JP5289940B2 - 高純度のプラスグレル及びその酸付加塩の製造方法 - Google Patents

高純度のプラスグレル及びその酸付加塩の製造方法 Download PDF

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Description

本発明は、高純度のプラスグレル及びその酸付加塩の製造方法に関する。
下記式
を有する化合物はプラスグレルとして公知であり、プラスグレル及びその薬理上許容される塩は、血小板凝集抑制作用を有することが知られており、医薬(特に、抗血栓剤又は抗塞栓剤)の有効成分として有用である(特開平6−41139号公報又は特開2002−145883号公報)。しかし、プラスグレル又はその薬理上許容される塩を医薬として使用するためには、プラスグレル又はその薬理上許容される塩を高濃度で製造する技術が必要であった。
国際公開番号WO96/11203号パンフレットには、プラスグレル及びその薬理上許容される塩の製造方法が記載されている。また、特開2002−145883号公報には、プラスグレルフリー体に酸を反応させることによるプラスグレル塩酸塩及びマレイン酸塩の製造方法が記載されている。しかしながら、副生成物OXTPを低減する方法については、いずれの公報にも記載されていない。
特開平6−41139号公報 特開2002−145883号公報 国際公開番号WO96/11203号パンフレット
本発明の課題は、OXTPのような副生成物の含量を低減し、高純度のプラスグレル及びその酸付加塩の製造方法を提供することである。
本発明者らは、副生成物OXTP等の不純物含量を低減した高純度のプラスグレル及びその塩酸塩の製造方法について鋭意研究を重ねた結果、OXTPを含有するプラスグレルフリー体に酸を反応させて酸付加塩にすることにより、得られたプラスグレル塩酸塩における副生成物OXTPの含量を低減させ、高純度のプラスグレル塩酸塩を製造することができることを見出した。また、本発明者らは、OXTPを含有するプラスグレルフリー体を再結晶することにより、得られたプラスグレルフリー体における副生成物OXTPの含量を低減させ、高純度のプラスグレルフリー体を製造することができることを見出し、本発明を完成した。
本発明により、プラスグレル及びその酸付加塩中の類縁物質(例えば、図5における保持時間26.81、36.79、38.84又は52.49分の類縁物質、或は、図6における保持時間26.13、35.52、37.45又は50.37分の類縁物質)の液体クロマトグラフィーのピークに比べて、OXTP(図5における保持時間13.02及び13.76分の物質、或は、図6における保持時間12.78及び13.41分の物質)のピークが大きく低減された。
本発明は、OXTP含量を低減した高純度のプラスグレル及びその酸付加塩(特に、フリー体又は塩酸塩)の製造方法、当該製造方法により得られる高純度のプラスグレル及びその酸付加塩(特に、フリー体又は塩酸塩)、高純度のプラスグレル及びその酸付加塩(特に、フリー体又は塩酸塩)を有効成分として含有する医薬組成物(特に、血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防薬又は治療薬)、前記医薬組成物を製造するための高純度のプラスグレル及びその酸付加塩(特に、フリー体又は塩酸塩)の使用、高純度のプラスグレル及びその酸付加塩(特に、フリー体又は塩酸塩)の薬理学的に有効な量を含有する前記医薬組成物を温血動物(特に、ヒト)に投与する疾病(特に、血栓症又は塞栓症)の予防又は治療方法を提供する。
本発明は、
(1) OXTPを含有するプラスグレルフリー体を不活性溶媒に溶解させ、塩酸を滴下若しくは添加して反応させることによる、OXTP含量を低減した式
で表されるプラスグレル塩酸塩の製造方法、
(2) 不活性溶媒がアセトンである(1)に記載の塩酸塩の製造方法、
(3) (1)又は(2)に記載の製造方法により製造された、0.7%以下のOXTPを含有するプラスグレル塩酸塩、
(4) (1)又は(2)に記載の製造方法により製造された、0.2%以下のOXTPを含有するプラスグレル塩酸塩、
(5) (1)又は(2)に記載の製造方法により製造された、0.09%以下のOXTPを含有するプラスグレル塩酸塩、
(6) (1)又は(2)に記載の製造方法により製造された、0.07%以下のOXTPを含有するプラスグレル塩酸塩、
(7) (1)又は(2)に記載の製造方法により製造された、0.05%以下のOXTPを含有するプラスグレル塩酸塩、
(8) 0.7%以下のOXTPを含有することを特徴とするプラスグレル塩酸塩、
(9) 0.2%以下のOXTPを含有することを特徴とするプラスグレル塩酸塩、
(10) 0.09%以下のOXTPを含有することを特徴とするプラスグレル塩酸塩、
(11) 0.07%以下のOXTPを含有することを特徴とするプラスグレル塩酸塩、
(12) 0.05%以下のOXTPを含有することを特徴とするプラスグレル塩酸塩、
(13) プラスグレル塩酸塩が、銅のKα線の照射で得られる粉末X線回折において、面間隔d=5.7、4.4、3.8、3.5及び3.3オングストロームに主要なピークを示す結晶である、(3)乃至(12)のいずれか1項に記載のプラスグレル塩酸塩、
