JP4989965B2 - 治療薬デリバリー用ドラッグ放出生分解性繊維 - Google Patents
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Description
この出願は、1999年8月6日出願の米国仮出願第60/147827号の優先権を主張して2000年8月4日に出願した出願第09/632457号の一部継続である。
1.発明の分野
この発明は医薬品及び組織工学の分野に係り、特に治療薬のデリバリーに使用される薬物放出生分解性繊維に関する。
組織工学は、動物又はヒトにおける傷害、疾患又は先天異常の結果として失われた細胞を補充するのに生細胞を使用する学問分野である。これらの補充細胞は自家、同種間又は異種間でありうる。組織工学の分野は医学の新しい分野であり、最適な手順がまだ解明されなければならない。
本発明はゲル又はヒドロゲルを含む繊維構成体に関する。本発明は更にゲル又はヒドロゲルを充填した生分解性繊維の構成体及びそのような繊維を製造する方法に関する本発明は更に細胞の成長のための三次元マトリックスがインビトロ及びインビボ用途のために調製される組織工学及びドラッグデリバリー構成体及び方法を提供する。本発明はまた双方の生分解性ポリマー特性を変え並びに導入されたゲル又はヒドロゲルの特性を改変することによって治療剤の放出速度を操作する方法に関する。
本発明の一実施態様は、少なくとも一の繊維を含むドラッグデリバリー構成体であって、上記繊維が第一構成材と第二構成材を含み、上記第一構成材が生分解性ポリマーであり、上記第二構成材がゲルとヒドロゲルからなる群から選択される構成体を提供する。本発明の他の実施態様は、繊維を含むドラッグデリバリー構成体であって、上記繊維が第一構成材と第二構成材を含み、上記第一構成材が生分解性ポリマーであり、上記第二構成材が水であり、更に上記水が内方コアとして存在する構成体を提供する。本発明の更なる実施態様は、繊維を含むドラッグデリバリー構成体であって、上記繊維が本質的にゲル又はヒドロゲルからなるエマルションを含む構成体を提供する。本発明の一実施態様は、繊維を含むドラッグデリバリー構成体であって、上記繊維が第一構成材を含み、上記第一構成材がゲル又はヒドロゲルであり、更に上記繊維が中空孔部を含む構成体を提供する。本発明の一実施態様は、一又は複数の繊維を含むスカフォールド構成体であって、上記繊維が第一構成材と第二構成材を含み、上記第一構成材が生分解性ポリマーであり、上記第二構成材がゲルとヒドロゲルからなる群から選択される構成体を提供する。本発明の実施態様は、また本発明の繊維の製造方法を提供する。
本発明の他の実施態様は、上記の逆のもの、つまり外壁がゲル又はヒドロゲルを含み、内方孔部が生分解性ポリマー繊維を含むものを提供する。
本発明の他の実施態様は、ヒドロゲル又はゲルが生分解性ポリマー層の全体に無作為に分散しているモノフィラメント繊維を提供する。この構造は、生分解性ポリマー繊維が連続相を構成し、ゲル又はヒドロゲルが分散相を構成する明確な相分離を生じる。ここで使用される「連続相」とは、固体が懸濁し又は他の液体の液滴が分散している分散系中の液体を意味する。ここで用いられる「分散相」は、他の系の全体に分散した一の系の粒子又は液滴からなる分散系の相を意味する。
本発明の一実施態様では、上述した繊維は同様の構成体の繊維と組み合わせられる。他の実施態様では、異なるタイプの繊維と構成体が組み合わされる。
本発明のある実施態様では、繊維の層は隣接する内方繊維に外接する。内方繊維は外方繊維内にほぼ中心を置く。ある実施態様では、外接繊維の層の一又は複数は繊維の壁部又は繊維の孔部にヒドロゲル又はゲルを含む。更なる実施態様では、ゲル又はヒドロゲルが繊維の一又は複数の層の生分解性ポリマー内に分散相として取り込まれる。本発明の更なる実施態様は、各層がゲル、ヒドロゲル及び治療剤の様々な組成物を含む多層繊維を提供する。本発明のある実施態様は、その一又は複数の層内に一種を越える治療剤を含む繊維を提供する。
本出願において「決められた非均一パターン」とは、スカフォールドマトリックス内の一又は複数の治療剤の所望の三次元分布が達成されるようにスカフォールドマトリックスに特定の繊維を導入することを意味する。繊維内、おそらくはその中心内における治療剤の分布はポリマー繊維からの薬剤の放出後にマトリックススカフォールドの間質媒質中の続く空間分布を制御する。このようにして、所望の濃度勾配の空間的輪郭を、三次元スカフォールド構造内及びスカフォールドマトリックスの直ぐ周囲につくり出すことができる。時間的分布は、繊維のポリマー組成及びゲル又はヒドロゲル組成と繊維内に多層を使用することにより制御される。
また、本発明の様々な実施態様では、繊維は、約20ミクロン、約40ミクロン、約60ミクロン、約80ミクロン、約100ミクロン、約120ミクロン、約140ミクロン、約160ミクロン、約180ミクロン、約200ミクロン、約220ミクロン、約240ミクロン、約260ミクロン、約280ミクロン、約300ミクロン、約320ミクロン、約340ミクロン、約360ミクロン、約380ミクロン、約400ミクロン、約450ミクロン又は約500ミクロン(間の長さを含む)の直径を有することが考えられる。様々な実施態様では、繊維の直径は、約20ミクロンより少ないか又は約500ミクロンより多いものであってもよい。また、ある実施態様では3.5cmまでの直径の太い繊維が考えられる。好ましくは、繊維の直径は約60ミクロンから約500ミクロンである。
本発明の繊維は湿式又は乾式/湿式(ドライジェットウェット)紡糸法を使用して製造する。各方法は構築されている繊維の最終の特性に影響を及ぼす。湿式紡糸法は、凝固剤を含み液体浴中にポリマー物質を押出すプロセスである。凝固剤は典型的にはポリマー溶液中で溶媒と混和性であるポリマーの非溶媒からなるが、それはまた溶媒/非溶媒混合物を含みうる。ドライジェットウェット紡糸法では、ポリマー溶液が.凝固浴に入る前に空気ギャップにさらされる。
