JP4860468B2 - 立体障害n−ヒドロカルビルオキシアミンを製造するための過酸化水素触媒法 - Google Patents
立体障害n−ヒドロカルビルオキシアミンを製造するための過酸化水素触媒法 Download PDFInfo
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Description
米国特許第4,921,962号は、ヒンダードアミンまたはN−オキシル置換ヒンダードアミンを、過酸化水素および金属カルボニル、金属酸化物または金属アルコキシド触媒の存在下で、炭化水素溶剤と反応させる、立体障害アミンのN−ヒドロカルビルオキシ誘導体を形成させる方法を請求している。
本発明は、式I:
過酸化水素または過酸化水素同等物、触媒量の過酸化物分解遷移金属塩、金属酸化物または金属−配位子錯体、及び不活性共溶剤の存在下で、式II:
(式中、
G1およびG2は、独立して、炭素原子1〜4個のアルキルであるか、または、一緒になってペンタメチレンであり、
Z1およびZ2は、それぞれ、メチルであるか、または、Z1およびZ2は、一緒になって、エステル、エーテル、アミド、アミノ、カルボキシもしくはウレタン基によって更に置換されていてもよい結合部分を形成しており、
Eは、C5〜C18アルキル、C5〜C12シクロアルキル、またはC7〜C12ビシクロアルキルであるか、あるいはEは、C10〜C20アラルキルまたはアルキルもしくはアリールによって置換されているアラルキルであり、ただし、炭化水素において、芳香族環に結合している炭素原子は、いずれも水素によって置換されていない)
を含む方法に関する。
過酸化水素または過酸化水素同等物、触媒量の過酸化物分解遷移金属塩、金属酸化物または金属−配位子錯体、及び不活性共溶剤の存在下で、式IIa:
〔式中、
G1〜G4は、それぞれ、C1〜C4アルキルであるか、またはG1およびG2は、一緒になって、ペンタメチレンであるか、またはG1−G2は、一緒になって、そしてG3−G4は、一緒になって、それぞれ、ペンタメチレンであり、
Tは、ヒンダードアミン窒素及びG1〜G4によって置換される第四級炭素原子2個を含む、5、6または7員環を完成するのに必要な2価有機ラジカルである(ここで、Tによって形成される、5、6、または7員環は、酸素、ラクトン:−C(=O)−O−、ラクタム:−NR1−C(=O)−を含んでいてもよく、ここで、R1は、水素または直鎖状もしくは分枝状C1〜C8アルキルであるか、または、6員環の場合には、基:−C(=O)−NR1−C(=O)−であると理解される)か、または、
Tは、Xによって置換される炭素原子2〜4個のアルキレンであり、
Xは、水素、ヒドロキシル、オキソ、−NH−CO−R2、−O−CO−R2、または−NH−CO−NH−R2(式中、R2は、炭素原子1〜18個の直鎖状または分枝状アルキルである)であり、
Eは、直鎖状または分枝状C5〜C18アルキル、C5〜C12シクロアルキル、またはC7〜C12ビシクロアルキルであり、またはEは、C10〜C20アラルキル、またはアルキルもしくはアリールによって置換されたアラルキルであってもよく、ただし、炭化水素において、芳香族環に結合している炭素原子は、いずれも水素によって置換されていない〕
を含む方法に関する。
過酸化水素または過酸化水素同等物、触媒量の過酸化物分解遷移金属、金属塩、金属酸化物または金属−配位子錯体、及び不活性共溶剤との存在下で、式IIb:
(式中、
G1〜G4およびXは、先に記載する意味を有し、ただし、炭化水素において、芳香族環に結合している炭素原子は、いずれも水素によって置換されていない)
を含む。
過酸化水素または過酸化水素同等物、触媒量の過酸化物分解遷移金属、金属塩、金属酸化物または金属−配位子錯体、及び不活性共溶剤の存在下で、式IIc:
〔式中、
Eは、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはシクロヘキシルであり、
Xは、水素、ヒドロキシル、オキソ、−O−CO−R2(式中、R2は、炭素原子1〜8個である)である〕を含む。
ビス(1−シクロヘキシルオキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)セバカート;
1−シクロヘキシルオキシ−4−メトキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン;
ビス(1−ヘプチルオキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)セバカート;
1−ヘキシルオキシ−4−メトキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン;
ビス〔1−(2−メチル−2−フェニルプロピルオキシ)−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル〕アジパート;
1−(2−メチル−2−フェニルプロピルオキシ)−4−ベンゾイルオキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン;
