AT502257A1 - Verfahren zur herstellung von racemischen alkyl-5-halogen-pent-4-en-carbonsäuren bzw. -carbonsäureestern - Google Patents

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Description


  Verfahren zur Herstellung von racemischen Alkyl-5-halogen-pent-4-en-carbonsäuren bzw. -carbonsäureestern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von racemischen Alkyl-5-halogen-pent-4-en-carbonsäuren bzw. deren Ester
Alkyl-5-halogen-pent-4-encarbonsäuren und deren Ester, stellen wertvolle Intermediate zur Herstellung von Pharmazeutika dar, wie etwa für delta-Amino-gammahydroxy-omega-aryl-alkancarbonsäureamide, die Reninhemmende Eigenschaften aufweisen und als antihypertensive Mittel in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden können.
Eine Herstellungsvariante für Alkyl-5-halogen-pent-4-en-carbonsäureestern ist beispielsweise in WO 01/09079 beschrieben, wonach die gewünschten Ester durch Reaktion von Isovaleriansäureester mit 1 ,3-Dihalogen-1-propen in Gegenwart einer starken Superbase, wie etwa Lithiumdiisopropylamid (LDA) und Kalium tert.

   butoxid (KOfBu), in einer Ausbeute von 84% als Racemat erhalten werden. Wesentlicher Nachteil dieses Verfahrens ist die Verwendung der Superbase wodurch zusätzlich niedrige Reaktionstemperaturen (-15[deg.]C) notwendig sind. Da zudem LDA aus dem teuren n-Butyllithium hergestellt wird, ist der Prozess im industriellen Massstab aus ökonomischen Gründen nicht anwendbar.
Aus J. Agric. Food Chem., 32 (1), S. 85 - 92, ist beispielsweise die Herstellung verschiedener Halogen-alkencarbonsäuren, wie etwa der racemischen 2-lsopropyl-5chloro-pent-4-en-carbonsäure ausgehend vom korrespondierenden Isopropyldialkylmalonat beschrieben. Das Malonat wird dabei zuerst in Gegenwart von Natriumhydrid mit 1,3-Dichloro-1-propen alkyliert und anschliessend erfolgt eine Dealkoxycarboxylierung, wobei danach der Ester in die racemische 2-lsopropyl-5-chloro-pent-4-encarbonsäure verseift wird.

   Nachteilig für die Anwendung im industriellen Massstab ist dabei aus ökonomischer und operationeller Sicht die Verwendung von NaH als Base bei der Alkylierung und DMSO als Lösungsmittel bei der Dealkoxycarboxylierung.
Gemäss WO 2004/052828 wird das Verfahren aus J. Agric. Food Chem., 32 (1), 1 , S. 85 - 92 in bezug auf einige Verfahrensparameter leicht modifiziert.

   Die entsprechenden Ester werden dabei in einer Ausbeute von lediglich 75% als Racemat erhalten.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es ein Verfahren zur Herstellung von racemischen Alkyl-5-halogen-pent-4-en-carbonsäuren und deren Estern zu finden, das die Herstellung der gewünschten Verbindungen in im Vergleich zum Stand der Technik höheren Ausbeuten von bis zu 98% der Theorie ermöglicht.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von racemischen Alkyl-5-halogen-pent-4-en-carbonsäuren und deren Estern der Formel (I)

 <EMI ID=2.1> 

(I) in der R einen C[iota]-C6-Alkylrest, R-tH oder C[iota]-C -Alkyl und X Chlor, Brom oder lod bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass a) ein Alkyl-dialkylmalonat der Formel (II)
R
<R>2[deg.] O O<OR2>in der R wie oben definiert ist und R2einen C[iota]-C -Alkylrest bedeutet,

   in Gegenwart eines Metallalkoxides der Formel MOR3, in der M Na, K oder Li sein kann und R3 einen C[iota]-C4-Alkylrest bedeutet, und in einem organischen Lösungsmittel mit 1 ,3Dihalopropen zum entsprechenden allylierten Malonat umgesetzt wird, worauf b) nach vollständiger Umsetzung dem Reaktionsgemisch ein anorganisches Salz und ein d-C[beta] Alkohol zugesetzt wird, das Reaktionsgemisch auf Rückflusstemperatur erhitzt wird, sodann c) der gewünschte racemische Ester der Formel (I) durch Extraktion oder direkte Destillation isoliert wird und d) falls die racemische Säure das gewünschte Endprodukt ist, die Esterfunktion verseift wird.
Durch das erfindungsgemässe Verfahren werden racemische Alkyl-5-halogen-pent-4en-carbonsäuren bzw.