本発明の更なる側面は、一又は複数の治療剤の空間的及び時間的濃度制御を可能にする移植片を調製するための繊維スカフォールドを製造する方法である。この方法は一般に生分解性ポリマー繊維を三次元繊維のスカフォールドに形成することを含む。治療剤又は治療剤群は決められた非均一パターンに繊維スカフォールド中に分配される。
本発明のある実施態様では、繊維層中に含まれるゲル及びヒドロゲルは無限希釈濃度で存在しうる;つまり、ゲル又はヒドロゲルの濃度はゼロであり、水は、ゲル又はヒドロゲルの代わりに、治療剤を含む他の物質及び/又は活性剤と共に又はそれらなしに使用される。
他の実施態様では、内方ゲル又はヒドロゲルコアを囲撓するPLLAシースは、生分解性ポリマーを含む連続相と界面活性剤によって安定化された水相を含む分散相の二相からなる。水相は場合によっては治療剤を含んでいてもよい。分散相の量は繊維の重量に対して約0重量%から約85重量%の範囲である。好適な実施態様では、分散相の量は繊維の重量に対して約33重量%から約50重量%の範囲である。分散相の比が増加すると、ポリマーの分解速度が増加する。これにより、充填した治療剤の放出速度が増大する。
他の実施態様では、ゲル化剤がポリマー溶媒に可溶性であり、繊維製造時にポリマー溶液と混合される。この実施態様では、ゲル化剤が水相に維持されるよりもむしろ、ポリマーと分子的に混合される。繊維が分解するにつれてゲル又はヒドロゲル中にゲル化剤をゆっくり放出する同じ正味の効果がある。この実施態様は有機的に可溶性のゲル化剤供給源の使用を許容する。
本発明の他の実施態様では、ゲル又はヒドロゲルは外部シースであり、生分解性ポリマーは内部コアである。この実施態様では、ゲル化剤は凝固浴中にあり、これは外部ゲル化である。
本発明の不均一なスカフォールドをつくりだすために、治療剤がここに記載される方法によってマトリックスの個々の繊維中に封入される。治療剤は各個々の繊維からゆっくりと制御された形で放出される。繊維形態は、ミクロスフィア、多孔部性プラグ又はパッチのような当該分野になじみのあるものに対して知られている他の遅い薬剤放出剤よりもドラッグデリバリープラットフォームとして多くの利点を有している。繊維の主な利点は、細胞が適切に機能する細胞に付着し、広がり、分化し、成熟することを可能にする、パターンを伴うか伴わないで、複雑な三次元の織られ、又は不織のスカフォールドを提供することができることである。それらはパターンを形成することができるので、特定のタイプの細胞を誘導して放出される特定の走化性因子のためにスカフォールドの特定の領域に移動させるために「洗練された(smart)スカフォールド」を製造することができる。このスカフォールドは発生学的発達中とポスト発生学的組織の双方において細胞外マトリックス物質の機能を模倣する。また、自然に似た構造を連想させない組織修復又は再構築のための成長基質を提供する独特のスカフォールドをフィラメントから形成できる。
繊維はまたステントのような用途で短期の機械的支持体を体に提供するという利点を有しており、ポリマー繊維が、任意の筒状体の管腔、例えば動脈、静脈、管(例えば胆管、尿管、尿道、気管等々)、消化路、例えば食道、腸、大腸、及び結合組織、例えば腱、靱帯、筋肉及び骨を維持することができる。繊維は治癒過程の間、機械的強度又は引っ張り強度を支持する有用な構造を提供する。繊維はまた神経再生又は神経又は脊髄の再構築を促進するために有用であり得る。
この発明の範囲には多数の組み合わせと変形態様が存在する。この発明は多層多構成材形態での生分解性ポリマー繊維とのゲル又はヒドロゲルの組み合わせを網羅し、ここで、各層は次の外方層内に完全に含められ、内方層は外方層内にほぼ中心を置く。これらの層は異なったゲル又はヒドロゲル、又は異なった生分解性ポリマーから構成され得る。
この発明はまた生分解性ポリマー層内における分散相としてのゲル又はヒドロゲルの使用を含み、ここで、連続相は生分解性ポリマー相である。分散相は内部又は外部の界面活性剤によって安定化されうる。
生分解性ポリマー層内の分散ゲル又はヒドロゲルの場合、及び生分解性ポリマー層の内部にあるゲル又はヒドロゲルの場合、許容可能な特別の場合は、ヒドロゲルの濃度がゼロの場合である。これは、ゲル又はヒドロゲルの代わりに(他の物質を含むか含まない)水を用いることができることを意味している。
これは多数の潜在的な組み合わせを生じる。基本的なタイプは内部ゲル又はヒドロゲルを持つ外部生分解性ポリマーとその逆の設計、つまり、内部コアとして生分解性ポリマーを持つ外部のゲル又はヒドロゲルである。これらの組み合わせのそれぞれにおいて、生分解性ポリマーは分散水、ゲル又はヒドロゲル相を有していても有していなくともよい。他の場合はゲル又はヒドロゲル分散相を持つモノフィラメント繊維である。
更に、治療剤の放出速度を制御し、よって治療剤の放出を時間的に制御する様々な手段がある。次の検討はポリマーシースがゲル又はヒドロゲルの内部コアを囲撓する繊維形態にのみ関する。ポリマーの制御の最初の点は、低分子量ポリマーを高分子量の繊維形成ポリマーと混合することである。このようにして、低分子量成分は迅速に分解し繊維から拡散することができ、繊維をより多孔部性にする。これにより、ゲル又はヒドロゲル内の内部治療剤へのアクセスが可能になる。繊維の放出速度を加速する第二の手段は二相繊維をつくり出すことであり、そこでは連続相が生分解性ポリマーで、分散相が界面活性剤によって安定化される水性ポケットである。分散相の濃度が増加すると、外側から内部ゲル又はヒドロゲルへの経路がつくり出され、そこでは分解されなければならない唯一のポリマーが分散水相の様々なポケット間にある。これは、より少ないポリマーを分解するようにし、ゲル又はヒドロゲルを外界に連結し、よって治療剤の放出を加速させるという効果を有する。この分散水相は同じ又は異なった薬剤又は治療剤を含むことがまたできる。この場合、分散水相中の薬剤又は治療剤が最初に放出され、続いてゲル又はヒドロゲル中の治療剤が放出される。ポリマー繊維壁部中の薬剤又は治療剤の放出速度を変更するためには、水性に対して分散相が今度はゲル又はヒドロゲルであるように上記の記述に僅かに適合させることができる。この場合、流体経路の短縮が水性分散相の場合のように存在するが、しかしながら、連結経路は今度はゲル又はヒドロゲルのポケットを通過しなければならず、そこで、治療剤の拡散が純粋に水性の経路と比較して遅延される。