2−クロロ−4,6−ビス〔N−(1−シクロヘキシルオキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)ブチルアミノ〕−s−トリアジン;
2,4,6−トリス〔N−(1−シクロヘキシルオキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)ブチルアミノ〕−s−トリアジン;
ビス(1−オクチルオキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)セバカート;
1−シクロオクチルオキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オール;
ビス(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)セバカートとメチルシクロヘキサンとの反応生成物;
ビス(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)スクシナートとノルボルナンとの反応生成物;
1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オールとデカヒドロナフタレンとの反応生成物;
ビス(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アジパートとイソオクタンとの反応生成物;
1−オキシル−4−ベンゾイルオキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジンとイソオクタンとの反応生成物;
ビス〔1−(2,2−ジフェニルプロピルオキシ)−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル〕セバカート;
1−シクロヘキシルオキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン;
ビス(1−オクタデシルオキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)スクシナート;
1−シクロヘキシルオキシ−4−オクタデカノイルオキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン;
1−オクチルオキシ−4−ベンゾイルオキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン;
1−シクロヘキシルオキシ−4−ベンゾイルオキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン;
1−シクロヘキシルオキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オール;
1−シクロヘキシルオキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オン、である。
50%水性過酸化水素80.2g(1.18mol)の溶液を、1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オール17.2g(100mmol)、硫酸鉄(II)七水和物0.556g(2.00mmol)、硫酸水素テトラブチルアンモニウム0.679g(2.0mmol)、メタンスルホン酸0.15ml(2.0mmol)、シクロヘキサン44ml、およびメタノール200mlの混合物に、70℃で12時間かけて添加する。過酸化物添加の開始後5時間経って、水4ml中の、硫酸鉄(II)七水和物0.556g(2.0mmol)およびメタンスルホン酸0.15ml(2.0mmol)の溶液を、反応混合物に添加する。過酸化物の添加が完了した直後に、反応混合物が過酸化水素に関して陰性であることをテストする。減圧によって反応混合物からメタノールを蒸留し、水および飽和重炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に添加する。14N水酸化ナトリウム溶液中の12重量%水素化ホウ素ナトリウムの総量60mlを反応混合物に添加して、表題化合物の4−オキソ誘導体を所望の生成物に変換する。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、塩酸、次に重炭酸ナトリウムを添加して、有機層を中和する。乾燥させた後、有機層を濃縮し、粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、融点72〜75℃のオフホワイト固体の表題化合物15.0g(収率59%)を得る。構造を質量分析およびNMR分析によって確認する。
50%水性過酸化水素20.1g(0.295mol)の溶液を、1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オン8.51g(50.0mmol)、硫酸鉄(II)七水和物0.70g(2.5mmol)、メタンスルホン酸0.3ml(5mmol)、シクロヘキサン11ml、およびメタノール90mlの混合物に、60℃で6時間かけて添加する。添加が完了した直後に、反応混合物が過酸化水素に関して陰性であることをテストする。反応混合物を濃縮して、表題化合物4.4g(収率35%)を黄色油状物として単離する。構造を質量分析およびNMR分析によって確認する。
