JP5289948B2

JP5289948B2 - ４−メチル−ｎ−［３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドの結晶形態

Info

Publication number: JP5289948B2
Application number: JP2008522899A
Authority: JP
Inventors: ポール・ダブリュー・マンリー; ウェン−チュン・シー; ポール・アレン・サットン; ピョートル・エイチ・カーピンスキー; レアン・ウ; ステファニー・モニエ; イェルク・ブロツィオ
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2005-07-20
Filing date: 2006-07-18
Publication date: 2013-09-11
Anticipated expiration: 2026-07-18
Also published as: TNSN08029A1; MY148554A; DK1912973T3; US8829015B2; GT200600315A; SI1912973T1; EP2535337B1; EP2284167B2; EP2284167A2; BRPI0613615B1; US20080269269A1; EP2543665A3; PT2284167T; JP2014221831A; NO20080820L; HRP20170634T4; ES2623608T3; AU2012201453C1; CN103804356A; CR9657A

Description

本願は、２００５年７月２０日提出の米国仮特許出願第６０／７０１４０５号の利益を主張するものであり、本願ではその開示全体を出典明示により援用する。

発明の背景
発明の分野
本発明は、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態、その製造方法、それを含む医薬組成物およびそれを用いた処置方法に関するものである。

関連背景技術
多形は、物質の結晶構造が複数存在することを示す。複数の結晶修飾が加えられた形で化学物質が結晶化する能力は、薬剤の貯蔵寿命、溶解性、製剤特性および加工特性に甚大な影響を及ぼし得る。さらに、薬剤の作用も、薬剤分子の多形性により影響され得る。多形の差異により、体内での取り込み速度も異なることから、所望の活性よりも低いかまたは高い生物活性が誘導され得る。極端な場合には、望ましくない多形が毒性を示すこともあり得る。製造中における未知多形性形態の発生は、多大な影響をもたらし得る。

多形を理解し、これを支配すれば、市場への新薬の導入の際に決定的な利益が得られる。第一に、そして最も重要なこととして、医薬品に関する可能な多形の予測を利用することにより、他の多形性形態による薬剤製造または貯蔵中での汚染の可能性を減少させることが可能である。汚染を捕らえ損ねると、場合によっては生命を脅かす事態を招くこともあり得る。製造中に意図しない多形の結晶化が起きた場合は数週間さらには数ヶ月の製造中断期間を必要とし得、その間科学者らは新たな結晶形態の原因を発見し、これを正すかまたは新形態についての承認を得るための試験を再度遂行することになる。

第二に、研究者らは、状況によってどの結晶構造が可能であるかを理解することにより、化合物の所望の特性、例えば溶解性、製剤特性、加工特性および貯蔵寿命を最大にすることが可能である。新薬開発において早いうちにこれらの因子を理解すれば、より活性が高く、より安定し、またはさらに製造コストの低い薬剤が得られることになる。

式

で示される化合物４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドは、ＷＯ２００４／００５２８１Ａ１、例えば実施例９２に記載されている。価値ある薬理学的特性はこの化合物に起因すると考えられる。すなわち、これは、プロテインキナーゼ活性の阻害に応答する疾患の治療に有用なプロテインキナーゼ阻害剤として使用され得る。臨床または安定性試験中に単一多形の使用に失敗すると、使用または試験されている正確な用量形態をロット間で比較できない事態に陥り得るため、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの可能性のある多形についての知識を深めることは、適切な用量形態の開発において有用である。選択されると、多形性形態は再生可能な形で製造され、開発された用量形態で長期間変化しないでいることが重要である。また、不純物の存在は望ましくない毒素作用を誘発し得るため、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドを高純度で製造する方法を有することが望ましい。

ＷＯ２００４／００５２８１Ａ１は、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの可能な結晶修飾形についての情報を一切提供していない。この化合物は、テトラヒドロフランおよび酢酸エチルの混合物から再結晶化されるが、ＷＯ２００４／００５２８１Ａ１は、そこで使用されている特定の再結晶化を適用するべきであること、または特定条件を採用することにより、獲得された結晶形態が修飾され得ることについては全く触れていない。驚くべきことに、下記の特徴を有する種々の結晶修飾形(４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの新規多形)は、精選された製造条件の選択、例えば溶媒系、結晶化の持続時間などの選択により製造されうることが見出された。

発明の要旨
本発明は、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基の実質的に純粋な結晶形態に関するものである。

本発明はまた、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩および硫酸塩の実質的に純粋な結晶形態に関するものである。

さらに本発明は、
(ａ)本発明の４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基またはその塩の実質的に純粋な結晶形態の治療有効量；および
(ｂ)少なくとも１種の医薬上許容される担体、希釈剤、媒体または賦形剤
を含む医薬組成物に関するものである。

本発明はまた、プロテインキナーゼ活性の阻害に応答する疾患の処置方法であって、処置を必要とする対象に本発明の４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基またはその塩の実質的に純粋な結晶形態の治療有効量を投与する段階を含む方法に関するものである。

図面の簡単な説明
図１は、本発明による４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基の形態ＡおよびＢについてのｘ線粉末回折像(ＸＲＰＤ)を示す。

図２は、本発明による４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ａについてのｘ線粉末回折像(ＸＲＰＤ)を示す。

図３は、Bruker ＩＦＳ−５５器具を用いて２枚のＫＢｒプレート間でのヌジョールムルにおいて記録された４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ａに関するフーリエ変換赤外線(ＦＴ−ＩＲ)スペクトルを示す。

図４は、Bruker ＲＦＳ−１００器具を用いて記録された４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ａに関するフーリエ変換ラマン(ＦＴ−ラマン)スペクトルを示す。

図５は、本発明による４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ａについての熱重量測定および熱示差分析曲線を示す。

図６は、本発明による４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ａ’についてのｘ線粉末回折像を示す。

図７は、本発明による４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ａ”についてのｘ線粉末回折像を示す。

図８は、本発明による４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ｂについてのｘ線粉末回折像を示す。

図９は、Bruker ＩＦＳ−５５器具を用いて２枚のＫＢｒプレート間でのヌジョールムルにおいて記録された４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ｂに関するＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。

図１０は、Bruker ＲＦＳ−１００器具を用いて記録された４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ｂに関するＦＴ−ラマンスペクトルを示す。

図１１は、本発明による４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ｂについての熱重量測定および熱示差分析曲線を示す。

図１２は、本発明による４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ｂ’についてのｘ線粉末回折像を示す。

図１３は、本発明による４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ｓ_Ｂについてのｘ線粉末回折像を示す。

図１４は、本発明による４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ｓ_Ｂ’についてのｘ線粉末回折像を示す。

図１５は、本発明による４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ｃについてのｘ線粉末回折像を示す。

図１６は、Bruker ＩＦＳ−５５器具を用いて２枚のＫＢｒプレート間でのヌジョールムルにおいて記録された４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ｃに関するＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。

図１７は、Bruker ＲＦＳ−１００器具を用いて記録された４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ｃに関するＦＴ−ラマンスペクトルを示す。

図１８は、本発明による４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ｃ’についてのｘ線粉末回折像を示す。

図１９は、本発明による４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ｓ_Ｃについてのｘ線粉末回折像を示す。

図２０は、本発明による４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ｄおよび形態Ｂの混合物についてのｘ線粉末回折像を示す。

図２１は、本発明による４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ｓ_Ｅについてのｘ線粉末回折像を示す。

図２２は、本発明による４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の非結晶形態についてのｘ線粉末回折像(ＸＲＰＤ)を示す。

図２３は、Bruker ＩＦＳ−５５器具を用いて２枚のＫＢｒプレート間でのヌジョールムルにおいて記録された４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の非結晶形態に関するＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。

図２４は、Bruker ＲＦＳ−１００器具を用いて記録された４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の非結晶形態に関するＦＴ−ラマンスペクトルを示す。