拡散が遅延される度合いはゲル又はヒドロゲルの対応、及び架橋のタイプ及び度合い、及びゲル又はヒドロゲルの濃度の関数である。これらのパラメータの全てが繊維を形成する者の制御内にある。また繊維の長軸に沿った距離の関数として生分解性ポリマー内の分散水性又はゲル相の濃度を制御することもできる。この手段によって、繊維の長さに沿った放出速度の決まった勾配を持たせて、繊維の一端と他端の放出速度を異なるものとできる。この放出速度の変化は治療剤濃度の勾配と組み合わされても又は組み合わされなくともよい。同じ手段によって、一端で分散相が例えば純粋に水性であり、繊維の第二端で分散相がゲル又はヒドロゲルであるようにポリマー繊維に沿った距離の関数として分散相の内容量を変化させることができる。分散相内のゲルの濃度を変化させることを含む他の勾配もまた可能である。よって、多くの制御が繊維の放出速度に利用できる。繊維のポリマー壁部のこれらの変化とは別に、治療剤を含む、繊維のコア中のゲル又はヒドロゲル内の架橋剤のタイプ、濃度、及び架橋度を変更することによってこの繊維からの放出速度を制御することもできる。
これらの方法によって、ゲル又はヒドロゲルコアからの、又は生分解性ポリマー繊維のシースに分散された治療剤の放出速度は、生分解性ポリマーシースの存在によって変更可能であることが分かる。
分散相が治療剤をまた含むゲル又はヒドロゲルである場合、その治療剤の放出は、生分解性ポリマー、分子量分布及び分散相の濃度の同じ選択手段によって制御することができる。加えて、ゲル又はヒドロゲルの性質がモノフィラメント繊維内の分散相からの治療剤の放出をまた改変する。
本発明における使用のために好適なポリマーには、ポリ(L-乳酸)、ポリ(DL-乳酸)、ポリカプロラクトン、ポリ(グリコール酸)又はポリ無水物の単一ポリマー、コポリマー又はポリマー混合物が含まれる。再構成コラーゲン又は天然絹のような天然に生じるモノマーもまた使用することができる。当業者であれば、これらのポリマーはこの発明に使用することができる一クラスの生分解性ポリマーマトリックスの単なる例であることを理解する。更なる生分解性マトリックスには、ポリ無水物、ポリオルトエステル、及びポリ(アミノ酸)(Peppas及びLanger, 1994)。任意のそのようなマトリックスを、この発明で使用される制御された性質を持つ生分解性ポリマーマトリックスを製造するために利用することができる。非毒性の分解生成物を製造する生分解性ポリマーの非網羅的リストを表1に列挙する。
単純な説明では、ゲルは固体のように作用する液体系である。より技術的に定義すると、ゲルは、少なくとも二相を持ち、その一相が弾性固体として作用する連続した三次元網目構造を形成するコロイド系である。物理的、分子的、又は化学的結合によるゲル形成により系の非常な分子量が得られる。形成された粘弾性物質は損失係数(loss modulus)G"よりも大きい貯蔵弾性率G'を有しており、G'とG"は双方とも周波数と独立である[E. R. Morris, Polysaccharide solution properties: origin, rheological characterization and implications for food systems, Frontiers in Carbohydrate Research 1: Food Applications(R. P.Millane, J. N. BeMiller,及びR.Chandrasekaran編), Elsevier, London, 1989, p.132.]貯蔵弾性率は試料の合成を特徴付け、損失弾性率は流れに対する試料の抵抗を特徴付ける。[Damodaran, Srinivasan, Food Proteins and Their Applications, Food Science and Technology (Marcel Dekker, Inc.); New York Marcel Dekker, Inc., 1997.]例はポリマー溶液、ミセル溶液、マイクロエマルションであり、更に最近では非常に低い濃度で小有機分子の存在によってゲル化される多数の有機溶媒を用いるものまで分野は拡張されている。
ヒドロゲルは、非常に長い時間変形した後でさえ系が戻る記憶された参照形状が存在するという意味で弾性的固体である。
本発明において使用されるゲル物質のタイプには、多糖類、限定されるものではないがアミロース、アミロペクチン、グリコーゲン、セルロース、ヒアルロナート、コンドロイチン、ヘパリン、デキストリン、イヌリン、マンナン、キチン、ガラクトース、グアーガム、カラギーナン、寒天、フルセララン、キサンタンガム、他の親水コロイドガム、ペクチン、ローカストビーンガム、アカシア、ガッティガム、ペントサン、アラビノガラクタン、その合成誘導体、及びその混合物が含まれる。
例示的な天然ポリマーには、天然に生じる多糖類、例えば、アラビナン、フラクタン、フカン、ガラクタン、ガラクツロナン、グルカン、マンナン、キシラン(例えばイヌリン)、レバン、フコイダン、カラギーナン、ガラトカロロース(galatocarolose)、ペクチン酸、ペクチン、アミロース、プルラン、グリコーゲン、アミロペクチン、セルロース、デキストラン、デキストリン、デキストロース、グルコース、ポリグルコース、ポリデキストロース、ポスツラン、キチン、アガロース、ケラチン、コンドロイチン、デルマルタン、ヒアルロン酸、アルギン酸、キサンタンガム、デンプン及び様々な他の天然ホモポリマー又はヘテロポリマー、例えば次のアルドース、ケトース、酸又はアミンの一又は複数を含むもの:エリトロース、トレオース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、グルコース、デキストロース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、エリトルロース、リブロース、キシルロース、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、スクロース、トレハロース、マルトース、セロビオース、グリシン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、グルクロン酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクツロン酸、マンヌロン酸、グルコサミン、ガラクトサミン、及びノイラミン酸、及びその天然に生じる誘導体が含まれる。従って、適切なポリマーには、例えばアルブミンのようなタンパク質が含まれる。