(14) プラスグレル塩酸塩が、銅のKα線の照射で得られる粉末X線回折において、面間隔d=6.6、6.1、4.0、3.5及び3.4オングストロームに主要なピークを示す結晶である、(3)乃至(12)のいずれか1項に記載のプラスグレル塩酸塩、
(15) (3)乃至(14)のいずれか1項に記載のプラスグレル塩酸塩を有効成分として含有する医薬組成物、
(16) (3)乃至(14)のいずれか1項に記載のプラスグレル塩酸塩を有効成分として含有する、温血動物用の血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防薬又は治療薬、
(17) (3)乃至(14)のいずれか1項に記載のプラスグレル塩酸塩を有効成分として含有する、ヒト用の血栓症又は塞栓症の予防薬又は治療薬、
(18) OXTPを含有するプラスグレルフリー体を再結晶させることによる、OXTP含量を低減したプラスグレルフリー体の製造方法、
(19) 再結晶に用いる溶媒がエーテル類又はニトリル類である、(18)に記載の製造方法、
(20) 再結晶に用いる溶媒がアセトニトリルである、(18)に記載の製造方法、
(21) (18)乃至(20)のいずれか1項に記載の製造方法により製造された、0.7%以下のOXTPを含有するプラスグレルフリー体、
(22) (18)乃至(20)のいずれか1項に記載の製造方法により製造された、0.2%以下のOXTPを含有するプラスグレルフリー体、
(23) (18)乃至(20)のいずれか1項に記載の製造方法により製造された、0.09%以下のOXTPを含有するプラスグレルフリー体、
(24) (18)乃至(20)のいずれか1項に記載の製造方法により製造された、0.05%以下のOXTPを含有するプラスグレルフリー体、
(25) (18)乃至(20)のいずれか1項に記載の製造方法により製造された、0.03%以下のOXTPを含有するプラスグレルフリー体、
(26) 0.7%以下のOXTPを含有することを特徴とするプラスグレルフリー体、
(27) 0.2%以下のOXTPを含有することを特徴とするプラスグレルフリー体、
(28) 0.09%以下のOXTPを含有することを特徴とするプラスグレルフリー体、
(29) 0.05%以下のOXTPを含有することを特徴とするプラスグレルフリー体、
(30) 0.03%以下のOXTPを含有することを特徴とするプラスグレルフリー体、
(31) プラスグレルフリー体が、銅のKα線の照射で得られる粉末X線回折において、面間隔d=6.7、4.7、4.6、4.2及び3.8オングストロームに主要なピークを示す結晶である、(21)乃至(30)のいずれか1項に記載のプラスグレルフリー体、
(32) (21)乃至(31)のいずれか1項に記載のプラスグレルフリー体を有効成分として含有する医薬組成物、
(33) (21)乃至(31)のいずれか1項に記載のプラスグレルフリー体を有効成分として含有する、温血動物用の血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防薬又は治療薬、
(34) (21)乃至(31)のいずれか1項に記載のプラスグレルフリー体を有効成分として含有する、ヒト用の血栓症又は塞栓症の予防薬又は治療薬、
(35) (21)乃至(31)のいずれか1項に記載のプラスグレルフリー体を、不活性溶媒中又は溶媒不存在下、酸と反応させることを特徴とする、プラスグレル酸付加塩の製造方法、
(36) 酸付加塩が塩酸塩、マレイン酸塩又はベンゼンスルホン酸塩である、(35)に記載の製造方法、
(37) (35)又は(36)に記載の製造方法により製造されたプラスグレル酸付加塩、
(38) (37)に記載の酸付加塩を有効成分として含有する医薬組成物、
(39) (37)に記載の酸付加塩を有効成分として含有する、温血動物用の血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防薬又は治療薬、並びに、
(40) (37)に記載の酸付加塩を有効成分として含有する、ヒト用の血栓症又は塞栓症の予防薬又は治療薬である。
本発明において、「酸付加塩」は、例えば、硫酸塩、塩酸塩、硝酸塩若しくはリン酸塩のような無機酸塩;又は、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩若しくはp−トルエンスルホン酸塩のような有機酸塩であり得、好適には、塩酸塩、マレイン酸塩又はベンゼンスルホン酸塩であり、より好適には、塩酸塩である。
本発明のプラスグレル又はその酸付加塩は、分子内に不斉炭素原子を有し、R配位、S配位である立体異性体が存在するが、その各々、或はそれらの任意の割合の化合物のいずれも本発明に包含される。そのような立体異性体は、例えば、光学分割された原料化合物を用いて合成するか又は合成したプラスグレル又はその酸付加塩を、所望により通常の光学分割又は分離法を用いて光学分割することができる。
本発明のプラスグレル又はその酸付加塩は、大気中に放置したり、又は再結晶することにより、水分を吸収し、吸着水がついたり、水和物になる場合が有るが、そのような水を含む化合物も本発明に包含される。更に任意の量の溶媒を含有する溶媒和物も本発明に包含される。
