JP4939758B2 - メチオニンの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、ジペプチドメチオニル−メチオニンを速かに加水分解する方法に関する。この加水分解反応は、所望の最終生成物であるメチオニンの最後の収率を増加させるためのメチオニンの製造方法と関連して行われ得る。

メチオニンの製造方法は、当業界に公然知られており、例えば、本発明の参照として含まれたＵＳ４，０６９，２５１に記載されている。メチオニンの製造過程の間で最も優勢な副生成物の一つはジペプチドメチオニル−メチオニンである。前記ジペプチドの加水分解によって、メチオニン形成反応の収率を最大にすることができる。すなわち、メチオニル−メチオニンの開裂（ｃｌｅａｖａｇｅ）によって、二つのメチオニン分子が生成されるので、最終生成物がより高い収率で得られる。

しかし、前記加水分解またはジペプチド分解反応は、非常に予測不可能なものである。加水分解の間、副生成物が形成され得ることを念頭に置かなければならない。前記副生成物は、低いｐＨ値での結晶化により、メチオニンを形成する最後の段階中に生じる炭化反応を不利に妨害することもある。

従来の技術であるＥＰ８３９ ８０４には、１５０℃〜２００℃、好ましくは１７０℃〜１９０℃の範囲の温度でメチオニン二量体を加水分解することが提案されている。これは、２００℃超過の温度で生成されたメチオニンは、熱的分解（ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）され得、さらに、反応装置の材料が２００℃超過の温度で腐食することが示されている。

また、ＥＰ１ ３１２ ６１１によると、蛋白質は、超臨界水（すなわち、２２ＭＰａ以上の圧力で３５５℃超過）または臨界点付近の高圧熱水の中でペプチド及び／またはアミノ酸に分解される。しかし、このような高温では、高度の防食剤及びそのための非常に高価な装置が必要になる。また、このような高温では、好ましくない副反応及び副生成物が発生することが予想される。しかも、最終生成物であるメチオニンは、熱的に分解されてしまう。

前記ジペプチドの分解、すなわちメチオニル−メチオニンの加水分解は、典型的に２００℃未満の温度で徐々に起こるので、その温度範囲は工業的に適用可能な工程には適切でないが、これは、前記加水分解が経済的な観点からあまりにも外れているためである。また、超臨界水には上述したような欠点があるが、これは、副反応及び所望の最終生成物であるメチオニンの熱的分解の危険性を増加させるためである。

従って、好ましくない副反応及び最終生成物の分解を回避しながら、適切な割合でメチオニル−メチオニンを加水分解するための経済的かつ実用的な方法が強く望まれている。同時に、高度の防食性及びこれによる高価な材料からなる設備は、小型でなければならない。

驚くことに、メチオニル−メチオニンの加水分解は、特許請求の範囲に記載された方法によって、極めて高い空間−時間の収率（すなわち、低反応体積）で行われることが見出された。

本発明によると、下記のステップを含むメチオニンの製造方法を提供する：
（ａ）炭酸カリウム、重炭酸カリウム及び水酸化カリウムから選ばれた少なくとも一つの化合物を、５−（β−メチルメルカプトエチル）ヒダントインを含有する溶液に添加して、５−（β−メチルメルカプトエチル）ヒダントインを加水分解することにより、メチオニンを含有する溶液を得るステップ；
（ｂ）メチオニンを含有する前記溶液を二酸化炭素で飽和させてメチオニンを沈殿させ、第１ろ過液を残すとともに、前記沈殿されたメチオニンを分離するステップ；
（ｃ）前記第１ろ過液を第１部分と第２部分に分けて第１部分をステップ（ａ）に戻し、第２部分は、ステップ（ｄ）に移動させるステップ（ここで、第１ろ過液の第１部分は存在しなくてもよい）；
（ｄ）前記第１ろ過液の第２部分を２００℃超過の温度で十分な時間加熱し、加熱処理されたろ過液を得て、前記加熱処理されたろ過液を二酸化炭素で飽和させてメチオニン及び重炭酸カリウムを沈殿させ、第２ろ過液を残すとともに、沈殿されたメチオニン及び重炭酸カリウムを分離するステップ；及び
（ｅ）第２ろ過液を放出するか、またはこれをステップ（ａ）に戻すステップ。

