CN101233097A - 外消旋烷基-5-卤代戊-4-烯酸或其酯的制备方法 - Google Patents

外消旋烷基-5-卤代戊-4-烯酸或其酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

一种制备式(I)的外消旋烷基－5－卤代戊－4－烯酸及其酯的方法，所述方法包括：a)在式MOR3(其中M可为Na、K或Li，R3为C1－C4烷基)的金属烷氧化物的存在下，使式(II)的烷基丙二酸二烷基酯与1，3－二卤代丙烯在有机溶剂中反应，以得到相应的烯丙基化丙二酸酯；b)在完全转化后，向反应混合物中添加无机盐和C1－C6醇，将反应混合物加热至回流温度；c)通过萃取或直接蒸馏，从反应混合物中分离出期望的式(I)的外消旋酯；d)如果期望的最终产品是外消旋酸，则对所述酯进行水解，其中，R为C1－C6烷基，R1为H或C1－C4烷基，X为氯、溴或碘，其中，R定义如上，R2为C1－C4烷基。

Description

外消旋烷基-5-卤代戊-4-烯酸或其酯的制备方法
本发明涉及一种制备外消旋的烷基-5-卤代戊-4-烯酸或其酯的方法。
烷基-5-卤代戊-4-烯酸及其酯是药物制备中的有用中间体，所述药物例如是具有肾素抑制特性的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基烷甲酰胺，它在药物制剂中可用作抗高血压药。
WO 01/09079中描述了用于制备烷基-5-卤代戊-4-烯酸酯的一个实例，根据该文，期望的酯可通过在超强碱(例如二异丙基酰胺锂(LDA)和叔丁基氧化钾(KotBu))的存在下使异戊酸酯与1，3-二卤代-1-丙烯反应，以84％的收率获得外消旋体。该方法的明显缺点是使用了超强碱，因此必须降低反应温度(-15℃)。而LDA另外由昂贵的正丁基锂制备，因此出于经济性的原因，该方法不能在工业规模上采用。
例如，J.Agric.Food Chem.32(1)，p.85-92公开了从相应的异丙基丙二酸二烷基酯开始制备各种卤代烯烃羧酸，例如外消旋2-异丙基-5-氯代戊-4-烯酸。首先在氢化钠的存在下用1，3-二氯-1-丙烯对丙二酸酯进行烷基化，之后进行去烷氧羰基化(dealkoxycarboxylation)，然后将酯水解成外消旋1-异丙基-5-卤代戊-4-烯酸。从经济性和操作性角度，在工业规模上采用该方法的缺点是，在烷基化中使用NaH作为碱以及在去烷氧羰基化中使用DMSO作为溶剂。
在WO 2004/052828中，通过某些工艺参数对J.Agric.Food Chem.32(1)，p.85-92的方法进行了简单的改进。仅以75％的收率得到了外消旋体形式的相应的酯。
本发明的目的是寻求一种制备外消旋烷基-5-卤代戊-4-烯酸及其酯的方法，所述方法能够以比现有技术更高的收率制备期望化合物，并且兼具经济可行性和环境相容性。
因此，本发明提供了一种制备式(I)的外消旋烷基-5-卤代戊-4-烯酸及其酯的方法，
Figure S2006800273958D00021
其中，R为C1-C6烷基，R1为H或C1-C4烷基，X为氯、溴或碘，
所述方法包括：
a)在式MOR3(其中M可为Na、K或Li，R3为C1-C4烷基)的金属烷氧化物的存在下，使式(II)的烷基丙二酸二烷基酯与1，3-二卤代丙烯在有机溶剂中反应，以得到相应的烯丙基化丙二酸酯，
Figure S2006800273958D00022
式(II)中，R定义如上，R2为C1-C4烷基；
b)在完全转化后，向反应混合物中添加无机盐和C1-C6醇，将反应混合物加热至回流温度；然后
c)通过萃取或直接蒸馏来分离期望的式(I)的外消旋酯；
d)如果期望的最终产品是外消旋酸，则对所述酯进行水解。
本发明的方法制备了式(I)的外消旋烷基-5-卤代戊-4-烯酸或其酯。
在式(I)中，R为C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正、异、叔丁基、戊基和己基。其中优选C1-C4烷基，特别优选异丙基。
对于羧酸，R1为H；对于酯，R1为C1-C4烷基，优选C1-C2烷基，更优选甲基。
X为氯、溴或碘，优选氯。
本发明的制备式(I)的外消旋羧酸或其酯的方法分多个步骤进行。
在第一步骤a)中，式(II)的烷基丙二酸二烷基酯与1，3-二卤代丙烯反应(即烯丙基化)，式(II)中R定义如上，R2为C1-C4烷基。
式(II)的化合物可以根据现有技术来制备，例如根据WO2004/052828。
式(II)的化合物优选如下制备：在式MOR3(其中M可为Na、K或Li，R3为C1-C4烷基)的金属烷氧化物的存在下，使式(III)的相应的丙二酸二烷基酯与式R-X(其中X为溴、氯、碘，R定义如上)的烷基卤化物在合适的溶剂中反应，
式(III)中R2定义如上。
卤化物的用量基于式(III)的丙二酸酯为0.8-1.5摩尔当量，优选为1.0-1.1摩尔当量。卤化物特别优选为溴化物。
类似地，金属烷氧化物的用量基于式(III)的丙二酸酯为0.8-1.5摩尔当量，优选为1.0-1.1摩尔当量。
合适的溶剂是：疏质子溶剂，例如芳烃(甲苯、二甲苯、苯等)、脂肪烃(己烷、庚烷等)；极性疏质子溶剂，例如酰胺和亚砜(DMF、DMA、NMP、DMSO、环丁砜等)；醚(THF、MTBE等)。优选使用DMF。
然后通过萃取将式(II)的化合物分离。优选利用减压塔通过蒸馏将该化合物纯化。
以0.8-1.5摩尔当量、优选1.0-1.1摩尔当量添加1，3-二卤代丙烯。优选使用1，3-二氯丙烯。
