JP4871125B2 - Nk細胞活性を調節するための組成物および方法 - Google Patents
Nk細胞活性を調節するための組成物および方法 Download PDFInfo
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Description
本発明は、NK細胞の細胞表面上に存在する2つもしくはそれ以上の阻害受容体と交差反応し、哺乳動物被験体または生物学的サンプルにおけるNK細胞の細胞障害性を増強する抗体、抗体フラグメント、およびそれらの誘導体に関する。本発明はまた、そのような抗体、フラグメント、変異体、および誘導体;それらを含んでなる薬学的組成物の製造方法;ならびに特に治療において、被験体におけるNK細胞活性または細胞障害性を増加させるためのそのような分子および組成物の使用に関する。
ナチュラルキラー(NK)細胞は、従来にない免疫に関与するリンパ球のサブ集団である。NK細胞は、例えば、血液サンプル、細胞分離(cytapheresis)、コレクションなどから当該分野において公知の多様な技術によって入手することができる。
今回、本発明は、NK細胞活性化における現在の困難を克服する新規の抗体、組成物、および方法を提供し、さらなる有利な特徴および利益を提供する。1つの例示的態様では、本発明は、事実上すべてのヒトにおけるヒトNK細胞の活性化を容易にする単一の抗体を提供する。より具体的には、本発明は、多様な阻害型KIRグループと交差反応する新規の特異的抗体を提供して、それらの阻害シグナルを中和し、その結果、そのような阻害型KIR受容体を発現するNK細胞においてNK細胞の細胞障害性の増強を生じる。このような複数のKIR遺伝子産物と交差反応する能力は、被験体のHLAタイプを予め決定する負担または費用を伴うことなく、ほとんどのヒト被験体においてNK細胞活性を増加させるために本発明の抗体を効率的に使用することが可能である。
(a)非ヒト哺乳動物をKIR2DLポリペプチドを含んでなる免疫原で免疫する工程;
(b)前記免疫哺乳動物から抗体を調製する工程であって、ここで、前記抗体は前記KIR2DLポリペプチドに結合する工程、
(c)少なくとも2つの異なるKIR2DL遺伝子産物と交差反応する工程(b)の抗体を選択する工程、次いで
(d)NK細胞を増強する(c)の抗体を選択する工程。1つの実施形態では、前記非ヒト哺乳動物は、ヒト抗体レパートリーを発現するように操作されたトランスジェニック動物(例えば、XenomouseTM(アブゲニクス(Abgenix)−Fremont、カリフォルニア州、米国)などのヒト免疫グロブリン遺伝子座および生来の免疫グロブリン遺伝子欠損を含んでなる非ヒト哺乳動物またはHuMab−mouseTM(メダレックス(Medarex)−Princeton、ニュージャージー州、米国)などのヒトIgコード遺伝子の小座位(minilocus)を含んでなる非ヒト哺乳動物)である。場合により、方法は、霊長類、好ましくはカニクイザルのNK細胞またはKIRポリペプチドに結合する抗体を選択することをさらに含んでなる。場合により、本発明は、抗体を評価する方法をさらに含んでなり、ここで、上記の方法に従って産生される抗体は、霊長類、好ましくは、カニクイザルに投与され、好ましくは、ここで、サルは、抗体の毒性の徴候の有無について観察される。
a)非ヒト哺乳動物を阻害KIRポリペプチドを含んでなる免疫原で免疫する工程;
b)前記免疫動物から抗体を調製する工程であって、ここで、前記抗体は前記KIRポリペプチドに結合する工程、
c)少なくとも2つの異なるヒト阻害型KIR受容体遺伝子産物と交差反応する(b)の抗体を選択する工程、次いで
前記少なくとも2つの異なるヒト阻害型KIR受容体遺伝子産物を発現するNK細胞の集団に対するNK細胞の細胞障害性のKIR仲介阻害を中和することが可能な(c)の抗体を選択する工程、ここで、工程(c)および(d)の順序は場合により逆にされ、工程の回数は、場合により1もしくはそれ以上の回数反復される。好ましくは、免疫のために使用される阻害KIRポリペプチドは、KIR2DLポリペプチドであり、工程(c)において選択される抗体は少なくともKIR2DL1およびKIR2DL2/3と交差反応する。好ましくは、前記抗体は少なくとも2つの異なるKIR受容体遺伝子産物上に存在する共通の決定基を認識する;最も好ましくは、前記KIRはKIR2DL1およびKIR2DL2/3である。場合により、前記方法は、霊長類、好ましくはカニクイザルのNK細胞またはKIRポリペプチドに結合する抗体を選択することをさらに含んでなる。場合により、本発明は、抗体を評価する方法をさらに含んでなり、ここで、上記の方法に従って産生される抗体は、霊長類、好ましくは、カニクイザルに投与され、好ましくは、ここで、サルは、抗体の毒性の徴候の有無について観察される。
(a)ライブラリーまたはレパートリーから、少なくとも2つの異なるヒト阻害型KIR2DL受容体遺伝子産物と交差反応するモノクローナル抗体もしくは抗体フラグメントを選択する工程、次いで
(b)前記少なくとも2つの異なるヒト阻害型KIR2DL受容体遺伝子産物を発現するNK細胞の集団におけるNK細胞の細胞障害性のKIR仲介阻害を中和することが可能な(a)の抗体を選択する工程。好ましくは、抗体はKIR2DL1およびKIR2DL2/3上に存在する共通の決定基に結合する。場合により、工程(b)において選択される前記抗体はNKVSF1ではない。好ましくは、工程(b)において選択される抗体は80位にLys残基を有するHLA−c対立遺伝子分子のヒトKIR2DL1受容体への結合、および80位にAsn残基を有するHLA−C対立遺伝子分子のヒトKIR2DL2/3受容体への結合を阻害する。好ましくは、工程(b)において選択される抗体は、NK細胞障害性の増強、例えば、任意の実質的な増強、またはNK細胞障害性の少なくとも5%、10%、20%、30%もしくはそれ以上の増強、例えば、標的NK細胞障害性の少なくとも約50%の増強(例えば、NK細胞の細胞障害性の(例えば、約65〜100%のような)少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、もしくは少なくとも約95%の増強)を生じる。好ましくは、抗体は、KIR2DL1および/またはKIR2DL2/3上のモノクローナル抗体DF200と実質的に同じエピトープに結合する。場合により、方法は、選択されるモノクローナル抗体のフラグメントを作製するか、選択されるモノクローナル抗体の誘導体を作製するか、または選択されるモノクローナル抗体フラグメントの誘導体を作製するさらなる工程を含んでなる。