   deren Ester der Formel (I) hergestellt.
In der Formel (I) bedeutet R einen CrC6-Alkylrest, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-, iso- und tert. -Butyl, Pentyl und Hexyl. Bevorzugt sind C[iota]-C4-Alkylreste, besonders bevorzugt ist der Isopropylrest. Ri bedeutet im Falle der Carbonsäuren H und im Falle der Ester einen C1-C4Alkylrest, bevorzugt einen CrC2-Alkylrest und besonders bevorzugt einen Methylrest.

   X steht für Chlor, Brom oder lod, bevorzugt für Chlor.
Die erfindungsgemässe Herstellung der racemischen Carbonsäuren bzw. deren Ester der Formel (I) erfolgt in mehreren Schritten.
Im ersten Schritt a) wird ein Alkyl-dialkylmalonat der Formel (II) in der R wie oben definiert ist und R2einen d-C4-Alkylrest bedeutet, mit 1 ,3-Dihalopropen umgesetzt bzw.

   allyliert.
Verbindungen der Formel (II) können gemäss dem Stand der Technik, beispielsweise gemäss WO 2004/052828, hergestellt werden.
Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (II) durch Reaktion eines entsprechenden Dialkylmalonates der Formel (III) 9  [phi]a
R"O-
,OR"
Ö O in der R2wie oben definiert ist, mit einem Alkylhalogenid der Formel R-X, wobei X Brom, Chlor, lod bedeutet und R wie oben definiert ist in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Metallaikoxides der Formel MOR3, in der M Na, K oder Li sein kann und R3einen C[iota]-C4-Alkylrest bedeutet, umsetzt. Das Halogenid wird dabei in einer Menge von 0,8 bis 1 ,5 Moläquivalenten, bevorzugt von 1,0 bis 1 ,1 Moläquivalenten, bezogen auf das Malonat der Formel (III) eingesetzt.

   Besonders bevorzugt sind dabei Bromide.
Das Metallalkoxid wird ebenfalls in einer Menge von 0,8 bis 1 ,5 Moläquivalenten, bevorzugt von 1 ,0 bis 1 ,1 Moläquivalenten, bezogen auf das Malonat der Formel (III) eingesetzt.
Als Lösungsmittel eignen sich aprotische Lösungsmittel, wie etwa aromatische Kohlenwasserstoffe (Toluol, Xylol, Benzol, u.s.w.), aliphatische Kohlenwasserstoffe (Hexan, Heptan, u.s.w.), polare-aprotische Lösungsmitteln wie Amide und Sulfoxide (DMF, DMA, NMP, DMSO, Sulfolan u.s.w.), Ether (THF, MTBE, u.s.w.) Bevorzugt wird DMF eingesetzt.
Die Verbindung der Formel (II) wird sodann durch Extraktion isoliert. Bevorzugt wird die Verbindung noch im Vakuum über eine Kolonne reindestilliert.
1 ,3-Dihalopropen wird in einer Menge von 0,8 bis 1,5 Moläquivalenten, bevorzugt von 1 ,0 bis 1 ,1 Moläquivalenten zugesetzt.

