JP5203437B2 - プロテインキナーゼnベータの更なる使用 - Google Patents
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Description
a)候補化合物を用意する工程、
b)プロテインキナーゼNベータ用の発現系及び/又はプロテインキナーゼNベータの活性を検出する系を用意する工程;
c)候補化合物を、プロテインキナーゼNベータ用の発現系及び/又はプロテインキナーゼNベータの活性を検出する系と接触させる工程;
d)プロテインキナーゼNベータの発現及び/又は活性が、候補化合物の影響下で変化するかどうかを決定する工程
を含むことを特徴とする方法により解決される。
細胞培養
ヒト前立腺癌PC−3細胞は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(American Type Culture Collection)(ATCC)から入手した。細胞は、10%ウシ胎仔血清(CS)、ゲンタマイシン(50μg/ml)及びアンフォテリシン(50ng/ml)を含む、F12K栄養混合液(Nutrient Mixture)(カイン(Kaighn)の改変液)で培養した。トランスフェクションは、96ウェルで、又は10cmプレート(30%〜50%コンフルエンシー)で、オリゴフェクタミン(Oligofectamine)、リポフェクタミン(Lipofectamine)(ライフ・テクノロジーズ(Life Technologies))、アルグフェクチン50(Argfectin50)若しくはプロフェクチン50(Profectin50)(アトゥゲン(Atugen)/GOT、ベルリン、ドイツ)、又はフュージーン6(FuGene 6)(ロシュ(Roche))のような種々のカチオン性脂質を製造業者の指示書により用いることによって行った。ジーンブロック(GeneBlocs)は、前もって生成した無血清培地中のジーンブロックと脂質との5×濃縮複合体を、完全培地中の細胞に加えることによりトランスフェクトした。全トランスフェクション容量は、96ウェルに塗布した細胞には100μl、そして10cmプレートの細胞には10mlとした。最終脂質濃度は、細胞密度に応じて0.8〜1.2μg/mlであった。;ジーンブロック濃度は、各実験に示す。
96ウェル中でトランスフェクトした細胞のRNAを単離して、インビソルブ(Invisorb)RNA HTS96キット(インビテック社(InVitek GmbH)、ベルリン)を用いて精製した。PKNベータmRNA発現の阻害は、300nM PKNベータ5’プライマー、300nM PKNベータ3’プライマー及び100nMのPKNベータ・タックマン・プローブの標識ファム・タムラ(Fam-Tamra)を用いるリアルタイムRT−PCR(タックマン)分析により検出した。反応は、50μl中で行い、ABI PRISM 7700配列検出器(アプライド・バイオシステムズ(Applied Biosystems))で製造業者の指示書により以下の条件下でアッセイした:48℃で30分間、95℃で10分間、続いて40サイクルの95℃で15秒と60℃で1分。
PC3細胞は、マトリゲルに接種したとき、5μM LY294002又はDMSOで処理した。接種の前に細胞をトランスフェクトするならば、細胞は、ジーンブロックでトランスフェクトして、トランスフェクションの48時間後にトリプシン処理した。細胞は、培地中で洗浄して、250μlマトリゲル基底膜マトリックス(ベクトンディッキンソン(Becton Dickinson))で前もってコーティングした二重反復の24ウェル(1ウェル当たり100,000細胞)中に接種した。24〜72時間インキュベーション後、アキシオヴェルト(Axiovert)S100顕微鏡(ツァイス(Zeiss))に接続したアキシオカム(Axiocam)カメラで倍率5×で写真を撮った。