ポリマー材料は、生理学的pHへの変化、カルシウムイオン(アルギン酸塩)又はホウ酸塩イオン(ポリビニルアルコール)のポリマー中への拡散、又は体温(37EC)への温度変化によって、単独で、又は添加された触媒の存在下で、重合できるか又は外因性手段の適用、例えば光、超音波、放射線、又はキレート化によってその粘度がインビボで改変できる物質から選択される。
本発明のポリマー繊維に封入される治療剤の一クラスは、血管形成を促進する治療剤である。新しい組織の成功裏の工学には血管網目構造の樹立が必要となる。血管形成の誘導は、様々な因子によって媒介され、この何れかは本発明と併用される(FolkmanおよびKlagsbrun,1987,及びそこに引用された文献で、それぞれが出典明示によりここに取り込まれる)。血管形成因子の例には、限定されるものではないが、血管内皮増殖因子(VEGF)又は血管透過性因子(VPF);酸性線維芽細胞増殖因子(aFGF)及び塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)を含む線維芽細胞増殖因子のメンバー;インターロイキン-8(IL-8);上皮細胞成長因子(EGF);血小板由来成長因子(PDGF)又は血小板由来内皮細胞成長因子(PD-ECGF);トランスフォーミング成長因子α及びβ(TGF-α、TGF-β);腫瘍壊死因子α(TNF-α);肝細胞増殖因子(HGF);顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF);インスリン成長因子-1(IGF-1);アンジオゲニン;アンギオトロピン;アンギオテンシン;フィブリン及びニコチンアミドが含まれる(Folkman, 1986, 1995; Auerbach及びAuerbach, 1994; Fidler及びEllis, 1994; Folkman及びKlagsbrun, 1987; Nagy等, 1995)。
ある実施態様では、本発明のポリマー繊維に導入される特定のサイトカインの使用が考えられる。以下の表2は限定するものではないが、本発明の使用に考えられるサイトカイン及び関連因子の例である。
3.1.1.1.表2
本発明のポリマー繊維内に導入されるポリヌクレオチドは十分な種類の核酸分子まで拡張される。よって、核酸にはゲノムDNA、cDNA、一本鎖DNA、二本鎖DNA、三本鎖DNA、オリゴヌクレオチド、Z-DNA、mRNA、tRNA及び他のRNAが含まれる。DNAがリボザイム又はアンチセンスRNAのような治療用RNAを発現するために使用される場合でさえ、DNA分子が一般に好適である。
選択されるタンパク質又はRNAをコードする「遺伝子」又はDNAセグメントは一般に選択されるタンパク質又はRNAをコードする配列を含むが、DNAから得られる種の全ゲノムDNAから単離され、又は分離精製されるDNAセグメントを意味する。「遺伝子」及び「DNAセグメント」という用語には、DNAセグメントとそのようなセグメントのより小さい断片、また例えばプラスミド、コスミド、ファージ、レトロウイルス、アデノウイルス等々を含む組換えベクターが含まれる。
本発明は、用いられるコードセグメントが選択されたタンパク質又はRNAをコードし、標的細胞に有意な悪い影響を持たないコード又は調節配列を含まない限り、高度に精製されたDNA又はベクターを用いることを必要としない。従って、有用な核酸配列は更なる残基、例えばコード領域の5'又は3'部分の何れかに隣接する更なる非コード配列を含むか、又は様々な内部配列、つまり、遺伝子内に生じることが知られているイントロンを含みうる。
適切に選択された遺伝子又はDNA分子を同定した後、当該分野において現在知られている多くのベクターの何れかにそれを挿入することができ、その結果、それが標的細胞に導入されると選択されたタンパク質の発現と産生を指示する。組換え発現ベクターにおいて、DNAセグメントのコード部分はプロモータ/エンハンサエレメントの制御下に位置せしめる。プロモータは、例えば組換えクローニング及び/又はPCR技術を使用してコードセグメント又はエキソンの上流に位置した5'非コード配列を単離することによって得ることができるように、選択された遺伝子に天然に付随するプロモータの形態であってもよい。
タンパク質の発現を達成するための組換えプロモータの使用は分子生物学の分野の当業者に一般に知られており、例えば、Sambrook等(1989; 出典明示によりここに取り込む)を参照のこと。用いられるプロモータは構成的か又は誘導的であってもよく、適切な条件下で使用して導入DNAセグメントの高レベル又は調節された発現を指示することができる。構成的プロモータの制御下での遺伝子の発現は遺伝子発現を誘導する特異的基質の存在を必要とはせず、細胞成長のあらゆる条件下で生じる。これに対して、誘導的プロモータによって制御された遺伝子の発現は誘導薬剤の有無の影響を受ける。
組織特異的プロモータ/エンハンサエレメント及び組織特異性を示す転写制御領域の例には、限定するものではないが、膵腺房細胞において活性のあるエラスターゼI遺伝子コントロール領域;膵臓細胞において活性のあるインスリン遺伝子制御領域;リンパ球様細胞において活性のある免疫グロブリン遺伝子制御領域;肝臓において活性のあるアルブミン、1-抗トリプシン及び-フェトプロテイン遺伝子制御領域;骨髄性細胞において活性のある-グロビン遺伝子制御領域;脳のオリゴデンドロサイト細胞において活性のあるミエリン塩基性タンパク質遺伝子制御領域;骨格筋において活性のあるミオシン軽鎖-2遺伝子制御領域;及び視床下部において活性のある性腺刺激放出ホルモン遺伝子制御領域が含まれる。