   Bevorzugt wird 1 ,3-Dichlorpropen verwendet.
Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines Metallaikoxides der Formel MOR3, in der M Na, K oder Li sein kann und R3einen CrC4-Alkylrest bedeutet, und in einem organischen Lösungsmittel.
Das Metallalkoxid wird in einer Menge von 0,6 bis 1 ,3 Moläquivalenten, bevorzugt von 0,9 bis 1 ,1 Moläquivalenten, bezogen auf das Malonat der Formel (II) eingesetzt. Als Lösungsmittel eignen sich aprotische Lösungsmittel, wie etwa aromatische Kohlenwasserstoffe (Toluol, Xylol, Benzol, u.s.w.), aliphatische Kohlenwasserstoffe (Hexan, Heptan, u.s.w.), polare-aprotische Lösungsmitteln wie Amide und Sulfoxide (DMF, DMA, NMP, DMSPO, Sulfolan u.s.w.), Ether (THF, MTBE, u.s.w.), DMSO etc.

   Bevorzugt wird DMF eingesetzt.
Die Reaktionstemperatur für Schritt a) liegt bei 40 bis 200[deg.]C, bevorzugt bei 60 bis 90[deg.]C.
Nach vollständiger Umsetzung erfolgt in Schritt b) (Dealkoxycarboxylierung) die Zugabe von einem anorganischen Salz wie etwa LiCI, NaCI, NaBr, LiCN, NaCN u.s.w., bevorzugt von LiCI, und einem CrC6-Alkohol, bevorzugt von Methanol. Das anorganische Salz wird dabei in einer Menge von 0,1 bis 1,5 Moläquivalenten, bevorzugt von 0,3 bis 0,6 Moläquivalenten bezogen auf das allylierte Malonat zugegeben.
Der Alkohol wird in einer Menge von 1 ,0 bis 3,0 Moläquivalenten, bevorzugt von 1,2 bis 1 ,5 Moläquivalenten bezogen auf das allylierte Malonat zugesetzt.

   Das Reaktionsgemisch wird sodann für einige Zeit refluxiert
Anschliessend wird der racemische Ester der Formel (I) durch Extraktion oder direkte Destillation erhalten.
Ist die entsprechende Carbonsäure der Formel (I) das gewünschte Endprodukt, so erfolgt die Verseifung der Esterfunktion durch übliche Methoden, beispielsweise durch Zugabe von NaOH und Wasser und Destillation des gebildeten Alkohols.

   Die Isolierung der Säure erfolgt durch Extraktion.
Die racemischen Alkyl-5-halogen-pent-4-en-carbonsäuren und deren Estern werden durch das erfindungsgemässe Verfahren in im Vergleich zum Stand der Technik höheren Ausbeuten von bis zu 98% der Theorie erhalten.
Von besonderem Vorteil ist dabei, dass im Vergleich zum Stand der Technik wesentlich geringere Mengen an Salz benötigt werden und dass es zu keiner Gasentwick 90 lung (statt CO2entsteht Dimethyl-carbonat) während der Deaikoxycarboxylierung kommt.
Die erfindungsgemäss hergestellten racemischen Alkyl-5-halogen-pent-4-encarbonsäuren und deren Estern können sodann durch übliche Methoden in ihre Antipoden aufgetrennt werden. 
0 0 0 9 9 0 0
00 00 00   ..
Beispiel 1
381 ,7g (406,1ml) DMF wurden in einem Schmizzo vorgelegt und 136,7g (140,9ml) 1,0 äq. NaOMe (30%ige Lösung in Methanol) wurden zuchargiert.

   Dieses Gemisch wurde sodann auf 60[deg.]C (+ 3[deg.]C) erhitzt und 131,2g (0,753mol) Isopropyldimethylmalonat innerhalb einer Stunde zudosiert. Anschliessend wurde ein Methanol / DMF Gemisch (200,6g) im Vakuum (300 mbar bis 60 mbar) und einer Temperatur von 60[deg.]C abdestilliert.
Danach wurden bei 80[deg.]C (+ 3[deg.]C) 86,4g (78,5 ml.