マトリゲルで培養した細胞からの全RNAは、トータリー(Totally)RNAキット(アンビオン(AMBION))を用いて製造業者のプロトコールにより調製した。最後の工程で、沈降した全RNAをインビソルブ溶解緩衝液に再懸濁して、インビソルブのスピン細胞−RNAキット(インビテック(INVITEK))を用いて精製した。ビオチン標識cRNAは、アフィメトリクスのプロトコールにより調製して、15μgのcRNAをアフィメトリクス・ジーンチップ(GeneChip)セットHG−U95にハイブリダイズさせた。
生データは、アフィメトリクス・ジーンチップ・ソフトウェアのマイクロアレイ・スイート(Microarray Suite)v4.0を用いて解析した。各プローブセットの強度は、1つの転写産物に対応する16〜20個のプローブ対のセットにわたって平均した、ミスマッチオリゴヌクレオチドに比較した最適マッチのオリゴヌクレオチドのハイブリダイゼーションシグナルの差として計算される。あるプローブセットの平均の差は、転写産物の豊富さに比例する。異なるアレイの全シグナル強度は、比較前に同じ値に概算した。実験及び基線アレイからの対応するプローブ対の強度の2つ1組の比較により、アフィメトリクスソフトウェアを用いて変化倍率を算出した。アフィメトリクスにより記述される決定行列を用いて、このソフトウェアはまた、絶対コール(ある実験において、転写産物が、存在しないか、最低限存在するか、又は存在する)及び示差コール(1つの実験を別のと比較した転写産物の豊富さ:増大、わずかに増大、変化なし、わずかに低下、低下)を生成する。結果は、マイクロソフト・エクセル(Microsoft Excel)にエクスポートして(絶対コール、示差コール、変化倍率)、フィルターにかけた。コールがないか、又はコール変化のない全てのプローブセットを破棄して、表を変化倍率によりソートした。
食品医薬品局(Food and Drug Administration)の非臨床実験室研究のための医薬品安全性試験実施基準(Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies)(GLP規定)に対応して、及び法的根拠としてドイツ動物保護法により、インビボ実験を行った。
実際の用量レベルを投与するために、体重を処置日に記録した。同時に、体重の増加から、生物体全体に及ぼす治療法の影響の認識を導き出すことができる。
引用例として本明細書に取り込まれる本明細書の導入部に略述されるように、シグナル伝達経路に対して下流に結びついている標的は、医薬及び診断薬の両方の設計又は開発に有用である。特定の標的が、別々の他の経路に結びついているか、又はシグナル伝達経路内のその位置により幾つかの生物学的現象(例えば、PI−3キナーゼの場合のように、転移と遊走、増殖、翻訳、アポトーシス、細胞周期、DNA修復など)に結びついているならば、この標的に対処する任意の化合物には、幾つかの副作用がありそうであり、よってこれは、その系に対して有害であろうし、医学的観点から望ましくないであろう。したがって、更に下流で作用する標的が、治療的介入の第1選択になるはずである。
基本的実験アプローチは、図3に示す。マトリゲルで培養したPC3細胞は、DMSO又はPI3−KインヒビターのLY294002のいずれかで処理して、全RNAを各試料から単離した。示差アフィメトリクス遺伝子発現プロファイリングを実行して、リアルタイムRT−PCRタックマンアッセイを用いて発現を確認した。p110□を非示差標準物質として使用した。PC3細胞は、PTEN −/−であるが、これは、腫瘍サプレッサーのPTENが、これらの細胞中では事実上欠乏しているため、PI3−キナーゼ経路が恒久的に活性化されていることを意味するが、このため、マトリゲルアッセイにおいてその増殖パターンにより表される、細胞の転移活性又は挙動が増大する。浸潤性増殖能力を持つ細胞は、マトリゲルマトリックスのような基底膜では増殖の強化を示す(Petersen, O.W., Ronnov-Jessen, L., Howlett, A.R.及びBissell, M.J. (1992))。基底膜との相互作用は、正常及び悪性ヒト乳房上皮細胞の増殖及び分化パターンを迅速に識別するのに役立つ。Proc Natl Acad Sci USA, 89, 9064-9068。(Sternbergerら, 2002 Antisense & Nucleic acid drug development 12:131-143も参照のこと)。
