JP5279156B2 - ４，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジンを製造する方法 - Google Patents
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Description
本発明は４，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジンを製造するための新規な方法に関する。
４，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジンは、例えば、作物保護剤及び染料を製造するために使用することができる中間体である。
４，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジンを製造する方法は既にドイツ特許公開公報第１９７１０６０９号に記載されている。
この方法では、４，６−ジヒドロキシ−５−フルオロピリミジンをオキシ塩化リン及び塩基としてのジメチルアニリンと混合する。処理のために、最初に過剰のオキシ塩化リンを留去し、そして残留物を真空蒸留に付す。この方法は、相対的に多量の塩基が使用されそして塩基を高いコストでのみ回収及び再使用することができるという欠点を有する。更に、蒸留残留物の水性処理中、高いリン含有率を有する多量の廃水が形成される。従って工業的規模での処理は非常に複雑である。
４，６−ジクロロピリミジンの製造はドイツ特許公開公報第１９６４２５３３号及びドイツ特許公開公報第１９５３１２９９号に記載されている。
４，６−ジヒドロキシ−５−フルオロピリミジンを製造するための方法は特開平６１−２０５２６２号に記載されている。この方法では、使用される縮合剤はホルムアミジン塩酸塩であり、該ホルムアミジン塩酸塩は相対的に高価でありそして高度に吸湿性縮合剤である。従って、この方法は工業的製造のために選択されるものではない。
４，６−ジヒドロキシピリミジンを製造するための方法は同様に既に記載されている（ＷＯ−Ａ１−９７／４４３２７、ドイツ特許公開公報第４３２３１８０号、米国特許第５８４７１３９号参照）。
従って、本発明の目的は、塩基を加えないで工業的規模で製造を可能としそしてリン含有廃水が回避されるか又は少量しか生成されない、４，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジンを製造する方法を提供することである。
ａ）式（ＩＩ）
式中、Ｒはメチル又はエチルを表す、
の化合物を、アルカリ金属アルコキシド類の存在下に、場合により希釈剤中で高められた温度て、場合により圧力下に、ホルムアミドと反応させ、そして反応混合物を場合により反応後に酸で酸性化し、そして場合により式（ＩＩＩ）の化合物の中間単離をしないで、
ｂ）得られる４，６−ジヒドロキシ−５−フルオロピリミジン（ＩＩＩ）
の化合物を、アルカリ金属アルコキシド類の存在下に、場合により希釈剤中で高められた温度て、場合により圧力下に、ホルムアミドと反応させ、そして反応混合物を場合により反応後に酸で酸性化し、そして場合により式（ＩＩＩ）の化合物の中間単離をしないで、
ｂ）得られる４，６−ジヒドロキシ−５−フルオロピリミジン（ＩＩＩ）
又はそのアルカリ金属塩をオキシ塩化リンと反応させ、次いで得られる反応混合物１を、各場合に反応混合物中に存在するクロロホスホン酸が多くても（ａｔ ｍｏｓｔ）９９．９重量％が転化されるように三塩化リンの存在下に塩素と反応させ、そして得られる反応混合物２を蒸留により処理し、それにより形成される４，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジンを分離しそしてオキシ塩化リンを回収することにより、４，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（Ｉ）
が得られることが見出された。