本発明において、プラスグレル若しくはその酸付加塩又はそれらの水和物若しくは溶媒和物は、反応条件及び結晶条件により、複数の異なる内部構造及び物理化学的性質を有する結晶(結晶多形)を生成することがあり得、その各々の結晶又は任意の割合のそれらの混合物は本発明に包含される。また、結晶状の固体及びアモルファス状(無定形)の固体が混在する場合があるが、任意の割合のそれらの混合物は本発明に包含される。すなわち、本発明の特定の結晶形の含有率は、好適には、50%以上であり、より好適には、80%以上であり、更により好適には、90%以上であり、特に好適には、95%以上であり、最も好適には、97%以上である。
本発明において、結晶とは、その内部構造が三次元的に構成原子(またはその集団)の規則正しい繰返しからなる固体を示し、そのような規則正しい内部構造を有さないアモルファス状の固体とは区別される。ある固体が結晶であるか否かは、結晶学的に周知の方法(例えば、粉末X線結晶解析、示差走査熱量分析等)で調べることができる。例えば、ある固体について銅のKα線の照射で得られるX線による粉末X線結晶解析を行い、そのX線回折図において明確なピークが観測される場合には、その固体は結晶であると決定され、明確なピークが観測されない場合にはその固体はアモルファス状であると決定される。当該ピークを読み取ることはできるがピークが明確でない(例えば、ブロードである)場合には、その固体は結晶化度の低い結晶であると決定され、そのような結晶化度の低い結晶は本発明の結晶に包含される。
銅のKα線を使用した粉末結晶解析においては、通常、銅のKα線(Kα1線及びKα2線が分離されていないもの)が試料に照射される。X線回折図は、Kα線に由来する回折を解析して得ることができ、また、Kα線に由来する回折から取り出されたKα1線に由来する回折のみを解析して得ることもできる。本発明において、Kα線の照射で得られる粉末X線回折図は、Kα線に由来する回折を解析して得られるX線回折図、及び、Kα1線に由来する回折を解析して得られるX線回折図を包含し、好適には、Kα1線に由来する回折を解析して得られるX線回折図である。
本発明のプラスグレル塩酸塩のA結晶は、例えば、図1に示されるような、銅のKα線の照射で得られる粉末X線回折図において、面間隔dが、5.7、4.4、3.8、3.5及び3.3オングストロームに主要なピークを示す結晶であり得る。
本発明のプラスグレル塩酸塩のB1結晶は、例えば、図2に示されるような、銅のKα線の照射で得られる粉末X線回折図において、面間隔dが、6.6、6.1、4.0、3.5及び3.4オングストロームに主要なピークを示す結晶であり得る。
本発明のプラスグレル塩酸塩のB2結晶は、例えば、図3に示されるような、銅のKα線の照射で得られる粉末X線回折図において、面間隔dが、6.6、6.1、4.0、3.5及び3.4オングストロームに主要なピークを示す結晶であり得る。
本発明のプラスグレルフリー体の結晶は、例えば、図4に示されるような、銅のKα線の照射で得られる粉末X線回折図において、面間隔dが、6.7、4.7、4.6、4.2及び3.8オングストロームオングストロームに主要なピークを示す結晶であり得る。
以下の図1乃至図4の粉末X線回折図において、縦軸には回折強度[カウント/秒(cps)]を示し、横軸には回析角度2θ(度)を示す。また、面間隔d(オングストローム)は、式2dsinθ=nλにおいてn=1として算出することができる。上記式において、Kα線の波長λは、1.54オングストロームであり、Kα1線の波長λは、1.541オングストロームである。面間隔dは、測定条件等によりその位置及び相対強度が多少変化し得るものであるため、面間隔dがわずかに異なる場合であっても、適宜スペクトル全体のパターンを参照して結晶形の同一性は認定されるべきである。
本発明において、「OXTP」は、式
で表される、5−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−2−オキソ−2,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロチエノ[3,2−c]ピリジンである。本発明におけるOXTPには、ケト−エノール型の互変異性体が存在し、更に不斉炭素が存在し、それに基づく光学異性体が存在するが、それらの異性体及びそれらの混合物も本発明におけるOXTPに包含される。
本発明によれば、副生成物OXTP等の不純物含量を低減した高純度プラスグレル及び酸付加塩(特に、フリー体又は塩酸塩)を提供することが可能となる。
図1は、プラスグレル塩酸塩のA結晶について、銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折パターンである。尚、粉末X線回折パターンのたて軸は回折強度をカウント/秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度2θの値で示す。 図2は、プラスグレル塩酸塩のB1結晶について、銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折パターンである。尚、粉末X線回折パターンのたて軸は回折強度をカウント/秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度2θの値で示す。 図3は、プラスグレル塩酸塩のB2結晶について、銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折パターンである。