - 前記ウリカーゼの前記溶液をpH10.2の前記カラムに添加する、請求項1記載の方法。
- 前記四量体の存在および四量体より大きいウリカーゼ凝集体の非存在からなる群から選択される少なくとも1つの性質を同定するために前記画分を分析する工程をさらに含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記分析工程は、クロマトグラフィー、遠心分離、光散乱、および電気泳動からなる群から選択される少なくとも1つの分析を含む、請求項3記載の方法。
- 前記クロマトグラフィーは、高速液体クロマトグラフィーである、請求項4記載の方法。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法によって作製された単離四量体ウリカーゼを含む溶液。
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