a)前記モノクローナル抗体の産生に許容される条件下で、本発明のハイブリドーマを培養する工程;次いで
b)前記ハイブリドーマから前記モノクローナル抗体を分離する工程。場合により、方法は、前記モノクローナル抗体のフラグメントを作製するか、モノクローナル抗体の誘導体を作製するか、またはそのようなモノクローナル抗体フラグメントの誘導体を作製するさらなる工程を含んでなる。好ましくは、抗体はKIR2DL1およびKIR2DL2/3上に存在する共通の決定基に結合する。
a)本発明のハイブリドーマから前記モノクローナル抗体をコードする核酸を単離すること;
b)場合により、ヒト化抗体、キメラ抗体、一本鎖抗体、抗体の免疫反応性フラグメント、またはそのような免疫反応性フラグメントを含んでなる融合タンパク質から選択される、モノクローナル抗体の機能的配列に対応するかもしくはそれに実質的に類似する(例えば、そのような配列に(約70〜99%のような)少なくとも約65%、少なくとも約75%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%同一である)アミノ酸配列を含んでなる修飾されたまたは誘導体化された抗体をコードする配列を含んでなる修飾された核酸が得られるように、前記核酸を修飾すること;
c)前記核酸もしくは修飾された核酸(または同じアミノ酸配列をコードする関連核酸)を発現ベクターに挿入することであって、ここで、前記発現ベクターが適切な条件下で増殖される宿主細胞内に存在する場合、前記コードされた抗体または抗体フラグメントは発現可能である;
d)宿主細胞を前記発現ベクターでトランスフェクトすることであって、ここで、さもなくば前記宿主細胞は免疫グロブリンタンパク質を産生しない;
e)前記抗体または抗体フラグメントの発現を生じる条件下で、前記トランスフェクト宿主細胞を培養すること;次いで
f)前記トランスフェクト宿主細胞より産生される抗体または抗体フラグメントを単離すること。好ましくは、抗体はKIR2DL1およびKIR2DL2/3上に存在する共通の決定基に結合する。
a)前記生物学的サンプルまたは生体生物と本発明の抗体とを接触させる工程であって、ここで、前記抗体が検出可能な部分に共役または共有結合される工程;および
b)前記生物学的サンプルまたは生体生物において前記抗体の存在を検出する工程。
a)前記サンプルと本発明の抗体とを、細胞表面上に阻害KIRを有する前記NK細胞が前記抗体に結合することを可能にする条件下で、接触させる工程であって、ここで、前記抗体が固相支持体(例えば、ビーズ、マトリックスなど)に共役または共有結合される工程;次いで
b)固相支持体に共役または共有結合した前記抗体から前記結合NK細胞を溶出させる工程。
抗体
本発明は、ヒト阻害型KIR受容体の共通の決定基、好ましくは、少なくとも2つの異なるKIR2DL遺伝子産物上に存在する決定基に結合し、それらのKIR受容体うちの少なくとも1つを発現するNK細胞の増強を生じる新規の抗体およびフラグメントまたはそれらの誘導体を提供する。本発明は、はじめに、予想外の結果を提示し、特にヒト被験体における新規かつ効果的なNKに基づく治療に道を開くそのような交差反応かつ中和抗体を産生させることができることを開示する。好適な実施形態では、抗体はモノクローナル抗体NKVSF1ではない。
−Cw1、Cw3、Cw7、およびCw8から選択されるHLA−C分子(または80位にAsn残基を有するHLA−C分子)のKIR2DL2/3に対する結合;および
−Cw2、Cw4、Cw5およびCw6から選択されるHLA−C分子(または80位にLys残基を有するHLA−C分子)のKIR2DL1に対する結合。
(a)非ヒト哺乳動物を阻害KIRポリペプチドを含んでなる免疫原で免疫する工程;
(b)前記免疫動物から抗体を調製する工程であって、ここで、前記抗体が前記KIRポリペプチドに結合する工程、
(c)少なくとも2つの異なる阻害型KIR遺伝子産物と交差反応する(b)の抗体を選択する工程、次いで
(d)前記少なくとも2つの異なるヒト阻害型KIR受容体遺伝子産物を発現するNK細胞の集団に対するNK細胞の細胞障害性のKIR仲介阻害を中和することが可能な(c)の抗体を選択する工程。
(a)ライブラリーまたはレパートリーから、少なくとも2つの異なるヒト阻害型KIR2DL受容体遺伝子産物と交差反応するモノクローナル抗体、モノクローナル抗体のフラグメント、もしくはそれらのいずれかの誘導体を選択すること、次いで
(b)前記少なくとも2つの異なるヒト阻害型KIR2DL受容体遺伝子産物を発現するNK細胞の集団に対するNK細胞の細胞障害性のKIR仲介阻害を中和することが可能である(a)の抗体、フラグメント、または誘導体を選択すること。
