JP5171267B2 - 不飽和ジピロメテン−ボロンホウ素炭素 - Google Patents
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Description
又は2つの置換基R3及びR4が一緒に二価の遊離基Z34を形成し、そして/あるいは2つの置換基R6及びR7が一緒に二価の遊離基Z67を形成し、前記二価の遊離基が、それらが結合する炭素原子と一緒に、単環又は二環式の縮合環から成る群から選択される構造であって、各環が5又は6個の原子を有し、且つ炭素原子と、N、O及びSから選択される多くとも2つのヘテロ原子とを含んで成る、構造を形成するようなものであり;
・Lが、単結合から成るか、あるいはアルキレン基及び直鎖又は分枝鎖アルケニレン基であって、任意にそれらの鎖に1又は複数の酸素原子を含んで成り、エーテル遊離基を形成するもの、アルキニレン、並びに、単環又は多数の縮合若しくは非縮合環を含んで成るアリーレンから選択される1又は複数のセグメントから成る結合基、であり;
・Gが官能基であり;
・置換基S1及びS2がそれぞれ独立してF;置換基R1〜R7について定義された群から選択される遊離基;あるいは式−C≡C−L’−A、を表し、ここで、L’は単結合又はLについて定義した群から選択される遊離基であり、そしてAは発色団あるいは、生体分子、無機化合物、高分子有機化合物又は非高分子有機化合物、と結合することができる官能基、であり;S1及びS2のうちの少なくとも一方が−C≡C−L’−A遊離基である)
に相当する。
・化合物の水溶性を増大させる極性基(例えば、アミド、スルホナート、サルフェート、ホスフェート、第四級アンモニウム、ヒドロキシル、ホスホナート、ポリオキシエチレン基);
・蛍光分子の吸収波長及び発光波長をシフトさせる電子供与基及び電子吸引基(例えば、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、ペルフルオロアルキル、アミド、ニトロフェニル、置換トリアジノ、スルホンアミド、アルケニル及びアルキニル基)。この場合、結合基Lは、2〜4個の炭素原子を有するアルケニレン又はアルキニレンセグメントから選択されると解される;
・本発明の化合物が生体分子にグラフトするのを可能にして、媒体中に存在する化合物が検出されて定量されるのを可能にする標識化合物を形成させる、反応性官能基(例えば、本発明の化合物を抗体にグラフトすることで得られる化合物は、相当の抗原が検出されるのを可能にする);
・媒体中で検出されるべき有機又は無機化合物と反応することができ、検出されるべき前記化合物と強い結合(共有結合又はイオン結合)又は弱い結合(水素結合)を形成する官能基、
から選択されうる。
・任意に置換基を持つ芳香環を有するアリール遊離基(例えば、p−トルイル、スチレニル、ピリジニル、オリゴピリジニル(特に、ビピリジニル及びテルピリジニル)、チエニル、又はピロリル)、
・少なくとも2つの縮合環を有するアリール遊離基(例えば、ナフチル、ピレニル、アントラセニル、フェナントレニル、キノリル、フェナントロニル、ペリレニル、フルオレニル、カルバゾリル及びアクリジニル)であって、(例えば、スルホナート(sulphonato)、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、エーテル及びハロゲン遊離基から選択される)少なくとも1つの置換基を任意に持つ遊離基;
・色素特性を有する遊離基、例えばクマリニル、ヒドロキシクマリニル、アルコキシクマリニル、トリスルホナートピレニル、シアニン、スチリルピリジニウム、ナフタルイミジニル又はフェニルフェンアントリジウム(phenylphenanthridium)遊離基、
から選択される。
−エステル末端基は、加水分解することで、相当の酸を生成することができ、これは続いて、スクシンイミドの形態で、例えば、タンパク質上にグラフトするための調製において活性化してもよく;
−ニトロフェニル基を還元することで(例えば、適当な触媒の存在下水素による)、相当の芳香族アミンを生成することができ、これは、続いて、チオホスゲンで活性化することでイソチオシアネートが得られ、このタイプの遊離基は、OH基を持つ化合物をグラフト化させる;
−既知の方法によって予め保護されている活性末端基は、保護されなくてもよい。例えば、ピロール上のBocで保護されたアミンは、所望の化合物(I)上で保護されない。
