CN114869851A - 一种用于装载水溶性药物的脂质体制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种基于微流控平台的水溶性药物脂质体的制备方法，通过以下步骤：①将脂质材料加入至乙醇中，溶解作为醇相溶液；将水溶性药物加入至纯水中，溶解作为水相溶液；②将醇相溶液和水相溶液分别从不同通道入口泵入到微流控芯片中进行混合，混合形成的脂质体前体溶液分散于PBS缓冲液中，随后旋蒸除去乙醇，得到脂质体。传统的脂质体制备方法在装载水溶性药物时或效率很低，或步骤繁琐，或适用面窄，均不适合大规模生产及应用。本发明提供的脂质体制备方法，通过使用流动聚焦型微流控平台实现了对水溶性药物的高比例装载。该方法工艺简单，制备的脂质体粒径可调节，粒径均一，可重复性好，为脂质体的工业应用提供了更多的可能性。

Description

一种用于装载水溶性药物的脂质体制备方法
技术领域
本发明属于微流体及微反应器技术在药物制剂方面的研究技术领域，涉及一种装载水溶性药物脂质体的微流控制备方法。
技术背景
脂质体是一种由脂质分子组成的双分子层囊泡结构，其结构类似于生物膜，具有良好的生物相容性和较低的毒性。作为药物载体，脂质体的引入可以延长药物在体内的停留时间，降低药物毒性，赋予药物更多性质(靶向性、缓控释等)，因此广泛应用于癌症、真菌治疗、病毒感染等多个领域。
脂质体既可以装载脂溶性药物也可以装载水溶性药物。但不同于脂溶性药物在脂质体双分子层中的稳定装载，水溶性药物在内水相中的装载一直是一大难题。脂质体装载水溶性药物的方法可以分为两大类：被动载药法与主动载药法。其中，被动载药法通常对水溶性药物的包封率很低，大部分药物在外水相中，不能达到用药要求；主动载药法利用pH梯度或者离子梯度将药物装载进入脂质体的内水相，虽然具有很高的包封率，但是该方法不仅操作复杂、难以大批量生产，且只适用于部分药物。因此，急需一种更为普适的制备方法，能在保持较高的药物包封率的同时，缩短生产工艺，降低生产成本，促进含药脂质体的商品化进程。
微流控技术是一种新兴的、基于微观管道的流体技术，可以被用于脂质体生产。微流控芯片中的微通道尺寸可达到亚毫米级别，在其中流动的有机相和水相能实现理想的扩散混合效果。随着有机相和水相的混合，脂质分子的溶解度降低，包裹药物分子并自聚集成前体脂质体，并在随后的缓冲液分散中被稳定。与常规的脂质体合成方法相比，微流控技术制备的脂质体粒径更小、分布更均一，不同制备批次间的一致性更高。作为一种新技术，微流控在制备纳米粒子方面已经得到了大量的应用，也有部分研究着眼于通过微流控技术实现水溶性药物的包封，但在包封率和载药量方面都未能取得让人满意的结果。如何通过微流控技术实现水溶性药物的高水平载药目前尚未见报道，急需开发一种普适性的制备方法填补这一空白。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于装载水溶性药物的脂质体制备方法，该方法依托于微流控平台，可以实现对水溶性药物的高包载，且粒径均一可控，重现性好。
本发明方法通过以下步骤实现：
(1)将脂质材料加入至乙醇中，超声以完全溶解作为醇相溶液；将水溶性药物加入至纯水中，超声以完全溶解作为水相溶液；
(2)将醇相溶液和水相溶液分别从不同通道泵入到微流控芯片中进行混合，混合形成的脂质体前体溶液分散于PBS缓冲液中，同时不停搅拌；随后旋蒸除去乙醇，得到脂质体。制备所得的脂质体粒径在50-300nm之间，且分布系数(PDI)小于0.2。