水25ml中の1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オール17.3g(100mmol)の溶液、および50%水性過酸化水素26.1g(389mmol)の溶液を、60〜62℃の、硫酸第一鉄七水和物0.578g(2.1mmol)、水10ml、メタンスルホン酸0.677g(7.0mmol)、アセトニトリル150ml、およびシクロヘキサン63mlの混合物に、それぞれ、1.25時間および6.5時間かけて滴下する。過酸化物添加の開始後約2時間経って、水1ml中の硫酸第一鉄七水和物0.253g(0.91mmol)およびメタンスルホン酸0.331g(3.4mmol)の溶液を、反応混合物に添加する。過酸化水素添加の開始後約4時間経って、シクロヘキサン15ml、ならびに水1ml中の硫酸第一鉄七水和物0.171g(0.62mmol)およびメタンスルホン酸0.242g(2.5mmol)の溶液を、反応混合物に添加する。過酸化物添加が完了した後、反応混合物を室温まで緩やかに放冷し、過剰な過酸化物を、亜硫酸ナトリウムの添加によって分解する。粗反応混合物を、固体水酸化ナトリウム2.4gと一緒に撹拌し、混合物をろ過する。イソプロピルアルコールをろ液に添加し、ろ液を固体水素化ホウ素ナトリウム1.9gと共に室温で撹拌して、表題化合物の4−オキソ誘導体を表題化合物に変換する。溶液をアセトニトリル(50ml)および水(10ml)で希釈し、有機層を50%クエン酸溶液および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機層を濃縮し、濃縮液を、酢酸エチル、ヘプタン、および水の混合物に溶解する。有機層をシリカゲルに通し、その後、シリカゲルをヘプタン−酢酸エチルの1:1混合物で溶出する。溶媒を蒸発させて、白色固体16.0g(収率63%)を得る。質量分析およびNMR分析は、、反応生成物が表題化合物であることを確認する。
水3.7g中の硫酸第一鉄七水和物0.268g(0.964mmol)およびメタンスルホン酸0.350g(3.64mmol)の溶液を、ビス(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)セバカート10.3g(20.2mmol)、アセトニトリル110ml、およびシクロヘキサン60mlの混合物に添加する。混合物を55℃に加熱する。反応温度を還流温度にして、それを維持しながら、50%水性過酸化水素11.0g(162mmol)の溶液を、反応混合物に、4.75時間かけて滴下する。過酸化物添加の開始後2.25時間経って、水0.3g中の、硫酸第一鉄七水和物0.098gおよびメタンスルホン酸0.128gの溶液を、反応混合物に添加する。過酸化物添加の開始後4時間経って、水0.4g中の、硫酸第一鉄七水和物0.053gおよびメタンスルホン酸0.070gの溶液を、反応混合物に添加する。過酸化物を全て添加した後、反応混合物を45分間、加熱還流する。反応混合物を撹拌し続けながら、室温まで緩やかに冷却する。過酸化物を亜硫酸ナトリウム4.5gの添加によって分解する。水層を廃棄して、有機溶液を濃縮した後、粗生成物を20:1ヘプタン−酢酸エチルを用いる、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物5.9g(収率43%、無色油状物)を得る。反応生成物の構造を、NMR分析で確認する。
水2ml中の硫酸第一鉄七水和物0.246g(0.885mmol)およびメタンスルホン酸0.246g(2.6mmol)の溶液を、1−オキシル−4−メトキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン4.85g(26.0mmol)、アセトニトリル35ml、およびシクロヘキサン22mlの混合物に添加する。反応混合物を52℃に加熱する。反応温度を還流温度(62℃)にして、それを維持しながら、50%水性過酸化水素5.68g(83mmol)の溶液を、反応混合物に、2.5時間かけて滴下する。過酸化物添加を添加した後、反応混合物を1.75時間撹拌しながら還流し、その後、33℃まで緩やかに冷却する。過酸化物を水性亜硫酸ナトリウム溶液の添加によって分解する。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、有機層を水で洗浄し、その後、濃縮する。20:1ヘプタン−酢酸エチルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物4.11g(収率59%、無色液体)を得る。構造をNMR分析で確認する。
