JP4866248B2 - 核酸増幅性能改良のための新規ヌクレオチド混合物 - Google Patents
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Description
本出願は、2004年1月23日出願の米国仮特許出願第60/538,815号、2004年1月23日出願の米国仮特許出願第60/538,814号、および2004年1月23日出願の米国仮特許出願第60/538,816号の利益を主張するものである。
本発明は、核酸増幅反応の産物収率を増加させる方法に関し、この方法は、診断アッセイにとって特に有用である。特に、本発明は、核酸増幅反応において有用な緩衝液に関する。
本発明は、ヌクレオチド三リン酸を含む緩衝液を利用する増幅反応を実施するための方法であって、緩衝液を処理し、ヌクレオチド三リン酸の一部をヌクレオチド二リン酸で置き換えることを含む方法を提供する。
本発明は、増幅反応のための増幅緩衝液の修飾に関する。これらの修飾は、増幅結果に有意な改良をもたらす。上述のように、本発明は、ヌクレオチド三リン酸を含む緩衝液を利用する増幅反応を実施するための方法であって、緩衝液を処理し、ヌクレオチド三リン酸の一部をヌクレオチド二リン酸で置き換えることを含む方法を提供する。さらに、本発明は、ヌクレオチド三リン酸を含む緩衝液であって、ヌクレオチド三リン酸の一部のヌクレオチド二リン酸による置き換えをもたらす方法で処理された緩衝液を提供する。
増幅に対する緩衝液修飾の効果を評価するため、記載したようなRAR緩衝液の修飾以外は、以下に記載するRAR緩衝液および標準的なVIDAS Probe D2 qHCVアッセイ条件を用いた。標的核酸は、C型肝炎ウイルス(HCV)とした。手短に言えば、HCVを含有するin vitro転写物(合計約1KB)を、基本マトリクスおよび溶解緩衝液と共にインキュベートし、試料を調製した。次いで、HCV標的および内部対照RNAを、HCVの3’末端と相補的なオリゴヌクレオチドにより常磁性粒子に捕捉した(プライマーおよびプローブを表1に列挙する)。捕捉されたRNAを洗浄し、次いで、酵素および標的以外の増幅に必要なすべての試薬を含有するRAR緩衝液(以下に記載の修飾を参照)に再懸濁した(表2を参照)。次いで、RARに再懸濁した精製標的を、VIDAS Probeストリップ(酵素、プローブ、洗浄液、および検出基質などのTMA増幅および検出に必要なすべての追加試薬を含有する)に添加した。bioMerieuxプロトタイプAmpStations中でTMA増幅を行い(5分、60℃変性;70分、42℃増幅)、次いで、VIDAS機器に移し、アンプリコンの配列特異的捕捉、洗浄、ならびに3’末端に特異的なアルカリホスファターゼコンジュゲートプローブおよび蛍光性「MUP」基質による検出を行った。VIDASからは、3組のデータ、すなわち1)HCV検出A(高力価用のSA基質の低い希釈試料)、2)HCV検出B(低力価用のSA基質の高い非希釈試料)、および3)IC検出(低IC=「無効なアッセイ」)が得られた。通常、結果は、高い蛍光性試料については数値的な「パートA」比率として、または低い蛍光試料については「パートB」比率として提供される。
HCVプライマーおよびプローブ配列
1259(プライマーP2)(nt17−33)(配列番号1)CCCTAGTCACGGCTAGC
1236(プライマーP1(プロモーター−プライマー)(nt83−61)(配列番号2)AGGCCAGTAACGGCACTCTCTGC−T7プロモーター
1246(AKPプローブ)(nt32−46)(配列番号3)CTGTGAAAGGTCCG(メトキシヌクレオチド;アルカリホスファターゼ標識)
1247(SPRプローブ)(nt47−62)(配列番号4)TGAGCCGCATGACTGC(メトキシヌクレオチド;AMVE)
「Nt」は、HCVの3’非翻訳領域(HTR)の1−98配列内の位置、プライマー/プローブ結合を基準とする。