尚、粉末X線回折パターンのたて軸は回折強度をカウント/秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度2θの値で示す。 図4は、プラスグレルフリー体の結晶について、銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折パターンである。尚、粉末X線回折パターンのたて軸は回折強度をカウント/秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度2θの値で示す。 図5は、実施例1で得られたプラスグレル塩酸塩の液体クロマトグラフィーの結果を示す。 図6は、実施例2で得られたプラスグレルフリー体の液体クロマトグラフィーの結果を示す。
本発明の出発物質であるプラスグレルフリー体は、国際公開番号WO96/11203号パンフレットに記載の製造方法にて製造できる。
本発明を実施して、高純度のプラスグレル塩酸塩、フリー体及び酸付加塩を製造する方法は次の通りである。
(プラスグレルフリー体から高純度のプラスグレル塩酸塩の製造工程)
本工程は、プラスグレルフリー体を不活性溶媒に溶解させ、塩酸を滴下若しくは添加して、必要であれば種晶を添加して、反応させることによる、高純度のプラスグレル塩酸塩を製造する工程である。
本工程における塩酸の滴下若しくは添加は、一度に又は二乃至数度に分けて滴下若しくは添加することができる。
本工程に使用される溶媒は、出発物質をある程度溶解し反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、リグロイン若しくは石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン若しくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;アセトン、メチルエチルケトン若しくはジエチルケトンのようなケトン類;酢酸エチル、酢酸プロピル若しくは酢酸ブチルのようなエステル類;酢酸若しくはプロピオン酸のようなカルボン酸類;又は、アセトニトリル若しくはプロピオニトリルのようなニトリル類であり得、好適には、エーテル類、ケトン類、エステル類、カルボン酸類又はニトリル類であり、更に好適には、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸又はアセトニトリルであり、特に好適には、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸又はアセトンであり、最も好適には、アセトンである。
本工程の反応温度は、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常−20℃乃至100℃であり、好適には0℃乃至70℃であり、更に好適には、30℃乃至60℃であり、最も好適には、40℃乃至55℃である。
本工程の反応時間は、試薬、溶媒又は反応温度等によって変化するが、通常5分間乃至10時間であり、好適には10分間乃至5時間である。
本工程における好適な態様は、プラスグレルフリー体をアセトンに溶解させ、0℃乃至70℃(好適には、35℃乃至60℃)で、濃塩酸の必要量(通常、チエノピリジン体に対して、等モル)の半分を2分間乃至10分間かけて滴下し、必要に応じて、種晶を添加し、同温度で、30分間乃至2時間反応させ、更に、濃塩酸の残りの必要量を30分間乃至2時間かけて滴下し、0℃乃至70℃(好適には、25℃乃至55℃)で、1時間乃至3時間反応させる方法である。
本工程の反応終了後、本発明のプラスグレル塩酸塩は、常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了後、析出した結晶を濾取するか、又は、反応終了後、溶媒を留去することにより目的化合物が得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって、更に精製することができる。
本工程で得られた高純度のプラスグレル塩酸塩は、次の方法によりOXTP含量を測定することができる。
プラスグレル塩酸塩中のOXTP含量は、プラスグレルフリー体中のOXTP含量に換算して液体クロマトグラフ法の測定による面積百分率(%)で表される。
本発明における高純度のプラスグレル塩酸塩中のOXTP含量は、通常、0.7%以下であり、好適には、0.2%以下であり、より好適には、0.09%以下であり、更により好適には、0.07%以下であり、特に好適には、0.05%以下である。
プラスグレル塩酸塩の純度、すなわちプラスグレル含量は、OXTP含量と同様に測定することができる。
本発明における高純度のプラスグレル塩酸塩の純度は、通常、95%以上であり、好適には、97%以上であり、より好適には、99%以上である。
(プラスグレルフリー体から高純度のプラスグレルフリー体の製造工程)
本工程は、プラスグレルフリー体を溶媒に溶解させ、再結晶させることにより、高純度のプラスグレルフリー体を製造する工程である。