図２５は、本発明による４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの硫酸塩の形態ＡおよびＢについてのｘ線粉末回折像を示す。

発明の詳細な記載
４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド塩酸塩および４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド硫酸塩は、様々な結晶形態で得られる。これらの「結晶形態(複数も可)」(または本明細書において互換的に使用される「結晶修飾形(複数も可)」または「多形性形態(複数も可)」または「多形(複数も可)」の語)は、熱力学的安定性、物理的パラメーター、ｘ線構造および製造工程に関して異なっている。多形は、古典的には複数の異なる結晶種(化学構造は同一であるが、物理化学特性が全く異なる特性を有する)に結晶化する化合物の能力をいい、偽多形の語は、典型的には溶媒和物および水和物結晶形態に適用される。しかしながら、本発明の目的の場合、真の多形および偽多形、すなわち水和物および溶媒和物形態は、共に「結晶形態」の範囲内に包含される。さらに、「非結晶性(の)」は、不規則な固体状態をいう。特定結晶形態の場合、異なる試料でも同一の主要ＸＲＰＤピークを共有するが、小ピークに関しては粉末回折像に変化が存在し得ることに留意するべきである。さらに、ＸＲＰＤ最大値(°で)に関する「約」の語は、一般に与えられた値の０.３°以内、好ましくは０.２°以内、最も好ましくは０.１°以内であることを意味する。他方、「約」の語は、(これに関連して、また明細書全体において)一般的当業者が考慮した場合に許容される平均の標準誤差内であることを意味する。本明細書で使用されている「単離した」および／または「実質的に純粋な」の語は、５０％を越える割合で結晶４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドまたはその塩が本明細書記載の形態の一つで存在することを意味し、好ましくは少なくとも７０％、さらに好ましくは少なくとも８０％、そして最も好ましくは少なくとも９０％の割合で本明細書記載の結晶形態の一つが存在することを意味する。

本発明の第一態様は、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基の実質的に純粋な結晶形態Ａに関するものである。遊離塩基の形態Ａは僅かな吸湿性を示し(最大吸水性２５℃で２％未満〜８０％相対湿度)、水性緩衝液中では低溶解性、すなわちｐＨ６.８で２mg／ＬおよびｐＨ１.０で＞２００mg／Ｌであり、吸湿性は可逆的である。形態Ａ’の基本的熱特性を、熱重量分析(ＴＧＡ)および示差走査熱量測定(ＤＳＣ)により試験したところ、以下の結果が得られた。

遊離塩基形態Ａのｘ線粉末回折像は、約９.２°、１３.１°、１３.９°、１６.７°、１７.９°、１８.４°、１９.８°、２４.１°および２５.８°(２θ度)から選択される最大値の少なくとも１つ、さらに好ましくは少なくとも２つ、さらに好ましくは少なくとも４つ、そして最も好ましくは全てを示す。「約」の語は、本形態および本発明で取組まれた他形態について列挙した各最大値に適用される。本発明の特に好ましい態様は、図１のＸＲＰＤを特徴とする４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基の実質的に純粋な結晶形態Ａに関するものである。

本発明の第二態様は、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基の実質的に純粋な結晶形態Ｂに関するものである。遊離塩基の形態Ｂは吸湿性を示さず(最大吸水性２５℃で２％未満〜８０％相対湿度)、水性緩衝液中では低溶解性、すなわちｐＨ６.８で０.２mg／Ｌ、ｐＨ２.８で２.８mg／ＬおよびｐＨ１.０で８３９mg／Ｌであり、吸湿性は可逆性である。形態Ｂ’の基本的熱特性を、熱重量分析(ＴＧＡ)および示差走査熱量測定(ＤＳＣ)により試験したところ、以下の結果が得られた。

遊離塩基形態Ｂのｘ線粉末回折像は、約４.３°、６.８°、７.２°、１３.５°、１４.５°、１７.４°、１９.６°および２６.７°(２θ度)から選択される最大値の少なくとも１つ、さらに好ましくは少なくとも２つ、さらに好ましくは少なくとも４つ、そして最も好ましくは全てを示す。本発明の特に好ましい態様は、図１のＸＲＰＤを特徴とする４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基の実質的に純粋な結晶形態Ｂに関するものである。

さらに、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの様々な単離塩形態もまた、多形を呈する、すなわち様々な結晶形態で結晶化する傾向を有することが示されている。例えば、塩酸塩および硫酸塩は各々、幾つかの異なる結晶形態を呈する。本明細書で使用されている「塩」は、有機酸または塩基薬剤と医薬上許容される無機または有機酸または塩基との反応により製造される化合物をいう。適切な医薬上許容される無機または有機酸または塩基は、Handbook of Pharmaceutical Salts、P.H.StahlおよびC.G.Wermuth(編)、VHCA、チューリッヒ、３３４−３４５頁(２００２)における表１〜８に列挙されている。本願と同時提出で、同時係属中の米国特許出願第６０／７０１４０６号(代理人事件番号４−３４３８５号)は、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩および塩が製造され得る方法にそれぞれ関するものである。その出願の開示内容を、出典明示により援用する。塩酸塩についての形態Ａ、Ａ’、Ａ”、Ｂ、Ｂ’、Ｓ_Ｂ、Ｓ_Ｂ’、Ｃ、Ｃ’、Ｓ_Ｃ、ＤおよびＳ_Ｅは、図２、６〜８、１２〜１５および１８〜２１にそれぞれ示されたＸＲＰＤパターンを特徴とし得る。硫酸塩についての形態ＡおよびＢは、図２５に示されたＸＲＰＤパターンを特徴とし得る。従って、本発明のさらなる態様は、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの示された塩のこれらの実質的に純粋な結晶形態の各々に関するものである。

塩酸塩の形態Ａは、比較的結晶性に乏しい二水和物である。メタノール蒸気の存在下において、形態Ａは形態Ｂに変換される(下記)。形態ＡのＤＳＣ走査は、形態Ａの脱水(典型的には７７℃より上)が複雑であることを示す。約２１０℃での最終吸熱事象は、ＤＳＣ、ＴＧＡおよびＸＲＰＤにより示された融点に対応する。様々な温度でのＸＲＰＤは、約１０５〜１３５℃間で、対応する一水和物形態である中間形態(下記の形態Ａ’)を示し、無水形態(下記の形態Ａ”)は約１３５℃から上昇した場合に得られた。約２０５℃まで加熱後、形態Ａ”は、約３０分間約４０℃で保った場合もその形態を保持している。

塩酸塩の形態Ａに関するｘ線粉末回折像は、約８.５°、１１.０°、１１.５°、１７.２°、１８.８°、１９.２°、２０.８°、２２.１°および２６.０°(２θ度)から選択される少なくとも１つ、さらに好ましくは少なくとも２つ、さらに好ましくは少なくとも４つ、そして最も好ましくは全ての最大値を示す。本発明の特に好ましい態様は、図２のＸＲＰＤを特徴とする４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の実質的に純粋な結晶形態Ａに関するものである。４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態ＡのＦＴ−ＩＲスペクトルは、図３に示されている。主要ＩＲバンドは、約３３４２、２９２５、２８５４、１６８２、１６１９、１５４１、１４４８、１４２１、１３９９、１３７８、１３１６、１２９９、１２５５、１２２６、１１５９、１１４７、１０９９、１０８９、９３０、８６８、７９８、７４９、７０８および６９３cm^−１である。本発明の好ましい態様では、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の実質的に純粋な結晶形態Ａは、上記ＩＲバンドの少なくとも１つ、さらに好ましくは少なくとも２つ、さらに好ましくは少なくとも４つ、そして最も好ましくは全部を有するＦＴ−ＩＲスペクトルを特徴としている。４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態ＡのＦＴ−ラマンスペクトルは、図４に示されている。主要ラマンバンドは、約３０５９、２９３３、１６８４、１６１７、１５９４、１５６２、１４９３、１４５２、１４２３、１４０１、１３８４、１３００、１２６０、１１１５、１０３９、１０２３、９９７、９７０、８０７、６８４、６２７、４０７、３１８、２５８、２２７、１１７および８６cm^−１である。本発明の好ましい態様では、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の実質的に純粋な結晶形態Ａは、上記ラマンバンドの少なくとも１つ、さらに好ましくは少なくとも２つ、さらに好ましくは少なくとも４つ、そして最も好ましくは全部を有するＦＴ−ラマンスペクトルを特徴としている。塩酸塩の形態Ａに関する熱重量測定および示差熱分析(ＴＧ−ＤＴＡ)曲線は図５に示されている。