このようにして得られた暗緑色の溶液を続いてカニューレで4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−8−(p−ヨードフェニル)−2,6−ジエチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセン2’(100mg、0.19ミリモル)の無水THF(20ml)溶液に移した。当該溶液を15分間周囲温度で攪拌して、出発材料が完全に消失させた後(TLCでモニタリング)、水(10ml)を添加した。前記溶液をジクロロメタン(20ml)で抽出した。エバポレーション跡、有機性の残渣をアルミナカラム上でのクロマトグラフィーによって精製し(CH2Cl2/シクロヘキサン、90:10〜70:30のグラジエントを用いる)、そしてCH2Cl2/ヘキサン混合物中で再結晶化することで、化合物6が橙色の結晶形態で得られた(132mg、76%)。
化合物9は、活性化した酸性基を有しており、これにより、化合物はタンパク質又はアミノ残基を含む別の生体分子上にグラフトされるようになる。
化合物9の調製
化合物9の調製方法は、本発明の化合物にとって特定の官能基Gと、タンパク質のもの(リジン等)か、又は本発明の化合物を用いて標識されうる修飾オリゴヌクレオチドのものでありうるアミノ基との反応を示す。例えば、本発明の化合物に対する特定のタンパク質の結合は、当該タンパク質に特異的な生体の受容体が検出されるのを可能にする。
化合物11は、パラジウムとの園頭カップリングにより芳香族ハロゲン化物とカップリングすることができる真のアセチレン基Siを有する化合物である。
この化合物は、オキサゾリンの形態で保護されており、且つ、当業者に知られている方法で保護され得ない酸性基を有する。
化合物20の調製
化合物20は、化合物3及びハロゲン化アリールから以下の反応パターンに従い調製される。この反応は、置換基S1及びS2を修飾することを意図した、化合物3に対する園頭カップリングの一例である。
・化合物1’は、4,4−ジフルオロ−1,3,5,7,8−ペンタメチル−2,6−ジエチル−4−ボラ−3a,4a−ジアザ−s−インダセンを指しており、これは実施例1,4及び10〜13で得られた化合物と比較するためのものである。
Claims (20)
- 一般式(I)に相当する化合物
・置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7それぞれが、その他の置換基から独立して、H、−L−H遊離基、−G遊離基及び−L−G遊離基から成る群から選択され、
あるいは、2つの置換基R3及びR4が一緒に二価の遊離基Z34を形成し、そして/あるいは2つの置換基R6及びR7が一緒に二価の遊離基Z67を形成し、前記二価の遊離基が、それらが結合する炭素原子と一緒に、単環又は二環式の縮合環から成る群から選択される構造であって、各環が5又は6個の原子を有し、且つ炭素原子と、N、O及びSから選択される多くとも2つのヘテロ原子とを含んで成る、構造を形成し;
・Lが、単結合から成る結合基、あるいはアルキレン基及び直鎖又は分枝鎖アルケニレン基であって、任意にそれらの鎖に1又は複数の酸素原子を含んで成り、エーテル遊離基を形成するアルキレン基及び直鎖又は分枝鎖アルケニレン基、アルキニレン、あるいは、単環又は多数の縮合若しくは非縮合環を含んで成るアリーレン、から選択される1又は複数のセグメントから成る結合基、であり;
・Gが官能基であって、
−アミド基、スルホナート基、サルフェート基、ホスフェート基、第四級アンモニウム基、ヒドロキシル基、ホスホナート基及びポリオキシエチレンセグメント、から選択される極性基、
−シアノ基、ニトロ基、フルオロアルキル基、ペルフルオロアルキル基、アミド基、ニトロフェニル基、置換トリアジノ基、スルホンアミド基、アルケニル基及びアルキニル基、から選択される電子供与基又は電子吸引基であって、結合基Lが2〜4個の炭素原子を有するアルケニレン又はアルキニレンセグメントから選択される、電子供与基又は電子吸引基、
−前記化合物を生体分子上にグラフト化させる反応性官能基であって、有機化合物又は無機化合物と反応して、前記化合物と強い結合又は弱い結合を形成することができ、
−前記化合物が高分子である場合、トリアルキルシリル、又は架橋可能な基、から選択され、
−前記化合物が生体分子である場合、スクシニミジルエステル、スルホスクシニミジルエステル、イソチオシアネート、イソシアネート、ヨードアセトアミド、マレイミド、ハロスルホニル、ホスホラミダイト、アルキルイミダート、アリールイミダート、ハロゲン酸(halogenoacid)、置換ヒドラジン、置換ヒドロキシルアミン、カルボジイミド、から成る群から選択され、