具体地，步骤(1)中，所述脂质材料为磷脂和胆固醇的混合物，其比例为3:1-20:1(w:w，％)。其中，磷脂可以为任意常见磷脂，包括但不限于大豆卵磷脂S100、蛋磷脂E80、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE)；二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)；二油酰基卵磷脂(DOPC)；二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)等。
具体地，步骤(1)中，所述水溶性药物应能在纯水中充分溶解，且溶解度不低于10mg/ml。
具体地，步骤(2)中，所述微流控芯片中的微结构为十字型结构，且混合处的混合模式为醇相从管道两侧包夹水相。
具体地，步骤(2)中，所述醇相溶液和水相溶液的流速之和为0.6-1.5ml/min，醇相溶液和水相溶液的流速比为3:1-9:1。
具体地，步骤(2)中，所述PBS缓冲液体积为醇相溶液的2-5倍。
具体地，步骤(2)中，所述旋蒸的条件为转速60-120r/min，温度20-30℃，时间10-20min。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1、本发明首次提出了一种适用于绝大多数水溶性药物的脂质体制备方案，依托于具有微结构的微流控芯片(图1)，通过特定的醇相和水相混合模式，实现了对水相中水溶性药物分子的高效截流包裹。随后，使用大体积缓冲液稳定刚生成的脂质体，并在温和条件下去除乙醇，从而得到最终的水溶性药物脂质体，实现对水溶性药物的高比例装载(图2)。相较于普通的微流控方法，本发明通过对混合模式的调整和缓冲体系的引入，显著提高了对水溶性药物的包封比例；相较于同样具有高包封率的主动载药技术，本发明不仅可以适用于离子型药物，对于非离子型药物也可实现高包封，适用对象更广，应用前景更好。
2、本发明通过制备工艺实现对水溶性药物的高包封，普适性很高，且对于脂质体的处方没有特殊要求，可以充分满足研究者对于特殊磷脂材料的需求。
3、本发明的方法工艺简单耗时短，易于操作，且制备得到的脂质体粒径均一，PDI小于0.2，重现性好。相较于现有的常规脂质体制备技术方法，本发明的操作流程更短，可以程序化，批次之间的差异极小，有望用于脂质体的商业化生产。
附图说明
图1是微流控芯片示意图。
图2是制备流程示意图。
图3是吲哚菁绿脂质体粒径分布。
图4是吲哚菁绿脂质体电镜图。
图5是吲哚菁绿脂质体粒径变化。
具体实施方式
下面所述实施例的目的是为了更好地说明本发明，但不应对本发明的范围构成限定。
实施例1使用本发明方法进行吲哚菁绿脂质体的制备
将一定量的大豆卵磷脂S100和胆固醇加入至乙醇中，超声以完全溶解作为醇相储备液；将一定量的水溶性药物吲哚菁绿加入至纯水中，超声以完全溶解作为水相储备液。使用上述储备液配制需要的醇相溶液和水相溶液，超声后分别从不同通道入口泵入到微流控芯片(ZX-LD-50，图1)中进行混合，混合形成的脂质体前体溶液分散于PBS缓冲液中，同时不停搅拌。随后旋蒸除去乙醇，得到脂质体。使用葡聚糖凝胶色谱柱去除游离药物并在紫外分光光度计下测定包封效率。使用马尔文动态散射系统测定粒径分布。
实施例2不同流速比制备得到的吲哚菁绿脂质体包封率对比
使用醇相储备液配制醇相溶液，其中S100浓度为20mg/ml，胆固醇浓度为5mg/ml；使用水相储备液配制水相溶液，其中吲哚菁绿浓度为5mg/ml。超声后分别从不同通道入口泵入到微流控芯片中，醇相和水相的流速之和为0.6ml/min，流速比从3:1-9:1分别进行制备。混合形成的脂质体前体溶液分散于2倍醇相体积的PBS缓冲液中，同时不停搅拌。随后旋蒸除去乙醇，得到脂质体。使用葡聚糖凝胶色谱柱去除游离药物并在紫外分光光度计下测定包封效率，记于表1。结果显示，当醇相流速变大时，脂质体对吲哚菁绿的包封率也随之增加。通过调整醇相和水相的流速比例，我们将脂质体对水溶性药物吲哚菁绿的包封率从52％提高到了90％。相比于目前常用的薄膜分散法(被动载药法)，水溶性药物吲哚菁绿的包载比例得到了极大地提高。