本工程に使用される溶媒は、出発物質をある程度溶解し反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;アセトン、メチルエチルケトン又はジエチルケトンのようなケトン類;酢酸エチル、酢酸プロピル又は酢酸ブチルのようなエステル類;酢酸又はプロピオン酸のようなカルボン酸類;或いは、アセトニトリル又はプロピオニトリルのようなニトリル類であり得、好適には、エーテル類、ケトン類、エステル類、カルボン酸類又はニトリル類であり、更に好適には、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸又はアセトニトリルであり、特に好適には、テトラヒドロフラン、酢酸、アセトン又はアセトニトリルであり、最も好適には、アセトニトリルである。
再結晶時の溶解温度は、通常、20℃乃至80℃であり、好適には、30℃乃至70℃であり、より好適には30℃乃至50℃である。溶解後、溶液を徐々に冷却するが、−20℃乃至−10℃で貧溶媒(好適には、水)を添加し、10分間乃至3時間攪拌することが好ましい。又、必要に応じて種晶を添加してもよい。
本工程で得られた高純度のプラスグレルフリー体は、次の方法によりOXTP含量を測定することができる。
プラスグレルフリー体中のOXTPの含量は、前述のプラスグレル塩酸塩中のOXTPの含量の測定方法と同様にして測定することができる。
本発明における高純度のプラスグレルフリー体中のOXTP含量は、通常、0.7%以下であり、好適には、0.2%以下であり、より好適には、0.09%以下であり、更により好適には、0.05%以下であり、特に好適には、0.03%以下である。
プラスグレルフリー体の純度、すなわちプラスグレル含量は、OXTP含量と同様に測定することができる。
本発明における高純度のプラスグレルフリー体の純度は、通常、95%以上であり、好適には、97%以上であり、より好適には、99%以上である。
(高純度のプラスグレルフリー体からプラスグレル酸付加塩の製造工程)
本工程は、高純度のプラスグレルフリー体を、不活性溶媒中若しくは溶媒不存在下(好適には、不活性溶媒中)、酸に加えるか、又は、酸を、不活性溶媒中若しくは溶媒不存在下(好適には、不活性溶媒中)、高純度のプラスグレルフリー体に滴下若しくは添加することによりプラスグレル酸付加塩を製造する工程である。
本工程における酸は、例えば、硫酸、塩酸、硝酸若しくはリン酸のような無機酸;又は、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸若しくはp−トルエンスルホン酸のような有機酸であり得、好適には、塩酸、マレイン酸又はベンゼンスルホン酸であり、より好適には、塩酸である。
本工程における酸の滴下若しくは添加は、一度に又は二乃至数度に分けて滴下若しくは添加することができる。
本工程に使用される不活性溶媒は、出発物質をある程度溶解し反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、リグロイン若しくは石油エーテルのような脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエン若しくはキシレンのような芳香族炭化水素類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン若しくはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン若しくはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類;アセトン、メチルエチルケトン若しくはジエチルケトンのようなケトン類;酢酸エチル、酢酸プロピル若しくは酢酸ブチルのようなエステル類;酢酸若しくはプロピオン酸のようなカルボン酸類;又は、アセトニトリル若しくはプロピオニトリルのようなニトリル類であり得、塩酸塩の場合、好適には、エーテル類、ケトン類、エステル類、カルボン酸類又はニトリル類であり、更に好適には、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸又はアセトニトリルであり、特に好適には、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸又はアセトンであり、最も好適には、アセトンである。他方、マレイン酸塩の場合、好適には、エーテル類、ケトン類、エステル類又はニトリル類であり、更に好適には、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル又はアセトニトリルであり、特に好適には、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はアセトンであり、最も好適には、アセトンである。
本工程の反応温度は、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常−20℃乃至100℃であり、好適には0℃乃至70℃であり、更に好適には、30℃乃至60℃であり、最も好適には、40℃乃至55℃である。
本工程の反応時間は、試薬、溶媒又は反応温度等によって変化するが、通常5分間乃至10時間であり、好適には10分間乃至5時間である。
高純度のプラスグレルフリー体からマレイン酸塩の製造方法において、好適な態様は、マレイン酸をアセトンに溶解させ、0℃乃至70℃で、高純度のプラスグレルフリー体を添加して、同温度で、1時間乃至3時間反応させる方法である。