该反应在式MOR3(其中M可为Na、K或Li，R3为C1-C4烷基)的金属烷氧化物的存在下并且在有机溶剂中进行。
金属烷氧化物的用量基于式(II)的丙二酸酯为0.6-1.3摩尔当量，优选为0.9-1.1摩尔当量。
合适的溶剂是：疏质子溶剂，例如芳烃(甲苯、二甲苯、苯等)、脂肪烃(己烷、庚烷等)；极性疏质子溶剂，例如酰胺和亚砜(DMF、DMA、NMP、DMSO、环丁砜等)；醚(THF、MTBE等)；DSMO等。优选使用DMF。
步骤a)的反应温度为40-200℃，优选60-90℃。
反应完成后，在步骤b)  (去烷氧羰基化)中，添加无机盐和C1-C6醇，其中无机盐例如是LiCl、NaCl、CaCl2、MgCl2、NaBr、LiCN、NaCN等，优选LiCl或CaCl2，醇优选C1-C4醇，更优选甲醇。
无机盐的添加量基于烯丙基化丙二酸酯为0.1-1.5摩尔当量，优选为0.5-0.75摩尔当量。
醇的添加量基于烯丙基化丙二酸酯为0.5-3.0摩尔当量，优选为0.8-1.5摩尔当量。
然后，在溶剂为DMF的情况下，将反应混合物在130-180℃、优选140-145℃的温度下加热一段时间。
然后，通过萃取或直接蒸馏，得到式(I)的外消旋酯。
当相应的式(I)的羧酸为期望的最终产品时，用常规方法将酯水解，例如通过添加NaOH和水然后蒸馏所形成的醇。通过萃取将酸分离。
通过本发明的方法，从相应的丙二酸烷基酯开始得到了外消旋烷基-5-卤代戊-4-烯酸及其酯，且其收率比现有技术更高，达到理论收率的98％。
与现有技术相比，本发明的特别优势在于，添加醇而不是水，这使得所需的盐量明显减小，并且在去烷氧羰基化过程中不会剧烈产生气体。
然后可以通过常规方法(例如酶促拆分或传统光学拆分)将本发明的外消旋烷基-5-卤代戊-4-烯酸及其酯分离成对映体。
实施例1
首先将382g(406ml)的DMF装入Schmizzo，然后添加137g(141ml)的1.0当量的NaOMe(30％的甲醇溶液)。然后将该混合物加热至60℃(±3℃)，并在1小时内计量添加131g(0.753mol)的异丙基丙二酸二甲酯。然后，在300-60mbar的压力和60℃的温度下蒸掉甲醇/DMF混合物(201g)。然后，在80C(±3℃)下，在1小时内计量添加86g(79ml，0.779mol，1.03当量)的1，3-二氯丙烯，之后在80℃(±3℃)下加热反应混合物2小时。
将反应混合物加热至140℃，并在2小时内计量添加LiCl(0.6当量)的25％甲醇溶液(19g LiCl在58g甲醇中)，然后在140-142℃下加热反应混合物另外6小时，在此期间，一部分甲醇被蒸掉，并形成约1.5mol气体(主要为CH3Cl和CO2)。最初半小时内的最大气体量约为6升。
一旦反应完成，即在减压下将溶剂(DMF)和过量的甲醇基本完全蒸掉。将残余物与200g的水、89g的34％HCl和200g的MTBE混合，然后分离各相。用50g水洗涤有机相一次，并在减压下去除溶剂。得到约140g的产物，其中酯约为125g，相应的酸为13g。
为了制备相应的酸，进一步处理上述产物。
将140g的粗产物悬浮在150g水中，并添加70g的50％NaOH(1.15当量)。首先将反应混合物装入高压釜，并在最高3bar的压力和100-110℃的温度下加热2小时。一旦反应完成，将形成的甲醇从顶部蒸掉。然后，用H2SO4(76％)将混合物的pH调至1.5，并用IPAT(每次100g)萃取两次，然后在减压下去除溶剂。得到125-127g的无色液体形式的酸(96％理论收率)。
实施例2
在反应器中装入二甲基甲酰胺(406ml，382g)和甲醇钠(140ml，136g，753mmol，30％的甲醇溶液)。将反应混合物加热至60℃。在30小时内计量添加异丙基丙二酸二甲酯(127ml，131g，753mmol)，并在69-74℃的温度和330-50mbar的压力下蒸掉甲醇。
在80℃下，在1小时内计量添加反式-1，3-二氯丙烯(70ml，84g，753mmol)，并在80℃下搅拌反应溶液90分钟。
添加CaCl2(83.5g，753mmol)，并将混合物加热至140-145℃。连续计量添加甲醇(总量为30ml，24g，742mmol)，在此期间，将反应温度保持在约140-145℃。在此温度下搅拌悬浮液12小时，在此期间形成气体(主要为CH3Cl和CO2)。最初半小时内的最大气体量约为6升。
在70-80℃的温度和150-25mbar的压力下蒸掉二甲基甲酰胺(260ml，247g)。将所得悬浮液冷却至55℃，然后与250g水、90g HCl(34％的水溶液)和190g MTBE混合。分离各相后用100g水洗涤有机相。对如此得到的有机相进行如下处理：在减压下浓缩有机MTBE相。通过添加50g水并蒸掉MTBE/水混合物来去除残余的MTBE。
添加水(135g)和氢氧化钠溶液(75g，49ml，50％的水溶液)，并在最高3bar的压力和105-110℃的温度下加热反应溶液2小时。一旦反应完成，蒸掉约60ml的MeOH/水混合物。然后，添加水(135g)，并用H2SO4(76％的水溶液)将pH调至3.0-4.0。在25℃下使溶液与乙酸异丙酯混合并分相。用30g水洗涤有机相，并在减压下去除溶剂。得到191g的棕色液体形式的外消旋酸(92％理论收率)。
用水(25g)和氢氧化钠溶液(10g，50％的水溶液)萃取有机MTBE相，然后用水(25g)洗涤。合并的水相包含17g的外消旋酸(13％理论收率)，可用MeOH和催化量的H2SO4将其酯化。
在减压下浓缩有机相，并将残余物在170-171℃和标准压力下蒸馏。得到113g的无色液体形式的外消旋酯(79％理论收率)。