表1不同流速比例下制备的吲哚菁绿脂质体的包封率
流速比例(醇相：水相) 3：1 5：1 9：1
包封率(％) 64±4.5％ 85±3.8％ 90±7.9％
实施例3不同总流速制备得到的吲哚菁绿脂质体包封率对比
使用醇相储备液配制醇相溶液，其中S100浓度为20mg/ml，胆固醇浓度为5mg/ml；使用水相储备液配制水相溶液，其中吲哚菁绿浓度为5mg/ml。超声后分别从不同通道入口泵入到微流控芯片中，醇相和水相的流速之和从0.6-1.5ml/min递增，流速比为5:1分别进行制备。混合形成的脂质体前体溶液分散于2倍醇相体积的PBS缓冲液中，同时不停搅拌。随后旋蒸除去乙醇，得到脂质体。使用葡聚糖凝胶色谱柱去除游离药物并在紫外分光光度计下测定包封效率，记于表2。结果显示，当总流速变大时，脂质体对吲哚菁绿的包封率也随之增加。通过调整总流速的大小，我们进一步将脂质体对水溶性药物吲哚菁绿的包封率从85％提高到了95％。相比于目前常用的薄膜分散法(被动载药法)，水溶性药物吲哚菁绿的包载比例得到了极大地提高。
表2不同总流速下制备的吲哚菁绿脂质体的包封率
总流速(ml/min) 0.6 0.9 1.2 1.5
包封率(％) 85±3.8％ 87±1.2％ 90±2.5％ 95±1.2％
实施例4不同体积缓冲液制备得到的吲哚菁绿脂质体包封率对比
使用醇相储备液配制醇相溶液，其中S100浓度为20mg/ml，胆固醇浓度为5mg/ml；使用水相储备液配制水相溶液，其中吲哚菁绿浓度为5mg/ml。超声后分别从不同通道入口泵入到微流控芯片中，醇相和水相的流速之和为1.5ml/min，流速比为5:1进行制备。混合形成的脂质体前体溶液分散于2-5倍醇相体积的PBS缓冲液中，同时不停搅拌。随后旋蒸除去乙醇，得到脂质体。使用葡聚糖凝胶色谱柱去除游离药物并在紫外分光光度计下测定包封效率，记于表3。结果显示，当缓冲液体积变化时，脂质体对吲哚菁绿的包封率几乎不随之改变。
表3不同缓冲液体积制备的吲哚菁绿脂质体的包封率
缓冲液体积(倍数) 2 3 4 5
包封率(％) 95±1.2％ 95±2.7％ 94±6.3％ 95±5.8％
实施例5制备得到的吲哚菁绿脂质体性质表征
使用醇相储备液配制醇相溶液，其中S100浓度为20mg/ml，胆固醇浓度为5mg/ml；使用水相储备液配制水相溶液，其中吲哚菁绿浓度为5mg/ml。超声后分别从不同通道入口泵入到微流控芯片中，醇相和水相的流速之和为1.5ml/min，流速比为5:1进行制备。混合形成的脂质体前体溶液分散于2倍醇相体积的PBS缓冲液中，同时不停搅拌。随后旋蒸除去乙醇，得到脂质体。
使用葡聚糖凝胶色谱柱去除游离药物并在紫外分光光度计下测定其包封效率，结果为95±0.6％。使用马尔文动态散射系统测定其粒径分布，结果如图3所示，平均粒径为80nm左右，PDI＜0.2。使用透射电镜观察其形态，结果如图4所示，制备得到的吲哚菁绿脂质体呈现为均匀的双层脂质球形结构。将制备好的吲哚菁绿脂质体保存于4℃环境中，隔天测定其粒径，结果如图5所示，制备得到的吲哚菁绿脂质体一周内未观察到粒径的显著变化，稳定性良好。
实施例6使用该方法进行盐酸吉西他滨脂质体的制备
将一定量的大豆卵磷脂S100，DSPE-PEG和胆固醇加入至乙醇中，超声以完全溶解作为醇相储备液；将一定量的水溶性药物盐酸吉西他滨加入至纯水中，超声以完全溶解作为水相储备液。使用上述储备液配制需要的醇相溶液和水相溶液，超声后分别从不同通道入口泵入到微流控芯片中进行混合，混合形成的脂质体前体溶液分散于PBS缓冲液中，同时不停搅拌。随后旋蒸除去乙醇，得到脂质体。在纯水中搅拌透析四小时以充分去除游离药物，随后在紫外分光光度计下测定包封效率。