PC3細胞は、記載されるように種々のジーンブロック濃度でトランスフェクトし、そしてmRNAレベルは、トランスフェクションの24時間後に300nMのPKNベータ特異的前進及び逆進プライマー並びに100nMプローブ、そしてヒト■−アクチンに対する40nM前進及び逆進プライマー並びに100nMプローブによるタックマンアッセイを用いて測定した。mRNAレベルは、内部アクチンレベルに対して標準化して、量はGBC(ジーンブロックコントロール(Gene Bloc Control)でトランスフェクトした細胞)に対して示す。
プロテインキナーゼNベータが、PI3−キナーゼ経路の適切な下流の薬物標的であることを証明するために、実施例4から得られるような2つの特に有利なジーンブロックを、マトリゲルに基づく増殖実験に使用した。マトリゲル増殖実験は、各細胞の転移及び遊走挙動を示す代理モデルとして採用される。細胞の更にコンフルエントな増殖は、その転移及び遊走挙動が増大する指標として取られるが、これにより細胞は、マトリゲルが与える三次元構造中に拡がることができる。
この実験は、特異的に下流の薬物標的であるプロテインキナーゼNベータに向けられることが可能な、siRNAの成功した設計に関する一例である。図6(A)に図解されるように、siRNA分子は、標的特異的配列(21量体のセンス配列と12量体ポリAストレッチが結合した逆進相補配列とを含む、目的の遺伝子から誘導された鋳型)のプロモーター(U6+2)による発現により作成した。転写によりRNAは2本鎖siRNA分子を形成するようである。
プロテインキナーゼNベータが、前立腺腫瘍の治療における適切な標的であるという更なる証拠を与えるために、各ヒト前立腺組織をインサイチューハイブリダイゼーションに付した。
この実施例は、同所性前立腺腫瘍モデルを用いた標的遺伝子のインビボ検証に関し、そしてプロテインキナーゼNベータに対するsiRNAを使用することにより、原発性腫瘍とリンパ節転移の両方の縮小が実現できることが証明できた。結果は、図8A〜8Cに図解される。
5’actgagcaagaggctttggag 又は
5’aaattccagtggttcattcca。
この実施例は、プロテインキナーゼNベータの機能特性解析に関し、そして更に具体的には、リン酸化によるそのキナーゼ活性及びそのキナーゼ活性の調節に及ぼす、誘導体化(即ち、プロテインキナーゼNベータの機能性アミノ酸残基の切断又は突然変異)の影響力に関する。
a)アミノ酸535〜889を含むキナーゼドメイン;
b)アミノ酸288〜889を含むΔN;
c)588位にリシンからアルギニンへの突然変異を有するキナーゼドメイン;
d)588位にリシンからグルタミン酸への突然変異を有するキナーゼドメイン;
e)アミノ酸718位のトレオニン残基がアラニン(TA718)又はアスパラギン酸若しくはグルタミン酸(TD718又はTE718)のいずれかに変化している、リン酸化部位(AGC活性化ループコンセンサス)に突然変異を有するキナーゼドメインの誘導体;及び
f)完全長野生型PKNベータ分子(889アミノ酸)。
−;不活性
!;他のキナーゼにおける同等の突然変異から予期されるような「過度の活性化」は観測されなかった(MorganとDebond, 1994)
完全長分子に照らしてプロテインキナーゼNベータの機能性アミノ酸残基の突然変異を分析するために、図10及び11に示されるように以下の実験を行った:
