JP5165283B2 - 合成ガングリオシド誘導体 - Google Patents
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Description
yは、
薬学的に許容されるグリコスフィンゴリピドの担体を包含する組成物が提供される。
yは、
薬学的に許容されるグリコスフィンゴリピドの担体を包含する組成物に関する。
この実施例では、脂肪族アシル鎖の長さが短いグリコスフィンゴリピドによる免疫抑制活性が、脂肪族アシル鎖の長さが長い対応グリコスフィンゴリピドの活性と比較された。
yはHであり、mは13であり、nは、−1(即ち、脂肪族アシル部を有しないリソグリコスフィンゴリピド)、1、13、17又は23の何れかであるものについて、免疫抑制活性が試験された。試験されたこのグリコスフィンゴリピドの炭水化物部は、GM3に相当するものであり、従って、試験されたこのグリコスフィンゴリピドもまたGM3 n=aの数字は−1〜23となる。
リンパ球増殖アッセイ:ヒトの細胞免疫応答のアッセイが、本発明の合成ガングリオシド誘導体による免疫応答効果を測定するために用いられ、かかる細胞免疫応答は、特定の抗原たる破傷風毒素(Ladisch et al.,Brochim Biophys.Aota,1125,180-88(1992))で刺激されたリンパ増殖が用いられた。保存剤が入っていないヘパリン(50U/ml)の全血から、フィコール−ヒパーク(Ficoll-hypaque)勾配遠心分離により、通常のヒト末梢血単核白血球が単離された(Boyum,Scand.J.Clin.Lab.Invest. 21,77-89(1968))。細胞は3回洗浄され、HB104完全培地に再懸濁された。自己由来のヒト血漿が添加され、その最終的な濃度は0.5%であった。通常のヒト末梢血単核白血球が、96ウェル(A/2)組織培養クラスターで培養された(コスタル(Costar)番号3696)。
グリコスフィンゴリピドの免疫抑制活性の決定におけるセラミド構造の役割:二つの合成グリコスフィンゴリピド、即ち、GM3n=1及びGM3n=−1(リソGM3)の活性が、様々な濃度におけるヒトリンパ増殖応答の阻害として、比較された(図4)。図4の各点は、3つの培養体の±SEMの平均を現し、対照の刺激は、11.5±3.0×103CPMであった。n=−1(リソGM3)であるグリコスフィンゴリピドの免疫抑制活性と比べて、n=1であるグリコスフィンゴリピドの免疫抑制活性が高い程度であることにより、脂肪族アシル構造の重要性は、免疫抑制活性が高い程度であることにより示された。
2 各群5匹のマウスの5個の刺激された膝窩リンパ節から回収された全単核白血球
3 自発性リンパ球増殖を2×105細胞/ウエルの細胞密度での細胞の[3H]チミジン取り込み量によって測定した。データは3個の培養物の平均±SDを示す。
この実施例では、構造
ジアルキルGM3の合成:
ジアルキルGM3は、以下の一般的計画によって合成した。
CH2Cl2(3mL)中のトリクロルアセチミデート(Murase, et al. Carbohydr. Res. 188, 71-80 (1989))(1;150mg、0.11mmol)および2−テトラデシルヘアデシル−1−オール(2;120mg、0.27mmol)の溶液に、モレキュラーシーブ4A,AW300(2g)を添加し、混合物を30分間攪拌し、次いで0℃に冷却した。ホウ素トリフルオリドエーテレート(0.04mL)をこの混合物に添加し、これを0℃で4時間攪拌し、濾過した。ジクロロメタン(50mL)を濾液に添加し、これをMNa2CO3および水で洗浄し、乾燥して(Na2SO4)蒸発させた。3:2の酢酸エチル−ヘキサンを用いてシリカゲル(30g)上で残渣をカラムクロマトグラフィーに付して、非結晶物として3(0.16g、89%)が得られた。
メタノール(5mL)中の3(75mg、0.045mmol)の溶液に、メタノール中の28%ナトリウムメトキシド溶液を5滴添加し、混合物を室温で10時間攪拌し、次いで水(0.5mL)を添加した。溶液をさらに8時間攪拌し、Amberlite IR−120(H+)樹脂で中和し、次いで濃縮した。Sephadex LH-20(30g)上で残渣をカラムクロマトグラフィー(MeOH)に付して、非結晶物として4(定量的)を得た。
ジアルキルGM3の免疫抑制活性;化学合成したジアルキルGM3を、一定範囲のグリココンジュゲート濃度(0〜20μM)に渡って、破傷風トキソイド誘導ヒトリンパ球増殖分析における免疫抑制活性に関して評価した。グリココンジュゲート処理培養物による細胞増殖の阻害%は、3連のグリココンジュゲート処理培養物の平均正味[3H]チミジン取り込み量を対照培養物と比較することによって、5回の別個の実験において計算した。各点は、3回の実験における平均阻害±SDを示す。対照刺激は、2.2±0.6×104cpmであった。ジアルキルGM3についてのID50は、0.3μMより低かった。図6に示されるように、ジアルキルGM3は、免疫抑制活性を示した。抗原誘導ヒトリンパ球増殖応答を50%阻害する濃度(ID50)は、1μMより低く、90%阻害が<7μMで観察された。これらの高度の阻害を平行実験でGM3(d:18:1−C18:0)、天然由来種のGM3の一つ(これも化学合成により得られた)により得られたものと比較した場合、GM3のものよりジアルキルGM3の方がより高い阻害度を示すことが容易に観察される。化学合成したジアルキルGM3(●)およびd18:1−C18:0GM3(▲)を、一定範囲のガングリオシド濃度(0〜10μM)に渡って、破傷風トキソイド誘導ヒトリンパ球増殖分析における免疫抑制活性に関して評価した。各点は、3重の培養の平均±SEMを示す。対照刺激は1.6±0.4×104cpmであった。ジアルキルGM3は、0.2μMのID50を有しており、GM3D18:1−c18:0より4倍以上強力であった(図7)。これらの結果は、化学合成したジアルキルGM3が、破傷風トキソイド誘導ヒトリンパ球増殖により測定した場合で、インビトロにおいてヒト細胞免疫応答を強く阻害することを実証している。
本実施例においては、以下の構造
合成:GM5を合成するための一般的合成ストラテジーは以下に示される:
インビトロにおけるαおよびβGM5の免疫抑制剤活性:αおよびβGM5の免疫抑制剤活性は、上記のヒトリンパ細胞増殖により測定した。表3は、αおよびβGM5の両者が可能性のある免疫抑制剤であることを示す。αGM5は、2.5nMおよび5.0nMの両方においてヒトリンパ細胞の増殖の99%阻害を示す。βGM5はやや劣る阻害を示し、2.50nMにおいて86%そして5.0nMにおいて97%である。
Claims (6)
- nが13であり、そしてmが14である、請求項1の人工的疎水性アンカーを有する合成ガングリオシド。
- nが13であり、そしてmが14である、請求項3の組成物。
- nが13であり、そしてmが14である、請求項5の動物の免疫応答を抑制する方法。
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