水3.7g中の、塩化第二鉄六水和物0.249g(0.921mmol)および濃塩酸0.327g(3.3mmol)の溶液を、ビス(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)セバカート10.3g(20.2mmol)、アセトニトリル110ml、およびヘプタン80mlの混合物に添加する。反応混合物を50℃に加熱する。温度を65〜68℃にして、それを維持しながら、50%水性過酸化水素10.9g(160mmol)の溶液を、反応混合物に、5.25時間かけて滴下する。過酸化物添加の開始後2.25時間経って、水0.75g中の、塩化第二鉄六水和物0.105gおよび濃塩酸0.144gの溶液を、反応混合物に添加する。過酸化物添加の開始後3.5時間経って、水0.5g中の、塩化第二鉄六水和物0.075gおよび濃塩酸0.113gの溶液を、反応混合物に添加する。過酸化物を添加した後、反応混合物を15分間、撹拌しながら還流し、その後1時間かけて33℃まで冷却する。過剰な過酸化物を水性亜硫酸ナトリウム溶液によって分解する。実施例5の手順に従って仕上げおよび精製して、無色油状物5.81gを得る。反応生成物のNMRスペクトルは、表題化合物のヘプチル異性体の混合物と一致している。
水2ml中の、塩化第一鉄七水和物0.268g(0.964mmol)およびメタンスルホン酸0.29g(3.0mmol)の溶液、1−オキシル−4−メトキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン4.81g(25.8mmol)、アセトニトリル25ml、およびヘキサンの混合物21mlの混合物に添加する。反応混合物を50℃に加熱する。温度を還流温度(56℃)にして、それを維持しながら、50%水性過酸化水素7.0g(103mmol)の溶液を、反応混合物に、3.5時間かけて滴下する。過酸化物を添加した後、反応混合物を1時間、撹拌しながら還流し、その後、室温まで緩やかに冷却する。実施例5と同様の手順に従って、仕上げおよび精製して、無色油状物1.80gを得る。反応生成物のNMRスペクトルは、表題化合物のヘキシル異性体の混合物と一致している。GC分析は、生成物が3種の物質を含み、積分に基づいて53:41:6の比で同様の保持時間であることを示す。
水2ml中の、塩化第二鉄六水和物0.234g(0.87mmol)および濃塩酸0.218g(2.3mmol)の溶液を、1−オキシル−4−ベンゾイルオキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン5.00g(18.1mmol)、アセトニトリル25ml、およびn−オクタン16mlの混合物に添加する。反応混合物を55℃に加熱する。温度を72〜74℃にして、それを維持しながら、50%水性過酸化水素8.6g(126mmol)の溶液を、反応混合物に、4時間かけて滴下する。過酸化物添加の開始後2.25時間経って、水0.5ml中の、塩化第二鉄六水和物0.104gおよび濃塩酸0.140gの溶液を、反応混合物に添加する。過酸化物を添加した後、反応混合物を室温まで緩やかに冷却する。酢酸エチルおよび水を反応混合物に添加して、有機層を濃縮し、25:1ヘプタン−酢酸エチルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色油状物3.69gを得る。GC分析は、生成物が4種の成分を含み、保持時間が表題化合物の4種の可能なオクチル異性体の純粋な試料の保持時間と一致しているを示す。
表題化合物を、実施例6と同様の手順に従って、ビス(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アジパート、水性過酸化水素、塩化第二鉄六水和物、アセトニトリル、およびtert−ブチルベンゼンの反応から製造する。
水2.2g中の、塩化第二鉄四水和物0.077g(0.39mmol)の溶液を、61℃に加熱する、1−オキシル−4−ベンゾイルオキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン5.00g(18.1mmol)、t−ブチルベンゼン16ml、およびアセトニトリル28mlの混合物に添加する。温度を65℃に維持しながら、50%水性過酸化水素5.03g(74mmol)の溶液を、反応混合物に、2時間かけて滴下する。過酸化物を添加した後、混合物を65℃で1.25時間撹拌する。反応混合物を30℃まで冷却して、10%水性亜硫酸ナトリウム溶液20mlと共に撹拌して、過剰な過酸化物を分解する。粗反応生成物を酢酸エチルで希釈して、有機層を濃縮する。100:1、その後25:1のヘプタン−酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物0.75g(収率10%、薄黄色油状物)を得る。構造をNMR分析および質量分析で確認する。
水2ml中の、硫酸第一鉄七水和物0.188g(0.676mmol)およびメタンスルホン酸0.25g(2.6mmol)の溶液を、2−クロロ−4,6−ビス〔N−(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)ブチルアミノ〕−s−トリアジン5.00g(8.83mmol)、アセトニトリル29ml、およびシクロヘキサン18mlとの混合物に添加する。反応混合物を52℃に加熱する。温度を62℃にして、それを維持しながら、50%水性過酸化水素4.87g(72mmol)の溶液を、反応混合物に、2.25時間かけて滴下する。過酸化物を添加した後、反応混合物を45分間撹拌しながら還流し、その後、残留する過酸化物を水性亜硫酸ナトリウムによって分解させる前に、冷却する。実施例5の手順に従って、仕上げおよび精製をして、表題化合物3.23g(収率50%、白色ガラス状物)を得る。構造をNMRおよびms分析で確認する。
