JP5222726B2 - ラセミ体アルキル−５−ハロペンタ−４−エンカルボン酸または−カルボン酸エステルの調製方法 - Google Patents
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Description
本発明は、ラセミ体アルキル−５−ハロペンタ−４−エンカルボン酸またはそのエステルの調製方法に関する。
アルキル−５−ハロペンタ−４−エンカルボン酸およびそのエステルは、医薬品、例えば、レニン阻害性を有し、降圧剤として医薬製剤に使用することができるデルタ−アミノ−ガンマ−ヒドロキシ−オメガ−アリールアルカンカルボキサミドの調製に有用な中間体である。
アルキル−５−ハロペンタ−４−エンカルボン酸エステルの調製の変形形態の一例が国際公開第０１／０９０７９号パンフレットに記載されており、それによると、超強塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）の存在下にイソ吉草酸エステルを１，３−ジハロ−１−プロペンと反応させることによって、所望のエステルがラセミ体として８４％の収率で得られる。
この方法の重大な欠点は、超塩基を使用していることにあり、そのために反応温度を低く（−１５℃）することがさらに必要になる。この方法は、ＬＤＡを高価なｎ−ブチルリチウムから別途調製するため、経済的な理由から、工業規模で用いることができない。
Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．、第３２巻、第１号、ｐ．８５〜９２には、例えば、様々なハロアルケンカルボン酸、例えばラセミ体２−イソプロピル−５−クロロペンタ−４−エンカルボン酸を、対応するイソプロピルマロン酸ジアルキルから出発して調製することが開示されている。このマロン酸エステルは、まず水素化ナトリウムの存在下に１，３−ジクロロ−１−プロペンでアルキル化され、続いて脱アルコキシカルボキシル化され、そしてエステルが加水分解されて、ラセミ体２−イソプロピル−５−クロロペンタ−４−エンカルボン酸となる。これを工業規模で用いる場合の経済上および操作上の欠点は、アルキル化の際に塩基としてＮａＨを使用することと、脱アルコキシカルボキシル化の際の溶媒としてＤＭＳＯを使用することにある。
国際公開第２００４／０５２８２８号パンフレットによれば、Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．、第３２巻、第１号、１、ｐ．８５〜９２による方法のうちの幾つかの操作条件は容易に変更される。対応するエステルのラセミ体としての収率はわずか７５％である。
本発明の目的は、ラセミ体アルキル−５−ハロペンタ−４−エンカルボン酸およびそのエステルの調製方法であって、所望の化合物を従来技術よりも高い収率で調製することができ、経済的に実施可能であり、かつ環境適合性がより高い方法を見出すことにあった。
したがって本発明は、式（Ｉ）、
（式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｘは、塩素、臭素、またはヨウ素である）のラセミ体アルキル−５−ハロペンタ−４−エンカルボン酸およびそのエステルの調製方法であって、
ａ）式（ＩＩ）
（式中、Ｒは、上記と同義であり、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である）のアルキルマロン酸ジアルキルを、式ＭＯＲ３（式中、Ｍは、Ｎａ、Ｋ、またはＬｉであってもよく、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である）の金属アルコキシドの存在下に、有機溶媒中で、１，３−ジハロプロペンと反応させることにより、対応するアリル化マロン酸エステルを得るステップと、次いで、
ｂ）転化完了後、反応混合物に無機塩およびＣ１〜Ｃ６アルコールを添加し、この反応混合物を環流温度に加熱するステップと、次いで、
ｃ）抽出または直接蒸留によって所望の式（Ｉ）のラセミ体エステルを単離するステップと、