本発明の抗体のフラグメントおよび誘導体(多で述べるかまたは文脈により明らかに矛盾しない限り、本発明において使用される用語「抗体」または「複数の抗体」に包含される)、好ましくは、DF−200様抗体は、当該分野において周知である技術によって産生させることができる。「免疫反応性フラグメント」は、無傷な抗体の部分を含んでなり、一般に、抗体は結合部位または可変領域である。抗体フラグメントの例として、Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、およびFvフラグメント;二重特異性抗体;連続アミノ酸残基の1つの不断配列よりなる1次構造を有するポリペプチドである任意の抗体フラグメント(本明細書において「一本鎖抗体フラグメント」または「一本鎖ポリペプチド」と称される)が挙げられ、(1)一本鎖Fv(scFv)分子、(2)関連重鎖部分を伴わない唯一の軽鎖可変ドメイン、または軽鎖可変ドメインの3つのCDRを含有するそのフラグメントを含有する一本鎖ポリペプチドおよび(3)関連軽鎖部分を伴わない唯一の重鎖可変領域、または重鎖可変領域の3つのCDRを含有するそのフラグメントを含有する一本鎖ポリペプチド;ならびに抗体フラグメントから形成される多特異性抗体を含むが、これらに限定されない。例えば、FabまたはF(ab’)2フラグメントは、従来の技術に従って、単離された抗体のプロテアーゼ消化によって、産生され得る。免疫反応性フラグメントは、例えば、インビボでのクリアランスを遅延させ、より所望される薬物動態プロフィールを得るための既知の方法を使用して、修飾することができ、フラグメントをポリエチレングリコール(PEG)で修飾してもよいことが理解されよう。PEGをFab’フラグメントにカップリングおよび部位特異的に共役するための方法は、例えば、レオング(Leong)ら、Cytokine16(3):106−119(2001年)およびデルガド(Delgado)ら、Br.J.Cancer73(2):175−182(1996年)に記載されており、それらの開示内容は、本明細書において参考として援用される。
抗体NKVSF1もまた、カニクイザル由来のNK細胞に結合することを見出した。実施例7を参照のこと。従って、本発明は、抗体、ならびにそれらのフラグメントおよび誘導体を提供し、ここで、前記抗体、フラグメントまたは誘導体がヒトNK細胞の表面における少なくとも2つの阻害型ヒトKIR受容体と交差反応し、さらに、カニクイザル由来のNK細胞に結合する。その1つの実施形態では、抗体は抗体NKVSF1ではない。本発明はまた、抗体、ならびにそれらのフラグメントおよび誘導体の毒性を試験する方法を提供し、ここで、前記抗体、フラグメントまたは誘導体は、ヒトNK細胞の表面における少なくとも2つの阻害型ヒトKIR受容体と交差反応し、ここで、方法は、カニクイザルの抗体を試験することを含んでなる。
本発明はまた、抗体、ならびにそれらのフラグメントおよび誘導体を含んでなる薬学的組成物を提供し、ここで、前記抗体、フラグメントまたは誘導体は、任意の適切なビヒクルにおいて、NK細胞を含んでなる患者または生物学的サンプルのNK細胞の細胞障害性を検出可能な程度で増強するのに有効な量で、NK細胞の表面における少なくとも2つの阻害型KIR受容体と交差反応し、それらの阻害シグナルを中和し、該細胞の活性を増強する。組成物は、薬学的に許容可能なキャリアをさらに含んでなる。そのようの組成物はまた、「本発明の抗体組成物」とも称される。1つの実施形態では、本発明の抗体組成物は、上記の抗体実施形態において開示される抗体を含んでなる。抗体NKVSF1は、本発明の抗体組成物に存在し得る抗体の範囲内に含まれる。
PBLの精製およびポリクローンまたはクローンNK細胞系統の作製
PBLを、Ficoll Hypaque勾配およびプラスチック粘着細胞の枯渇によって、健常なドナーから誘導した。富化されたNK細胞を得るために、PBLを、抗CD3、抗CD4および抗HLA−DRmAb(4℃で30分間)、続いて、ヤギ抗マウス磁気ビーズ(ダイナル(Dynal))(4℃で30分間)と共にインキュベートし、当該分野において既知の方法(ペンデ(Pende)ら、1999年)によって免疫磁気選択を行った。CD3−、CD4−、DR−細胞を、照射したフィーダー細胞、100U/mlインターロイキン2(Proleukin、カイロン・コーポレーション(Chiron Corporation))および1.5ng/ml PhytohemagglutininA(ギブコBRL(Gibco BRL))上で培養し、ポリクローンNK細胞集団を得た。NK細胞を限界希釈によりクローニングし、NK細胞のクローンを細胞表面受容体の発現についてのフローサイトメトリーによって特徴付けた。
新たなmAbの作製
mAbを、(モレッタ(Moretta)ら、1990)に記載のように、5週齢のBalbCマウスを活性型ポリクローンまたはモノクローンNK細胞系統で免疫することによって、作製した。異なる細胞融合後、はじめに、EB6およびGL183陽性NK細胞系統ならびにクローンとの交差反応する能力について、mAbを選択した。それぞれ、Cw4またはCw3陽性標的のEB6陽性もしくはGL183陽性NKクローンによって溶解を再構築する能力について、陽性モノクローナル抗体をさらにスクリーニングした。
新たなヒトmAbの作製
ヒト抗体レパートリーを発現するように操作されたトランスジェニックマウスを組換えKIRタンパク質で免疫し、ヒトモノクローナル抗KIR Abを作製した。異なる細胞融合後、はじめに、固定化されたKIR2DL1およびKIR2DL2タンパク質と交差反応する能力について、mAbを選択した。1−7F9、1−4F1、1−6F5および1−6F1を含むいくらかのモノクローナル抗体がKIR2DL1およびKIR2DL2/3と交差反応することを見出した。
DF200 mAb/KIR2DL1およびDF200 mAb/KIR2DL3相互作用のBiacore分析
組換えタンパク質の産生および精製
KIR2DL1およびKIR2DL3組換えタンパク質を大腸菌(E.coli)において産生させた。KIR2DL1およびKIR2DL3の細胞外ドメイン全体をコードするcDNAを、以下のプライマーを使用して、それぞれ、pCDM8クローン47.11ベクター(バイアソニ(Biassoni)ら、1993年)およびRSVS(gpt)183クローン6ベクター(ワグマン(Wagtman)ら、1995年)から、PCRによって増幅した。