Claims (8)

1.一种制备式(I)的外消旋烷基-5-卤代戊-4-烯酸及其酯的方法，
Figure S2006800273958C00011
其中，R为C1-C6烷基，R1为H或C1-C4烷基，X为氯、溴或碘，
所述方法包括：
a)在其中M为Na、K或Li而R3为C1-C4烷基的式MOR3的金属烷氧化物的存在下，使式(II)的烷基丙二酸二烷基酯与1，3-二卤代丙烯在有机溶剂中反应，以得到相应的烯丙基化丙二酸酯，
Figure S2006800273958C00012
式(II)中，R定义如上，R2为C1-C4烷基；
b)在完全转化后，向反应混合物中添加无机盐和C1-C6醇，将反应混合物加热至回流温度；
c)通过萃取或直接蒸馏，从反应混合物中分离出期望的式(I)的外消旋酯；
d)如果期望的最终产品是外消旋酸，则对所述酯进行水解。
2.如权利要求1的方法，其中在步骤a)中的1，3-二卤代丙烯的用量基于式(II)的丙二酸酯为0.8-1.5摩尔当量，金属烷氧化物的用量基于式(II)的丙二酸酯为0.6-1.3摩尔当量。
3.如权利要求1或2的方法，其中所用的1，3-二卤代丙烯为1，3-二氯丙烯。
4.如权利要求1-3中任何一项的方法，其中在步骤b)中使用的无机盐选自LiCl、CaCl2、MgCl2、NaCl、NaBr、LiCN或NaCN，所用的醇为C1-C4醇。
5.如权利要求1-4中任何一项的方法，其中在步骤b)中的所述无机盐的用量基于烯丙基化丙二酸酯为0.1-1.5摩尔当量，所述醇的用量基于烯丙基化丙二酸酯为1.0-3.0摩尔当量。
6.如权利要求1的方法，其中首先如下制备式(II)的烷基丙二酸二烷基酯：在其中M为Na、K或Li而R3为C1-C4烷基的式MOR3的金属烷氧化物的存在下，使式(III)的相应的丙二酸二烷基酯与其中X为溴、氯、碘而R定义如上的式R-X的烷基卤化物在合适的溶剂中反应，
式(III)中R2定义如上。
7.如权利要求6的方法，其中所述卤化物的用量基于式(III)的丙二酸酯为0.8-1.5摩尔当量，金属烷氧化物的用量基于式(III)的丙二酸酯为0.8-1.5摩尔当量。
8.如权利要求1-7中任何一项的方法，其中在式(II)的丙二酸酯与1，3-二卤代丙烯反应之前，利用减压塔通过蒸馏将其纯化。
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