ｄ）所望の最終生成物がラセミ酸である場合は、エステル官能基を加水分解するステップと
を含む方法を提供するものである。
（式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｘは、塩素、臭素、またはヨウ素である）のラセミ体アルキル−５−ハロペンタ−４−エンカルボン酸およびそのエステルの調製方法であって、
ａ）式（ＩＩ）
（式中、Ｒは、上記と同義であり、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である）のアルキルマロン酸ジアルキルを、式ＭＯＲ３（式中、Ｍは、Ｎａ、Ｋ、またはＬｉであってもよく、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である）の金属アルコキシドの存在下に、有機溶媒中で、１，３−ジハロプロペンと反応させることにより、対応するアリル化マロン酸エステルを得るステップと、次いで、
ｂ）転化完了後、反応混合物に無機塩およびＣ１〜Ｃ６アルコールを添加し、この反応混合物を環流温度に加熱するステップと、次いで、
ｃ）抽出または直接蒸留によって所望の式（Ｉ）のラセミ体エステルを単離するステップと、
ｄ）所望の最終生成物がラセミ酸である場合は、エステル官能基を加水分解するステップと
を含む方法を提供するものである。
本発明による方法は、式（Ｉ）のラセミ体アルキル−５−ハロペンタ−４−エンカルボン酸またはそのエステルを調製するものである。
式（Ｉ）中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−、イソ−、およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ならびにヘキシルである。
Ｃ１〜Ｃ４アルキル基が好ましく、イソプロピル基が特に好ましい。
Ｒ１は、カルボン酸の場合はＨであり、エステルの場合はＣ１〜Ｃ４アルキル基、好ましくはＣ１〜Ｃ２アルキル基、より好ましくはメチル基である。
Ｘは、塩素、臭素、またはヨウ素であり、好ましくは塩素である。
本発明の式（Ｉ）のラセミ体カルボン酸またはそのエステルの調製は、複数のステップで進行する。
最初のステップａ）においては、式（ＩＩ）（式中、Ｒは、上記と同義であり、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である）のアルキルマロン酸ジアルキルが１，３−ジハロプロペンと反応する、すなわちアリル化される。
式（ＩＩ）の化合物は、従来技術に従い、例えば国際公開第２００４／０５２８２８号パンフレットに従い調製することができる。
式（ＩＩ）の化合物は、好ましくは、式（ＩＩＩ）、
（式中、Ｒ２は、上記と同義である）の対応するマロン酸ジアルキルを、式ＭＯＲ３（式中、Ｍは、Ｎａ、Ｋ、またはＬｉであってもよく、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である）の金属アルコキシドの存在下に、好適な溶媒中で、式Ｒ−Ｘ（式中、Ｘは、臭素、塩素、ヨウ素であり、Ｒは、上記と同義である）のハロゲン化アルキルと反応させることによって調製される。
（式中、Ｒ２は、上記と同義である）の対応するマロン酸ジアルキルを、式ＭＯＲ３（式中、Ｍは、Ｎａ、Ｋ、またはＬｉであってもよく、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である）の金属アルコキシドの存在下に、好適な溶媒中で、式Ｒ−Ｘ（式中、Ｘは、臭素、塩素、ヨウ素であり、Ｒは、上記と同義である）のハロゲン化アルキルと反応させることによって調製される。
ハロゲン化物の使用量は、式（ＩＩＩ）のマロン酸エステルを基準として、０．８〜１．５モル当量、好ましくは、１．０〜１．１モル当量である。臭化物が特に好ましい。
金属アルコキシドの使用量も同様に、式（ＩＩＩ）のマロン酸エステルを基準として、０．８〜１．５モル当量、好ましくは、１．０〜１．１モル当量である。
