JP5190003B2 - リポソームの製造方法 - Google Patents
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Description
(1)リン脂質または糖脂質のサスペンションを超音波で処理する超音波処理法、
(2)リン脂質または糖脂質と界面活性剤の混合ミセルを形成し界面活性剤を除去する界面活性剤除去法、
(3)有機溶媒に溶かしたリン脂質または糖脂質溶液を水槽に注入して、水と有機溶媒の界面でリポソームを形成させる有機溶媒注入法、
(4)リン脂質または糖脂質を懸濁した水溶液を凍結した後、溶融して脂質二重膜を形成し、これをさらに凍結溶融してリポソームを形成させる凍結融解法、
(5)水に溶解しない有機溶媒に、少量の水系溶媒を加え、超音波をあててW/Oエマルジョン(逆ミセル)を形成し、有機溶媒を減圧下で除去する逆相蒸発法、
(6)超臨界二酸化炭素とエタノールの混合流体にリン脂質または糖脂質を溶解し、減圧過程で保持対象水溶液を攪拌注入する超臨界二酸化炭素法(特開平6−315624号公報等)などが知られている。なお、超臨界二酸化炭素法の概略を、図3を用いて詳しく説明する。すなわち、超臨界二酸化炭素とエタノールをそれぞれポンプ33,32で送り、リン脂質を充填したカラム31へ通す。リン脂質は二酸化炭素とエタノールの混合流体に溶解した状態で減圧弁34まで運ばれ、減圧される。減圧過程でリン脂質は析出するが、このとき保持対象となる水溶性物質を含む水相をポンプ35を介して流入させ、ミキサー36で攪拌することにより、リポソームをミキサー36内で形成させる。
(1)超音波処理法
調製したリポソームは、サイズが0.002〜0.2μmと比較的そろった一枚膜リポソーム(SLV)が得られる利点があるものの、リポソーム内の水溶性物質の保持容量が低いという問題点がある。
(2)界面活性剤除去法
界面活性剤を透析により除去しなければならないという問題点がある。
(3)有機溶媒注入法
水溶性物質の保持効率が悪く、有機溶媒の除去が必要となる問題点がある。
(4)凍結融解法
保持効率が高いという利点があるが、凍結するためのエネルギーコストがかさむという問題点がある。
(5)逆相蒸発法
保持効率が高いという利点があるが、有機溶媒の除去が必要となる問題点がある。
(6)超臨界二酸化炭素法
特開平6−315624号公報等に記載された方法は、超臨界状態においてリポソームを形成しているのではなく、超臨界流体を用いた急速膨張法(RESS)によるものである。この方法は、減圧により溶解度が急激に低下し、微粒子状に析出するリン脂質に水溶液を混合することによりリポソームを製造する方法である。
図1は、本発明の第1参考例を示すフロー図である。
本参考例では、あらかじめ超臨界二酸化炭素、リン脂質または糖脂質、および助溶媒の均一混合流体を耐圧反応器1内へ圧入する。圧入した均一混合流体を、攪拌機2により激しく攪拌しながら、そこへ、封入物質を含む水相を、水相流入手段であるポンプ3を介して耐圧反応器1へ滴下させる。水相を一定量滴下した後、減圧し耐圧反応器1を開けると、封入物質が内包されたリポソームが得られる。
図2は、本発明の第2参考例を示すフロー図である。図1と同一の構成要素には、同一の符号を付している。
本参考例でも、あらかじめ超臨界二酸化炭素、リン脂質または糖脂質、および助溶媒の均一混合流体を耐圧反応器1内へ圧入する。圧入した均一混合流体を、攪拌機2により激しく攪拌しながら、そこへ、封入物質を含む水相を、水相流入手段であるポンプ3を介して耐圧反応器1へ滴下させる。
図3は、本発明の第1実施形態の一例を示すフロー図である。図2と同一の構成要素には、同一の符号を付している。
図3中、8は助溶媒に均一に分散させたリン脂質または糖脂質を耐圧反応器1へ流入させるリン脂質等流入手段としてのポンプであり、9は水溶性または親水性の封入物質を含む水相を流入させる水相流入手段としてのポンプである。