センス:5’−GGAATTCCAGGAGGAATTTAAAATGCATGAGGGAGTCCACAG−3’
アンチセンス:5’−CGGGATCCCAGGTGTCTGGGGTTACC−3’
それらを、ビオチン化シグナルをコードする配列でフレームにおいて、pML1発現ベクター(ソウルクイン(Saulquin)ら、2003年)にクローニングした。
上記のように産生された組換えKIR2DL1およびKIR2DL3タンパク質をSensor Chip CM5(バイオコア(Biacore))上のデキストラン層のカルボキシル基に共有結合で固定化した。sensor chip表面をEDC/NHS(N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩およびN−ヒドロキシスクシンイミド、バイアコア(Biacore))で活性化した。カップリング緩衝液(10mM酢酸、pH4.5)中タンパク質を注入した。残留する活性型基の失活を、100mMエタノールアミンpH8(バイアコア(Biacore))を使用して実施した。
動態測定のため、多様な濃度の可溶性抗体(1×10−7〜4×10−10M)を固定化されたサンプル上に適用した。測定は、20μl/分連続流速で実施した。各サイクルについて、sensor chipの表面を、10mM NaOH pH11の5μl注入によって、再生した。BIAlogue動態評価プログラム(BIAlogue Kinetics Evaluation program)(BIAevaluation 3.1,バイアコア(Biacore))をデータ分析に使用した。可溶性分析物(多様な濃度での40μl)を、20μl/分の流速、HBS緩衝液において、それぞれ、KIR2DL1およびKIR2DL3の500または540反射率単位(RU)、および1000または700RUを含有するデキストラン層上で、注入した。データは、6つの独立した実験の代表値である。結果を以下の表1に示す。
マウスおよびヒト抗KIR抗体のBiacore競合結合分析
固定化されたKIR2DL1(900RU)、KIR2DL3(2000RU)およびKIR2DS1(1000RU)上、マウス抗KIR2D抗体DF200、Pan2D、gl183およびEB6、ならびにヒト抗KIR2D抗体1−4F1、1−6F1、1−6F5および1−7F9により、先に記載のようにエピトープマッピング分析を実施した(ガウトハイヤー(Gauthier)ら、1999年、サウナル(Saunal)およびバン・レゲンモルテル(van Regenmortel)1995年)。
カニクイザルNK細胞による抗KIRmAb滴定
抗KIR抗体NKVSF1を、カニクイザル由来のNK細胞に結合する能力について試験した。抗体のサルNK細胞への結合を図10に示す。
カニクイザル(Cynomolgus Macaque)PBMCを、クエン酸ナトリウムCPTチューブ(ベクトン・ディキンソン(Becton Dickinson)から調製した。NK細胞の精製を、ネガティブな枯渇によって実施した(MacaqueNK細胞富化キット、ステム・セル・テクノロジー(Stem Cell Technology))。NK細胞を、照射したヒトフィーダー細胞、300U/mlインターロイキン2(Proleukin、カイロン・コーポレーション(Chiron Corporation))および1ng/ml PhytohemagglutininA(インビトロジェン(Invitrogen)、ギブコ(Gibco))上で培養し、ポリクローンNK細胞集団を得た。
カニクイザルNK細胞(NKバルク16日目)を、異なる数量のPan2DmAb、続いて、PE共役ヤギ抗マウスIgG(H+L)抗体F(ab’)2フラグメントと共にインキュベートした。陽性細胞の百分率は、アイソタイプコントロール(精製マウスIgG1)により決定した。サンプルを2回繰り返した。蛍光強度の平均値=MFI。
KIR2DL1に対するDF200−およびpan2D−結合性のエピトープマッピング
公開された結晶構造(マエナカ(Maenaka)ら(1999年)、ファン(Fan)ら(2001年)、ボイングトン(Boyington)ら(2000年))に基づくKIR2DL1、−2および−3(KIR2DL1−3)の細胞外ドメインのコンピュータモデリングは、KIR2DL1およびKIR2DL1−3交差反応性マウスモノクローナル抗体(mAb)DF200とpan2Dとの間の相互作用におけるアミノ酸R1311の関与を予測した。これを確認するために、KIR2DL1の完全細胞外ドメイン(アミノ酸H1〜H224)、ヒトFc(hFc)に融合した野生型または点変異型(例えば、R131W2)のいずれかよりなる融合タンパク質を調製した。多様なKIR2DL1−hFc融合タンパク質を産生させ、評価するために使用される材料および方法については記載されている(ウィンター(Winter)およびロング(Long)(2000年))。簡単に説明すると、KIR2DL1(R131W)−hFcをコードするcDNAベクターを、CL42−Ig、野生型KIR2DL1−hFcの産生のための公開されたcDNAベクター(ワグマン(Wagtman)ら(1995年))のPCRに基づく変異誘発(QuickchangeII、プロメガ(Promega))によって、作製した。KIR2DL1−hFcおよびKIR2DL1(R131W)−hFcをCOS7細胞において産生させ、本質的に記載(ワグマン(Wagtman)ら(1995年))のように組織培養培地から単離した。それらの正確なフォールディングを試験するために、KIR2DL1−hFcおよびKIR2DL1(R131W)−hFcを、HLA−Cw3(KIR2DL1リガンドなし)またはHLA−Cw4(KIR2DL1リガンド)のいずれか一方を発現するLCL721.221細胞と共にインキュベートし、KIR−Fc融合タンパク質と細胞との間の相互作用を、細胞表面でのタンパク質相互作用の研究に標準的な方法を使用し、FACSにより分析した。独立した実験の例を図11、パネルAに示す。文献から予想されるように、KIR2DL1−hFc融合タンパク質のうちHLA−Cw3発現LCL721.221細胞に結合したものは認められなかった。対照的に、KIR2DL1−hFcおよびKIR2DL1(R131W)−hFcの両方とも、HLA−Cw4発現LCL721.221細胞に結合し、それによって、それらの正確なフォールディングが確認された。