好適な溶媒は、非プロトン性溶媒、例えば、芳香族炭化水素（トルエン、キシレン、ベンゼン等）、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン等）、非プロトン性極性溶媒、例えば、アミド、スルホキシド（ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、スルホラン等）、エーテル（ＴＨＦ、ＭＴＢＥ等）である。
ＤＭＦを使用することが好ましい。
次いで、式（ＩＩ）の化合物は、抽出により単離される。この化合物は、好ましくは、カラムを用いた蒸留によって減圧下で精製される。
１，３−ジハロプロペンを、０．８〜１．５モル当量、好ましくは、１．０〜１．１モル当量の量で添加する。１，３−ジクロロプロペンを用いることが好ましい。
反応は、式ＭＯＲ３（式中、Ｍは、Ｎａ、Ｋ、またはＬｉであってもよく、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である）の金属アルコキシドの存在下に、有機溶媒中で実施される。
金属アルコキシドの使用量は、式（ＩＩ）のマロン酸エステルを基準として、０．６〜１．３モル当量、好ましくは、０．９〜１．１モル当量である。
好適な溶媒は、非プロトン性溶媒、例えば、芳香族炭化水素（トルエン、キシレン、ベンゼン等）、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン等）、非プロトン性極性溶媒、例えば、アミド、スルホキシド（ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、スルホラン等）、エーテル（ＴＨＦ、ＭＴＢＥ等）、ＤＭＳＯ等である。
ＤＭＦを使用することが好ましい。
ステップａ）の反応温度は、４０〜２００℃、好ましくは、６０〜９０℃である。
反応完結後、ステップｂ）（脱アルコキシカルボキシル化）においては、無機塩、例えば、ＬｉＣｌ、ＮａＣｌ、ＣａＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＮａＢｒ、ＬｉＣＮ、ＮａＣＮ等、好ましくは、ＬｉＣｌまたはＣａＣｌ２およびＣ１〜Ｃ６アルコール、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルコール、より好ましくはメタノールが添加される。
添加される無機塩の量は、アリル化マロン酸エステルを基準として、０．１〜１．５モル当量、好ましくは０．５〜０．７５モル当量である。
添加されるアルコールの量は、アリル化マロン酸エステルを基準として、０．５〜３．０モル当量、好ましくは０．８〜１．５モル当量である。
次いで、反応混合物は、溶媒がＤＭＦである場合は、１３０〜１８０℃、好ましくは１４０〜１４５℃の温度で所定の時間加熱される。
次いで、抽出または直接蒸留によって、式（Ｉ）のラセミ体エステルが得られる。
所望の最終生成物が式（Ｉ）の適切なカルボン酸である場合は、エステル官能基の加水分解を慣用の方法により、例えばＮａＯＨおよび水を加えることによって実施し、次いで、形成されたアルコールが蒸留される。抽出によって酸が単離される。
本発明による方法により、対応するマロン酸アルキルエステルから出発して、ラセミ体アルキル−５−ハロペンタ−４−エンカルボン酸およびそのエステルが、従来技術よりも高い、最高で理論値の９８％という収率で得られる。
従来技術と比較して、水に替えてアルコールを添加した結果として、必要とされる塩の量がはるかに少なくなるとともに、脱アルコキシカルボキシル化の最中に激しい気体の発生が起こらないことが特に有利である。
本発明に従い調製されるラセミ体アルキル−５−ハロペンタ−４−エンカルボン酸およびそのエステルは、次いで、慣用の方法（例えば酵素的または古典的な光学分割）により、その鏡像異性体に分離することができる。
［実施例１］
まずＤＭＦ３８２ｇ（４０６ｍｌ）をシュミゾ（Ｓｃｈｍｉｚｚｏ）に仕込み、１．０当量のＮａＯＭｅ（メタノール中３０％溶液）１３７ｇ（１４１ｍｌ）を加えた。次いで、この混合物を６０℃（±３℃）に加熱し、イソプロピルマロン酸ジメチル１３１ｇ（０．７５３ｍｏｌ）を１時間以内で計量添加した。次いで、メタノール／ＤＭＦ混合物（２０１ｇ）を６０℃の温度で加圧（３００ｍｂａｒ〜６０ｍｂａｒ）下に留去した。その後、８０℃（±３℃）で、１，３−ジクロロプロペン８６ｇ（７９ｍｌ、０．７７９ｍｏｌ、１．０３当量）を１時間以内で計量添加し、次いで、反応混合物を８０℃（±３℃）で２時間加熱した。