特に好ましい態様において、式（ＩＩ）の化合物を、場合により希釈剤中で、ホルムアミド、アルカリ金属アルコキシド類及び希釈剤の混合物に加える。
本発明に従う方法は、プロセス工程ａ）で使用される縮合剤がホルムアミドであるという利点を有する。
新規な方法の更なる利点は、プロセス工程ｂ）に従う塩素化を塩基なしで行うことができるという事実である。更に、多量のリン含有廃水の形成が回避されそしてオキシ塩化リンを回収することができる。
従って、４，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジンを製造するための本発明に従う方法は今日までに知られている方法よりも環境的により優しい。
式（ＩＩ）の出発物質は既知の物質でありそして簡単な方法により製造することができる（ドイツ特許公開公報第４２３７８８２号参照）。
すべての他の出発物質は同様に慣用の市販の製品であるか又はそれらは簡単な方法によりこれらから製造することができる。
式（ＩＩ）において、Ｒは特にエチルを表す。
プロセス工程ａ）を行うのに適当な希釈剤は例として且つ好ましいものとして、アルコール、特に１〜４個の炭素原子を有するアルコール、特定的にはメタノールである。
プロセス工程ｂ）を行うのに好ましい希釈剤は過剰のオキシ塩化リンである。
本発明の目的には、アルカリ金属アルコキシドはカリウムアルコキシド類及び特に１〜４個の炭素原子を有するアルコール由来のナトリウムアルコキシド類である。
本発明の目的には、酸は相対的に高度に濃厚な酸、特に鉱酸、例として且つ好ましいものとして硫酸、リン酸及び特に塩化水素酸である。
本発明に従う方法を行う場合に、反応温度は相対的に広い範囲内で変えることができる。一般に、本方法は、５０℃から問題の混合物の還流温度までの温度範囲で、特に還流温度で行われる。
プロセス工程ａ）に従う式（ＩＩ）の化合物の反応は大気圧で５０℃から還流温度までの温度範囲、好ましくは６０℃から還流温度までの温度範囲で、及び大気圧より高い圧力下に６０℃〜１２０℃の温度範囲で、好ましくは８０℃〜１１０℃の温度範囲で行われる。
プロセス工程ｂ）に従う式（ＩＩＩ）の化合物の反応は、好ましくは６０℃から還流温度まで、特に８０℃から還流温度までの温度範囲で行われる。
本発明に従う方法の反応は大気圧下に、高められた圧力下に又は減圧下に、好ましくは大気圧下に行われる。
プロセス工程ａ）に従う式（ＩＩ）の化合物の反応は大気圧下に又は高められた圧力下に、特に１〜４バールの圧力下に、好ましくは１．５〜３バールの圧力下に行われる。
プロセス工程ｂ）に従う式（ＩＩＩ）の化合物の反応は好ましくは大気圧下に行われる。
式（ＩＩＩ）の化合物を製造するための本発明に従う方法を行うために、プロセス工程ａ）において、式（ＩＩ）の化合物１モル当たり一般に２〜１０モル、好ましくは２．５〜８モルのホルムアミド及び３〜６モル、好ましくは３〜４モルのアルカリ金属アルコキシドが使用される。
式（Ｉ）の化合物を製造するための本発明に従う方法を行うために、プロセス工程ｂ）において、式（ＩＩＩ）の化合物１モル当たり一般に２．５〜１２モル、好ましくは３〜８モルのオキシ塩化リンが使用される。
式（Ｉ）の化合物を製造するための本発明に従う方法を行うために、プロセス工程ｂ）において、式（ＩＩＩ）の化合物１モル当たり一般に１．７〜２．１当量、好ましくは１．９〜２．０当量の塩素が使用される。
プロセス工程ａ）に従う式（ＩＩ）の化合物の添加又は式（ＩＩ）の化合物とホルムアミドの混合物の添加は、場合により１〜４個の炭素原子を有するアルコールに溶解された式（ＩＩ）の化合物、又は場合により１〜４個の炭素原子を有するアルコールに溶解された式（ＩＩ）の化合物及びホルムアミドの混合物を５０℃から還流温度までの温度、特に還流温度で滴下により添加することにより行われる。
プロセス工程ａ）におけるフルオロマロン酸エステルの添加は、場合により１〜４個の炭素原子を有するアルコール中のフルオロマロン酸エステルの溶液を、存在する反応混合物に連続的に計量供給することにより行われることは本発明の必須の特徴である。添加を特に１〜１０時間にわたり、好ましくは２〜４時間の期間にわたりゆっくりした計量添加（ｓｌｏｗ ｍｅｔｅｒｅｄ ａｄｄｉｔｉｏｎ）により行うのが好ましい。