11文字アミノ酸コード
2KIR2DL1における(N末端からの)アミノ酸131位におけるWに対するRの置換
モレッタ,A.(Moretta,A.)、ボッティノ,C.(Bottino,C.)、ペンデ,D.(Pende,D.)、トリポディ,G.(Tripodi,G.)、タンブッシ,G.(Tambussi,G.)、ビアレ,O.(Viale,O.)、オレンゴ,A.(Orengo,A.)、バーバレシ,M.(Barbaresi,M.)、メルリ,A.(Merli,A.)、シッコネ,E.(Ciccone,E.)ら、(1990年)、「Identification of four subsets of human CD3−CD16+ natural killer (NK) cells by the expression of clonally distributed functional surface molecules: correlation between subset assignment of NK clones and ability to mediate specific alloantigen recognition」J Exp Med172,1589−1598頁
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Claims (50)
- 少なくとも2つの異なるヒト阻害型キラーIg様受容体(KIR)受容体遺伝子産物に結合する抗体であって、前記2つの異なるヒト阻害型KIR受容体のうちの少なくとも1つを発現するNK細胞におけるNK細胞の細胞障害性のKIR仲介阻害を中和することが可能であり、KIR2DL1およびKIR2DL2/3に結合する抗体、ただし、NKVSF1ではない、抗体。
- 80位にLys残基を有するHLA−C対立遺伝子分子のヒトKIR2DL1受容体への結合、および80位にAsn残基を有するHLA−C対立遺伝子分子のヒトKIR2DL2/3受容体への結合を阻害する、請求項1に記載の抗体。
- KIR2DL1および/またはKIR2DL2/3との結合について、登録番号CNCMI−3224を有する細胞より産生されるモノクローナル抗体DF200と競合する、請求項2に記載の抗体。
- モノクローナル抗体である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体。
- 登録番号CNCMI−3224を有する細胞より産生されるモノクローナル抗体DF200である、請求項4に記載の抗体。
- Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv、二重特異性抗体、一本鎖抗体フラグメント、または多くの異なる抗体フラグメントを含んでなる多特異性抗体から選択される抗体フラグメントである、請求項1に記載の抗体。
- ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体である、請求項4に記載の抗体。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の抗体を産生する、組換え宿主細胞。
- a)下記(b)に融合した、阻害型KIRポリペプチド上に存在するエピトープを含んでなる抗原で免疫されている非ヒト哺乳動物宿主由来のB細胞と、
b)不死化細胞
を含んでなる細胞であって、
KIR2DL1およびKIR2DL2/3に結合するモノクローナル抗体を産生し、前記少なくとも2つの異なるヒト阻害型KIR受容体遺伝子産物を発現するNK細胞の集団に対するNK細胞の細胞障害性のKIR仲介阻害を中和することが可能であり、モノクローナル抗体NKVSF1を産生しない、細胞。 - 80位にLys残基を有するHLA−c対立遺伝子分子のヒトKIR2DL1受容体への結合、および80位にAsn残基を有するHLA−C対立遺伝子分子のヒトKIR2DL2/3受容体への結合を阻害する抗体を産生する、請求項9に記載の細胞。
- KIR2DL1および/またはKIR2DL2/3との結合について、登録番号CNCMI−3224を有するハイブリドーマより産生されるモノクローナル抗体DF200と競合する抗体を産生する、請求項9に記載の細胞。
- 登録番号CNCMI−3224を有するハイブリドーマDF200である、請求項11に記載の細胞。
- 少なくとも2つの異なるヒト阻害型KIR受容体遺伝子産物に結合する抗体を得るための方法であって、ここで、前記抗体は前記少なくとも2つの異なるヒト阻害型KIR受容体遺伝子産物を発現するNK細胞の集団に対するNK細胞の細胞障害性のKIR仲介阻害を中和することが可能であり、以下の工程:
a)非ヒト哺乳動物を阻害型KIRポリペプチドを含んでなる免疫原で免疫する工程;
b)前記免疫動物から抗体を調製する工程であって、ここで、前記抗体が前記KIR2DLポリペプチドに結合し、
c)少なくともKIR2DL1およびKIR2DL2/3と交差反応する(b)の抗体を選択する工程、次いで
d)前記少なくとも2つの異なるヒト阻害型KIR受容体遺伝子産物を発現するNK細胞の集団に対するNK細胞の細胞障害性のKIR仲介阻害を中和することが可能な(c)の抗体を選択する工程を含み、