−前記化合物が有機化合物である場合、アミノ基、ウレイド基、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、カルボキシル基、カルボニル基又はクラウンエーテル基、から選択される、
反応性官能基、
−無機化合物と反応して、前記化合物と強い結合又は弱い結合を形成することができる官能基であって、前記無機化合物が、酸化チタン、ゼオライト又はアルミナである場合、カルボキシラート基から、前記無機化合物が金属である場合、チオール基又はチオエーテル基から、あるいは前記無機化合物がシリカ及びシリコンの酸化表面である場合、シロキサン基から選択される、官能基、
であり;
・置換基S1及びS2がそれぞれ独立してF;置換基R1〜R7について定義された群から選択される遊離基;あるいは式−C≡C−L’−A、を表し、ここで、
−L’は単結合又はLについて定義した群から選択される遊離基であり、そして
−Aは
−発色団であって、
−p−トルイル、スチレニル、ピリジニル、オリゴピリジニル、チエニル、及びピロリル、から選択される、任意に置換基を持つ芳香環を有するアリール遊離基;
−ナフチル、ピレニル、アントラセニル、フェナントレニル、キノリル、フェナントロニル、ペリレニル、フルオレニル、カルバゾリル及びアクリジニルから選択される、少なくとも2つの縮合環を有し、任意に少なくとも1つの置換基を持つアリール遊離基;
−クマリニル、ヒドロキシクマリニル、アルコキシクマリニル、トリスルホナートピレニル、シアニン、スチリルピリジニウム、ナフタルイミジニル及びフェニルフェンアントリジウム(phenylphenanthridium)遊離基、から選択される色素特性を有する遊離基、
から選択される発色団、あるいは、
−スクシニミジルエステル、スルホスクシニミジルエステル、イソチオシアネート、イソシアネート、ヨードアセトアミド、マレイミド、ハロスルホニル、ホスホラミダイト、アルキルイミダート、アリールイミダート、ハロゲン酸(halogenoacid)、置換ヒドラジン、置換ヒドロキシルアミン、カルボジイミド、から成る群から選択される生体分子と結合することができる官能基、
−カルボキシラート基、チオール基、チオールエーテル基及びシロキサン基、から選択される無機化合物と結合することができる官能基、
−H、トリアルキルシリル、又は架橋可能な基、から選択される高分子化合物と結合することができる官能基、
−アミノ基、ウレイド基、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、カルボキシル基、カルボニル基又はクラウンエーテル基、から選択される有機化合物と結合することができる官能基、であり;S1及びS2のうちの少なくとも一方が−C≡C−L’−A遊離基(ここで、Aは前記発色団である)であると解される)。 - 結合基Lが、単結合、1〜10個の炭素原子を有するアルキレンセグメント、フェニレンセグメント、2〜4個の炭素原子を有するアルキニレンセグメント、2〜4個の炭素原子を有するアルケニレンセグメント、及び1〜12個の酸素原子を有するポリエーテルセグメント、から選択される少なくとも1つのセグメントから成ることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- 置換基S1及びS2のそれぞれが−C≡C−L’−A基(ここで、Aは前記発色団である)であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- L’が単結合又は1〜10個の炭素原子を有するアルキレンセグメント又は1〜12個の炭素原子を有するポリエーテルセグメントであり、そしてAが請求項1で定義されている発色団を表すことを特徴とする、請求項1又は3に記載の化合物。
- −置換基S1及びS2のうちの他方が−C≡C−L’−A基であり、ここで、Aが:
−スクシニミジルエステル、スルホスクシニミジルエステル、イソチオシアネート、イソシアネート、ヨードアセトアミド、マレイミド、ハロスルホニル、ホスホラミダイト、アルキルイミダート、アリールイミダート、ハロゲン酸(halogenoacid)、置換ヒドラジン、置換ヒドロキシルアミン、カルボジイミド、から成る群から選択される生体分子と結合することができる官能基、
−カルボキシラート基、チオール基、チオールエーテル基及びシロキサン基、から選択される無機化合物と結合することができる官能基、
−H、トリアルキルシリル、又は架橋可能な基、から選択される高分子化合物と結合することができる官能基、
−アミノ基、ウレイド基、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、カルボキシル基、カルボニル基又はクラウンエーテル基、から選択される有機化合物と結合することができる官能基、