実施例10と同様の手順に従って、2,4,6−トリス〔N−(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)ブチルアミノ〕−s−トリアジンおよびシクロヘキサンの反応から、表題化合物を製造する。
水5ml中の、塩化第二鉄六水和物0.308g(1.14g)および氷酢酸0.225g(3.75mmol)の溶液を、76℃に加熱する、ビス(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)セバカート10.00g(19.6mmol)、アセトニトリル94ml、およびn−オクタン64mlの混合物に添加する。50%水性過酸化水素11.52g(169mmol)の溶液を3時間かけて滴下しながら、反応混合物を76℃の還流温度に保持する。過酸化物添加の開始後1.75時間経って、水1.6g中の、塩化第二鉄六水和物0.106gおよび氷酢酸0.102gの溶液を、反応混合物に添加する。過酸化物添加の開始後2.75時間経って、水1.6g中の、塩化第二鉄六水和物0.106gおよび氷酢酸0.073gの溶液を、反応混合物に添加する。過酸化物を添加した後、反応混合物を還流温度で1時間維持した。反応混合物を水性亜硫酸ナトリウム溶液と共に撹拌することによって、過剰な過酸化物を分解する。ろ過して固体を除去する。ろ液の水層を、酢酸エチルで抽出する。合せる有機層を濃縮し、濃縮液をヘプタン−酢酸エチルの100:7混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーで2回精製して、表題化合物4.43g(収率31%、無色液体)を得る。NMR分析は、オクチル位置異性体の混合物を示す。
水3.7g中の、硫酸第一鉄七水和物0.222g(0.799mmol)およびメタンスルホン酸0.287g(3.0mmol)の溶液を、1−オキシル−4−ベンゾイルオキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン10.3g(37.3mmol)、アセトニトリル57ml、およびシクロヘキサン31mlの混合物に添加する。反応混合物を52℃に加熱する。反応温度を還流温度(61℃)にして、それを維持しながら、50%水性過酸化水素10.2g(150mmol)の溶液を、反応混合物に4.75時間かけて滴下する。過酸化物添加の開始後1時間経って、水0.4g中の、硫酸第一鉄七水和物0.093gおよびメタンスルホン酸0.121gの溶液を、反応混合物に添加する。過酸化物添加の開始後2.25時間経って、水0.5g中の硫酸第一鉄七水和物0.066gおよびメタンスルホン酸0.090gの溶液を、反応混合物に添加する。過酸化物添加を添加した後、反応混合物を0.5時間、加熱還流する。冷却する際、過酸化物を亜硫酸ナトリウムの添加によって分解する。有機層をヘプタン−酢酸エチル20:1を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題化合物8.77g(収率65%、を白色固体)を得る。GCアッセイは、99%である。
金属塩、酸および水約2mlの溶液を、1−オキシル−4−ベンゾイルオキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン5.00g(18.1mmol)、アセトニトリル25〜31ml、およびシクロヘキサン14〜20mlの混合物に添加する。反応混合物を40〜60℃に加熱する。温度を還流温度(60〜65℃)にして、それを維持しながら、50%水性過酸化水素4.3〜5.5gの溶液を、反応混合物に、2〜2.5時間かけて添加する。過酸化物を添加した後、反応混合物を0〜120分間、加熱還流し、その後、緩やかに冷却する。過剰な過酸化物を、水性亜硫酸ナトリウム溶液の添加によって分解する。実施例5と同様の手順に従って、仕上げおよび精製をして、表題化合物を得る。GC分析を用いて、純度をアッセイする。結果を表1に示す。
水2ml中の、四フッ化ホウ酸鉄(II)六水和物0.191g(0.566mmol)および48%四フッ化ホウ酸0.261g(1.43mmol)の溶液を、1−オキシル−4−ベンゾイルオキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン5.00g(18.1mmol)、アセトニトリル26ml、およびシクロヘキサン17mlの混合物に添加する。反応混合物を46℃に加熱する。温度を還流温度(62℃)にして、それを維持しながら、50%水性過酸化水素5.15g(76mmol)の溶液を、反応混合物に、2.25時間かけて添加する。過酸化物添加の開始後1時間経って、水0.5ml中の、四フッ化ホウ酸鉄(II)六水和物0.067gおよび48%四フッ化ホウ酸0.139gの溶液を、反応混合物に添加する。過酸化物を添加した後、反応混合物を45分間、加熱還流し、その後、緩やかに冷却する。過剰の過酸化物を、水性亜硫酸ナトリウム溶液の添加によって分解する。実施例5と同様の手順に従って、仕上げおよび精製をして、表題化合物4.98g(収率77%、無色シロップ)を得る。