实施例7不同流速比制备得到的吉西他滨脂质体包封率对比
使用醇相储备液配制醇相溶液，其中DOPE浓度为20mg/ml，DSPE-PEG浓度为2mg/ml，胆固醇浓度为5mg/ml；使用水相储备液配制水相溶液，其中吉西他滨浓度为3mg/ml。超声后分别从不同通道入口泵入到微流控芯片中，醇相和水相的流速之和为0.6ml/min，流速比从3:1-9:1分别进行制备。混合形成的脂质体前体溶液分散于2倍醇相体积的PBS缓冲液中，同时不停搅拌。随后旋蒸除去乙醇，得到脂质体。在纯水中搅拌透析四小时以充分去除游离药物，随后在紫外分光光度计下测定包封效率，记于表1。结果显示，当醇相流速变大时，脂质体对吉西他滨的包封率也随之增加。通过调整醇相和水相的流速比例，我们将脂质体对水溶性药物吉西他滨的包封率从30％提高到了75％。目前针对水溶性药物吉西他滨的脂质体研究中，尚未有高于30％的方法报道，我们的方法实现了很大地突破。
表4不同流速比例下制备的吉西他滨脂质体的包封率
流速比例(醇相：水相) 3：1 5：1 9：1
包封率(％) 30.5±4.5％ 50.8±3.8％ 75.7±5.6％
实施例8使用该方法进行顺铂脂质体的制备
将一定量的DPPC和胆固醇加入至乙醇中，超声以完全溶解作为醇相储备液；将一定量的水溶性药物顺铂加入至纯水中，超声以完全溶解作为水相储备液。使用醇相储备液配制醇相溶液，其中DPPC浓度为24mg/ml，胆固醇浓度为6mg/ml；使用水相储备液配制水相溶液，其中顺铂浓度为4mg/ml。超声后分别从不同通道入口泵入到微流控芯片中。混合形成的脂质体前体溶液分散于2倍醇相体积的PBS缓冲液中，同时不停搅拌。随后旋蒸除去乙醇，得到脂质体。
实施例9使用该方法进行卡铂脂质体的制备
将一定量的蛋磷脂E80和胆固醇加入至乙醇中，超声以完全溶解作为醇相储备液；将一定量的水溶性药物顺铂加入至纯水中，超声以完全溶解作为水相储备液。使用醇相储备液配制醇相溶液，其中E80浓度为24mg/ml，胆固醇浓度为4mg/ml；使用水相储备液配制水相溶液，其中卡铂浓度为6mg/ml。超声后分别从不同通道入口泵入到微流控芯片中。混合形成的脂质体前体溶液分散于2倍醇相体积的PBS缓冲液中，同时不停搅拌。随后旋蒸除去乙醇，得到脂质体。
实施例10使用该方法进行盐酸阿霉素脂质体的制备
将一定量的DSPE和胆固醇加入至乙醇中，超声以完全溶解作为醇相储备液；将一定量的水溶性药物顺铂加入至纯水中，超声以完全溶解作为水相储备液。使用醇相储备液配制醇相溶液，其中DSPE浓度为30mg/ml，胆固醇浓度为8mg/ml；使用水相储备液配制水相溶液，其中盐酸阿霉素浓度为2mg/ml。超声后分别从不同通道入口泵入到微流控芯片中。混合形成的脂质体前体溶液分散于2倍醇相体积的PBS缓冲液中，同时不停搅拌。随后旋蒸除去乙醇，得到脂质体。
实施例11使用该方法进行盐酸伊利替康脂质体的制备
将一定量的DOPE和胆固醇加入至乙醇中，超声以完全溶解作为醇相储备液；将一定量的水溶性药物盐酸伊利替康加入至纯水中，超声以完全溶解作为水相储备液。使用醇相储备液配制醇相溶液，其中DOPE浓度为27mg/ml，胆固醇浓度为9mg/ml；使用水相储备液配制水相溶液，其中盐酸伊利替康浓度为3.5mg/ml。超声后分别从不同通道入口泵入到微流控芯片中。混合形成的脂质体前体溶液分散于2倍醇相体积的PBS缓冲液中，同时不停搅拌。随后旋蒸除去乙醇，得到脂质体。
实施例12使用该方法进行奥曲肽脂质体的制备