図1に示した製造装置を用いてリポソームを調製した。耐圧反応器はSUS304製のサファイヤ窓付きの容積可変セルを用いた(セルの内容積:57.02cm3)。耐圧反応器にDPPC(ジパルミトイルホスファチジルコリン)0.014gと超臨界二酸化炭素13.749g(圧力200気圧、温度60℃)の混合流体を仕込み、激しく攪拌しながら、3.5%VC−PMG(リン酸−L−アスコルビルマグネシウム)水溶液2.81mlを、流速0.05cc/minでポンプにより注入し、VC−PMGを内包するリポソームを調製した。得られたリポソームの形状を透過型電子顕微鏡(TEM)により観察した。得られたリポソームは、その大きさが100−1000nmの大きな一枚膜リポソーム(LUV:large unilamellar vesicle)であった。そのTEM撮影像を図5に示す。
図2に示した製造装置を用いてリポソームを調製した。耐圧反応器は参考例1と同じものを用いた。耐圧反応器に水添大豆レシチン0.014g、超臨界二酸化炭素13.794g(圧力200気圧、温度60℃)およびエタノール0.96gの混合流体を仕込み、激しく攪拌しながら、3.5%VC−PMG(リン酸L−アスコルビルマグネシウム)水溶液2.81mlを、流速0.05cc/minでポンプにより注入した。調圧弁の圧力を200kgf/cm2に設定し、VC−PMGを内包するリポソームを得た。得られたリポソームの形状を透過型電子顕微鏡(TEM)により観察した。得られたリポソームは、その大きさが100−1000nmの大きな一枚膜リポソーム(LUV:large unilamellar vesicle)であった。そのTEM撮影像を図6に示す。
図2に示した製造装置を用いてリポソームを調製した。耐圧反応器は参考例1と同じものを用いた。耐圧反応器に水添卵黄レシチン0.041g、超臨界二酸化炭素(圧力200気圧、温度60℃)およびエタノール0.96gの混合流体を仕込み、激しく攪拌しながら、イブプロフェン10mgと水2.81mlを混合溶解させた水溶液を、流速0.05cc/minでポンプにより注入した。調圧弁の圧力を200kgf/cm2に設定し、イブプロフェンを内包するリポソームを得た。得られたリポソームの形状を透過型電子顕微鏡(TEM)により観察した。得られたリポソームは、その大きさが100−1000nmの大きな一枚膜リポソーム(LUV:large unilamellar vesicle)であった。そのTEM撮影像を図7に示す。
参考例1と同じ装置で、下記条件によりリポソームを調製した。
調製条件;
温度 60℃、圧力 200bar、脂質 0.0353g、エタノール(脂質を溶解させる為に使用)0.7963g、CO2 12.1849g、グルコース溶液の流速 0.1ml/min
使用した脂質;DOPC ジオレイルホスファチジルコリン
DPPC ジパルミトイルホスファチジルコリン
DSPC ジステアロイルホスファチジルコリン
2 攪拌機
3 ポンプ
4 調圧弁
5 リポソーム
6 受け器
7 ポンプ
8 ポンプ
Claims (2)
- 攪拌機を備えた耐圧反応器と、該耐圧反応器へ、超臨界状態または臨界点以上の温度もしくは圧力条件下の二酸化炭素を流入させる超臨界二酸化炭素流入手段と、助溶媒に均一に分散させたリン脂質または糖脂質を流入させるリン脂質等流入手段と、封入物質を含む水相を流入させる水相流入手段を有するリポソームの製造装置により、前記耐圧反応器内に対して前記超臨界二酸化炭素流入手段、リン脂質等流入手段および水相流入手段からそれぞれ超臨界二酸化炭素、リン脂質または糖脂質および水相を同時に流入させ、前記攪拌機で攪拌してリポソームを形成することを特徴とする封入物質を内包したリポソームの製造方法。
- 前記耐圧反応器にリポソーム排出手段が設けられていることを特徴とする請求項1に記載したリポソームの製造方法。
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