高純度のプラスグレルフリー体から塩酸塩の製造方法において、好適な態様は、高純度のプラスグレルフリー体をアセトンに溶解させ、0℃乃至70℃(好適には、35℃乃至60℃)で、濃塩酸の必要量(通常、チエノピリジン体に対して、等モル)の半分を2分間乃至10分間かけて滴下し、必要に応じて、種晶を添加し、同温度で、30分間乃至で2時間反応させ、更に、濃塩酸の残りの必要量を30分間乃至2時間かけて滴下し、0℃乃至70℃(好適には、25℃乃至55℃)で、1時間乃至3時間反応させる方法である。
本工程の反応終了後、本発明のプラスグレル酸付加塩は、常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了後、析出した結晶を濾取するか、又は、反応終了後、溶媒を留去することにより目的化合物が得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって、更に精製することができる。
本発明で得られた高純度のプラスグレル又はその酸付加塩は、優れた経口吸収性、代謝活性化及び血小板凝集抑制作用を有し、毒性が弱く、更に、優れた保存及び取扱安定性を有するため、医薬[好適には、血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防薬又は治療薬(特に、治療薬)、更に好適には、血栓症又は塞栓症の予防薬又は治療薬(特に治療薬)]として有用である。また、上記医薬は、好適には、温血動物用であり、更に好適には、ヒト用である。
本発明の高純度のプラスグレル又はその酸付加塩を、上記疾患の治療薬又は予防薬として使用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。
これらの製剤は、賦形剤(例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール若しくはソルビトールのような糖誘導体;トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉若しくはデキストリンのような澱粉誘導体;結晶セルロースのようなセルロース誘導体;アラビアゴム;デキストラン;又は、プルランのような有機系賦形剤;或いは、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体;リン酸水素カルシウムのようなリン酸塩;炭酸カルシウムのような炭酸塩;又は硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤であり得る。)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩;タルク;ビーズワックス若しくはゲイ蝋のようなワックス類;硼酸;アジピン酸;硫酸ナトリウムのような硫酸塩;グリコール;フマル酸;安息香酸ナトリウム;D,L−ロイシン;ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩;無水珪酸若しくは珪酸水和物のような珪酸類;又は、上記澱粉誘導体であり得る。)、結合剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール又は前記賦形剤と同様の化合物であり得る。)、崩壊剤(例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体;カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム若しくは架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾された澱粉・セルロース類;又は、上記澱粉誘導体であり得る。)、乳化剤(例えば、ベントナイト若しくはビーガムのようなコロイド性粘土;水酸化マグネシウム若しくは水酸化アルミニウムのような金属水酸化物;ラウリル硫酸ナトリウム若しくはステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤;塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤;又は、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル若しくはショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤であり得る。)、安定剤(例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類;クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコールのようなアルコール類;塩化ベンザルコニウム;フェノール若しくはクレゾールのようなフェノール類;チメロサール;デヒドロ酢酸;又は、ソルビン酸であり得る。)、矯味矯臭剤(例えば、通常使用される、甘味料、酸味料又は香料等を挙げることができる。)、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