塩酸塩の形態Ａに関連した追加的結晶形態には、形態Ａ’および形態Ａ”があり、これらは形態Ａの一水和物および形態Ａの無水形態をそれぞれ表す。形態Ａ’は、室内条件下で数分以内に形態Ａに変換される。塩酸塩の形態Ａ’(一水和物)に関するｘ線粉末回折像は、約４.３°、８.６°、１１.６°、１２.１°、１７.１°、２０.６°、２４.５°、２５.３°、２５.８°、２７.３°および３１.６°(２θ度)から選択される少なくとも１つ、さらに好ましくは少なくとも２つ、さらに好ましくは少なくとも４つ、そして最も好ましくは全ての最大値を示す。本発明の特に好ましい態様は、図６のＸＲＰＤを特徴とする４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の実質的に純粋な結晶形態Ａ’に関するものである。塩酸塩の形態Ａ”(無水物)に関するｘ線粉末回折像は、約４.５°、８.８°、１１.５°、１１.９°、１３.０°、１４.４°、１４.８°、１５.３°、１６.９°、１７.６°、１９.２°、１９.５°、１９.９°、２１.３°、２４.６°、２５.４°、２６.４°、２７.９°および３１.５°(２θ度)から選択される少なくとも１つ、さらに好ましくは少なくとも２つ、さらに好ましくは少なくとも４つ、そして最も好ましくは全ての最大値を示す。本発明の特に好ましい態様は、図７のＸＲＰＤを特徴とする４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の実質的に純粋な結晶形態Ａ”に関するものである。

塩酸塩の結晶形態Ｂは、３.１％の理論的含水率を有する一水和物であり、塩酸塩の形態Ａに関して優れた結晶性および物理的安定性を示す。エタノールの存在下において、形態Ｂは形態Ａに変換される。形態ＢのＤＳＣ走査は、脱水に対応する約１００℃〜１２０℃での第１吸熱反応、すなわち無水結晶形態Ｂ’への変化を示す。ＤＳＣはまた、溶解に対応する約１９０℃での第２吸熱反応を示す。様々な温度でのＸＲＰＤは、約１４５℃〜１９５℃間で無水形態Ｂ’を示す。約１９５℃で溶解後、形態Ｂ’は、約３０分間約４０℃で保たれると非結晶性になる。形態Ｂ’は、室内条件下で数分以内に形態Ｂに変換される。

塩酸塩の形態Ｂについてのｘ線粉末回折像は、約７.２°、９.２°、１１.４°、１２.０°、１２.３°、１４.６°、１４.８°、１５.７°、１７.６°、１９.２°、１９.５°、２０.５°、２２.０°、２３.４°、２３.９°、２５.０°、２５.５°、２５.９°、２７.０°(２θ度)から選択される少なくとも１つ、さらに好ましくは少なくとも２つ、さらに好ましくは少なくとも４つ、そして最も好ましくは全ての最大値を示す。本発明の特に好ましい態様は、図８のＸＲＰＤを特徴とする４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の実質的に純粋な結晶形態Ｂに関するものである。４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態ＢのＦＴ−ＩＲスペクトルは、図９に示されている。主要ＩＲバンドは、約３２１１、３０５８、２９２５、２８５４、１６７６、１６１４、１５８７、１４５４、１４１１、１３７８、１３４３、１３０４、１２７９、１２６３、１２３０、１１９７、１１８１、１１２０、１０８９、１０４６、１０３３、１００５、９０５、８９２、８７４、８０１、７５５、７０６および６９５cm^−１である。本発明の好ましい態様では、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の実質的に純粋な結晶形態Ｂは、上記ＩＲバンドの少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、さらに好ましくは少なくとも４つ、そして最も好ましくは全部を有するＦＴ−ＩＲスペクトルを特徴とする。４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態ＢのＦＴ−ラマンスペクトルは、図１０に示されている。主要ラマンバンドは、約３０７８、３０２６、２９７５、２９３０、１６７２、１６１０、１６０２、１５９３、１５４１、１４７６、１４５１、１４００、１３８５、１３３２、１３０３、１２６３、１２５１、１２１０、１０８９、１０４６、１０３３、８５１、８０２、７５５、６６０、４８３、４５６、３９５、３５５、３１７、２１７、２４３、１９８、１６０、１４８および１１４cm^−１である。本発明の好ましい態様では、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の実質的に純粋な結晶形態Ｂは、上記ラマンバンドの少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、さらに好ましくは少なくとも４つ、そして最も好ましくは全部を有するＦＴ−ラマンスペクトルを特徴とする。塩酸塩の形態Ｂに関する熱重量測定および示差熱分析(ＴＧ−ＤＴＡ)曲線を図１１に示す。

塩酸塩の形態Ｂ’(非結晶性)に関するｘ線粉末回折像は、約７.２°、９.２°、１１.５°、１２.０°、１３.９°、１４.３°、１５.４°、１７.６°、１８.６°、２０.３°、２１.７°、２２.５°、２３.２°、２４.７°、２４.９°、２５.２°、２６.０°、２６.６°、２７.５°、２８.２°、２９.２°および３０.０°(２θ度)から選択される少なくとも１つ、さらに好ましくは少なくとも２つ、さらに好ましくは少なくとも４つ、そして最も好ましくは全ての最大値を示す。本発明の特に好ましい態様は、図１２のＸＲＰＤを特徴とする４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の実質的に純粋な結晶形態Ｂ’に関するものである。水分に暴露されると、無水形態Ｂ’は、一水和物に再び変換される。全般的に、形態Ｂは含水率が低い(＜５％)溶媒に好都合であり、形態Ａは含水率の高い溶媒に好都合である。塩酸塩の形態Ｂは、メタノールから製造され得る。しかしながら、それはまずメタノール溶媒和物(下記の形態Ｓ_Ｂ)として結晶化し、次いで空気に曝されると迅速に一水和物形態Ｂに変換されると思われる。しかしながら、メタノール溶媒和物は、真空乾燥された場合形態Ｂに変換されない。形態Ｂへの変換には風乾で十分である。

本発明の追加的態様は、塩酸塩の形態Ｓ_Ｂに関するものであり、これは４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ｂに対応するジメタノール溶媒和物である。この形態は、形態Ｂ一水和物塩酸塩への変換を誘発する環境条件、すなわち周囲の水分から保護されている場合のみ、単離され得る。塩酸塩の形態Ｓ_Ｂに関するｘ線粉末回折像は、約７.５°、９.３°、１１.５°、１４.８°、１９.４°、２１.９°、２３.０°、２３.８°、２４.９°、２５.６°、２５.９°、２６.３°および２６.７°(２θ度)から選択される少なくとも１つ、さらに好ましくは少なくとも２つ、さらに好ましくは少なくとも４つ、そして最も好ましくは全ての最大値を示す。本発明の特に好ましい態様は、図１３のＸＲＰＤを特徴とする４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の実質的に純粋な結晶形態Ｓ_Ｂに関するものである。別の関連結晶形態は、形態Ｓ_Ｂ’であり、これは、形態Ｂに対応するモノ−メタノール溶媒和物であると考えられる。塩酸塩の形態Ｓ_Ｂ’に関するｘ線粉末回折像は、約７.５°、９.３°、１１.６°、１２.４°、１３.４°、１３.８°、１４.９°、１９.７°、２０.２°、２２.０°、２３.０°、２３.９°、２４.２°、２５.１°、２６.０°、２６.８°、２９.３°および３０.７°(２θ度)から選択される少なくとも１つ、さらに好ましくは少なくとも２つ、さらに好ましくは少なくとも４つ、そして最も好ましくは全ての最大値を示す。本発明の特に好ましい態様は、図１４のＸＲＰＤを特徴とする４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の実質的に純粋な結晶形態Ｓ_Ｂ’に関するものである。