そのような実施態様では、標的細胞に遺伝子を接触させるには、遺伝子挿入断片をそのゲノムが含む組換えウイルス粒子を調製し、本発明のポリマー線維からの放出を介して標的細胞又は組織を接触させ、それによってウイルスが細胞に観戦し、遺伝子物質を移送する。
コード化されたタンパク質又はポリペプチドの機能的性質を改変するために設計されるヌクレオチド配列に変化を導入する方法は当該分野でよく知られている。そのような修飾には、塩基の欠失、挿入又は置換、よってアミノ酸配列の変化が含まれる。変化を実施してタンパク質の活性を増加させ、その生物学的安定性又は半減期を増加させ、そのグリコシル化パターンを変化させ、温度感受性を付与し、又はタンパク質の発現パターンを改変させる等ができる。ヌクレオチド配列に対するそのような修飾の全てがこの発明に包含される。
所望される場合、核酸セグメント又は遺伝子は、例えばタンパク質又はポリペプチド又は様々な薬学的に活性な薬剤のような更なる薬剤と組み合わせて投与できることがまた理解される。遺伝子材料が蘇生物の一部を構成している限り、更なる薬剤が標的細胞又は組織との接触時に顕著に悪影響を生じないならば、また含めることができる他の成分に実際に制限はない。よって、核酸は、例えば米国特許第5270300号に開示され、出典明示によりここに取り込まれる血管形成因子を投与することを望むある種の実施態様では、様々な他の薬剤とともに送達させることができる。
単に例として挙げると、本発明によって提供される遺伝子には、限定されるものではないが、ホルモン、成長因子、成長因子レセプター、インターフェロン、インターロイキン、ケモカイン、サイトカイン、コロニー刺激因子及び走化因子、転写及び伸長因子、キナーゼとホスファターゼを含む細胞分裂制御タンパク質、DNA修復タンパク質、アポトーシス誘導遺伝子;アポトーシス阻害遺伝子、発癌遺伝子、アンチセンス発癌遺伝子、癌抑制遺伝子;血管形成及び抗血管形成タンパク質;免疫応答刺激及び調節タンパク質;細胞表面レセプター、補助シグナル伝達分子及び輸送タンパク質;酵素;及び抗菌及び抗ウイルスタンパク質が含まれる。
本発明の様々な態様に必要な必須の材料及び試薬はキットとして組み合わせることができる。また、本発明のキットは、典型的には、例えば所望のバイアルが中に保持される射出又は中空成形プラスチック容器のような、商業的販売のために厳重に閉じこめて所望の部品を含むバイアルを収容する手段を含む。容器の数やタイプにかかわらず、本発明のキットは典型的にはキット部品の使用のための指示書とともに包装される。
次の実施例は本発明の好適な実施態様を実証するために含めるもので、決して本発明の範囲を制限することを意図するものではない。次の実施例に開示された技術は本発明の実施において良好に機能する本発明によって発見された技術を表し、よってその実施のための好適な形態を構成するものと考えることができることは当業者には理解されるはずである。しかしながら、当業者であれば、本明細書に鑑みて、開示された特定の実施例に対して多くの変更を行うことができ、本発明の精神と範囲から逸脱しないで同様の又は類似の結果をなおも得ることができることを理解するはずである。
3.2. ゲル又はヒドロゲル孔部繊維の押出し
本発明の一実施例では、次の手順を使用してゲル又はヒドロゲル孔部薬剤放出繊維をつくりだす。使用される装置は、鈍い端部の皮下注射針が中心に位置する小径皮下注射チューブを通じて凝固剤孔部流体が供給される繊維紡糸ノズル(スピナレット)の詳細を示している図7に示される。しかし、大規模な形式のもの及び特別に製作された装置を含む任意の類似の構造も本発明の範囲内に含まれる。この構造により、水系ゲル又はヒドロゲルによって穿孔されたポリマー環が紡糸ノズルを通過して流れるようにできる。先ず、生分解性ポリマー、例えばポリ(L-乳酸)(PLLA)、ポリ(DL-乳酸)、ポリカプロラクトン、ポリ(グリコール酸)、ポリ無水物、又はこれらの又は他の生分解性ポリマーのコポリマー又は混合物を、ポリマーのタイプに応じて5から30重量%の範囲の濃度で、所定の適切な溶媒(A)に溶解するが、200kDの分子量のPLLAの場合は10重量%が好ましい。この実施例では、溶媒(A)は水と低混和性であり、凝固浴溶媒(B)とは非常に混和性であるが、孔部のゲル又はヒドロゲル中の水とはそうではない。水は溶媒としては機能せず又はこの出願では非溶媒である。溶媒(A)の好適な選択はクロロホルムと塩化メチレンを含む。ひとたびポリマーが選択された溶媒に溶解したところで、典型的には、非溶媒(溶媒C)を、溶媒系の溶媒和力を低下させないが溶液をその曇り点にする適切な濃度でポリマー溶液に添加する。この非溶媒は溶媒(A)及び溶媒(B)と非常に混和性であり、ある場合には、溶媒(B)と同じであってもよい。典型的な選択は、イソ-オクタン、シクロヘキサン及びヘキサンである。この非溶媒が溶液中のポリマーをその曇り点近くにする結果、溶液は、凝固浴の溶媒(B)中に押し出されると、より速やかに沈殿して繊維を形成する。
3.3.ゲル被覆ポリマー繊維の押出加工
本発明の他の実施例では、ヒドロゲルが被覆されたPLLA又は他の生分解性ポリマー繊維をつくる。押出プロセスは、使用される凝固剤浴がヒドロゲルのための凝固剤又は架橋剤を含むことを除いて、記載したものと同様である。ポリマーとヒドロゲルを先に記載したものと同様の紡糸ノズルを通して押出し、ポリマー溶液(場合によっては分散水性又はゲル相に薬剤を含む)を紡糸ノズルの内方孔部を通して押出し、ゲル又はヒドロゲル(場合によっては薬剤を含む)溶液を紡糸ノズルの外部環を通して押出す。溶液を、記載されたようにして又は当業者に知られた他の方法で調製し、紡糸ノズルを通して同時に押出す。二重管紡糸ノズルの場合、ポリマー溶液は凝固剤に直接さらさないで押出す。この場合、ポリマー溶媒は後処理工程によって除去されなければならず、あるいは特段の理由がない限り、凝固浴が、少なくとも一つが水とポリマー溶媒の双方に混和性である溶媒混合物を含みうる;その例はイソプロピルアルコール、アセトン等である。これにより、ポリマー溶媒(典型的にはクロロホルム又は塩化メチレン)は水混和性溶媒によって担持されているゲル又はヒドロゲル外部層を通って離れる。凝固剤浴はまたゲル又はヒドロゲルを架橋し又は形成等する当業者に知られた溶液を含む。アルギン酸塩ヒドロゲルの場合、凝固剤浴は適切なCaCl2の濃縮水溶液でありうる。ポリマー溶液とアルギン酸塩溶液が紡糸ノズルから流れ出ると、アルギン酸塩溶液(これは上に記したようにCaCO3とGDLを含みうる)が凝固剤と接触し、溶液中のカルシウムイオンによって架橋される。ポリマー凝固剤が使用される場合、ポリマー/エマルション中の溶媒が凝固剤中に拡散し、ポリマーが繊維を形成する。凝固剤が使用されない場合は、ポリマー溶液は、迅速に架橋するアルギン酸塩溶液によって封入され、アルギン酸塩の殻で覆われた繊維が形成される。ポリマー内に残留する溶媒は適切な後処理技術によって除去することができる。