から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - −置換基R1〜R7の少なくとも1つが−L−G基であり、ここで、Gが:
−前記化合物を生体分子上にグラフト化させる反応性官能基であって、有機化合物又は無機化合物と反応して、前記化合物と強い結合又は弱い結合を形成することができ、
−前記化合物が高分子である場合、トリアルキルシリル、又は架橋可能な基、から選択され、
−前記化合物が生体分子である場合、スクシニミジルエステル、スルホスクシニミジルエステル、イソチオシアネート、イソシアネート、ヨードアセトアミド、マレイミド、ハロスルホニル、ホスホラミダイト、アルキルイミダート、アリールイミダート、ハロゲン酸(halogenoacid)、置換ヒドラジン、置換ヒドロキシルアミン、カルボジイミド、から成る群から選択され、
−前記化合物が有機化合物である場合、アミノ基、ウレイド基、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、カルボキシル基、カルボニル基又はクラウンエーテル基、から選択される、
反応性官能基、
−無機化合物と反応して、前記化合物と強い結合又は弱い結合を形成することができる官能基であって、前記無機化合物が、酸化チタン、ゼオライト又はアルミナである場合、カルボキシラート基から、前記無機化合物が金属である場合、チオール基又はチオエーテル基から、あるいは前記無機化合物がシリカ及びシリコンの酸化表面である場合、シロキサン基から選択される、官能基、
から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - L’又はLが単結合又は1〜10個の炭素原子を有するアルキレン又は1〜12個の炭素原子を有するポリエーテルセグメントであることを特徴とする、請求項5又は6に記載の化合物。
- 遊離基A又は遊離基Gが、H、トリアルキルシリル、又は架橋可能な基から選択されることを特徴とする、高分子と結合することができる、請求項5又は6に記載の化合物。
- 架橋可能な基がメタクリラート、ビニル、スチリル、アニリノ、ピロリル、チオフェニル、フリル、イソシアネート及びエポキシド基から選択されることを特徴とする、請求項8に記載の化合物。
- 遊離基A又は遊離基Gがスクシニミジルエステル、スルホスクシニミジルエステル、イソチオシアネート、イソシアネート、ヨードアセトアミド、マレイミド、ハロスルホニル、ホスホラミダイト、アルキルイミダート、アリールイミダート、ハロゲン酸(halogenoacid)、置換ヒドラジン、置換ヒドロキシルアミン、カルボジイミド、から成る群から選択される、生体分子と結合することができる、請求項5又は6に記載の化合物。
- 官能基A又はGが、アミノ、ウレイド、ヒドロキシル、スルフヒドリル、カルボキシル、カルボニル又はクラウンエーテル遊離基から選択されることを特徴とする、有機化合物と結合することができる、請求項5又は6に記載の化合物。
- 基A又はGがカルボキシラート基であることを特徴とする、酸化チタン、ゼオライト又はアルミナと結合することができる、請求項5又は6に記載の化合物。
- A又はGがチオール基又はチオエーテル基であることを特徴とする、金属と結合することができる、請求項5又は6に記載の化合物。
- 基A又はGがシロキサン基であることを特徴とする、シリカ及びシリコンの酸化表面と結合することができる、請求項5又は6に記載の化合物。
- 置換基S1及びS2の一方が−C≡C−L’−A遊離基であり、他方の置換基がF、任意に置換基を持つ単環のアリール遊離基及び少なくとも二環式の縮合環を含んで成るアリール遊離基、から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- 置換基R3とR4が一緒にそれらを持つ五員環と環を形成し、そして置換基R6とR7が一緒にそれらを持つ五員環と環を形成することを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- 蛍光標識としての、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- エレクトロルミネセント材料としての、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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