塩酸塩の形態Ｃは別の一水和物である。メタノール蒸気の存在下において、形態Ｃは形態Ｂに変換される。形態ＣのＤＳＣ走査は、脱水に対応する約１００℃〜１２０℃での第１吸熱反応、すなわち無水結晶形態Ｃ’への変化を示す。ＤＳＣはまた、溶解に対応する約１８０℃での第２吸熱反応を示す。様々な温度でのＸＲＰＤは、約１５５℃〜１９５℃間で無水形態Ｃ’を示す。約１９５℃で溶解後、形態Ｃ’は、約３０分間約４０℃で保たれると非結晶性になる。

塩酸塩の形態Ｃに関するｘ線粉末回折像は、約６.６°、７.０°、８.９°、１１.２°、１１.８°、１３.３°、１４.０°、１７.３°、１８.４°、２０.０°、２２.１°および２３.０°(２θ度)から選択される少なくとも１つ、さらに好ましくは少なくとも２つ、さらに好ましくは少なくとも４つ、そして最も好ましくは全ての最大値を示す。本発明の特に好ましい態様は、図１５のＸＲＰＤを特徴とする４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の実質的に純粋な結晶形態Ｃに関するものである。４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態ＣのＦＴ−ＩＲスペクトルは図１６に示されている。主要ＩＲバンドは、約３３３２、２９２５、２８５４、１６７０、１６１５、１５８８、１５５６、１４５５、１４１４、１３１２、１２９３、１２６０、１２３４、１１７９、１１２６、１０８７、１０８７、１０５０、１０３２、８８６、７９７、７５８、および６９６cm^−１である。本発明の好ましい態様では、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の実質的に純粋な結晶形態Ｃは、上記ＩＲバンドの少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、さらに好ましくは少なくとも４つ、そして最も好ましくは全部を有するＦＴ−ＩＲスペクトルを特徴とする。４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態ＣのＦＴ−ラマンスペクトルは、図１７に示されている。主要ラマンバンドは、約３０７５、２９３２、１６７０、１６１０、１５９２、１４９４、１４５２、１３９８、１３８３、１３０９、１２９４、１２５９、１２１０、１０８７、１０４７、１０３３、１０２２、８５２、７９９、６３９、２７１、２４４、１６２、１００および８５cm^−１である。本発明の好ましい態様では、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の実質的に純粋な結晶形態Ｃは、上記ラマンバンドの少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、さらに好ましくは少なくとも４つ、そして最も好ましくは全部を有するＦＴ−ラマンスペクトルを特徴とする。

形態Ｃの脱水により、無水結晶形態Ｃ’が生じる。形態Ｃ’は、室内条件下で数分以内に形態ＢおよびＣの混合物に変換される。塩酸塩の形態Ｃ’に関するｘ線粉末回折像は、約６.７°、６.９°、９.１°、１１.４°、１２.０°、１３.８°、１４.２°、２４.８°および２５.８°(２θ度)から選択される少なくとも１つ、さらに好ましくは少なくとも２つ、さらに好ましくは少なくとも４つ、そして最も好ましくは全ての最大値を示す。本発明の特に好ましい態様は、図１８のＸＲＰＤを特徴とする４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の実質的に純粋な結晶形態Ｃ’に関するものである。

本発明のさらなる態様は、塩酸塩の形態Ｓ_Ｃに関するものであり、これは４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ｃに対応するメタノール溶媒和物である。形態Ｃは、メタノール溶媒和物(形態Ｓ_Ｃ)としてまず結晶化すると思われ、次いで空気に曝されると一水和物形態Ｃに急速に変換される。しかしながら、メタノール溶媒和物は、真空乾燥された場合には形態Ｃに変換されない。形態Ｃへの変換には風乾で十分である。塩酸塩の形態Ｓ_Ｃに関するｘ線粉末回折像は、約６.５°、７.３°、９.１°、１０.８°、１２.１°、１３.０°、１４.５°、１４.９°、１８.９°、１９.４°、２４.２°、２５.０°、２５.４°、２６.２°、２７.４°および２８.４°(２θ度)から選択される少なくとも１つ、さらに好ましくは少なくとも２つ、さらに好ましくは少なくとも４つ、そして最も好ましくは全ての最大値を示す。本発明の特に好ましい態様は、図１９のＸＲＰＤを特徴とする４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の実質的に純粋な結晶形態Ｓ_Ｃに関するものである。

塩酸塩のさらなる結晶形態は形態Ｄである。結晶形態Ｄは、これまでのところ塩酸塩の形態Ｂとの混合物から得られている。塩酸塩の形態Ｄに関するｘ線粉末回折像は、約５.７°、８.４°および９.８°(２θ度)から選択される少なくとも１つ、さらに好ましくは少なくとも２つ、そして最も好ましくは全ての最大値を示す。ＸＲＰＤはまた、形態Ｄとの混合物中における形態Ｂの存在故に上記形態Ｂの最大値を共有している。本発明の好ましい態様は、図２０に示された４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の結晶形態Ｄに関するものである。さらに好ましい態様は、塩酸塩の実質的に純粋な結晶形態Ｄを含む。

塩酸塩のさらなる結晶形態は形態Ｓ_Ｅであり、これは塩酸塩のジメチルホルムアミド溶媒和物である。形態Ｓ_Ｅは、例えば２５℃で、塩酸塩の形態Ｃまたは非結晶形態をジメチルホルムアミド蒸気で処理することにより得られる。塩酸塩の形態Ｓ_Ｅに関するｘ線粉末回折像は、約３.４°、４.５°、５.１°、５.８°、７.２°、９.３°、１０.１°、１２.９°、１３.３°、１３.８°、１４.８°、１５.７°、１７.４°、１９.６°、２０.８°、２１.３°、２２.５°、２４.４°、２５.５°、２６.０°、２７.４°および２７.９°(２θ度)から選択される少なくとも１つ、さらに好ましくは少なくとも２つ、さらに好ましくは少なくとも４つ、そして最も好ましくは全ての最大値を示す。本発明の特に好ましい態様は、図２１のＸＲＰＤを特徴とする４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の実質的に純粋な結晶形態Ｓ_Ｅに関するものである。

４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の上記結晶形態(すわなち、多形、偽多形)の全てに加えて、塩酸塩は非結晶形態でも存在する。非結晶形態は、様々な相対湿度での貯蔵後、自然に形態Ａ塩酸塩に変換される。メタノール蒸気の存在下では、非結晶形態は形態Ｂに変換される。４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の非結晶形態を表すＸＲＰＤを図２２に示す。４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の非結晶形態のＦＴ−ＩＲスペクトルを図２３に示す。主要ＩＲバンドは、約１６７１、１６１５、１５５６、１４７９、１４４７、１４１６、１３７９、１３５４、１３０８、１２６３、１２２５、１１７３、１１３０、１０２５、１０９０、８０２、７５３、７０７および６９５cm^−１である。本発明の好ましい態様では、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の実質的に純粋な非結晶形態は、上記ＩＲバンドの少なくとも１つ、さらに好ましくは少なくとも２つ、さらに好ましくは少なくとも４つ、そして最も好ましくは全てを有するＦＴ−ＩＲスペクトルを特徴とする。４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の非結晶形態のＦＴ−ラマンスペクトルは、図２４に示されている。主要ラマンバンドは、約３０５９、２９３１、１６７２、１６１４、１５９１、１４８５、１４４５、１４００、１３８３、１２９８、１２６１、１２０６、１０９１、１０４１、１０２４、９９９、９６９、８０７、７５５、７１０、６１４、３１５および１０９cm^−１である。本発明の好ましい態様では、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の実質的に純粋な非結晶形態は、上記ラマンバンドの少なくとも１つ、さらに好ましくは少なくとも２つ、さらに好ましくは少なくとも４つ、そして最も好ましくは全てを有するＦＴ−ラマンスペクトルを特徴とする。