50%水性過酸化水素の代わりに、水11g中に溶解する尿素過酸化水素付加化合物5.89g(63mmol)の溶液を用いて、実施例15Aの手順を繰り返す。過酸化物溶液を、反応混合物に3〜3.25時間かけて添加する。表題化合物の収量は、3.97g(収率61%)である。
実施例5の手順に従って、表題化合物を1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オールおよびシクロオクタンから製造する。
実施例6と同様の手順に従って、ビス(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)セバカートをとメチルシクロヘキサンと反応させる。反応生成物は、位置異性体の混合物を含む。
実施例6と同様の手順に従って、ビス(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)スクシナートとノルボルナンとを反応させる。
実施例5と同様の手順に従って、1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オールとデカヒドロナフタレン(デカリン)とを反応させる。
実施例6と同様の手順に従って、ビス(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アジパートをイソオクタン(2,2,4−トリメチルペンタン)と反応させる。
水2ml中の、塩化第二鉄六水和物0.101g(0.374g)および氷酢酸0.160g(2.66mmol)の溶液を、還流するまで加熱した、1−オキシル−4−ベンゾイルオキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン5.00g(18.1mmol)、2,2,4−トリメチルペンタン(イソオクタン)27ml、およびアセトニトリル40mlの混合物に添加する。反応温度を65℃に保持しながら、50%水性過酸化水素5.25g(77mmol)の溶液を、反応混合物に、3.25時間かけて滴下する。過酸化物添加の開始後1時間経って、水1ml中の塩化第二鉄六水和物0.050gおよび酢酸0.053gの溶液を、反応混合物に添加する。過酸化物を添加した後、反応混合物を65℃で2.5時間加熱し、その後冷却する。混合物を10%水性亜硫酸ナトリウム溶液5mlと共に撹拌し、有機層を濃縮する。20:1ヘプタン−酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、無色液体2.27gを得る。ガスクロマトグラフィーの分析は、、0.38:0.53:0.02:0.07の比の4成分を明らかにする。生成物のNMRスペクトルは、イソオクチル位置異性体の混合物と一致している。
実施例6と同様の手順に従って、ビス〔1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル〕〕〕〕セバカートを2,2−ジフェニルプロパンと反応させる。
実施例5の手順に従って、表題化合物を1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(TEMPO)とシクロヘキサンとの反応から製造する。
実施例4と同様の手順に従って、表題化合物を、ビス(1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)スクシナートとオクタデカンとの反応から製造する。
水2ml中の、塩化第二鉄六水和物0.116g(0.429g)および氷酢酸0.096g(1.60mmol)の溶液を、60℃に加熱した、1−オキシル−4−オクタデカノイルオキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン5.08g(11.6mmol)、シクロヘキサン40ml、およびアセトニトリル60mlとの混合物に添加する。50%水性過酸化水素3.36g(49.4mmol)の溶液を、還流温度60〜62℃の温度で、反応混合物に、2.5時間かけて滴下する。過酸化物添加の開始後1.5時間経って、水1ml中の塩化第二鉄六水和物0.033gおよび氷酢酸0.040gの溶液を、反応混合物に添加した。過酸化物添加の開始後4時間経って、水1ml中の、塩化第二鉄0.031gおよび氷酢酸0.028gの溶液を、反応混合物に添加する。還流温度で、総時間として5時間加熱した後、反応混合物を冷却し、過剰の過酸化物を、水性亜硫酸ナトリウム溶液の添加によって分解する。有機層を濃縮し、20:1ヘプタン−酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物4.27g(収率71%、白色固体、沸点42〜46℃)を得る。アッセイは、NMR積分により約90%である。
反応体それぞれの量を約2の因子によって減量し、反応温度を38〜43℃に保持することを除き、実施例13の手順を繰り返す。表題化合物(無色シロップ)の収量は2.82gであり、収率43%に対応する。
反応温度を20〜22℃に維持することを除き、実施例15Aの手順を繰り返す。表題化合物(無色シロップ)の収量は1.99gであり、収率31%に対応する。