本発明の高純度のプラスグレル又はその酸付加塩の投与量は、薬剤の活性、患者の症状、年齢又は体重等の種々の条件により変化し得る。その投与量は、経口投与の場合には、各々、通常は成人に対して1日、下限として0.01mg(好適には、1mg)であり、上限として200mg(好適には、100mg)を投与することができる。
以下、本発明を実施例、参考例及び試験例を挙げて更に詳細に説明するが、本発明はこれらに制限されるものではない。
実施例1
(プラスグレルフリー体から高純度のプラスグレル塩酸塩の製造例)
2−アセトキシ−5−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン8.00g及び活性白土398mgにアセトン43gを加え、32℃で攪拌した。反応溶液を濾過し、アセトン4.41gで洗浄後、52℃で36%濃塩酸1.12gを1分間かけて滴下し、特開2002−145883公報に記載の方法で得られたB2結晶238mgを種晶として加え、同温度で1時間攪拌した。更に36%濃塩酸1.07gを1時間かけて滴下し、40℃で2時間、さらに30℃で1時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、アセトン15.8gで洗浄した後、減圧下、50℃で5時間乾燥させ、標記化合物8.01gを得た。
得られた高純度のプラスグレル塩酸塩の液体クロマトグラフィーの結果を図5に示す。
図5中の測定条件は次の通りである。
(測定条件)検出器:紫外吸光光度計(測定波長;240nm)
分析カラム:Cadenza CD−C18、内径;4.6mm、長さ;15cm、粒径;3μm
ガードカラム:なし
カラム温度:40℃
移動相:0.01mol/Lリン酸二水素カリウム水溶液:テトラヒドロフラン:アセトニトリル=13:5:2(V/V/V)
流量:1.0mL/min。
実施例2
(プラスグレルフリー体から高純度のプラスグレルフリー体の製造例)
化合物(I)7.00gにアセトニトリル46.3gを加え40℃で10分間攪拌し、反応液を−15℃に冷却した。同温度で予め冷却した水29.4gを35分間かけて滴下し、同温度で30分間攪拌した。析出結晶を濾取し、予め冷却したアセトニトリル−水混合溶媒10.5gで洗浄した後、減圧下45℃で5時間乾燥させ標記化合物6.50gを得た。
得られた高純度のプラスグレルフリー体の液体クロマトグラフィーの結果を図6に示す。
図6中の測定条件は次の通りである。
(測定条件)検出器:紫外吸光光度計(測定波長;240nm)
分析カラム:Cadenza CD−C18、内径;4.6mm、長さ;15cm、粒径;3μm
ガードカラム:なし
カラム温度:40℃
移動相:0.01mol/Lリン酸二水素カリウム水溶液:テトラヒドロフラン:アセトニトリル=13:5:2(V/V/V)
流量:1.0mL/min。
参考例1
2−アセトキシ−5−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン
(1)2−フルオロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジルクロライド
シクロプロピル 2−フルオロベンジルケトン100gとジクロロメタン886gとの混合物を氷で冷却しながら、攪拌して混合溶液を得た。得られた混合溶液に、液温を0℃に保ちながら、塩素ガス3.98g(0.1当量)を20分間かけて吹き込み、液温を0℃に保ちながら0.5時間攪拌した。更に、液温を0℃に保ちながら、塩素ガス39.8g(1当量)を220分間かけて吹き込み、液温を0℃に保ちながら1時間攪拌して反応させた。
反応終了後、得られた反応液に、攪拌しながら、3%チオ硫酸ナトリウム水溶液236gを液温が15℃を超えないように保ちながら滴下した。滴下後10分間撹拌した後、分液操作を行った。得られた有機層を、予め冷却した8%炭酸水素ナトリウム水溶液589g及び予め冷却した水168gで順次洗浄した後、減圧濃縮を行ってオイル状の標記化合物145g(純分95.4g、収率80%)を得た。
(2)2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン
5,6,7,7a−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−2−オン・p−トルエンスルホン酸塩115g、tert−ブチルジメチルクロルシラン60.7g及びジクロロメタン277gの混合物にトリエチルアミン40.7gを加えて25℃で1時間攪拌して、混合溶液を得た。得られた混合溶液に、(1)で得られた2−フルオロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジルクロライド78.1g、トリエチルアミン70.8g及びヨウ化ナトリウム1.57gを加えて、45℃で1時間攪拌し、さらに52℃で5時間攪拌して反応させた。
反応終了後得られた反応溶液に、KHPO9.50g及びNaHPO・12HO0.95gに総重量が358gになるよう蒸留水を加えて調製したリン酸緩衝液全量を加えた後、分液操作を行い、水層をジクロロメタン116gで逆抽出した。得られた有機層を併せ、残渣が218mLになるまで減圧濃縮し、476gのアセトニトリルを加えて、残渣が517mLになるまで減圧濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル238gを加え、30℃で30分間攪拌し、次いで水122gを加え、0℃で3時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、予め冷却したアセトニトリル69.0gで洗浄後、減圧乾燥を行って、標記化合物の粗体131gを得た。