本発明の改善された方法によると、極めて高い空間−時間の収率が得られるので、本発明による方法の経済的な効率を保障することができる。

本発明は、炭酸カリウム、重炭酸カリウム及び水酸化カリウムから選ばれた少なくとも一つを用いて、５−（β−メチルメルカプトエチル）ヒダントインを加水分解し、次に、二酸化炭素の適用圧力下で反応液の外部にメチオニンを沈殿させて分離し、前記メチオニンを収集してろ過液を残し、前記ろ過液を再使用のためにヒダントイン化合物の加水分解段階に再循環することを含む、メチオニンの製造方法に関する。

本発明による方法は、メチオニンの製造過程の間で所望の最終生成物の最後の収率を増加させるのに適しており、高温のために極めて高い空間−時間の収率が得られるので、本発明による方法の経済的な効率を保障することができる。

本発明において、前記ステップ（ａ）と（ｂ）の条件は、特に限定されない。ステップ（ａ）及び（ｂ）の条件については、例えば、米国特許第４，０６９、２５１号及び米国特許第４，３０３、６２１号に記載の公知の方法が用いられてもよい。このような方法において、５−（β−メチルメルカプトエチル）ヒダントインを、約１２０℃〜２２０℃の温度で、炭酸カリウム及び／または重炭酸カリウムを用いて加水分解することができ、このとき、ヒダントイン及びアルカリ（炭酸カリウム及び／または重炭酸カリウム）の割合が１：１〜１：５であってもよく、次に、二酸化炭素を反応系に供給してメチオニン−含有溶液を分離することによりメチオニンを沈殿させ、このように沈殿されたメチオニンは、固体−液体を分離する常法によって分離される。

本発明において、ステップ（ｂ）において残された第１ろ過液の部分は、そのままでまたは濃縮後循環系に戻し、ステップ（ａ）に再循環して再利用してもよい。長期間にわたって、このような方法によって前記ろ過液の全てを再循環及び再利用することにより、前記系には、好ましくないことに不純物及び分解生成物が蓄積され、これは、生成されたメチオニンの純度を低下させてしまう。従って、不純物及び着色成分の潜在された蓄積の危険を避けるために、必要に応じてろ過液を、例えば一定の割合で、系外に除去（いわゆる部分的パージ）することが好ましい。

本発明において、ステップ（ｄ）において残された第２ろ過液は、経済的かつ環境親和的に放出されてもよいが、ステップ（ａ）に戻されてもよい。

本発明において、部分的にパージされる前記ろ過液の量（ステップ（ｃ）における第１ろ過液の第２部分）は、特に制限されておらず、第１ろ過液の中に含有された不純物及び着色物質の量により変わるが、これが存在する場合は第１ろ過液、及びこれが再循環及び再利用される場合は第２ろ過液の総量に対して、好ましくは約３〜２０重量％、より好ましくは３〜１０重量%である。第１ろ過液の第２部分は、そのままでまたは濃縮後に熱処理されてもよい。熱処理されるろ過液は、通常、約９０〜１６０ｇ／Ｌのカリウム、約３０〜１００ｇ／Ｌのメチオニン、及び約５〜６０ｇ／Ｌのメチオニル−メチオニンを含有する。本発明におけるカリウムの濃度は、滴定によって測定することができる。

第１ろ過液の第２部分の熱処理（ステップ（ｄ））温度は、特に重要であって、約２００℃〜２８０℃の範囲、より好ましくは約２１０℃〜２８０℃の範囲、さらに好ましくは約２２０℃〜２８０℃の範囲、最も好ましくは約２２０℃〜２６０℃の範囲内であるのがよい。前記二量体は、２００℃超過の温度でメチオニンの熱的分解を防止するのに十分な短時間の間に速かに加水分解される。

熱処理時間も特に重要であって、第１ろ過液の第２部分の中のメチオニン二量体の濃度によって変わる。好ましくは約２００秒未満、より好ましくは約２０秒〜約２００秒の範囲、さらに好ましくは約２０秒〜約１５０秒の範囲、さらに一層好ましくは約２０秒〜約１００秒の範囲、最も好ましくは約２０秒〜約６０秒の範囲である。熱処理時間が長くなると、メチオニンの熱的分解が発生するようになる。