水2ml中の、硫酸第一鉄七水和物0.100g(0.36mmol、0.020当量)および48%四フッ化ホウ酸0.314g(1.7mmol)の溶液を、1−オキシル−4−ベンゾイルオキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン5.00g(18.1mmol)、アセトニトリル26ml、およびシクロヘキサン18mlの混合物に添加する。混合物を46℃に加熱する。温度を還流温度にして、それを維持しながら、50%水性過酸化水素4.9g(72mmol)の溶液を、反応混合物に、2.25時間かけて滴下する。過酸化物を添加した後、反応混合物を1時間加熱還流し、その後、緩やかに室温まで冷却する。残留する過酸化物を、水性亜硫酸ナトリウム溶液によって分解する。酢酸エチルを反応混合物に添加し、有機層を濃縮する。20:1ヘプタン:酢酸エチルを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体5.06g(収率78%)を得る。GC分析は、反応生成物が、100%のアッセイを有し、表題化合物の標品と同じ保持時間を有することを示す。
硫酸第一鉄七水和物の量を0.051g(0.18mmol)または0.010当量に減量することを除き、実施例27Aの手順を繰り返し、表題化合物4.66g(収率71%)を得る。
硫酸第一鉄七水和物の量を0.026g(0.094mmol)または0.0052当量に減量することを除き、実施例27Aの手順を繰り返し、表題化合物4.78g(収率74%)を得る。
用いる硫酸第一鉄七水和物の量が、0.0050g(硫酸第一鉄七水和物0.100gを水で20.01gの重量に希釈する溶液の1/20h)または0.0179mmol(0.00099当量)であることを除き、実施例27Aの手順を繰り返す。仕上げおよびフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後、表題化合物の収量は1.06g(収率16%)である。
水2ml中の、塩化第二鉄六水和物0.101g(0.37mmol)および氷酢酸0.115g(1.9mmol)の溶液を、1−オキシル−4−ベンゾイルオキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン5.00g(18.1mmol)、メタノール27ml、およびシクロヘキサン18mlの混合物に添加する。混合物を55℃に加熱還流する。温度を還流温度にして、それを維持しながら、50%水性過酸化水素4.9g(72mmol)の溶液を、反応混合物に、2.25時間かけて滴下する。過酸化物を添加した後、反応混合物が過酸化水素に関して陰性であることをテストする。酢酸エチルによる仕上げおよびフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後、表題化合物の収量は、2.63g(収率40%、GCアッセイ100%)である。
アセトニトリル(27%)をメタノールの代わりに用いることを除き、実施例28の手順を繰り返す。過酸化物の添加時間は3.25時間であり、還流温度は62℃でる。過酸化物を添加した後、反応混合物を90分間加熱還流する。実施例5の手順に従って、仕上げおよび精製をして、表題化合物5.38g(収率83%、無色シロップ)を得る。GCアッセイ:99.4%。
水4ml中の、硫酸第一鉄七水和物0.100g(0.360mmol)およびホウ酸0.112g(1.82mmol)の溶液を、1−オキシル−4−ベンゾイルオキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン5.00g(18.1mmol)、アセトニトリル27ml、およびシクロヘキサン19mlの混合物に添加する。混合物を52℃に加熱する。温度を還流温度(63℃)にして、それを維持しながら、50%水性過酸化水素4.98g(73mmol)の溶液を、反応混合物に、2.75時間かけて滴下する。過酸化物添加の開始後1.25時間経って、水2ml中の、硫酸第一鉄七水和物0.051gおよびホウ酸0.042gの溶液を、反応混合物に添加する。過酸化物を添加した後、反応混合物を30分間加熱還流し、その後、緩やかに冷却する。実施例5の手順に従って、仕上げおよび精製をして、表題化合物4.42g(収率68%、無色シロップ、GCアッセイ:99.3%)を得る。
水1.5ml中の、塩化第一鉄四水和物0.104g(0.523mmol)およびクエン酸一水和物0.168g(0.799mmol)の溶液を、還流温度60℃に加熱した、1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オン3.14g(18.4mmol)、アセトニトリル30ml、およびシクロヘキサン20mlの混合物に添加する。温度を還流温度に維持して、50%水性過酸化水素5.27g(77mmol)の溶液を、反応混合物に、2時間かけて滴下する。過酸化物添加の開始後1.6時間経って、水0.5ml中の、塩化第一鉄四水和物0.047gおよびクエン酸一水和物0.055gの溶液を、反応混合物に添加する。過酸化物を添加した後、反応混合物を30分間加熱還流し、その後、緩やかに冷却する。水性亜硫酸ナトリウム溶液を反応混合物に添加して、過剰の過酸化物を分解する。水層をアセトニトリル−シクロヘキサンの2:1混合物で、その後酢酸エチルで抽出した。合せる有機層を濃縮する。20:1ヘプタン−酢酸エチルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物3.01g(収率64%、無色液体)を得る。GCアッセイは99%である。
