KR20010049867A - 4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘의 제조방법 - Google Patents

4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘의 제조방법에 관한 것이다.

Description

4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘의 제조방법{Process for preparing 4,6-dichloro-5-fluoropyrimidine}
본 발명은 4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘의 제조방법에 관한 것이다.
4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘은, 예를 들어 작물 보호제 및 염료를 제조하기 위해 사용될 수 있는 중간체이다.
4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘을 제조하는 방법은 이미 DE-A1-197 10 609 에 기술되어 있다.
이 방법에서는, 4,6-디하이드록시-5-플루오로피리미딘을 염기인 디메틸아닐린 및 옥시염화인과 혼합시킨다. 후처리를 위해, 우산 과량의 옥시염화인을 증류시키고, 잔류물을 진공 증류시킨다. 이 방법은 비교적 다량의 염기가 사용되고, 염기를 회수 및 재생하는데 비용이 많이 든다는 단점을 갖는다. 또한, 증류 잔류물의 수성 후처리동안 포스페이트 함량이 높은 다량의 폐수가 형성된다. 따라서, 공업적 규모로 후처리하는 것이 매우 복잡하다.
4,6-디클로로피리미딘을 제조하는 방법이 DE-A1-196 42 533 및 DE-A1-195 31 299 에 기술되어 있다.
4,6-디하이드록시-5-플루오로피리미딘을 제조하는 방법이 JP-A2-61 205 262 에 개시되어 있다. 이 방법에서는, 축합제로서 비교적 고가이며 고 흡습성 축합제인 포름아미딘 하이드로클로라이드를 사용하고 있다. 따라서, 이 방법은 공업적 생산을 위한 대체 수단이 될 수 없다.
4,6-디하이드록시피리미딘 유도체를 제조하는 방법이 또한 공지되었다(참조: WO-A1-94/44327, DE-A1-43 23 180, US-5 847 139).
따라서, 본 발명의 목적은 염기의 첨가없이 공업적 규모로 제조하는 것이 가능하며 포스페이트를 함유하는 폐수가 형성되지 않거나 소량으로만 형성되는 4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 이르러, 하기 화학식 (1)의 4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘은
a) 하기 화학식 (2)의 화합물을 알칼리 금속 알콕사이드의 존재하, 경우에 따라 희석제중 승온에서 및 경우에 따라 압력하에서 포름아미드와 반응시키고, 반응후, 경우에 따라 하기 화학식 (3)의 화합물의 중간체 분리없이, 경우에 따라 반응 혼합물을 산으로 산성화시키고,
b) 생성된 화학식 (3)의 4,6-디하이드록시-5-플루오로피리미딘 또는 그의 알칼리 금속염을 옥시염화인과 반응시킨 후, 생성된 반응 혼합물 1 을 각 경우 반응 혼합물중에 존재하는 클로로포스폰산의 최대 99.9 중량%가 전환되도록 삼염화인의 존재하에서 염소와 반응시키고, 생성된 반응 혼합물 2 를 증류적으로 후처리하여 형성된 4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘을 분리하고, 옥시염화인을 회수함으로써 수득됨이 밝혀졌다:
상기 식에서, R 은 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
특히 바람직한 방법에서, 화학식 (2)의 화합물을, 경우에 따라 희석제중에서 포름아미드, 알칼리 급속 알콕사이드 및 희석제의 혼합물에 첨가한다.
본 발명에 따른 방법은 단계 a)에 사용된 축합제가 포름아미드라는 장점을 갖는다.
본 발명에 따른 신규 방법의 또 다른 장점은 단계 b)에 따른 염소화가 염기없이 수행될 수 있다는 것이다. 또한, 다량의 포스페이트-함유 폐수가 형성되지 않으며, 옥시염화인이 회수될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘의 제조방법은 현재까지 알려진 방법보다 더 환경 친화적이다.
화학식 (2)의 출발물질은 공지된 물질이며, 간단한 방법으로 제조될 수 있다(참조: DE 42 57 882).
마찬가지로 다른 모든 출발물질도 통상적인 상업적 제품이거나, 이들로부터 간단한 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 (2)에서, R 은 특히 에틸을 나타낸다.
단계 a)를 수행하는데 있어서 적합한 희석제는 예를 들어 알콜, 특히 탄소원자수 1 내지 4 의 알콜이며, 구체적으로 메탄올이 바람직하다.