ここで、工程(c)および(d)の順序は場合により逆にされてもよい、方法。 - 工程c)またはd)において選択される前記抗体がNKVSF1ではない、請求項13に記載の方法。
- 工程(b)において調製される抗体がモノクローナル抗体である、請求項13に記載の方法。
- 工程(c)において選択される前記抗体が、80位にLys残基を有するHLA−c対立遺伝子分子のヒトKIR2DL1受容体への結合、および80位にAsn残基を有するHLA−C対立遺伝子分子のヒトKIR2DL2/3受容体への結合を阻害する、請求項13に記載の方法。
- 工程(d)において選択される抗体がNK細胞障害性において少なくとも約50%の増強を生じる、請求項13に記載の方法。
- 前記抗体がKIR2DL1および/またはKIR2DL2/3との結合について、登録番号CNCMI−3224を有する細胞により産生されるモノクローナル抗体DF200と競合する、請求項13に記載の方法。
- Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv、二重特異性抗体、一本鎖抗体フラグメント、または多くの異なる抗体フラグメントを含んでなる多特異性抗体から選択されるモノクローナル抗体のフラグメントを作製するさらなる工程を含んでなる、請求項15に記載の方法。
- 少なくとも2つの異なるヒト阻害型KIR受容体遺伝子産物に結合する抗体を得るための方法であって、ここで、前記抗体は前記少なくとも2つの異なるヒト阻害型KIR受容体遺伝子産物を発現するNK細胞の集団に対するNK細胞の細胞障害性のKIR仲介阻害を中和することが可能であり、以下の工程:
a)ライブラリーまたはレパートリーから、KIR2DL1およびKIR2DL2/3に結合するモノクローナル抗体を選択する工程、次いでb)前記少なくとも2つの異なるヒト阻害型KIR2DL受容体遺伝子産物を発現するNK細胞の集団に対するNK細胞の細胞障害性のKIR仲介阻害を中和することが可能な(a)の抗体を選択する工程;
を含んでなる、方法。 - 工程b)において選択される前記抗体はNKVSF1ではない、請求項20に記載の方法。
- 工程(b)において選択される抗体が、80位にLys残基を有するHLA−c対立遺伝子分子のヒトKIR2DL1受容体への結合、および80位にAsn残基を有するHLA−C対立遺伝子分子のヒトKIR2DL2/3受容体への結合を阻害する、請求項20に記載の方法。
- 工程(b)において選択される抗体がNK細胞障害性において少なくとも50%の増強を生じる、請求項20に記載の方法。
- 前記抗体がKIR2DL1および/またはKIR2DL2/3との結合について、登録番号CNCMI−3224を有する細胞により産生されるモノクローナル抗体DF200と競合する、請求項20に記載の方法。
- Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv、二重特異性抗体、一本鎖抗体フラグメント、または多くの異なる抗体フラグメントを含んでなる多特異性抗体から選択されるモノクローナル抗体のフラグメントを作製するさらなる工程を含んでなる、請求項20に記載の方法。
- 少なくとも2つの異なるヒト阻害型KIR受容体遺伝子産物に結合する抗体を得るための方法であって、ここで、前記抗体は前記少なくとも2つの異なるヒト阻害型KIR受容体遺伝子産物を発現するNK細胞の集団に対するNK細胞の細胞障害性のKIR仲介阻害を中和することが可能であり、以下の工程:
a)前記モノクローナル抗体の発現を生じる条件下で、請求項9〜12のいずれか一項に記載の細胞を培養する工程;次いで
b)前記細胞から前記モノクローナル抗体を分離する工程、
を含んでなる、方法。 - Fab、Fab’、Fab’−SH、F(ab’)2、Fv、二重特異性抗体、一本鎖抗体フラグメント、または多くの異なる抗体フラグメントを含んでなる多特異性抗体から選択される前記モノクローナル抗体のフラグメントを作製するさらなる工程を含んでなる、請求項26に記載の方法。
- 少なくとも2つの異なるヒト阻害型KIR受容体遺伝子産物に結合する抗体を得るための方法であって、ここで、前記抗体は前記少なくとも2つの異なるヒト阻害型KIR受容体遺伝子産物を発現するNK細胞の集団に対するNK細胞の細胞障害性のKIR仲介阻害を中和することが可能であり、以下の工程:
a)請求項9〜12のいずれか一項に記載の細胞から前記モノクローナル抗体をコードするDNAを単離する工程;
b)ヒト化抗体、キメラ抗体、一本鎖抗体もしくは抗体の免疫反応性フラグメントから選択される抗体をコードするように、場合により前記DNAを修飾する工程;
c)前記DNAまたは前記修飾DNAを発現ベクターに挿入する工程であって、ここで、前記発現ベクターが宿主内に存在する場合、前記抗体が発現される工程;
d)宿主細胞を前記発現ベクターでトランスフェクトする工程であって、ここで、さもなくば前記宿主細胞が免疫グロブリンタンパク質を産生しない工程;
e)前記抗体または抗体フラグメントの発現を生じる条件下で、前記トランスフェクト宿主細胞を培養する工程;次いで
f)前記トランスフェクト宿主細胞より産生される抗体または抗体フラグメントを単離する工程、
を含んでなる、方法。 - 少なくとも2つの異なるヒト阻害型KIR受容体遺伝子産物に結合する抗体(ここで、前記抗体は前記2つの異なるヒト阻害型KIR受容体のうちの少なくとも1つを発現するNK細胞に対するNK細胞の細胞障害性のKIR仲介阻害を中和することが可能であって、KIR2DL1およびKIR2DL2/3に結合し、前記抗体は、患者またはNK細胞を含んでなる生物学的サンプルにおいてNK細胞の細胞障害性を検出可能な程度に増強するのに有効な量で存在する);および薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤を含んでなる薬学的組成物。