また、ステップ（ｄ）は、使用温度において水の蒸気圧を超える圧力で行われなければならない。

適用される二酸化炭素ガスの圧力は重要ではないが、計器圧力（総絶対圧が周辺の大気圧を超過する量）に換算して、通常、約１．５〜２０ｂａｒ、好ましくは約２〜６ｂａｒの範囲である。二酸化炭素ガスの圧力が約１．５ｂａｒ未満であると、メチオニン及び重炭酸カリウムの回収が不充分となりやすく、これに対し、前記圧力が約２０ｂａｒ超過に上昇すると、場合によってはこのような回収の改善はこれ以上観察されない。

前記沈殿は、低温で行われることが好ましい。沈殿温度は、特に沈殿の完了時間において、好ましくは約−１０℃〜約＋４０℃、より好ましくは約０℃〜約＋２０℃の範囲、より好ましくは約０℃〜約＋５℃付近内に含まれる。

本発明において、濃縮作業は任意のステップで行われてもよく、好ましくは第１ろ過液の第２部分の熱処理前及び／または後に行われる。濃縮作業の条件は、これらがメチオニンを実質的に熱的分解しない限り、特に限定されないので、原則的に様々な条件を採用することができる。しかし、エネルギー効率及び反応装置をなす材料の腐食を考慮して、濃縮作業の温度は、好ましくは約５０℃〜約１６０℃、より好ましくは約５０℃〜約１４０℃の範囲内に含まれ、濃縮作業の圧力は、絶対圧に換算して好ましくは０〜約２ｂａｒまたは低圧、より好ましくは絶対圧に換算して０〜約１．５ｂａｒの範囲内に含まれる。
本発明において、前記濃縮作業は、ステップ（ｄ）において熱処理作業と組み合わせて同時に行われてもよい。この場合、濃縮作業は、請求された熱処理の作業条件下、すなわち、約２００℃超過の温度で２００秒未満の間、自然的に行われるようになる。しかし、濃縮作業のための熱処理において比較的厳しい作業条件を採用することは、エネルギー効率及び他の要素等の観点から好ましくない。従って、濃縮作業及び熱処理作業はそれぞれ独立して行うことが好ましい。

本発明によると、上述した方式によって第１ろ過液の第２部分を処理することにより、前記ろ過液に含まれたメチオニン及び重炭酸カリウムを効果的に回収するとともに、循環系に存在する不純物及び着色成分を系外に除去することができる。

本発明における第１ろ過液の第２部分を処理するステップ（ｄ）は、回分式または連続式で行われる。

上述したとおり、本発明によると、単に、メチオニンの通常的な製法方法によって得られた第１ろ過液の第２部分を熱処理し、二酸化炭素ガスの適用圧力下で熱処理されたろ過液の外部にメチオニンを沈殿させることを含む方法を用いることにより、系に存在するメチオニン二量体が効果的に用いられ得、結果的にメチオニンの収率が改善され、反応系内での不純物及び着色物質の蓄積が防止され、メチオニン及び重炭酸カリウムを容易かつ良好な効率で回収することができる。従って、本発明は、多くの産業的価値がある。

本発明による方法は、メチオニンの製造過程の間、最終生成物であるメチオニンの収率を増加させるのに適している。極めて短い反応時間（約２０秒〜２００秒の滞留時間）により、特定の材料からなる設備は最も経済的な製造のために、より小型に設計されてもよい。

本発明による加水分解（ステップ（ｄ））は、溶媒の任意の添加なしに行われ得ることに留意しなければならない。また、本発明の加水分解は、出発物質としてメチオニン母液とともに直接行われてもよい。前記反応は酸または塩基により触媒される。適切な触媒化はＫＯＨを添加してｐＨを約１４に調整することにより達成され得る。請求された温度及び圧力の範囲内では、最後の炭化反応の見地で、加水分解反応の間において、副生成物の妨害は起こらない。

以下 、実施例に基づき、本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例1
図１を参照して、実施例１について説明する。図１のおいて用いられた番号は下記のものを意味する:
１０１：ガラス容器
１０２：ＨＰＬＣポンプ
１０３：コイル管反応器（ｃｏｉｌｅｄ ｔｕｂｉｎｇ ｒｅａｃｔｏｒ）
１０４：低温保持装置（ｃｒｙｏｓｔａｔ ｄｅｖｉｃｅ）
１０５：洗浄ボトル
反応物溶液は、ＨＰＬＣポンプ１０２によりガラス容器１０１に吸入される。体積流量は、ＨＰＬＣポンプ（ＦＩＣ １０２．１）の回転数により調節される。前記ポンプの圧力側の圧力は、圧力調節バルブ（ＰＩＣ Ｓ＋ １０２．２）により調節される。前記圧力が４０ＭＰａを超過する場合、インターロック（Ｓ＋）がポンプを中断する。