   0779 mol, 1,03äq.) 1,3Dichloropropen innerhalb einer Stunde zudosiert und anschliessend das Reaktionsgemisch zwei Stunden lang bei 80[deg.]C (+ 3[deg.]C) erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde auf 140[deg.]C erhitzt und eine 25%-ige Lösung von LiCI (0,6äq.) in Methanol (19,24g LiCI in 58g Methanol) innerhalb zwei Stunden zudosiert und das Reaktionsgemisch weitere 6 Stunden bei 140-142[deg.]C erhitzt, wobei ein Teil des Methanols abdestilliert wurde.
Das Lösungsmittel (DMF), das gebildete Dimethyl-carbonat und das überschüssige Methanol wurden im Vakuum möglichst weitgehend abdestilliert. Der Rest wurde mit 200 g Wasser, 89,1g 34%-ige HCI und 200g MTBE versetzt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde 1x mit 50g Wasser gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und das Produkt (Ester roh: 143g) destillativ gewonnen.
Ausbeute: 140g (98% d.

   Theorie)
Zur Herstellung der entsprechenden Säure wurde der oberdargestellte rohe Ester folgendermassen verseift.
140g Ester roh wurden in 150g Wasser suspendiert und 70g 50%-ige NaOH (1,15äq.) zuchargiert. Das Reaktionsgemisch wurde erhitzt (Badtemperatur 140[deg.]C) und das gebildete Methanol über Kopf abdestilliert. Danach wurde mit H2SO4 (76% ig) auf pH 1,5 gestellt und mit je 100g IPAT 2x extrahiert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhielt 125-127g Säure (96% d. Theorie) als farblose Flüssigkeit.