まずＤＭＦ３８２ｇ（４０６ｍｌ）をシュミゾ（Ｓｃｈｍｉｚｚｏ）に仕込み、１．０当量のＮａＯＭｅ（メタノール中３０％溶液）１３７ｇ（１４１ｍｌ）を加えた。次いで、この混合物を６０℃（±３℃）に加熱し、イソプロピルマロン酸ジメチル１３１ｇ（０．７５３ｍｏｌ）を１時間以内で計量添加した。次いで、メタノール／ＤＭＦ混合物（２０１ｇ）を６０℃の温度で加圧（３００ｍｂａｒ〜６０ｍｂａｒ）下に留去した。その後、８０℃（±３℃）で、１，３−ジクロロプロペン８６ｇ（７９ｍｌ、０．７７９ｍｏｌ、１．０３当量）を１時間以内で計量添加し、次いで、反応混合物を８０℃（±３℃）で２時間加熱した。
反応混合物を１４０℃に加熱し、ＬｉＣｌ（０．６当量）のメタノール中２５％溶液（メタノール５８ｇ中ＬｉＣｌ１９ｇ）を２時間以内で計量添加し、反応混合物を１４０〜１４２℃でさらに６時間加熱した。その間、メタノールの一部が留去され、気体（主としてＣＨ３ＣｌおよびＣＯ２）約１．５ｍｏｌが形成された。最初の３０分間における気体の最大量は約６リットルであった。
反応完結後、溶媒（ＤＭＦ）および過剰のメタノールを減圧下で実質的に完全に留去した。残留物を水２００ｇ、３４％ＨＣｌ８９ｇ、およびＭＴＢＥ２００ｇと混合し、相を分離した。有機相を水５０ｇで１回洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。生成物約１４０ｇが得られ、そのうち約１２５ｇがエステルであり、１３ｇが対応する酸であった。
対応する酸を調製するために、上の生成物をさらに処理した。粗生成物１４０ｇを水１５０ｇに懸濁させた後、５０％ＮａＯＨ７０ｇ（１．１５当量）を加えた。まず反応混合物をオートクレーブに仕込み、最大３ｂａｒ、温度１００〜１１０℃で２時間加熱した。反応完結後、形成されたメタノールを塔頂から留去した。その後、混合物のｐＨをＨ２ＳＯ４（７６％）で１．５に調節し、ＩＰＡＴ各１００ｇで２回抽出し、溶媒を減圧下で除去した。無色の液体として酸１２５〜１２７ｇ（理論値の９６％）を得た。
［実施例２］
反応器にジメチルホルムアミド（４０６ｍｌ、３８２ｇ）およびナトリウムメトキシド（１４０ｍｌ、１３６ｇ、７５３ｍｍｏｌ、メタノール中３０％溶液）を仕込んだ。反応混合物を６０℃に加熱した。イソプロピルマロン酸ジメチル（１２７ｍｌ、１３１ｇ、７５３ｍｍｏｌ）を３０分間以内で計量添加し、温度６９〜７４℃、圧力３３０〜５０ｍｂａｒでメタノールを留去した。
反応器にジメチルホルムアミド（４０６ｍｌ、３８２ｇ）およびナトリウムメトキシド（１４０ｍｌ、１３６ｇ、７５３ｍｍｏｌ、メタノール中３０％溶液）を仕込んだ。反応混合物を６０℃に加熱した。イソプロピルマロン酸ジメチル（１２７ｍｌ、１３１ｇ、７５３ｍｍｏｌ）を３０分間以内で計量添加し、温度６９〜７４℃、圧力３３０〜５０ｍｂａｒでメタノールを留去した。
トランス−１，３−ジクロロプロペン（７０ｍｌ、８４ｇ、７５３ｍｍｏｌ）を８０℃で１時間以内で計量添加し、反応液を８０℃で９０分間撹拌した。
ＣａＣｌ２（８３．５ｇ、７５３ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を１４０〜１４５℃に加熱した。メタノールを連続的に計量添加し（合計３０ｍｌ、２４ｇ、７４２ｍｍｏｌ）、その間、反応温度を約１４０〜１４５℃に維持した。この懸濁液を同温度で１２時間撹拌し、その間に気体（主としてＣＨ３ＣｌおよびＣＯ２）が形成された。最初の３０分間における気体の最大量は約６リットルであった。
ジメチルホルムアミド（２６０ｍｌ、２４７ｇ）を７０〜８０℃、圧力（１５０〜２５ｍｂａｒ）で留去した。結果として得られた懸濁液を５５℃に冷却し、水２５０ｇ、ＨＣｌ（３４％水溶液）９０ｇ、およびＭＴＢＥ１９０ｇと混合した。
相を分離し、有機相を水１００ｇで洗浄した。こうして得られた有機相を以下のように処理した。