PKNベータ誘導分子を、抗標識抗体を使用することにより図10に示される細胞抽出物から免疫沈降させた。免疫沈降物は、報告(Klippelら, 1996)されるように洗浄して、二等分した。一方の半分を、リン酸化基質として5μg MBP(UBI)、4mM MgCl2及びガンマ32P−ATPと共に緩衝液中で10分間室温でインキュベートした。更に、ホスファターゼインヒビター及び非特異的に作用するキナーゼに対するインヒビターを、Klippelら, 1998にあるように加えた。放射活性リン酸の取り込みは、16% SDS−PAGEによる反応生成物の分離後にオートラジオグラフィーにより検出した(図11B)。
a)キナーゼ活性を示すにはタンパク質をリン酸化することが必要である(細菌系での発現では容易に達成できない)という事実に照らして、昆虫細胞系(Klippelら, 1997の種々のキナーゼのための例)のような非細菌発現系での発現により、精製した組換えプロテインキナーゼNベータタンパク質を作成すること;
b)GSK3由来基質又は同様の基質の固定化、並びにrATP、MgCl2及びインヒビターの存在下で緩衝液中で精製プロテインキナーゼNベータと共にこの基質をインキュベートすること;
c)場合により連続洗浄後に、抗ホスホ−GSK3抗体のような抗体などの適切な検出手段により、基質のリン酸化を検出すること、そして更に場合により続いてデルフィア(Delfia)又はランス(Lance)アッセイ系(パーキン・エルマー(Perkin Elmer))(ここで、リン酸化部位は、ユーロピウム標識抗体によって結合される)で現像すること。結合ユーロピウムの量は、次に時間分解蛍光分析法により定量される。
この実施例では、PKN−ベータがPI3−キナーゼ依存的に発現するという実験的証拠が与えられる。図3に示されるPKNベータRNAのPI3−キナーゼ依存性発現は、ここではタンパク質レベルで更に確認される。
組換え野生型PKN−ベータ又はPKN−ベータの誘導体(図10〜11に記載されるもの)をHeLa細胞で一過性発現させた。該誘導体は、本明細書の実施例10に記載されるPKN−ベータ誘導体TA及び誘導体KEである。PKN−ベータは、各場合に上述のようにmyc−タグにより修飾し、そして抗Myc抗体を用いるPKN−ベータ及びその誘導体の沈降を可能にした。
この実験では、種々のPKN−ベータ誘導体の局在を野生型PKN−ベータの局在と比較した。図14は、PKNベータ野生型(図14A)、PKNベータ誘導体TA(図14B)、PKNベータ誘導体KE(図14C)及びPKNベータ デルタN(図14D)のような、PKNベータ及びその誘導体の細胞内分布を共焦点蛍光顕微鏡法により調査した、写真を示している。HA標識したPKNベータの組換え誘導体は、HeLa細胞で48時間一過性発現させた。固定及び透過性化後、組換えタンパク質の発現は、抗HA抗体と、続いてFITC結合抗マウス抗体を用いて検出した。細胞は、細胞骨格アクチンをローダミン−ファロイジンで標識することにより対比染色した。
Claims (2)
- 疾患の治療及び/又は予防用医薬の製造のための、プロテインキナーゼNベータをコードする核酸と相互作用する核酸の使用であって、該疾患が、転移癌及びPI3−キナーゼ経路に関係する任意の病的状態からなる群から選択され、該病的状態が、子宮内膜癌、結腸直腸癌、神経膠腫、腺癌、子宮内膜増殖症、コーデン症候群、遺伝性非ポリープ症性結腸直腸癌、リー・フラウメニ症候群、乳癌卵巣癌、前立腺癌、バナヤン・ゾナナ症候群、LDD(レルミット・デュクロス症候群)、狂牛病(CD)及びバナヤン・ルバルカバ・ライリー症候群(BRR)を含む過誤腫−大頭蓋症、粘膜皮膚病変(例えば、毛根鞘腫)、大頭蓋、精神遅滞、胃腸過誤腫、脂肪腫、甲状腺腫、乳房線維嚢胞病、小脳異形成神経節細胞腫並びに乳房及び甲状腺の悪性腫瘍、並びに大細胞癌、小細胞癌及び扁平上皮癌からなる群から選択され、そして相互作用する核酸が、siRNAである、使用。
- プロテインキナーゼNベータが、配列番号1による、アミノ酸配列を有する、請求項1記載の使用。
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