４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの硫酸塩の形態Ａも、本発明のさらなる態様である。４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの硫酸塩の形態Ａに関するｘ線粉末回折像は、約６.３°、７.７°、９.５°、１０.７°、１７.９°および１８.９°(２θ度)から選択される少なくとも１つ、さらに好ましくは少なくとも２つ、さらに好ましくは少なくとも４つ、そして最も好ましくは全ての最大値を示す。本発明の特に好ましい態様は、図２５のＸＲＰＤを特徴とする４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの硫酸塩の実質的に純粋な結晶形態Ａに関するものである。

４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの硫酸塩の形態Ｂは、本発明のさらなる態様である。４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの硫酸塩の形態Ｂに関するｘ線粉末回折像は、約７.３°、１７.７°、１９.０°、２０.２°および２０.８°(２θ度)から選択される少なくとも１つ、さらに好ましくは少なくとも２つ、さらに好ましくは少なくとも４つ、そして最も好ましくは全ての最大値を示す。本発明の特に好ましい態様は、図２５のＸＲＰＤを特徴とする４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの硫酸塩の実質的に純粋な結晶形態Ｂに関するものである。

４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの硫酸塩の上記結晶形態に加えて、硫酸塩はまた非結晶形態でも存在する。本発明の好ましい態様は、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの硫酸塩の実質的に純粋な非結晶形態を含む。

様々な方法を用いることにより、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの遊離塩基(形態ＡおよびＢ)、塩酸塩(形態Ａ、Ａ’、Ａ”、Ｂ、Ｂ’、Ｓ_Ｂ、Ｓ_Ｂ’、Ｃ、Ｃ’、Ｓ_Ｃ、ＤおよびＳ_Ｅ)および硫酸塩(形態ＡおよびＢ)の各々の結晶形態が獲得され得る。これらの方法は上記および下記実施例で示されており、室温での結晶化、熱飽和溶液からの結晶化、および溶媒添加による沈殿を含む。

本発明のさらなる態様は、
(ａ)本発明の先に示した態様の一つによる４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基またはその塩の実質的に純粋な結晶形態の治療有効量、および
(ｂ)少なくとも１種の医薬上許容される担体、希釈剤、媒体または賦形剤
を含む医薬組成物に関するものである。好ましい態様では、実質的に純粋な結晶形態は、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ｂである。好ましくは、組成物中に存在する結晶形態の５０％を超える割合、さらに好ましくは少なくとも７０％、さらに好ましくは少なくとも８０％、そして最も好ましくは少なくとも９０％が、選択された形態の一つを有する。

「治療有効量」は、それを必要とする対象に投与したとき、プロテインキナーゼ活性の阻害により軽減される病状の処置に有効である本発明結晶形態の量を意味するものとする。本発明の所定化合物の治療有効量は、例えば病状およびその重症度、それを必要とする対象の個性などの因子により変動し、その量は一般的当業者により常用手順で決定され得る。

少なくとも１種の医薬上許容される担体、希釈剤、媒体または賦形剤は、通常の当業者により容易に選択され得るものであり、所望の投与方法により決定される。適切な投与方法の実例としては、経口、経鼻、非経口、局所、経皮および直腸経路がある。本発明の医薬組成物は、当業者が適切なものであると認め得る医薬形態をとればよい。適切な医薬形態には、固体、半固体、液体または凍結乾燥製剤、例えば錠剤、散剤、カプセル剤、坐薬、懸濁液、リポソームおよびエーロゾルがある。

本発明のさらに別の態様は、プロテインキナーゼ活性の阻害に応答する疾患の処置方法であって、処置を必要とする対象に、本発明の先行態様の一つによる４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの実質的に純粋な結晶形態の治療有効量を投与する段階を含む方法に関するものである。好ましい態様では、実質的に純粋な結晶形態は、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ｂである。好ましくは、投与される結晶形態の５０％を超える割合、さらに好ましくは少なくとも７０％、さらに好ましくは少なくとも８０％、そして最も好ましくは少なくとも９０％が、本発明形態の一つを有する。上記で示したところによると、投与方法の例には、経口、経鼻、非経口、局所、経皮および直腸経路がある。結晶形態の投与は、本発明医薬組成物の投与により、または他の有効な手段により遂行され得る。

以下、実施例により本発明の実施態様を証明する。これらの実施例は、単に本発明を説明するために開示されているものと理解するべきであり、本発明の範囲を制限するものととるべきではない。

実施例１
４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基の形態Ｂ約１００mgを、室温で少なくとも４８時間、７種の異なる溶媒(メタノール、エタノール、２−プロパノール、酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフランおよびアセトニトリル)２mLにより平衡状態にする。形態変化は起こらなかった。

実施例２
４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ｂ約５０mgを、２５℃±０.５(表３)および５０℃±０.５(表４)の水浴中で少なくとも２０時間、列挙した溶媒１mLで平衡状態にする。次いで、溶液を濾過し、１０分間空気乾燥する。次いで、固体部分をＸＲＰＤにより調べる。差異が観察される場合、追加的検査(ＤＳＣ、ＴＧＡ、赤外線(ＩＲ)、走査型電子顕微鏡(ＳＥＭ))を実施する。溶媒を真空蒸発後、重量測定により溶媒中での概算的溶解度を測定する。

実施例３
４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態ＡおよびＢの混合物を様々な溶媒中で平衡状態にした。

？＝余分のピーク(新形態であるのか遊離塩基であるのか不明)

実施例４
実施例２からの残留物(４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩)は、室温で濃縮後その結晶形態について検査され得る。結果を下表６に示す。

実施例５
４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ｂ約３００mgを、６０℃で最小限の溶媒に溶かす。当然、残存する結晶は全く目に見えない。次いで、溶液を氷浴中で冷却し、撹拌する。沈殿物をフィルターに集め、乾燥し、ＸＲＰＤにより調べる。

実施例６
２種の異なる溶媒の組合せを試験する。４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ｂを、溶解度が高い媒質に溶かし、塩が高度不溶性である溶媒を加える。沈殿物をフィルターに集め、乾燥し、ＸＲＰＤにより調べる。

実施例７
４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ｂ３００mgを、液圧プレスにより１０トンで５分間圧縮する(錠剤直径＝１３mm)。室温で５分間圧縮後も結晶修飾の変化は無かった(ＸＲＰＤによる)。しかしながら、ＸＲＰＤピークがかなり広くなっていることから、結晶性が低いことを示している。

実施例８
造粒溶媒を、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ｂに、固体が十分に湿るまで滴下する。各添加間に材料を渦状に撹拌する。次いで、材料を＜２％またはそれ未満になるまで真空乾燥し、ＸＲＰＤまたはＤＳＣにより形態および結晶度について評価する。

実施例９
非結晶性４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド塩酸塩を、アセトニトリル中で結晶化することにより、塩酸塩の形態Ａおよび遊離塩基の形態Ａの混合物を形成させる。非結晶性４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド塩酸塩をイソプロパノール中で結晶化することにより、塩酸塩の形態Ａおよび少量の遊離塩基の形態Ａの混合物を形成させる。