단계 b)를 수행하는데 있어서 바람직한 희석제는 과량의 옥시염화인이다.
본 발명의 목적을 위해, 알칼리 금속 알콕사이드는 탄소원자수 1 내지 4 의 알콜로부터 유도된 포타슘 알콕사이드 및 특히 소듐 알콕사이드이다.
본 발명의 목적을 위해, 산은 비교적 고농축 산, 특히 광산이며, 이들로는 예를 들어 황산, 인산 및 특히 염산이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법을 수행하는 경우, 반응 온도는 바교적 넓은 범위내에서 변할 수 있다. 일반적으로, 이 방법은 50 ℃ 내지 대상 혼합물의 환류 온도, 특히 환류 온도에서 수행된다.
단계 a)에 따른 화학식 (2)의 화합물의 반응은 50 ℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 60 ℃ 내지 환류 온도에서 대기압하에서, 및 60 내지 120 ℃, 바람직하게는 80 내지 110 ℃의 온도에서 초대기압(superatmospheric pressure)하에서 수행된다.
단계 b)에 따른 화학식 (3)의 화합물의 반응은 바람직하게는 60 ℃ 내지 환류 온도, 특히 80 ℃ 내지 환류 온도에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법의 반응은 대기압하, 승압하 또는 감압하, 바람직하게는 대기압하에서 수행된다.
단계 a)에 따른 화학식 (2)의 화합물의 반응은 대기압하 또는 승압하, 특히 1 내지 4 바, 바람직하게는 1.5 내지 3 바하에서 수행된다.
단계 b)에 따른 화학식 (3)의 화합물의 반응은 바람직하게는 대기압하에서 수행된다.
화학식 (3)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법을 수행하는 경우, 단계 a)에서, 화학식 (2)의 화합물 1 몰당 일반적으로 2 내지 10 몰, 바람직하게는 2.5 내지 8 몰의 포름아미드 및 3 내지 6 몰, 바람직하게는 3 내지 4 몰의 알칼리 금속 알콕사이드가 사용된다.
화학식 (1)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법을 수행하는 경우, 단계 b)에서, 화학식 (3)의 화합물 1 몰당 일반적으로 2.5 내지 12 몰, 바람직하게는 3 내지 8 몰의 옥시염화인이 사용된다.
화학식 (1)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법을 수행하는 경우, 단계 b)에서, 화학식 (3)의 화합물 1 몰당 일반적으로 1.7 내지 2.1 당량, 바람직하게는 1.9 내지 2.0 당량의 염소가 사용된다.
화학식 (1)의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법을 수행하는 경우, 단계 b)에서, 화학식 (3)의 화합물 1 몰당 일반적으로 1.7 내지 2.1 당량, 바람직하게는 1.9 내지 2.0 당량의 삼염화인이 사용된다.
단계 a)에 따른 화학식 (2)의 화합물, 또는 화학식 (2)의 화합물과 포름아미드의 혼합물의 첨가는 특히, 경우에 따라 탄소원자수 1 내지 4의 알콜에 용해시킨 화학식 (2)의 화합물, 또는 경우에 따라 탄소원자수 1 내지 4의 알콜에 용해시킨 화학식 (2)의 화합물과 포름아미드의 혼합물을 50 ℃ 내지 환류 온도의 온도, 특히 환류 온도에서 적가함으로써 수행된다.
존재하는 반응 혼합물에, 경우에 따라 탄소원자수 1 내지 4의 알콜중의 플루오로말론산 에스테르의 용액을 연속적으로 계량 첨가함으로써 단계 a)에서의 플루오로말론산 에스테르 첨가를 수행하는 것은 본 발명의 중요한 특징이다. 특히 1 내지 10 시간, 바람직하게는 2 내지 4 시간에 걸쳐 천천히 계량하여(metered) 첨가하는 방법이 특히 바람직하다.
단계 b)에서, 4,6-디하이드록시-5-플루오로피리미딘과 옥시염화인의 반응후, 삼염화인 및 상기 지정량의 염소를 각 경우 반응 혼합물에 존재하는 클로로포스폰산의 최대 99.9 중량%가 전환되도록 반응 혼합물에 첨가한다. 우선 삼염화인을 첨가한 후, 염소를 첨가하는 것이 바람직하다.
삼염화인 및 염소는 80 ℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 환류 온도에서 첨가된다.