凝固剤の孔部流体を使用するゲル又はヒドロゲル外方中空繊維の押出
本発明の一実施例では、次の手順を使用してゲル又はヒドロゲルが外部にある中空繊維をつくる。装置は、三重管紡糸ノズルを含み、これはまた3基のポンプを意味する。凝固剤浴は、一端を凝固剤浴に浸漬し、他端を隔膜で密封して垂直に取り付けられたガラス管からなる。凝固剤は、針で隔壁に孔部をあけ大容積のシリンジで管中の空気を抜き出すことによってリザーバから管中に引き抜きされる。満たされたところで、シリンジ針を取り除き、隔膜で管を密封する。実施例2と同様に、凝固剤はゲル又はヒドロゲルの外部層をゲル化する手段を含まなければならない。また、例えばアルギン酸塩の場合、塩化カルシウム溶液が適している。ゲル又はヒドロゲル溶液は最外管を通って流れ、生分解性ポリマーは内部管を通って、上述のポリマー用の凝固剤は最内管を通って流れる。繊維は決まった速度で凝固浴から引き抜かれる。実験室では、発明者等はその角速度を維持することができる改造した可変速度旋盤に付設した円筒を使用した。ついで、引き抜き押し出された繊維を円筒から、また繊維を壊さないで繊維の中心の凝固剤を除去した。残留凝固剤と水を、推奨された保存条件に応じて、凍結乾燥、凍結又は絶対(オーブン)乾燥、及びデシケーター又はフリーザーに配する。
孔部流体として水を使用する中空繊維の押出(水孔部繊維)
本発明の一実施例では、次の手順を使用して水孔部薬物放出繊維をつくる。装置は実施例1に使用するものと同様である。この構造により、水系流体が孔部にある紡糸ノズルを通してポリマー環が流れるようにする。先ず、生分解性ポリマー、例えばポリ(L-乳酸)(PLLA)、ポリ(DL-乳酸)、ポリカプロラクトン、ポリ(グリコール酸)、ポリ無水物又はこれらの又は他の生分解性ポリマーのコポリマー又は混合物を、ポリマーのタイプに応じて、5から30重量%の範囲の濃度である適切な溶媒(A)に溶解させるが、10重量%が200kDの分子量のPLLA2は好適である。この実施例では、溶媒(A)は水と低混和性であり、凝固浴溶媒(B)と非常に混和性であるが、孔部中の水とは混和性ではない。水はこの出願では溶媒又は非溶媒としては機能しない。溶媒(A)の好適な選択はクロロホルムと塩化メチレンを含む。ポリマーが選択された溶媒に溶解したところで、非溶媒がポリマーの溶媒系の溶媒和力を低減するが、溶液をその曇り点にしない適切な濃度でポリマー溶液に加えられる。この非溶媒(溶媒C)は溶媒(A)及び溶媒(B)と非常に混和性である。典型的な選択はイソ-オクタン、シクロヘキサン及びヘキサンを含む。この非溶媒は溶液中のポリマーをその凝固点近くにした結果、溶液は凝固浴中に押し出されるとき繊維をより速やかに形成する。
親水性繊維に対する実施例1の代替製造法
唯一の差異は、低分子量(典型的には200から600ダルトンの範囲)のポリ(エチレングリコール)(PEG)のような分子を凝固浴として使用することである。この分子はクロロホルムと塩化メチレンとは混和性であるがPLLAのようなポリマーの非溶媒である。従って、それは凝固浴として適しているが、この独特の凝固浴は繊維の壁部にPEGの相互貫入網目構造をつくり、水性環境にさらしたときにそれらを親水性にする。これは移植に対して興味ある意味を持ち得、繊維に対する細胞応答を変えうる。
本発明のこの側面では、繊維の平行アレイを管に充填し、軸索成長のためにニューロトロフィンを充填する。管はこの発明において記載された構成体の繊維の非常に大きな形態であり、ゲル又はヒドロゲルコアはゼロ濃度を持ち得、あるいは別法として、ゲル又はヒドロゲルの外部シース、生分解性ポリマーからなる中間層を持つゲル又はヒドロゲルの多構成材内部コアを持つように設計してもよい。最内ゲル又はヒドロゲルはゼロの濃度を有していてもよく、生分解性ポリマー層に、分散相に又はポリマーと直接混合して治療剤を充填してもよい。外部ゲル又はヒドロゲルはまた内部ゲル又はヒドロゲルのように治療剤を含んでいてもよい。管内には、その構成体がこの発明又は我々の前の発明によって記載されたものでもそうでなくてもよい繊維の平行アレイがある。この実施例では、管か又は少なくとも一の繊維の少なくとも一の構成体がこの発明に記載した構成体でなければならない。管内のこの繊維アレイを切断された末梢又は中枢神経に位置させる。治療剤は、線形又はある他の適切な勾配で、それらが充填される装置のあらゆる部材中(ここに記載した任意のかつ全ての可能な構成体における管の外部ゲル又はヒドロゲル、中間生分解性ポリマー層、又は管の最内コア、並びに管内の個々の繊維)に充填することができるが、勾配は所望される装置内における場合ごとに異なりうる。この装置は神経スタンプの末端間のギャップを架橋して移植される。装置が、ニューロトロフィン、抗炎症剤、血管形成因子、特異的走化又は化学反発剤等々からなりうるその治療剤を放出すると、軸索、脈管構造、及び他の支持細胞及び組織が傷害を移動し始める。軸索が遠位端に達したところで、案内キューがシュワン又はグリア細胞によって提供され、ついで再連結をなすことができる。軸索はこれらの繊維束による接触性案内を受け、非充填繊維を使用するラット座骨神経切除において少なくとも1.8cm移動することができることが過去に見いだされている。管中の未充填繊維の最適な密度はラット座骨神経成長に対して1.5mm直径の約32繊維である。