- 免疫調節剤、ホルモン剤、化学療法剤、抗血管新生剤、およびアポトーシス誘導剤、阻害型KIRポリペプチドに結合し、かつそれを阻害する抗体、抗感染剤、ターゲット剤または制吐剤、ビスホスホネート系薬剤および造血成長因子から選択される補助化合物から選択される治療剤をさらに含んでなる、請求項29に記載の組成物。
- 前記免疫調節剤が、IL−1α、IL−1β、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12、IL−13、IL−15、IL−21、TGF−β、GM−CSF、M−CSF、G−CSF、TNF−α、TNF−β、LAF、TCGF、BCGF、TRF、BAF、BDG、MP、LIF、OSM、TMF、PDGF、IFN−α、IFN−β、またはIFN−γから選択される、請求項30に記載の組成物。
- 前記化学療法剤が、アルキル化剤、代謝拮抗剤、細胞障害性抗生物質、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、マイトマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、タモキシフェン、タキソール、タキソテール、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、エトポシド(VP−16)、5−フルオロウラシル(5FU)、シトシンアラビノシド、シクロホスファミド、チオテパ、メトトレキサート、カンプトテシン、アクチノマイシンD、マイトマイシンC、シスプラチン(CDDP)、アミノプテリン、コンブレタスタチン(系薬剤)、他のビンカアルカロイド、およびそれらのプロドラックから選択される、請求項30に記載の組成物。
- 前記ホルモン剤が、リュープロレリン、ゴセレリン、トリプトレリン、ブセレリン、タモキシフェン、トレミフェン、フルタミド、ニルタミド、シプロテロン、ビカルタミド、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ファドロゾール、メドロキシ、クロルマジノン、メゲストロール、LHRHアゴニスト、抗エストロゲン、抗アンドロゲン、アロマターゼ阻害剤、およびプロゲスターゲンから選択される、請求項30に記載の組成物。
- 前記抗アポトーシス剤が、アンチセンス、RNAiもしくはsiRNA核酸であり、ここで該核酸はbcr−abl、bcl−2、Bcl−x1、Mcl−1、Bak、A1およびA20から選択される遺伝子の発現を阻害する、請求項30に記載の組成物。
- 前記抗血管新生剤が、VEGFをコードする遺伝子、VEGF受容体をコードする遺伝子、VEGF、もしくはVEGF受容体に対する中和抗体、アンチセンスRNA、siRNA、RNAi、RNAアプタマーまたはリボザイム;およびVEGFに対する拮抗特性を有するVEGFの変異体から選択される、請求項30に記載の組成物。
- 阻害型KIRポリペプチドに結合し、阻害する前記抗体が、少なくとも2つの異なるヒト阻害型KIR受容体遺伝子産物上に存在する共通の決定基に結合する前記抗体により結合されるエピトープとは異なる阻害型KIR受容体のエピトープに結合する抗体である、請求項30に記載の組成物。
- NK細胞活性を、それを要する患者において増強する薬剤を調製するための請求項29から36に記載のいずれか1項の組成物の使用。
- 前記患者が癌、別の増殖性障害、感染性疾患または免疫障害を患っている、請求項37に記載の使用。
- 前記患者が扁平上皮癌、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、慢性または急性骨髄性白血病、前骨髄球性白血病、線維肉腫、横紋筋肉腫;黒色腫、精上皮腫、奇形癌種、神経芽細胞腫、神経膠腫、星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、神経鞘腫;線維肉腫、横紋筋肉腫(rhabdomyoscaroma)、骨肉腫、黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、甲状腺濾胞癌、奇形癌種、膀胱、乳、直腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、前立腺、膵臓、胃、頚部、甲状腺もしくは皮膚の他の癌腫、リンパ球系統の他の造血器腫瘍、骨髄系統の他の造血器腫瘍、間葉起源の他の腫瘍、中枢または末梢神経系の他の腫瘍、または間葉起源の他の腫瘍を患っている、請求項38に記載の使用。
- 前記患者がリンパ球系統の造血器腫瘍を患っている、請求項39に記載の使用。
- 前記腫瘍が、小細胞および大脳様細胞型のT細胞性前リンパ球性白血病(T−PLL);T細胞型の大顆粒リンパ球白血病(LGL);セザリー症候群(SS);成人T細胞白血病リンパ腫(ATLL);a/dT−NHL肝脾リンパ腫;多形性もしくは免疫芽球性サブタイプの末梢性/胸腺後段階T細胞リンパ腫;血管免疫芽球性T細胞リンパ腫;血管中心性(鼻部)T細胞リンパ腫;未分化(Ki1+)大細胞型リンパ腫;腸T細胞リンパ腫;Tリンパ芽球性白血病;またはリンパ腫/白血病(T−Lbly/T−ALL)から選択される、請求項40に記載の使用。
- 前記患者が、過形成、線維症、血管新生、乾癬、アテローム硬化症、狭窄または血管形成術後の再狭窄、および血管における平滑筋増殖により特徴付けられる他の疾患から選択される増殖性障害を患っている、請求項37に記載の使用。