반응 실시 및, 반응 생성물의 후처리 및 분리는 일반적으로 통상적인 방법으로 수행된다(또한 제조 실시예 참조).
본 발명에 따른 방법은 페스티사이드(pesticide)를 제조하는데 있어서 중요한 중간체인 4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘 (화학식 1)을 제조하기 위해 이용된다. 본 발명에 따른 방법에 의해, 4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘을 일정하게 고순도 및 우수한 수율로 수득하는 것이 가능하다. 따라서, 본 발명에 따른 신규 방법은 공지된 페스티사이드의 제조를 용이하게 한다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제공된다. 그러나, 본 발명이 이들 실시예로 제한되지 않는다.
제조 실시예
실시예 1: 4,6-디하이드록시-5-플루오로피리미딘
메탄올중의 30% 소듐 메톡사이드(18.9 g, 0.105 몰)를 포름아미드(4.7 g, 0.105 몰)와 신속히 혼합하고, 혼합물을 환류 온도까지 가열하였다. 환류 상태에서, 메탄올(30 ㎖)에 용해시킨 에틸 플루오로말로네이트(5.3 g, 28.5 밀리몰, 함량: 95%)를 3 시간에 걸쳐 적가한 후, 혼합물을 환류 온도에서 18 시간동안 추가로 교반하였다. 현탁액을 감압하에서 완전히 농축시키고, 잔류물을 물(10 ㎖)에 용해시킨 후, 30% HCl 을 사용하여 용액의 pH 를 1 로 조정하였다. 생성된 침전을 흡인여과하고, 100 ℃, 감압하에서 밤새 건조시켰다. 4,6-디하이드록시-5-플루오로피리미딘(3.06 g, 함량(HPLC-STD): 74.2%; 이론치의 61.4%)을 고체로 수득하였다.
실시예 2: 4,6-디하이드록시-5-플루오로피리미딘
메탄올중의 30% 소듐 메톡사이드(18.9 g, 0.105 몰)를 포름아미드(4.7 g, 0.105 몰)와 신속히 혼합하고, 혼합물을 환류 온도까지 가열하였다. 환류 상태에서, 메탄올(10 ㎖)에 용해시킨 에틸 플루오로말로네이트(5.3 g, 28.5 밀리몰, 함량: 95%)를 3 시간에 걸쳐 적가한 후, 반응 혼합물을 메탄올(20 ㎖)과 함께 오토클레이브로 옮기고, 100 ℃(약 2.5 내지 3 바)에서 3 시간동안 추가로 교반하였다. 현탁액을 감압하에서 완전히 농축시키고, 잔류물을 물(10 ㎖)에 용해시킨 후, 30% HCl 을 사용하여 용액의 pH 를 1 로 조정하였다. 생성된 침전을 흡인여과하고, 100 ℃, 감압하에서 밤새 건조시켰다. 4,6-디하이드록시-5-플루오로피리미딘 (3.01 g, 함량(HPLC-STD): 79.3%; 이론치의 64.4%)을 고체로 수득하였다.
실시예 3: 4,6-디하이드록시-5-플루오로피리미딘
메탄올중의 30% 소듐 메톡사이드(63.0 g, 0.35 몰)를 포름아미드(22.5 g, 0.5 몰)와 신속히 혼합하고, 혼합물을 환류 온도까지 가열하였다. 환류 상태에서, 에틸 플루오로말로네이트(17.8 g, 95.0 밀리몰, 함량: 약 95%)를 225 분에 걸쳐 첨가한 후, 혼합물을 환류 온도에서 3 시간동안 추가로 교반하였다. 현탁액을 감압하에서 완전히 농축시키고, 잔류물을 물(65 ㎖)에 용해시킨 후, 30% HCl 을 사용하여 용액의 pH 를 1 로 조정하였다. 생성된 침전을 흡인여과하고, 100 ℃, 감압하에서 밤새 건조시켰다. 4,6-디하이드록시-5-플루오로피리미딘(11.74 g, 함량(HPLC-STD): 82.5%; 이론치의 78.4%)을 고체로 수득하였다.