ポリマー繊維ステントの調製と使用
他の実施例では、繊維に対象の薬剤を充填し、機械的強度が必要とされるステント又は端医療装置に使用することができる。ステントは、機械的性質に必要ならば充填した繊維が未充填の繊維と混ざるようにして織ることができる。
繊維はまた配置部位に薬剤を送達するために市販のステントと併せて使用することができる。この場合、繊維は機械的支持をもたらすのではなく、単にドラッグデリバリーリザーバとなる。
創傷被覆材の調製と使用
他の実施例では、ガーゼ又は包帯をこれらの繊維から製造することができる。この包帯は二つの側面を有し得、上面が再上皮形成のために分子を放出しこれらの細胞の基質を提供する。底面は皮膚組織の再生を促進する。この包帯は、火傷、全層皮膚創傷及び慢性又は非治癒創傷及び痛みを含む皮膚創傷治癒のために設計される。各繊維は他成分、多層の構造を持ち、皮膚創傷治癒の三段階に大まかに対応する薬剤又は因子の時間的放出をもたらし得る。
一例として、外傷の患者に設計された包帯の場合、放出される最初の化学物質は出血を停止させるのに役立つ凝血促進剤でありうる。ついで、次の層は創傷治癒の次の段階のために好中球及びマクロファージの補充に役立つサイトカインを放出しうる。最後に、過剰な瘢痕組織を低減するのに役立ち、特に火傷患者を何もできない状態にする収縮を阻害する因子の放出がある。
人工動脈の製造
ここに記載した技術を使用して人工動脈を構築することができる。一連の中空で同芯の円筒状部分を、様々な生物学的薬剤を充填した繊維を用いて編み、織り、束ね又は製造することができる。最内円筒が好ましくは密に織られ、無傷の内皮細胞層の移動、伸展及び機能を促進する薬物又は薬剤を含む。次の円筒は、内部円筒の回りに主に周方向に巻回された繊維を持つ織られた又は編まれた構造からなる。この層は平滑筋繊維の遊走と増殖を誘導し、エラスチンの発現を促進して内部弾性媒体をつくる。次の円筒は、編まれた又は不織の繊維からなり、線維芽細胞、マクロファージの成長と細胞外マトリックスの形成を促進する薬剤を含む。最後の層は、VEGF放出繊維又は他の血管形成促進剤によってつくりだされる人工栄養血管を介して動脈細胞の脈管化を促進する縦走繊維を構成する。
3.7.ドラッグデリバリースカフォールド
他の応用実施例では、これらの繊維は繊維形態が適切な場所におけるドラッグデリバリースカフォールドに使用することができる。例えば、ミクロスフィア又は他の形態は患者の視界を妨げる可能性がある眼の中では、繊維を連結して視野に浮かばせない。繊維はミクロスフィア又は他の形態、例えばナノ粒子、ヒドロゲル等よりも所定位置によく留まることができる。
3.9.方向性インサイツ血管形成
この実施例では、VEGF、bFGF、アンギオテンシン又は血管形成を誘導することが知られている他のもののような血管形成因子のファミリーの一又は複数を含む一又は複数の繊維を、方向性血管形成が所望される経路に沿って体内に配される。繊維が血管形成因子を放出し始めると、周囲の脈管構造からの内皮細胞が誘導されて、正常な血管形成に類似したプロセスに従って、繊維に向けて遊走する。使用される繊維はこの発明において記載した構成体の一又は複数を有するか、又は内側にVEGF又は内皮細胞に対して走化性である類似の成長因子を、外側に平滑筋に対する異なった因子を持つ管であってもよい。このようにして、つくられる血管のサイズを決定することができる。この用途では、細胞は、細胞特異的成長因子によって最初は細胞がないスカフォールド中に案内される。
3.11.骨折治癒
他の創傷治癒の実施例では、骨折治癒を向上させることが知られているタンパク質が繊維中に充填される。ついで、この繊維を骨折部位の骨の回りに巻くことができ、成長因子を放出して骨折修復速度を向上させる。
これらの繊維は螺旋構造(一重螺旋又は多重螺旋)であり得、又はそれらは緩い解放された織物に織られてもよい。螺旋又は織物形態の何れでも、繊維は骨の断片の回りに配され、その成長因子を放出しながらそれらを所定位置に保持する。
骨折部位へ血液供給が失われ又は乏しくなったことが原因である非治癒骨折の場合には、VEGF又はその均等物を含む繊維又は繊維群を用いて、骨折領域への血液供給を高めることができる。
この実施例では、骨折は非治療骨折と比較して加速された速度で治癒することができ、ある場合には癒着不能を治癒できる。
更に第三の骨治癒用途では、痛み軽減薬剤を放出する骨折の局所領域に使用することができる。この場合、繊維は、板、ネジ又は他の矯正装置が移植され、又は骨の他の外科的処置が実施される場合に使用することができる。局所的痛み軽減により患者は骨折に負荷を早く与えることになり得、より強くかつより速やかな修復に至り、また患者の生活をより快適なものにしうる。
3.13.皮膚潰瘍治癒
皮膚創傷治癒の一形態を記載した実施例8と同様に、この技術の他の重要な実施例は様々な由来の慢性的皮膚潰瘍、例えば糖尿病性足部潰瘍、静脈性潰瘍及び一般的な床ずれを治癒する潜在性である。これらの症状及び潜在的に他の同様の症状は、皮膚創傷治癒を促進することが知られている因子、例えば血小板由来増殖因子(PDGF)、トランスフォーミング成長因子β(TGF-β)、及びVEGF又は類似のタンパク質を放出する繊維の不織網の製作に基づいて治癒することができる。この不織網は潰瘍又は創傷中に直接挿入又は充填することができ、そこでこれら成長因子が創傷治癒過程を加速するのに役立ちうる。これらの包帯は皮膚の痛み及び潰瘍を治癒するために設計することができる。この場合、出血を低減させる必要性は殆どない;むしろ、これらの患者、特に糖尿病性潰瘍を持つ患者の最も大きな必要性の一つは創傷部位に対する血管供給の欠如である。従って、血管形成を誘導する因子は循環を増加させ、痛み又は潰瘍の部位の組織を回復させるのに役立ちうる。
各包帯は、放出される生体分子及びそれらが放出される速度を変更することによって様々なタイプの創傷又は痛みの特定の必要性に照らして設計することができる。
3.15.筋移植