- 前記患者が、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウイルス、I型単純ヘルペス(HSV−1)、2型単純ヘルペス(HSV−2)、牛疫、ライノウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、RSウイルス、パピローマウイルス、パピローマウイルス、サイトメガロウイルス、エキノウイルス(echinovirus)、アルボウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルスまたはI型もしくは2型ヒト免疫不全ウイルス(HIV−1、HIV−2)から選択されるウイルスによって生じる感染性疾患を患っている、請求項37に記載の使用。
- 前記患者が、スタフィロコッカス(Staphylococcus)、化膿連鎖球菌(S.pyogenes)、腸球菌(Enterococcl)、炭疽菌(Bacillus anthracis)、ラクトバチルス(Lactobacillus)、リステリア(Listeria)、ジフテリア菌(Corynebacterium diphtheriae)、G.バギナリス(G.vaginalis);ノカルディア(Nocardia);ストレプトミセス(Streptomyces);好熱性放線菌(Thermoactinomyces vulgaris);トレポネーマ(Treponerna);カンピロバクター(Camplyobacter)、緑膿菌(Raeruginosa);レジオネラ(Legionella);淋菌(N.gonorrhoeae);髄膜炎菌(N.meningitides);F.メニンゴゼプチクム(F.meningosepticum);F.オドラタム(F.odoraturn);ブルセラ(Brucella);百日咳菌(B.pertussis);気管支敗血症菌(B.bronchiseptica);大腸菌(E.coli);クレブシェラ(Klebsiella);エンテロバクター(Enterobacter);S.マルセッセンス(S.marcescens);S.リケファシエンス(S.liquefaciens);エドワードシエラ(Edwardsiella);P.ミラビリス(P.mirabilis);P.ブルガリス(P.vulgaris);ストレプトバチルス(Streptobacillus);R.リケッチー(R.fickettsfi);C.シッタキ(C.psittaci);C.トラコマチス(C.trachornatis);結核菌(M.tuberculosis)、M.イントラセルラール(M.intracellulare)、M.フォーチュイタム(M.folluiturn)、らい菌(M.laprae)、M.アビウム(M.avium)、ウシ型結核菌(M.bovis)、アフリカ型結核菌(M.africanum)、M.カンサシイ(M.kansasii)、M.イントラセルラール(M.intracellulare);M.レプレヌリアム(M.lepraernurium);ノカルディア(Nocardia)、他の連鎖球菌(Streptococcus)、他のバチルス(Bacillus)、他のガードネレラ(Gardnerella)、他のシュードモナス(Pseudomonas)、他のナイセリア(Neisseria)、他のフラボバクテリウム(Flavobacterium)、他のボルデテラ(Bordetella)、他のエシェリキア(Escherichia)、他のセラチア(Serratia)、他のプロテウス(Proteus)、他のリケッチア科(Rickettsiaceae)、他のクラミジア(Chlamydia)、他のマイコバクテリウム(Mycobacterium)、リ−シュマニア(leishmania)、コクジジオア(kokzidioa)、トリパノソーマ(trypanosome)、クラミジア(Chlamydia)もしくはリケッチア属(rickettsia)から選択される細菌、原生動物または寄生体により生じる感染性疾患を患っている、請求項37に記載の使用。
- 前記薬剤が、免疫調節剤、ホルモン剤、化学療法剤、抗血管新生剤、アポトーシス誘導剤、阻害型KIRポリペプチドに結合し、阻害する抗体、抗感染剤、ターゲット剤もしくは制吐剤、ビスホスホネート系薬剤および造血成長因子から選択される補助化合物から選択される適切なさらなる治療剤と組み合わせて使用されることを特徴とする使用であって、ここで、前記さらなる治療剤が、前記抗体と共に単回投与形態として、または個別の投与形態として、前記患者に投与される、請求項37に記載の使用。
- 前記抗体が、毒素、検出可能な部分、もしくは固相支持体に共役または共有結合される、請求項1に記載の抗体。
- 生物学的サンプルにおける、表面上に阻害型KIRを有するNK細胞の存在をインビトロで検出する方法であって、以下の工程:
a)前記生物学的サンプルと請求項46に記載の抗体とを接触させる工程、ここで、前記抗体は検出可能な部分に共役または共有結合され;次いで
b)前記生物学的サンプルにおいて前記抗体の存在を検出する工程、
を含んでなる、方法。 - サンプルから細胞表面上に阻害型KIRを有するNK細胞をインビトロで精製する方法であって、以下の工程:
a)前記サンプルと請求項46に記載の抗体とを、細胞表面上に阻害型KIRを有する前記NK細胞が前記抗体に結合することを可能にする条件下で、接触させる工程、ここで、前記抗体は固相支持体に共役または共有結合され;次いで
b)固相支持体に共役または共有結合した前記抗体から前記結合NK細胞を溶出させる工程、
を含んでなる、方法。 - 請求項1に記載の抗体を含んでなる組成物であって、前記抗体はリポソームに組み入れられる、組成物。
- 遺伝子治療用遺伝子の送達のための核酸分子;NK細胞において遺伝子を抑制するためのアンチセンスRNA、RNAiもしくはsiRNAの送達のための核酸分子;またはNK細胞の標的化された死滅のための毒素もしくは薬物から選択されるさらなる物質が前記リポソームにさらに組み入れられる、請求項49に記載の組成物。
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