ポンプの圧力側で出発混合物はコイル管反応器１０３内の３×１ｍｍの毛細管に流れる。前記コイル管反応器は、絶縁物質で充填された１６８ｍｍの外径を有するチューブで取り囲まれた３×１ｍｍの毛細管６ｍからなる。このチューブで取り囲まれた毛細管は、２ｋＷの公称電力を有する加熱スリーブ内に混入される。取り囲まれた毛細管及び加熱スリーブ間の熱い部分には、２つの熱電対（ＴＩ １０３．１及び１０３．２）があり、その中の一つは過熱安全装置（ＴＩ Ｓ＋１０３．２）として用いられる。

反応器の下流部分において、Ｔ−ピース（ＴＩＣ １０３．３）が発見されることがあるが、熱電対がその内部で螺旋状になっている。これとともに、前記反応器１０３の外部で前記溶液の温度が測定される。このように測定された値は、温度調節のための実質的な値である。調節のために、追加の熱電対（ＴＩ １０３．４）が前記反応器の外部で発見されることがあるが、これは、前記毛細管の外側に固定されている。結果的に、前記毛細管は、低温保持装置を通過し、これによって生成物溶液は約５０℃に冷却される。

全体的な装置の圧力は、低温保持装置（ＰＩ １０４．１）の下流部分において、圧力計器により表示される。反応物溶液を圧力調節弁で自由に設定し、空の洗浄ボトル１０５に集める。

図１に示した実験室の設備において、４．２５質量%のメチオニン、３．３６質量%のメチオニル−メチオニン及び１７．８質量%のカリウムからなる前記組成物を有する母液は、表１に挙げたメチオニル−メチオニンの転換率を達成する。前記転換率は、下記のように定義される。

転換：=｛［ｍｅｔ−ｍｅｔ］_内部−［ｍｅｔ−ｍｅｔ］_外部｝／［ｍｅｔ−ｍｅｔ］_内部
ここで、［ｍｅｔ−ｍｅｔ］は、それぞれ実験室設備の内部及び外部におけるメチオニンの濃度である。

本発明による実施例１を具体化した実験室の設備を示す工程図である

Claims (8)

1. 下記のステップを含むメチオニンの製造方法：
   （ａ）炭酸カリウム、重炭酸カリウム及び水酸化カリウムから選ばれた少なくとも一つの化合物を、５−（β−メチルメルカプトエチル）ヒダントインを含有する溶液に添加して、５−（β−メチルメルカプトエチル）ヒダントインを加水分解することにより、メチオニンを含有する溶液を得るステップ；
   （ｂ）メチオニンを含有する前記溶液を二酸化炭素で飽和させてメチオニンを沈殿させ、第１ろ過液を残すとともに、前記沈殿されたメチオニンを分離するステップ；
   （ｃ）前記第１ろ過液を第１部分と第２部分に分けて第１部分をステップ（ａ）に戻し、第２部分は、ステップ（ｄ）に移動させるステップ（ここで、第１ろ過液の第１部分は存在しなくてもよい）；
   （ｄ）前記第１ろ過液の第２部分を２００℃〜２８０℃の温度で２０秒〜２００秒未満の間、使用温度において水の蒸気圧を超える圧力で加熱し、前記加熱処理されたろ過液を二酸化炭素で飽和させてメチオニン及び重炭酸カリウムを沈殿させ、第２ろ過液を残すとともに、沈殿されたメチオニン及び重炭酸カリウムを分離するステップ；及び
   （ｅ）第２ろ過液を放出するか、またはこれをステップ（ａ）に戻すステップ。
2. 前記温度が、２１０℃〜２８０℃である請求項１に記載の方法。
3. 前記温度が、２２０℃〜２８０℃である請求項１または２に記載の方法。
4. 前記温度が、２２０℃〜２６０℃である請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
5. 加熱処理時間が、２０〜１００秒である請求項１に記載の方法。
6. ステップ（ｄ）において用いられた出発物質が、メチオニン母液である請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
7. ステップ（ｄ）が、溶媒の非存在下で行われる請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
8. ステップ（ｄ）の加水分解反応を、ＫＯＨを添加してｐＨを１４超の値に調整することにより触媒化する請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。

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