将一定量的大豆卵磷脂S100和胆固醇加入至乙醇中，超声以完全溶解作为醇相储备液；将一定量的水溶性药物奥曲肽加入至纯水中，超声以完全溶解作为水相储备液。使用醇相储备液配制醇相溶液，其中S100浓度为27mg/ml，胆固醇浓度为9mg/ml；使用水相储备液配制水相溶液，其中奥曲肽浓度为10mg/ml。超声后分别从不同通道入口泵入到微流控芯片中。混合形成的脂质体前体溶液分散于2倍醇相体积的PBS缓冲液中，同时不停搅拌。随后旋蒸除去乙醇，得到脂质体。
实施例13使用该方法进行氨曲南脂质体的制备
将一定量的大豆卵磷脂S100和胆固醇加入至乙醇中，超声以完全溶解作为醇相储备液；将一定量的水溶性药物氨曲南加入至纯水中，超声以完全溶解作为水相储备液。使用醇相储备液配制醇相溶液，其中S100浓度为18mg/ml，胆固醇浓度为3mg/ml；使用水相储备液配制水相溶液，其中氨曲南浓度为2.5mg/ml。超声后分别从不同通道入口泵入到微流控芯片中。混合形成的脂质体前体溶液分散于2倍醇相体积的PBS缓冲液中，同时不停搅拌。随后旋蒸除去乙醇，得到脂质体。
以上实施例对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变化或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (8)

1.一种用于装载水溶性药物的脂质体制备方法，其特征在于，基于流动聚焦型微流控平台，通过以下步骤实现：
(1)将脂质材料加入至乙醇中，超声以完全溶解作为醇相溶液；将水溶性药物加入至纯水中，超声以完全溶解作为水相溶液；
(2)将醇相溶液和水相溶液分别从不同通道入口泵入到微流控芯片中进行混合，混合形成的脂质体前体溶液分散于PBS缓冲液中，同时不停搅拌；随后旋蒸除去乙醇，得到目标脂质体。
2.根据权利要求1所述的脂质体制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述脂质材料为磷脂和胆固醇的混合物，其混合的质量百分比为3:1-20:1，所述磷脂选用大豆卵磷脂S100、蛋磷脂E80、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺、二油酰基卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱。
3.根据权利要求1所述的脂质体制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述水溶性药物能在纯水中充分溶解，且溶解度不低于10mg/ml。
4.根据权利要求1所述的脂质体制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述微流控芯片中的微结构为十字型结构，且混合处的混合模式为醇相从管道两侧包夹水相。
5.根据权利要求1所述的脂质体制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述醇相溶液和水相溶液的流速之和为0.6-1.5ml/min，醇相溶液和水相溶液的流速比为3:1-9:1。
6.根据权利要求1所述的脂质体制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述PBS缓冲液体积为醇相溶液的2-5倍。
7.根据权利要求1所述的脂质体制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述旋蒸的条件为转速60-120r/min，温度20-30℃，时间10-20min。
8.根据权利要求1所述的脂质体制备方法，其特征在于，制备所得的脂质体粒径在50-300nm之间，且分布系数小于0.2。
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