実施例１０
４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基の形態Ａ約５０〜６０mgを、列挙した溶媒０.７５mLに懸濁した。それに続いて、化学量論量の塩酸を懸濁液に加えると、添加後粘稠性は弱くなった。混合物を周囲温度で約５時間撹拌した。固体(塩)を濾過により集め、ＸＲＰＤおよびＮＭＲにより分析した。

＊非常に良好＝主要ピークが鋭く、それらの強度が７０カウントを超えるとき
良好＝主要ピークが鋭く、それらの強度が３０〜７０カウント以内であるとき

実施例１１
４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基の形態Ａ約５０〜６０mgを、０.７５mLの列挙した溶媒に懸濁した。それに続いて、化学量論量のＨ_２ＳＯ_４を懸濁液に加えると、添加後粘稠性は弱くなった。混合物を周囲温度で約５時間撹拌した。固体(塩)を濾過により集め、ＸＲＰＤにより、および場合によってはさらにＮＭＲにより分析した。

＊良好＝主要ピークが鋭く、それらの強度が３０〜７０カウント以内であるとき
弱い＝主要ピークが広く、それらの強度が３０カウント未満であるとき

実施例１２
４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基の形態Ｂ約３００〜３１０mgを、９mLの２−プロパノールに懸濁した。それに続いて、化学量論量のＨＣｌを懸濁液に加えた。添加後、スラリーは黄色、次いでオフホワイトになった。混合物を周囲温度で約５時間撹拌した。４時間保持した後、スラリーはペースト状になり、注入および濾過が困難であった。固体を濾過により集め、ＸＲＰＤおよびＮＭＲにより分析した。ＸＲＰＤは、塩酸塩の良好な結晶性および形態Ａを示し、^１Ｈ−ＮＭＲは、シフトの変化および溶媒ピーク無しの両方を示した。

実施例１３
４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基の形態Ｂ約３００mgを、３０mLのメタノールに懸濁した。懸濁液を６４℃の還流温度に加熱した。スラリーは還流下で澄明になった。それに続いて、メタノールに溶かした化学量論量のＨ_２ＳＯ_４を懸濁液に加えた。溶液を還流下で５時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却した。保持後、固体が沈殿した。固体を濾過により集め、ＸＲＰＤにより分析した。ＸＲＰＤは、硫酸塩の形態Ｂを示した。

実施例１４
４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基の形態Ｂ約１００mgを、１５mLのメタノールに懸濁した。それに続いて、列挙した酸の化学量論量を懸濁液に加えた。溶液を５０℃で約５時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却した。固体(塩)を集め、ＸＲＰＤおよびＮＭＲにより分析した。

実施例１５
４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基の形態Ｂ約１００mgを、１５mLのメタノールに懸濁した。それに続いて、列挙した酸の列挙した量を懸濁液に加えた。溶液を周囲温度(ＨＣｌ)または５０℃(Ｈ_２ＳＯ_４)で約５時間撹拌した。緩慢なＮ_２気流を用いて溶媒を濃縮乾固することにより、固体(塩)を得、ＸＲＰＤおよびＮＭＲにより分析した。

実施例１６
メカニカルスターラー、温度計、加熱／冷却能力、および滴下漏斗を備えた１Ｌの４つ口丸底フラスコに、窒素パージ下で４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基(１０ｇ)、メタノール(２５０mL)、および３７％塩酸(１.８５ｇ)を連続して注入した。混合物を４２〜５０℃に加熱し、さらに１５分間撹拌した。バッチ温度を４０℃より高く維持しながら、生成した溶液をポリプロピレンパッドにより濾過した。窒素雰囲気下で、澄明な溶液を、メカニカルスターラー、温度計および加熱／冷却能力を備えた別の１Ｌ、４つ口の丸底フラスコに移した。バッチを撹拌し、３０分間にわたって３０℃に冷却した。種晶(２０mg)をこの温度で加え、バッチを４５分間にわたって２３℃に冷却した。バッチをさらに３時間撹拌することにより、粘稠性白色懸濁液を得た。懸濁液を１.５時間にわたって−１０℃に冷却し、さらに３０分間撹拌した。固体があればそれを濾過により集め、冷(−１０℃)メタノール(２０mL)ですすいだ。固体を５０〜５５℃／１０〜２０ｔｏｒｒで８〜１６時間乾燥することにより、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド一塩酸塩一水和物塩形態Ｂ(９.８ｇ)を白色固体として得た。

¹H NMR 300 MHz, DMSO-d6), δ 10.9(s, 1H), 9.58(s, 1H), 9.29(s, 1H), 9.20(s, 1H), 8.70(d, 1H), 8.63(s, 1H), 8.55(d, 1H), 8.49(d, 1H), 8.32(d, 2H), 8.00(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.84(d, 1H), 7.56-7.44(m, 3H), 2.50(s, 3H), 2.35(s, 3H); ｘ線回折像は、2θ = 7.4°, 9.4°, 11.6°, 12.1°, 15.8°, 19.3°, 19.6°, 22.1°, 24.1°, 25.7°で最大を示す。

実施例１７
４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基の形態Ａおよび形態Ｂ約１００mgを、２５℃の水浴中で１日間１３種の異なる溶媒(アセトン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、無水エタノール、酢酸エチル、メタノール、プロパン−２−オール、トルエン、テトラヒドロフラン、水、テトラヒドロフラン／水(１：１)、エタノール／水(１：１)、およびメタノール／水(１：１))２mLにより別々に平衡状態にした。次いで、溶液を濾過し、空気中で１０分間乾燥した。固体部分をＸＲＰＤにより調べた。水中での形態Ｂの一試験以外、形態変化は起こらなかった。一例では、遊離塩基形態ＡおよびＢの混合物が生じたが、それらの結果は再現できなかった。

さらに、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基の形態Ａおよび形態Ｂの混合物約１００mgを、２５℃の水浴中で１日間７種の異なる溶媒(無水エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、水、テトラヒドロフラン／水(１：１)、エタノール／水(１：１)およびメタノール／水(１：１))２mLにより平衡状態にした。次いで、溶液を濾過し、空気中で１０分間乾燥した。固体部分をＸＲＰＤにより調べた。形態変化は起こらなかった。

実施例１８
形態Ａ、形態Ｂ、および形態Ａおよび形態Ｂ遊離塩基の混合物の各々の溶解度を、２５℃の飽和溶液から測定した。結果を下表１４に列挙する。

表から明らかな通り、遊離塩基の形態Ａは、異なる溶媒混合物において遊離塩基の形態Ｂと比べたとき２５℃での溶解では低かった。溶解度は低すぎて水中での適切な比較を遂行できなかった。

実施例１９
４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド塩酸塩１２ｇを、５２℃での１９２mLのメタノールおよび２１mlの水に溶かす。溶液を１０分で６４〜６６℃に加熱し、４５分間放置する。次いで、溶液を０℃、３時間で冷ます。溶液は０℃前に自然に結晶化する。従って、冷却ランプを２０℃で停止し、２日間撹拌しながら放置した。懸濁液を２時間で０℃に冷ました後、真空濾過することにより、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ａを得る。

実施例２０
４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド塩酸塩形態Ｂを、室温または５０℃でのメタノールに遊離塩基を懸濁することにより製造する。１.０６当量の３７％塩酸水溶液を加え、混合物を還流温度(６４℃)に加熱することにより溶液を得、これを濾過により澄明にする。次いで、澄明溶液を４２℃に冷却し、１塩基につき０.１％の種晶を入れる。種晶を９９％メタノールおよび１％水の混合物に懸濁する。懸濁液を２.５時間４２℃で撹拌した後、緩やかな冷却プロフィールに従って−１０℃に冷却する。２０℃で、冷却を４時間中断することにより、形成された可能性のあるメタノール溶媒和物を所望の一水和物に変換させる。