プロセス工程ｂ）において、４，６−ジヒドロキシ−５−フルオロピリミジンとオキシ塩化リンとの反応が起こった後、三塩化リンと上記した塩素の量を各場合に反応混合物中に存在するクロロホスホン酸の多くても９９．９重量％が転化されるように反応混合物に加える。三塩化リンを最初に加え次いで塩素を加えることは好ましい。
三塩化リンと塩素の添加は８０℃〜還流温度、好ましくは還流温度で行う。
反応及び処理及び反応生成物の単離の実施は一般に慣用の方法により行われる（製造実施例も参照）。
本発明に従う方法は、有害生物防除剤（ｐｅｓｔｉｃｉｄｅｓ）を製造するための重要な中間体である４，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（Ｉ）を製造するために使用される。本発明に従う方法により、絶えず高い純度及び良好な収率で４，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジンを得ることが可能である。従って、新規な方法は既知の有害生物防除剤の製造を容易にする。
以下の実施例により本発明を説明する。しかしながら本発明は実施例に限定されるものではない。
製造実施例
実施例１：４，６−ジヒドロキシ−５−フルオロピリミジン
メタノール中の３０％ナトリウムメトキシド（１８．９ｇ、０．１０５モル）をホルムアミド（４．７ｇ、０．１０５モル）と急速に混合し、混合物を還流温度に加熱する。還流において、メタノール（３０ｍｌ）に溶解されたエチルフルオロマロネート（５．３ｇ、２８．５ミリモル、含有率：９５％）を次いで３時間にわたり滴下により加え、混合物を還流温度で更に１８時間撹拌する。懸濁液を減圧下に完全に濃縮し、残留物を水（１０ｍｌ）に溶解しそして溶液のｐＨを３０％ＨＣｌを使用してｐＨ１に調節する。次いで得られる沈殿を吸引によりろ別しそして１００℃で一夜減圧下に乾燥する。これにより４，６−ジヒドロキシ−５−フルオロピリミジン（３．０６ｇ、含有率（ＨＰＬＣ−ＳＴＤ）：７４．２％；理論の６１．４％）が固体として得られる。
実施例１：４，６−ジヒドロキシ−５−フルオロピリミジン
メタノール中の３０％ナトリウムメトキシド（１８．９ｇ、０．１０５モル）をホルムアミド（４．７ｇ、０．１０５モル）と急速に混合し、混合物を還流温度に加熱する。還流において、メタノール（３０ｍｌ）に溶解されたエチルフルオロマロネート（５．３ｇ、２８．５ミリモル、含有率：９５％）を次いで３時間にわたり滴下により加え、混合物を還流温度で更に１８時間撹拌する。懸濁液を減圧下に完全に濃縮し、残留物を水（１０ｍｌ）に溶解しそして溶液のｐＨを３０％ＨＣｌを使用してｐＨ１に調節する。次いで得られる沈殿を吸引によりろ別しそして１００℃で一夜減圧下に乾燥する。これにより４，６−ジヒドロキシ−５−フルオロピリミジン（３．０６ｇ、含有率（ＨＰＬＣ−ＳＴＤ）：７４．２％；理論の６１．４％）が固体として得られる。
実施例２：４，６−ジヒドロキシ−５−フルオロピリミジン
メタノール中の３０％ナトリウムメトキシド（１８．９ｇ、０．１０５モル）をホルムアミド（４．７ｇ、０．１０５モル）と急速に混合し、混合物を還流温度に加熱する。還流において、メタノール（１０ｍｌ）に溶解されたエチルフルオロマロネート（５．３ｇ、２８．５ミリモル、含有率：９５％）を次いで３時間にわたり滴下により加え、そして反応混合物をメタノール（２０ｍｌ）と共にオートクレーブに移しそして１００℃で更に３時間（約２．５〜３バール）撹拌する。懸濁液を減圧下に完全に濃縮し、残留物を水（１０ｍｌ）に溶解しそして溶液のｐＨを３０％ＨＣｌを使用してｐＨ１に調節する。次いで得られる沈殿を吸引によりろ別しそして１００℃で一夜減圧下に乾燥する。これにより４，６−ジヒドロキシ−５−フルオロピリミジン（３．０１ｇ、含有率（ＨＰＬＣ−ＳＴＤ）：７９．３％；理論の６４．４％）が固体として得られる。