실시예 4: 4,6-디하이드록시-5-플루오로피리미딘
메탄올중의 30% 소듐 메톡사이드(63.0 g, 0.35 몰)를 포름아미드(33.75 g, 0.75 몰)와 신속히 혼합하고, 혼합물을 환류 온도까지 가열하였다. 환류 상태에서, 에틸 플루오로말로네이트(17.8 g, 95.0 밀리몰, 함량: 약 95%)를 200 분에 걸쳐 첨가한 후, 혼합물을 환류 온도에서 3 시간동안 추가로 교반하였다. 현탁액을 감압하에서 완전히 농축시키고, 잔류물을 물(65 ㎖)에 용해시킨 후, 30% HCl 을 사용하여 용액의 pH 를 1 로 조정하였다. 생성된 침전을 흡인여과하고, 100 ℃, 감압하에서 밤새 건조시켰다. 4,6-디하이드록시-5-플루오로피리미딘(12.1 g, 함량(HPLC-STD): 90.2%; 이론치의 88.3%)을 고체로 수득하였다.
실시예 5: 4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘
4,6-디하이드록시-5-플루오로피리미딘 51.8 g(0.375 몰, 함량: 94.2%)을 POCl3287.4 g(1.875 몰)에 현탁시킨 후, 혼합물을 환류 온도까지 가열하고, 이 온도에서 4 시간동안 교반하였다. 그후, 환류하에서, 반응 혼합물에 삼염화인 102 g(0.74 몰)을 첨가하고, Cl252.6 g(0.74 몰)을 도입한 다음, 환류 온도에서 4 시간동안 교반을 계속하였다. 반응 완료후, 잔류물(8.9 g)로부터 옥시염화인을 생성물과 함께 감압하에서 분리하고, 생성된 증류액(445.6 g)을 파인(fine) 증류시켰다. POCl3384.3 g(이론치의 95.8%, 함량: 〉99.5%) 및 4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘 52.5 g(이론치의 81.6%, 함량: 97.3%)을 무색 액체로 수득하였다.
본 발명에 따른 방법에 의해 4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘을 고순도 및 우수한 수율로 수득하는 것이 가능하다.

Claims (9)

  1. a) 하기 화학식 (2)의 화합물을 알칼리 금속 알콕사이드의 존재하, 경우에 따라 희석제중 승온에서 및 경우에 따라 압력하에서 포름아미드와 반응시키고, 반응후, 경우에 따라 하기 화학식 (3)의 화합물의 중간체 분리없이, 경우에 따라 반응 혼합물을 산으로 산성화시키고,
    b) 생성된 화학식 (3)의 4,6-디하이드록시-5-플루오로피리미딘 또는 그의 알칼리 금속염을 옥시염화인과 반응시킨 후, 생성된 반응 혼합물 1 을 각 경우 반응 혼합물중에 존재하는 클로로포스폰산의 최대 99.9 중량%가 전환되도록 삼염화인의 존재하에서 염소와 반응시키고, 생성된 반응 혼합물 2 를 증류적으로 후처리하여 형성된 4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘을 분리하고, 옥시염화인을 회수함을 특징으로 하여 하기 화학식 (1)의 4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘을 제조하는 방법:
    [화학식 1]
    [화학식 2]
    [화학식 3]
    상기 식에서, R 은 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 본 발명에 따른 방법을 수행하는 경우, 화학식 (3)의 화합물을 제조하기 위한 단계 a)에서, 화학식 (2)의 화합물 1 몰당 일반적으로 2 내지 10 몰의 포름아미드 및 3 내지 6 몰의 알칼리 금속 알콕사이드가 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항 내지 제 2 항중의 어느 하나에 있어서, 단계 a)에서, 화학식 (2)의 화합물을, 경우에 따라 희석제중에서 포름아미드와 알칼리 금속 알콕사이드의 혼합물에 첨가함을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중의 어느 하나에 있어서, 단계 b)에서, 화학식 (3)의 화합물 1 몰당 2.5 내지 12 몰의 옥시염화인이 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중의 어느 하나에 있어서, 단계 b)에서, 화학식 (3)의 화합물 1 몰당 1.7 내지 2.1 당량의 염소가 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중의 어느 하나에 있어서, 단계 b)에서, 화학식 (3)의 화합물 1 몰당 1.7 내지 2.1 당량의 삼염화인이 사용됨을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중의 어느 하나에 있어서, 단계 a)에서, 화학식 (2)의 화합물을 천천히 계량하여(metered) 첨가함을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중의 어느 하나에 있어서, 방법이 단일 용기(one-pot) 공정으로 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 적어도 어느 하나에 따른 방법을 이용하여 제조된 페스티사이드(pesticide).
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