このプロセスは、RAR(1:1 LAR:PRB16ミックス、または1XLAR:PRBとしても知られる)に対する熱の印加からなり、性能の増加をもたらす。数組の重要なデータは、以下の通り本発明を説明している。
熱処理(37℃)の有益な効果は、HIV増幅についても認められた。これらの実験には、液体増幅試薬(Liquid Amplification Reagent「LAR」)緩衝液を使用した。HIVアッセイで使用されるヌクレオチド配列は、標的、プライマーおよびプローブ配列が、HCVと有意な類似性がない(P1プライマー上のT7プロモーター尾部を除いて)という点で異なり、HIV LARおよびHCV RARの組成は、多くの点で異なる(LARは、トリスの代わりにHEPESを使用し、ツイーンの代わりにトリトンを使用し、KClおよびDMSOを含まず、ヌクレオチドおよびMgの濃度が有意に高く(約2倍)、pHが低い(7.9の代わりに7.4))。HIV処方および使用方法は以下の通りである。
性能上昇は、検出よりはむしろ増幅の改良に起因すると思われる。それは、Vidas Probeが終点アッセイであるため、特定のアンプリコンを除く他のすべての増幅成分が検出前に除去されるからである。増幅の改良は、アンプリコンの総収率の増加、および/または特異性の改良に起因すると思われる。4℃まで戻した後に変化が持続するという上記の知見(図3)は、化学的変化が起きたことを示唆した。これには、刺激性化合物の出現または阻害性化合物の消失が含まれる可能性がある。これについては、以下に記載するように検討した。
緩衝液における変化の性質をHPLCで検討した
A.37℃で処理したHIV増幅緩衝液(LAR;RARに類似しているが、同一ではない)を試験し、どのような化学的変化が増幅の増加を説明できるかを判定した(図4〜6を参照)。8種のヌクレオチド一リン酸(NMP、dNMP)ならびに8種のヌクレオチド二リン酸標準品(NDP、dNDP)のセットを、10mMリン酸ナトリウム緩衝液4mLにそれらの各試料約2mgを溶かすことによって調製した。UV吸収スペクトルによるこれらのヌクレオチド試料の定量のため、これらの各ストックをさらに希釈し(1:20)、260nmにおける個々の吸光度読み取り値を調べるプログラムによる分析に、希釈溶液の試料100マイクロリットルを使用した。吸光度読み取り値および希釈係数に基づき、個々のヌクレオチド試料中に存在するOD(吸光度単位)の平均数を測定した。HPLCによる分析のため、0.2ODを含有するすべてのヌクレオチドセットの試料約300マイクロリットルを各ランに使用した。HIV LAR37℃およびHIV LAR4℃の試料は、受領したまま(最初のストックからの1:500希釈)で使用した。これらの試料すべてを、24nM NaOH緩衝液および375mM過塩素酸塩、24mM NaOH緩衝液を用いるHPLCイオン交換カラムで分析し、保持時間に基づいて各試料に独特の基準プロファイルを取得した。
NTPのNDPへの変換が熱誘発性効果の最も可能性の高い理由であるように見えたことから、RAR緩衝液の性能を、(1)NTPを部分的に除去してNDP添加によって置き換えた緩衝液、(2)NTPを部分的に除去したが、NDPによって置き換えなかった緩衝液、および(3)NTPを除去しなかったがNDPを添加した緩衝液で調べた。標的は、実施例1と同様にHCVのin vitro転写物とした。
Claims (1)
- ヌクレオチド三リン酸を含む緩衝液を利用する増幅反応を実施するための方法であって、緩衝液に酵素および増幅反応のテンプレートを添加するのに先立って、(a)緩衝液を37℃〜65℃の温度で加熱して、ヌクレオチド三リン酸の35〜80%をヌクレオチド二リン酸で置き換える、又は、(b)緩衝液中でのヌクレオチド三リン酸の35〜80%をヌクレオチド二リン酸で置き換える、ことを含む方法。
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