懸濁液を濾過し、２回分量のメタノール／水混合物(９９％メタノール／１％水)により洗浄する。フィルターケーキを、一晩１０mbar未満の減圧下、７０℃のオーブンで乾燥する。濾過後の含水率は、５０ｇ規模およびそれより多い場合についての３.０５％の理論値より低いことが見出された。正確な含水率を確かめるため、第２乾燥段階を追加して水を撹拌容器中で蒸発させ、真空ポンプによりドライヤーに輸送する。ドライヤーにおける条件を６０℃および３０mbarに変えることにより、所望の含水率に関して十分な条件を確保する。飽和容量に到達するまで水を加える。記載した方法により、２つの実験室規模(１Ｌ)パドルドライヤー実験で３.５〜３.６％の含水率が得られた。

実施例２１
４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド塩酸塩１.２mgを、１２０mgのメタノールおよび１２mgの水中に入れる。室温で澄明な溶液を得る。さらに１２ｇの４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド塩酸塩を加え、懸濁液を室温で１時間放置する。種晶懸濁液を超音波水浴中に１０秒間置く。

４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド塩酸塩(１２ｇ)を、１９２mLのメタノールおよび１４.８７mLの水に懸濁する。溶液を１０分で６４〜６６℃に加熱し、６６℃で５分間保つ。次いで、溶液を１５分で４２℃まで冷却し、次いで種晶を入れる。懸濁液を４２℃で２.５時間保ち、７時間で２０℃まで冷まし、６時間以内に−１０℃まで冷却する。懸濁液を７９時間保った後、真空濾過する。固体をメタノール／水６６mL／５.２６mLの冷混合物(−１０℃)で２回洗浄し、２０時間７０℃で真空乾燥することにより、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ｃを得る。

実施例２２
４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド塩酸塩(１４ｇ)を、湯浴中で１０００ｇのメタノールに溶かす。溶液を約６５℃でBuchi Mini噴霧器において噴霧乾燥することにより、４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの非結晶性塩酸塩が形成する。

実施例２３
４.０ｇの４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基を、５０℃で６０mLのメタノールに溶かす。１.０５当量(６８８.７μＬ)の塩酸を、メタノール２mL中の溶液として加える。溶液を５０℃で６０分間放置する。溶液を４２℃まで冷し、この温度で１５分間保つ。超音波浴中で１０秒間ホモジネートしたメタノール(４０mg)／水(０.４mg)中の４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド塩酸塩４mgの懸濁液を加える。懸濁液を４２℃で２.５時間放置し、次いで７時間で２０℃まで冷ます。懸濁液は２０℃で５６時間その状態を維持している。分析前に懸濁液の濾過は行わない。４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩のジメタノール溶媒和物形態Ｓ_Ｂを得る。

実施例２４
３６.０ｇの４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド塩酸塩を、５２℃でメタノール５７６mLおよび水４４.６１mLの溶媒混合物に溶かす。溶液を１５分で６４〜６６℃に加熱し、６６℃で５分間保つ。次いで、溶液を１５分で４２℃まで冷まし、溶液に種晶を入れる。懸濁液を４２℃で２.５時間保ち、７時間以内に２０℃まで冷却し、この温度を１１時間維持する。４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩のメタノール溶媒輪物形態Ｓ_Ｃを得る。

メタノール／水溶液(３６０mg／３６mg)に溶かした４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド塩酸塩３.６mgから、種晶溶液を得た。この溶液に、追加の４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド３６mgを加える。懸濁液を室温で１時間維持し、懸濁液を１０秒間超音波浴に入れる。

実施例２５
４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド塩酸塩の形態Ａ、形態Ｂおよび形態Ｃ約１００mgを、別々に１０種の異なる溶媒(エタノール、メタノール、水、エタノール／水(９９：１)、メタノール／水(９９：１)、メタノール／水(９９.３：０.７)、メタノール／ＨＣｌ(０.１Ｎ)、ジエチルエーテル、ヘキサン、テトラヒドロフラン)２mLにより２５℃の水浴中で１日間平衡状態にする。次いで、溶液を濾過し、固体部分をＸＲＰＤにより調べた。

メタノール中で、形態Ａは形態Ｂに変化し、メタノール／水(９９：１)中で、形態Ａは、少量の形態Ｂを伴って形態Ｃに変化し、メタノール／水(９９.３：０.７)中およびメタノール・ＨＣｌ(０.１Ｎ)中で、形態Ａは、少量のＣを伴って形態Ｂに変化した。形態Ｂについては変化は起こらなかった。メタノール中で、形態Ｃは形態Ｂに変化し、水中で、形態Ｃは形態Ａに変化した。

同様の平衡試験を、形態ＡおよびＣについては５０℃で１日間および形態Ｂについては２日間実施した。メタノール中で、形態Ａは形態ＢおよびＣの混合物に変化し、メタノール／水(９９：１)、メタノール／水(９９.３：０.７)およびメタノール／ＨＣｌ(０.１Ｎ)の各々において、形態Ａは形態Ｃに変化した。形態Ｂは、エタノール中で形態ＡおよびＢの混合物に変化した。メタノール中で、形態Ｃは形態Ｂに変化し、水中で、形態Ｃは形態Ａに変化した。また、エタノール／水(９９：１)中で、形態Ｃは全３形態の混合物に変化し、テトラヒドロフラン中では形態ＢおよびＣの混合物に変化した。

実施例２６
４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ｂ約１００mgを、６０℃で下記に列挙した溶媒約２mLに溶かす。溶液を−１０℃に冷却する。懸濁液を濾過し、固体を分析する。

／＝結晶化は観察されなかった。

実施例２７
４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ｂ約１００mgを、６０℃で下記に列挙した溶媒約２mLに溶かす。溶液を２０℃に冷却する。懸濁液を遠心分離にかけるが、分析前に固体の乾燥は行わない。

／＝結晶化は観察されなかった。

実施例２８
４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ｂ約１００mgを、６０℃で下記に列挙した溶媒約２mLに溶かす。溶液を４５℃に冷却する。懸濁液を遠心分離にかけるが、分析前に固体の乾燥は行わない。

／＝結晶化は観察されなかった。

実施例２９
４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ａ、形態Ｂおよび形態Ｃの溶解度を、様々な溶媒中における異なる温度での重量測定技術により測定した。結果を下表１８〜２０に示す。

上表から明らかな通り、水性媒質、例えば水、ｐＨ１、２、３および４(ＨＣｌで希釈)中での４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の２４時間後における２５℃および５０℃での溶解度は、形態Ｃ＞形態Ｂ＞形態Ａという傾向に従う。大量のメタノールが存在する場合、１０分後の溶解度は形態Ａ＞形態Ｃ＞形態Ｂという傾向に従う。

実施例３０
４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの遊離塩基の形態Ａを以下のスキームにしたがって製造する：

１４.５ｇ(６０.０mmol)のＢ６および２０.８ｇ(６４.８mmol)のＢ５を、不活性および水不含有条件下室温で１２０mLの無水テトラヒドロフランに溶かす。懸濁液をＩＴ０〜５℃に冷却し、内部温度を０〜５℃に維持しながら、テトラヒドロフラン中の１０１.０ｇ(１８０mmol)のカリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシドの２０％溶液を１時間以内に加えた。反応混合物を１時間以内で徐々にＩＴ５０℃まで加熱し、次いでこの温度でさらに１時間撹拌する。５０mLの水を加えることにより、反応混合物(黄色懸濁液)をＩＴ５０℃でクエンチングする。撹拌を停止し、２相系を分離させる。水(下方)相を除去する。形態Ａの種晶(０.２ｇ)を、残存する有機相に加え、薄い懸濁液を５０℃で１時間撹拌している間に、結晶化が始まる。〜１０のｐＨに到達するまで、約１.０mLの酢酸を有機相に加える。溶媒(２６０mL)を標準圧下８０〜１００℃(外部温度)で蒸留し、同時に体積を一定に保ちながら２６０mLの９４％エタノールを加える、すなわちテトラヒドロフランからエタノールへと溶媒を交換する。懸濁液を１時間以内にＩＴ０〜５℃まで冷却し、撹拌をさらに１時間続行する。４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの遊離塩基の形態Ａ(結晶性固体)を、濾過により集め、１５０mLの冷エタノール９４％で洗浄する。次いで、生成物を５０℃で真空乾燥する。