他の実施例では、繊維の平行アレイを筋肉幹細胞に充填することができる。これらの幹細胞が心筋、平滑筋又は骨格筋由来でありうる。これらの筋肉幹細胞が繊維アレイに播種されると、繊維は、インビトロで機械的に伸ばされ、これら細胞が整列し適切に分化することを助けうる。整列はまた非常に小径の繊維を使用して達成することもできる。軸索での我々の経験では、50μm径のオーダーの繊維の場合、細胞が繊維の軸に平行に整列することを助ける傾向があることが示されている。この繊維束の他の繊維は血管形成因子を放出して筋細胞のために血管を供給することができる。骨格筋又は平滑筋組織の場合には、神経成長のための繊維をまた含めて、神経筋接合部の形成を誘導することができる。これらの幹細胞を集め、単離し、再生し分化させるために使用される様々な実験条件は当業者に知られており、この特許の一部ではない。
緑内障の治療
実施例10に記載した眼へのドラッグデリバリーと、実施例6に簡単に記載した神経ステントと同様に、緑内障は、視神経に適用される神経治療と眼内ドラッグデリバリーを組み合わせることによって治療することができる。細胞が眼の中と視神経の経路に沿って支援されると細胞が生存できると仮定される。NT-4、BDNF、CNTFのような成長因子を放出する繊維束を視神経の外部に局所的に塗布することができる。同時に、アポトーシス阻害剤又は網膜神経節細胞を支援する因子を放出する繊維が眼の中に移植される。この組み合わされた試みが緑内障を被っているものの視力を長くし又は救うことができる。
前の実施例からわかるように、基本的な生理学的構造が理解されれば、他の組織、器官、又は構造を織ることができる。これは、消化系、筋骨格系、泌尿器系、循環器系、及び神経系の器官まで拡張することができる。
分散した水相を含む生分解性ポリマーシース中におけるゲル又はヒドロゲルコアの形成
本発明の他の実施例では、ゲル孔部繊維は生分解性ポリマー繊維壁内に分散した水性、ゲル又はヒドロゲル相中に治療剤をまた含みうる。装置と押出条件は、ここに記す点を除いて実施例1と同様である。
ポリマーが溶媒(A)に溶解したところで、対象の生体分子と界面活性剤の双方を含む水溶液又はゲル又はヒドロゲル(前駆体を含む)をポリマー溶液に添加する。また、界面活性剤を溶媒(A)に加えることができる。水相の濃度は典型的にはポリマー溶液の1から70v/v%の範囲であり、4−20%がゲル又はヒドロゲル充填PLLA繊維の場合に最も典型的である。界面活性剤は当業者になじみの深い物質の一つ又は組み合わせであり、例えばウシ血清アルブミン(BSA)、ポリ(ビニルアルコール)、プルロニック、又はリン脂質ファミリーのような生物学的界面活性剤である。ここに特に記載しないが当業者には知られている他の界面活性剤も拡張して含まれる。典型的な場合には、BSAが対象の生物学的分子よりも約10倍から100倍高い濃度で界面活性剤として使用され、典型的な濃度は水相の2重量%から50重量%の範囲である。発明者等の経験ではゲル又はヒドロゲルの場合には高タンパク質濃度は難しく、よって選択される界面活性剤は分散相のタイプに依存しうることに留意のこと。
繊維壁部内に分散した水性ゲル又はヒドロゲル相を含む生分解性ポリマー繊維コアを有するゲル又はヒドロゲル外部繊維の製作
この実施例は、分散相を実施例16に記載したポリマー溶液に添加している点を除いて全詳細が実施例2と同様である。
繊維壁部内に分散した水性ゲル又はヒドロゲル相があるゲル又はヒドロゲル外部中空繊維の製作
この実施例は、分散相を実施例16に記載したポリマー溶液に添加している点を除いて全詳細が実施例3と同様である。
繊維の壁部内に分散した水性ゲル又はヒドロゲル相がある水-孔部繊維の製作
この実施例は、分散相を実施例16に記載したポリマー溶液に添加している点を除いて全詳細が実施例4と同様である。
次の文献は、それがここに記載した事項の補足となる例示的な手順又は他の詳細事項を提供する限りにおいて、出典明示によりここに特に取り込まれる。
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Claims (16)
- 孔部と壁部を有する少なくとも一の繊維を含むドラッグデリバリー構成体であって、上記繊維が第一構成材と第二構成材を含み、上記第一構成材が生分解性ポリマーであり、上記第二構成材がゲルとヒドロゲルからなる群から選択され、ウイルスがゲル又はヒドロゲル中に充填される構成体。
- 上記第一構成材が繊維孔部に存在し、上記第二構成材が繊維壁部に存在している、請求項1に記載の構成体。
- 上記第二構成材が繊維孔部に存在し、上記第一構成材が繊維壁部に存在している、請求項1に記載の構成体。
- 少なくとも一の更なる繊維を更に含み、該更なる繊維が隣接する内方繊維に外接している、請求項1に記載の構成体。
- 上記隣接する内方繊維は外方繊維内にほぼ中心を置く、請求項4に記載の構成体。
- 上記ゲル又はヒドロゲルが前駆体ゲル又は前駆体ヒドロゲルである、請求項1に記載の構成体。
- 上記生分解性ポリマー繊維が疎水性薬剤を含む、請求項1に記載の構成体。
- 上記ゲル又はヒドロゲルが放射性物質を含む、請求項1に記載の構成体。
- 孔部と壁部を有する一又は複数の繊維を含むスカフォールド構成体であって、上記繊維が第一構成材と第二構成材を含み、上記第一構成材が生分解性ポリマーであり、上記第二構成材がゲルとヒドロゲルからなる群から選択され、ウイルスがゲル又はヒドロゲル中に充填される構成体。
- 上記第一構成材が繊維孔部に存在し、上記第二構成材が繊維壁部に存在している、請求項9に記載の構成体。
- 上記第二構成材が繊維孔部に存在し、上記第一構成材が繊維壁部に存在している、請求項9に記載の構成体。
- 少なくとも一の更なる繊維を更に含み、該更なる繊維が隣接する内方繊維に外接する、請求項9に記載の構成体。
- 上記隣接する内方繊維が外方繊維内にほぼ中心を置く、請求項12に記載の構成体。
- 上記ゲル又はヒドロゲルが前駆体ゲル又は前駆体ヒドロゲルである、請求項9に記載の構成体。
- 上記生分解性ポリマー繊維が疎水性薬剤を含む、請求項9に記載の構成体。
- 上記ゲル又はヒドロゲルが放射性物質を含む、請求項9に記載の構成体。
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