この粗体40.0gに、アセトニトリル252gを加えて50℃で10分間攪拌した後、30℃に冷却した。次いで、同温度で水40gを30分間かけて滴下した後、0℃に冷却し、同温度で3時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、予め冷却したアセトニトリル30gで洗浄した後、減圧乾燥を行って、標記化合物37.6gを得た。
(3)2−アセトキシ−5−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン
(2)で得られた2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン22.5g、トリエチルアミン7.65g、4−ジメチルアミノピリジン62.0mg及びアセトニトリル113gの混合物に、無水酢酸6.20gとアセトニトリル5.90gの混合溶液を滴下し、−15℃で1時間攪拌して反応させた。
反応終了後、得られた反応溶液に冷水75.9gを加え、−10℃で30分間攪拌した。析出した結晶を濾取し、予め冷却したアセトニトリル22.7g及び冷水17.8gの混合液で洗浄後、減圧乾燥を行って、標記化合物16.4gを得た。
試験例1
(不純物OXTP標品の製造)
OXTPは、例えば、特開平6−41139号公報の実施例20に記載の方法により製造することができる。
(プラスグレル塩酸塩若しくはフリー体中のプラスグレル含量及びOXTP含量の測定方法)
プラスグレルフリー体又はその塩酸塩中のプラスグレル含量は次のようにして測定した。
プラスグレルフリー体又はその塩酸塩150mgをアセトニトリル−水混合液(7:3)に溶かし100mLとした。この溶液10μLにつき以下の条件で液体クロマトグラフ法により測定した。
測定条件(液体クロマトグラフ法)
(測定条件)検出器:紫外吸光光度計(測定波長;240nm)
分析カラム:Cadenza CD−C18、内径;4.6mm、長さ;15cm、粒径;3μm
ガードカラム:なし
カラム温度:40℃
移動相:0.01mol/Lリン酸二水素カリウム水溶液:テトラヒドロフラン:アセトニトリル=13:5:2(V/V/V)
流量:1.0mL/min。
表1
(プラスグレル塩酸塩若しくはフリー体中のプラスグレル含量及びOXTP含量の測定値)
――――――――――――――――――――――――――――――――――
プラスグレル塩酸塩若しくはフリー体中の純度
― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ―
プラスグレル含量(%) OXTP含量(%)
――――――――――――――――――――――――――――――――――
実施例1の出発物質 99.513 0.095
(プラスグレルフリー体)
実施例1の生成物 99.690 0.032
(プラスグレル塩酸塩)
――――――――――――――――――――――――――――――――――
実施例2の原料 99.513 0.095
(プラスグレルフリー体)
実施例2の生成物 99.711 0.014
(プラスグレルフリー体)
――――――――――――――――――――――――――――――――――
OXTPを含有するプラスグレルフリー体を塩酸と反応させて製造した実施例1のプラスグレル塩酸塩は、OXTP含量が低減され、高純度のプラスグレル塩酸塩を製造することができた。また、OXTPを含有するプラスグレルフリー体を再結晶して製造した実施例2のプラスグレルフリー体は、OXTP含量が更に低減され、高純度のプラスグレルフリー体を製造することができた。
本発明により、副生成物CATP等の不純物含量を低減した高純度のプラスグレル及びその酸付加塩(特に塩酸塩)並びにその製造方法が得られる。

Claims (2)

  1. 2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジンを、トリエチルアミン及び4−ジメチルアミノピリジン存在下に、無水酢酸と反応させることにより得られ、5−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−2−オキソ−2,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロチエノ[3,2−c]ピリジンを含有する式
    で表されるプラスグレルフリー体を、不活性溶媒に溶解させ、塩酸を滴下若しくは添加して反応させることによる、5−(α−シクロプロピルカルボニル−2−フルオロベンジル)−2−オキソ−2,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン含量を低減した式
    で表されるプラスグレル塩酸塩の製造方法。
  2. 請求項1に於いて、不活性溶媒がアセトンである、プラスグレル塩酸塩の製造方法。
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