実施例３１
４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの遊離塩基の形態Ｂを、以下のスキームにしたがって製造する：

１４.５ｇ(６０.０mmol)のＢ６および２０.８ｇ(６４.８mmol)のＢ５を、不活性および水不含有条件下室温で１２０mLの無水テトラヒドロフランに溶かす。懸濁液をＩＴ０〜５℃に冷却し、内部温度を０〜５℃に維持しながら、テトラヒドロフラン中の１０１.０ｇ(１８０mmol)のカリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシドの２０％溶液を１時間以内に加えた。反応混合物を１時間以内で徐々にＩＴ５０℃まで加熱し、次いでこの温度でさらに１時間撹拌する。５０mLの水を加えることにより、反応混合物(黄色懸濁液)をＩＴ５０℃でクエンチングする。撹拌を停止し、２相系を分離させる。水(下方)相を除去する。〜１０のｐＨに到達するまで、約１.０mLの酢酸を有機相に加える。形態Ｂの種晶(０.２ｇ)を、有機溶液に加える。溶媒(２６０mL)を標準圧下８０〜１００℃(外部温度)で蒸留し、同時に体積を一定に保ちながら２６０mLの９４％エタノールを加える、すなわちテトラヒドロフランからエタノールへと溶媒を交換する。懸濁液を１時間以内にＩＴ０〜５℃まで冷却し、撹拌をさらに１時間続行する。４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの遊離塩基の形態Ｂ(結晶性固体)を、濾過により集め、１５０mLの冷エタノール９４％で洗浄する。次いで、生成物を５０℃で真空乾燥する。

化学、物理化学および形態的特性
４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基(形態Ｂ)および４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド一水和物塩酸塩(形態Ｂ)の両方の化学、物理化学および形態的特性を、下記の要領で評価した。

概算的溶解度の測定：秤量した量(２０〜５０mg)の試料を、２mLの溶媒中に注いだ。得られたスラリーを室温で２４時間平衡させておき、次いで濾過した。飽和濾液中におけるＤＳの濃度をＵＶまたはＨＰＬＣにより測定した。

固有溶解速度(ＩＤＲ)：回転ディスク方法(VanKell Instrument)を用いて、３７℃で溶解速度測定を実施した。２００ｒｐｍの単一回転速度を使用した。０.１ＮのＨＣｌにおけるＩＤＲについては、８００mL容量、そして水におけるＩＤＲについては、２００mL容量を使用した。ＵＶ測定用セルを通して溶液を連続的にポンプで吸い上げ、溶解容器へ再循環させた。

４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ａ、ＢおよびＣの各々について熱重量測定試験を実施した。結果を下表２２に示す。

様々な溶媒中における４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃおよび非結晶形態の各々についても固有溶解速度を測定した。Cary １００光度計を用いて、VanKel器具において測定を実施した。結果を下表２３に示す。

４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃおよび非結晶形態の全てについてさらなる安定性試験を実施した。様々な相対湿度での貯蔵後、形態変化は、形態Ａ、ＢおよびＣについては観察されなかった。塩酸塩の非結晶形態は、自然に形態Ａに結晶化する。さらに、形態は各々、５０℃で１ヶ月間、８０℃で１ヶ月間および８０℃および７５％相対湿度で１ヶ月間良好な化学的安定性を有するが、形態Ｃおよび非結晶形態は両方とも、最後の条件下で形態Ａとの混合物を示した。

４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ｂおよび形態Ｓ_Ｂについて、結晶学試験を実施した。室温でのメタノール中における緩慢な溶媒濃縮により適切な単晶を得た。結果を下表２４に示す。

以上、本発明についてその実施態様を交えて説明したが、本明細書に開示された発明の概念から逸脱することなく、多くの変更、修飾および変形が加えられ得ることは明らかである。従って、添付の請求の範囲の精神および広範な範囲内に含まれる上記の変更、修飾および変形も全て包含するものとする。特許出願、特許および他の出版物については、全て出典明示により援用する。

本発明による４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基の形態ＡおよびＢについてのｘ線粉末回折像(ＸＲＰＤ)を示す。本発明による４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ａについてのｘ線粉末回折像(ＸＲＰＤ)を示す。 Bruker ＩＦＳ−５５器具を用いて２枚のＫＢｒプレート間でのヌジョールムルにおいて記録された４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ａに関するフーリエ変換赤外線(ＦＴ−ＩＲ)スペクトルを示す。 Bruker ＲＦＳ−１００器具を用いて記録された４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ａに関するフーリエ変換ラマン(ＦＴ−ラマン)スペクトルを示す。本発明による４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ａについての熱重量測定および熱示差分析曲線を示す。本発明による４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ａ’についてのｘ線粉末回折像を示す。本発明による４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ａ”についてのｘ線粉末回折像を示す。本発明による４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ｂについてのｘ線粉末回折像を示す。 Bruker ＩＦＳ−５５器具を用いて２枚のＫＢｒプレート間でのヌジョールムルにおいて記録された４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ｂに関するＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。 Bruker ＲＦＳ−１００器具を用いて記録された４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ｂに関するＦＴ−ラマンスペクトルを示す。本発明による４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ｂについての熱重量測定および熱示差分析曲線を示す。本発明による４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ｂ’についてのｘ線粉末回折像を示す。本発明による４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ｓ_Ｂについてのｘ線粉末回折像を示す。本発明による４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ｓ_Ｂ’についてのｘ線粉末回折像を示す。本発明による４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ｃについてのｘ線粉末回折像を示す。 Bruker ＩＦＳ−５５器具を用いて２枚のＫＢｒプレート間でのヌジョールムルにおいて記録された４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ｃに関するＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。 Bruker ＲＦＳ−１００器具を用いて記録された４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ｃに関するＦＴ−ラマンスペクトルを示す。本発明による４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ｃ’についてのｘ線粉末回折像を示す。本発明による４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ｓ_Ｃについてのｘ線粉末回折像を示す。本発明による４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ｄおよび形態Ｂの混合物についてのｘ線粉末回折像を示す。本発明による４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Ｓ_Ｅについてのｘ線粉末回折像を示す。本発明による４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の非結晶形態についてのｘ線粉末回折像(ＸＲＰＤ)を示す。 Bruker ＩＦＳ−５５器具を用いて２枚のＫＢｒプレート間でのヌジョールムルにおいて記録された４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の非結晶形態に関するＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。 Bruker ＲＦＳ−１００器具を用いて記録された４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の非結晶形態に関するＦＴ−ラマンスペクトルを示す。本発明による４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの硫酸塩の形態ＡおよびＢについてのｘ線粉末回折像を示す。

Claims

４−メチル−Ｎ−[３−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−５−トリフルオロメチル−フェニル]−３−(４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の実質的に純粋な結晶形態Ｂであって、７.２°、９.２°、１１.４°、１２.０°、１２.３°、１４.６°、１４.８°、１５.７°、１７.６°、１９.２°、１９.５°、２０.５°、２２.０°、２３.４°、２３.９°、２５.０°、２５.５°、２５.９°、２７.０°(２θ度)から選択される少なくとも一つの最大値を有するｘ線粉末回折像を特徴とする、実質的に純粋な結晶形態Ｂ。
形態Ｂが一水和物である、請求項１記載の実質的に純粋な結晶形態。
実質的に純粋な結晶形態が、下記のｘ線粉末回折像：

を特徴とする、請求項１記載の実質的に純粋な結晶形態。