有機ＭＴＢＥ相を減圧濃縮した。水５０ｇを加えて、ＭＴＢＥ／水混合物を留去することによって、残留しているＭＴＢＥを除去した。
水（１３５ｇ）および水酸化ナトリウム溶液（７５ｇ、４９ｍｌ、５０％水溶液）を加え、反応液を、圧力を最大３ｂａｒとし、１０５〜１１０℃で２時間加熱した。反応完結後、ＭｅＯＨ／水混合物約６０ｍｌを留去した。その後、水（１３５ｇ）を加えて、Ｈ２ＳＯ４（７６％水溶液）でｐＨを３．０〜４．０に調節した。この溶液を２５℃で酢酸イソプロピルと混合し、相を分離した。有機相を水３０ｇで洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。ラセミ酸１９１ｇを褐色の液体として得た（理論値の９２％）。
有機ＭＴＢＥ相を水（２５ｇ）および水酸化ナトリウム溶液（１０ｇ、５０％水溶液）で抽出し、次いで、水（２５ｇ）で洗浄した。合一した水相には、ラセミ酸１７ｇ（理論値の１３％）が含まれていた。これをＭｅＯＨおよび触媒量のＨ２ＳＯ４を用いてエステル化することができる。
有機相を減圧濃縮し、残渣を１７０〜１７１℃、標準圧力で蒸留した。ラセミ体エステル１１３ｇを無色の液体として得た（理論値の７９％）。
Claims (8)
- 式（Ｉ）、
ａ）式（ＩＩ）、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である）の金属アルコキシドの存在下に、有機溶媒中で、１，３−ジハロプロペンと反応させることにより、対応するアリル化マロン酸エステルを得るステップと、次いで、
ｂ）転化完了後、この反応混合物に無機塩およびＣ１〜Ｃ６アルコールを添加し、前記反応混合物を還流温度に加熱するステップと、次いで、
ｃ）抽出または直接蒸留によって、前記反応混合物から所望の式（Ｉ）のラセミ体エステルを単離するステップと、
ｄ）所望の最終生成物がラセミ酸である場合は、エステル官能基を加水分解するステップであり、ただし、所望の最終生成物がラセミ体エステルである場合は、このステップを行わない、ステップと
を含む方法。 - ステップａ）において、それぞれ式（ＩＩ）の前記マロン酸エステルを基準として、１，３−ジハロプロペンが０．８〜１．５モル当量の量で、前記金属アルコキシドが０．６〜１．３モル当量の量で使用される、請求項１に記載の方法。
- 使用される前記１，３−ジハロプロペンが、１，３−ジクロロプロペンである、請求項１または２に記載の方法。
- ステップｂ）において使用される前記無機塩が、ＬｉＣｌ、ＣａＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＮａＣｌ、ＮａＢｒ、ＬｉＣＮ、またはＮａＣＮの群からの塩であり、使用される前記アルコールが、Ｃ１〜Ｃ４アルコールである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
- ステップｂ）において、それぞれ前記アリル化マロン酸エステルを基準として、前記無機塩が０．１〜１．５モル当量の量で、前記アルコールが１．０〜３．０モル当量の量で使用される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
- 式（ＩＩ）の前記アルキルマロン酸ジアルキルが、まず、式（ＩＩＩ）、
前記好適な溶媒は、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、非プロトン性極性溶媒およびエーテルからなる群から選ばれる、請求項１に記載の方法。 - それぞれ式（ＩＩＩ）の前記マロン酸エステルを基準として、前記ハロゲン化アルキルが０．８〜１．５モル当量の量で、前記金属アルコキシドが０．８〜１．５モル当量の量で使用される、請求項６に記載の方法。
- 式（ＩＩ）の前記マロン酸エステルが、１，３−ジハロプロペンとの前記反応の前に、カラムを用いた減圧蒸留によって精製される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
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