メタノール中の３０％ナトリウムメトキシド（１８．９ｇ、０．１０５モル）をホルムアミド（４．７ｇ、０．１０５モル）と急速に混合し、混合物を還流温度に加熱する。還流において、メタノール（１０ｍｌ）に溶解されたエチルフルオロマロネート（５．３ｇ、２８．５ミリモル、含有率：９５％）を次いで３時間にわたり滴下により加え、そして反応混合物をメタノール（２０ｍｌ）と共にオートクレーブに移しそして１００℃で更に３時間（約２．５〜３バール）撹拌する。懸濁液を減圧下に完全に濃縮し、残留物を水（１０ｍｌ）に溶解しそして溶液のｐＨを３０％ＨＣｌを使用してｐＨ１に調節する。次いで得られる沈殿を吸引によりろ別しそして１００℃で一夜減圧下に乾燥する。これにより４，６−ジヒドロキシ−５−フルオロピリミジン（３．０１ｇ、含有率（ＨＰＬＣ−ＳＴＤ）：７９．３％；理論の６４．４％）が固体として得られる。
実施例３：４，６−ジヒドロキシ−５−フルオロピリミジン
メタノール中の３０％ナトリウムメトキシド（６３．０ｇ、０．３５モル）をホルムアミド（２２．５ｇ、０．５モル）と急速に混合し、混合物を還流温度に加熱する。還流において、エチルフルオロマロネート（１７．８ｇ、９５．０ミリモル、含有率：約９５％）を次いで２２５分にわたって加え、混合物を還流温度で更に３時間撹拌する。懸濁液を減圧下に完全に濃縮し、残留物を水（６５ｍｌ）に溶解しそして溶液のｐＨを３０％ＨＣｌを使用してｐＨ１に調節する。次いで得られる沈殿を吸引によりろ別しそして１００℃で一夜減圧下に乾燥する。これにより４，６−ジヒドロキシ−５−フルオロピリミジン（１１．７４ｇ、含有率（ＨＰＬＣ−ＳＴＤ）：８２．５％；理論の７８．４％）が固体として得られる。
メタノール中の３０％ナトリウムメトキシド（６３．０ｇ、０．３５モル）をホルムアミド（２２．５ｇ、０．５モル）と急速に混合し、混合物を還流温度に加熱する。還流において、エチルフルオロマロネート（１７．８ｇ、９５．０ミリモル、含有率：約９５％）を次いで２２５分にわたって加え、混合物を還流温度で更に３時間撹拌する。懸濁液を減圧下に完全に濃縮し、残留物を水（６５ｍｌ）に溶解しそして溶液のｐＨを３０％ＨＣｌを使用してｐＨ１に調節する。次いで得られる沈殿を吸引によりろ別しそして１００℃で一夜減圧下に乾燥する。これにより４，６−ジヒドロキシ−５−フルオロピリミジン（１１．７４ｇ、含有率（ＨＰＬＣ−ＳＴＤ）：８２．５％；理論の７８．４％）が固体として得られる。
実施例４：４，６−ジヒドロキシ−５−フルオロピリミジン
メタノール中の３０％ナトリウムメトキシド（６３．０ｇ、０．３５モル）をホルムアミド（３３．７５ｇ、０．７５モル）と急速に混合し、混合物を還流温度に加熱する。還流において、エチルフルオロマロネート（１７．８ｇ、９５．０ミリモル、含有率：約９５％）を次いで２００分にわたって加え、混合物を還流温度で更に３時間撹拌する。懸濁液を減圧下に完全に濃縮し、残留物を水（６５ｍｌ）に溶解しそして溶液のｐＨを３０％ＨＣｌを使用してｐＨ１に調節する。次いで得られる沈殿を吸引によりろ別しそして１００℃で一夜減圧下に乾燥する。これにより４，６−ジヒドロキシ−５−フルオロピリミジン（１２．１ｇ、含有率（ＨＰＬＣ−ＳＴＤ）：９０．２％；理論の８８．３％）が固体として得られる。
メタノール中の３０％ナトリウムメトキシド（６３．０ｇ、０．３５モル）をホルムアミド（３３．７５ｇ、０．７５モル）と急速に混合し、混合物を還流温度に加熱する。還流において、エチルフルオロマロネート（１７．８ｇ、９５．０ミリモル、含有率：約９５％）を次いで２００分にわたって加え、混合物を還流温度で更に３時間撹拌する。懸濁液を減圧下に完全に濃縮し、残留物を水（６５ｍｌ）に溶解しそして溶液のｐＨを３０％ＨＣｌを使用してｐＨ１に調節する。次いで得られる沈殿を吸引によりろ別しそして１００℃で一夜減圧下に乾燥する。これにより４，６−ジヒドロキシ−５−フルオロピリミジン（１２．１ｇ、含有率（ＨＰＬＣ−ＳＴＤ）：９０．２％；理論の８８．３％）が固体として得られる。
実施例５：４，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン
４，６−ジヒドロキシ−５−フルオロピリミジン５１．８ｇ（０．３７５モル、含有率：９４．２％）をＰＯＣｌ3２８７．４ｇ（１．８７５モル）に懸濁させ、混合物を還流温度に加熱しそしてこの温度で４時間撹拌する。還流下に、三塩化リン１０２ｇ（０．７４モル）を次いで反応混合物に加え、次いでＣｌ2５２．６ｇ（０．７４モル）を導入しそして撹拌を還流温度で４時間続ける。反応が終わった後、オキシ塩化リンを生成物と共に残留物（８．９ｇ）から減圧下に分離し、そして得られる留出物（４４５．６ｇ）を精密蒸留に付す。これによりＰＯＣｌ3３８４．３ｇ（理論の９５．８％：含有率：＞９９．５％）及び４，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン５２．５ｇ（理論の８１．６％、含有率：９７．３％）が無色の液体として得られる。
４，６−ジヒドロキシ−５−フルオロピリミジン５１．８ｇ（０．３７５モル、含有率：９４．２％）をＰＯＣｌ3２８７．４ｇ（１．８７５モル）に懸濁させ、混合物を還流温度に加熱しそしてこの温度で４時間撹拌する。還流下に、三塩化リン１０２ｇ（０．７４モル）を次いで反応混合物に加え、次いでＣｌ2５２．６ｇ（０．７４モル）を導入しそして撹拌を還流温度で４時間続ける。反応が終わった後、オキシ塩化リンを生成物と共に残留物（８．９ｇ）から減圧下に分離し、そして得られる留出物（４４５．６ｇ）を精密蒸留に付す。これによりＰＯＣｌ3３８４．３ｇ（理論の９５．８％：含有率：＞９９．５％）及び４，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン５２．５ｇ（理論の８１．６％、含有率：９７．３％）が無色の液体として得られる。
Claims (5)
- ａ）式（ＩＩ）
【化１】
式中、Ｒはメチル又はエチルを表す、
の化合物を、アルカリ金属アルコキシド類の存在下に、場合により希釈剤中で高められた温度で、場合により圧力下に、ホルムアミドと反応させ、そして反応混合物を場合により反応後に酸で酸性化し、
ここで、式（ＩＩ）の化合物１モル当たり２．５〜８モルのホルムアミドが用いられ、式（ＩＩ）の化合物は２〜４時間にわたり計量添加され、
ｂ）得られる４，６−ジヒドロキシ−５−フルオロピリミジン（ＩＩＩ）
【化２】
をオキシ塩化リンと反応させ、次いで得られる反応混合物１を、各場合に反応混合物中に存在するクロロホスホン酸の多くても９９．９重量％が転化されるように三塩化リンの存在下に塩素と反応させ、そして得られる反応混合物２を蒸留により処理し、それにより形成される４，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジンを分離しそしてオキシ塩化リンを回収することを特徴とする、４，６−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（Ｉ）
【化３】
を製造する方法。
- プロセス工程ａ）において、式（ＩＩ）の化合物を、場合により希釈剤中の、ホルムアミド及びアルカリ金属アルコキシドの混合物に加えることを特徴とする請求項１に記載の方法。
- プロセス工程ｂ）において、式（ＩＩＩ）の化合物１モル当たりオキシ塩化リン２．５〜１２モルを使用することを特徴とする請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
- プロセス工程ｂ）において、式（ＩＩＩ）の化合物１モル当たり１．７〜２．０当量の塩素を使用することを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
- プロセス工程ｂ）において、式（ＩＩＩ）の化合物１モル当たり１．７〜２．０当量の三塩化リンを使用することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
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