Claims (7)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von racemischen Alkyl-5-halogen-pent-4-encarbonsäuren und deren Estern der Formel (I)
R <EMI ID=12.1>
(I) in der R einen CrC6-Alkylrest, Ri H oder CrC4-Alkyl und X Chlor, Brom oder lod bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass a) ein Alkyl-dialkylmalonat der Formel (II) <EMI ID=12.1>
R
R2O^</>-<2> <EMI ID=12.2>
in der R wie oben definiert ist und R2 einen C1-C4-Alkylrest bedeutet, in Gegenwart in Gegenwart eines Metallaikoxides der Formel MOR3, in der M Na, K oder Li sein kann und R3einen C[iota]-C4-Alkylrest bedeutet, und in einem organischen Lösungsmittel mit 1 ,3-Dihalopropen zum entsprechenden allylierten Malonat umgesetzt wird, worauf b) nach vollständiger Umsetzung dem Reaktionsgemisch ein anorganisches Salz aus der Gruppe LiCI, NaCI, NaBr, LiCN oder NaCN und ein CrC6Alkohol zugesetzt wird, das Reaktionsgemisch auf Rückflusstemperatur erhitzt wird, sodann c) der gewünschte racemische Ester der Formel (I) durch Extraktion oder direkte Destillation aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird und d) falls die racemische Säure das gewünschte Endprodukt ist, die Esterfunktion verseift wird.
1. Verfahren zur Herstellung von racemischen Alkyl-5-halogen-pent-4-encarbonsäuren und deren Estern der Formel (I)
R
X^ ^ <EMI ID=9.1> (D in der R einen C[iota]-C6-Alkylrest, R^ H oder CrC4-Alkyl und X Chlor, Brom oder lod bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass a) ein Alkyl-dialkylmalonat der Formel (II)
R2O
,OR"
O O in der R wie oben definiert ist und R2 einen C1 -C4-Alkylrest bedeutet, in Gegenwart in Gegenwart eines Metallaikoxides der Formel MOR3, in der M Na, K oder Li sein kann und R3einen C[iota]-C4-Alkylrest bedeutet, und in einem organischen Lösungsmittel mit 1 ,3-Dihalopropen zum entsprechenden allylierten Malonat umgesetzt wird, worauf b) nach vollständiger Umsetzung dem Reaktionsgemisch ein anorganisches Salz und ein C-i-C[beta] Alkohol zugesetzt wird, das Reaktionsgemisch auf Rückflusstemperatur erhitzt wird, sodann c) der gewünschte racemische Ester der Formel (I) durch Extraktion oder direkte Destillation aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird und d) falls die racemische Säure das gewünschte Endprodukt ist, die Esterfunktion verseift wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt a) 1,3Dihalopropen in einer Menge von 0,8 bis 1 ,5 Moläquivalenten und das Metallalk <EMI ID=12.2>
,OR" -
NACHGEREICHT oxid in einer Menge von 0,6 bis 1,3 Moläquivalenten, jeweils bezogen auf das Malonat der Formel (II), eingesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt a) 1,3Dihalopropen in einer Menge von 0,8 bis 1 ,5 Moläquivalenten und das Metallalk <EMI ID=9.2>
oxid in einer Menge von 0,6 bis 1 ,3 Moläquivalenten, jeweils bezogen auf das Malonat der Formel (II), eingesetzt wird.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als 1 ,3-Dihalopropen 1 ,3-Dichlorpropen eingesetzt wird.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als 1 ,3-Dihalopropen 1 ,3-Dichlorpropen eingesetzt wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt b) als anorganisches Salz LiCI und als Alkohol Methanol eingesetzt wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt b) als anorganisches Salz ein Salz aus der Gruppe LiCI, NaCI, NaBr, LiCN oder NaCN und als Alkohol Methanol eingesetzt wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt b) das anorganische Salz in einer Menge von 0,1 bis 1,5 Moläquivalenten und der Alkohol in einer Menge von 1 ,0 bis 3,0 Moläquivalenten, jeweils bezogen auf das allylierte Malonat eingesetzt wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt b) das anorganische Salz in einer Menge von 0,1 bis 1 ,5 Moläquivalenten und der Alkohol in einer Menge von 1 ,0 bis 3,0 Moläquivalenten, jeweils bezogen auf das allylierte Malonat eingesetzt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkyldialkylmalonat der Formel (II) zuerst durch Reaktion eines entsprechenden Dialkylmalonates der Formel (III)
R2O^ ^[deg.]<R>2
O o in der R2wie oben definiert ist, mit einem Alkylhalogenid der Formel R-X, wobei X Brom, Chlor, lod bedeutet und R wie oben definiert ist in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Metallaikoxides der Formel MOR3, in der M Na, K oder Li sein kann und R3einen d^-Alkylrest bedeutet, hergestellt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Alkyldialkylmalonat der Formel (II) zuerst durch Reaktion eines entsprechenden Dialkylmalonates der Formel (III)
,OR.
, .
R2O ö o in der R2wie oben definiert ist, mit einem Alkylhalogenid der Formel R-X, wobei X Brom, Chlor, lod bedeutet und R wie oben definiert ist in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Metallaikoxides der Formel MOR3, in der M Na, K oder Li sein kann und R3einen C C4-Alkylrest bedeutet, hergestellt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Halogenid in einer Menge von 0,8 bis 1 ,5 Moläquivalenten und das Metallalkoxid in einer Menge von 0,8 bis 1 ,5 Moläquivalenten, jeweils bezogen auf das Malonat der Formel (III), eingesetzt wird.
R2O
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Malonat der Formel (II) vor der Umsetzung mit 1 ,3-Dihalopropen im Vakuum über eine Kolonne reindestilliert wird. <EMI ID=11.1>
O.Z.1298 i A.
21.07.05 DSM Fine Chemicals Austria Nfg (JffibH & Co KG <EMI ID=11.1>
Patentansprüche:
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Halogenid in einer Menge von 0,8 bis 1 ,5 Moläquivalenten und das Metallalkoxid in einer Menge von 0,8 bis 1 ,5 Moläquivalenten, jeweils bezogen auf das Malonat der Formel (III), eingesetzt wird.
NACHGEREiCHT . Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Malonat der Formel (II) vor der Umsetzung mit 1 ,3-Dihalopropen im Vakuum über eine Kolonne reindestilliert wird.
O.Z.1298 10.08.2006 <EMI ID=14.1>
DSM Fine Chemicals Austria Nfg GmbH & Co KG <EMI ID=14.1>
NAG! "ICEREICHT
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