水2ml中の塩化第二鉄六水和物0.097g(0.359mmol)の溶液を、1−オキシル−4−ベンゾイルオキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン5.00g(18.1mmol)、アセトニトリル28ml、およびシクロヘキサン19mlの混合物に添加する。混合物を56℃に加熱する。温度を還流温度にして、それを維持しながら、50%水性過酸化水素4.70g(69mmol)の溶液を、反応混合物に、2.25時間かけて滴下する。過酸化物を添加した後、反応混合物を45分間加熱還流する。実施例5の手順に従って、仕上げおよびを精製して、表題化合物5.47g(収率84%、淡黄色シロップ)を得る。GCアッセイは100%である。
塩化第一鉄四水和物(0.071g、0.357mmol)を塩化第二鉄六水和物の代わりに用いることを除き、実施例31の手順を繰り返す。表題化合物の収量は、4.69g(収率72%、GCアッセイ100%)である。
塩化第二銅0.072g(0.42mmol)を塩化第二鉄六水和物の代わりに用いることを除き、実施例31の手順を繰り返す。表題化合物の収量は、4.40g(収率68%、GCアッセイ98%)である。
水2ml中の四フッ化ホウ酸鉄(II)六水和物0.121g(0.358mmol)の溶液を、1−オキシル−4−ベンゾイルオキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン5.00g(18.1mmol)、アセトニトリル27ml、およびシクロヘキサン18mlとの混合物に添加する。混合物を49℃に加熱する。温度を還流温度にして、それを維持しながら、50%水性過酸化水素4.76g(70.0mmol)の溶液を、反応混合物に、2.25時間かけて滴下する。過酸化物を添加した後、混合物を45分間加熱還流する。実施例5の手順に従って、仕上げおよび精製をして、表題化合物0.37g(収率6%、淡黄色シロップ)を得る。GCアッセイは99.3%である。
アセトニトリル169mlおよびシクロヘキサン17mlを用いて、実施例31の手順を繰り返し、表題化合物4.64g(収率71%、、GCアッセイ100%)を得る。
アセトニトリル85mlおよびシクロヘキサン17mlを用いて、実施例31の手順を繰り返し、表題化合物5.19g(収率80%、GCアッセイ100%)を得る。
アセトニトリル10mlおよびシクロヘキサン20mlを用いて、実施例31の手順を繰り返し、表題化合物3.82g(収率59%、GCアッセイ98%)を得る。
アセトニトリル4mlおよびシクロヘキサン20mlを用いて、実施例31の手順を繰り返し、表題化合物0.72g(収率11%、GCアッセイ96%)を得る。
アセトニトリル2mlおよびシクロヘキサン20mlを用いて、実施例31の手順を繰り返し、表題化合物0.11g(収率2%、GCアッセイ92%)を得る。
1−オキシル−4−ベンゾイルオキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン3.01g(10.9mmol)、ピリジン20ml、およびシクロヘキサン12mlの混合物に、硫酸第一鉄七水和物0.153g(0.55mmol)、ピコリン酸0.211g(1.71mmol)およびアスコルビン酸0.048g(0.27mmol)を添加する。水(1ml)を添加して、金属塩を溶解する。混合物を48℃に加熱する。温度を60〜64℃にして、それを維持しながら、50%水性過酸化水素2.95g(43.5mmol)の溶液を、反応混合物に、1.25時間かけて滴下する。過酸化物を添加した後、反応混合物を緩やかに冷却する。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、残留する過酸化物を水性亜硫酸ナトリウム溶液の添加によって分解する。濃硫酸15mlと氷65gとの混合物を反応混合物に注意深く添加して、ピリジンから塩を形成させる。反応混合物を酢酸エチルによって2回抽出する。合せる有機層を希釈する重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、その後濃縮する。20:1ヘプタン:酢酸エチルを用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物2.03g(収率52%、無色シロップ、GCアッセイ100%)を得る。
1−オキシル−4−ベンゾイルオキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン3.00g(10.9mmol)、ピリジン20ml、およびシクロヘキサン12mlの混合物に、氷酢酸2.2ml(38.4mmol、3.5当量)、水1ml、硫酸第一鉄七水和物0.124g(0.446mmol)そして最後に亜鉛粉0.57g(8.7mmol、0.80当量)を添加する。亜鉛の添加時に、わずかな発熱反応が起る。反応混合物を45℃に加熱する。温度を60〜64℃まで上昇させて、それを維持しながら、50%水性過酸化水素3.0g(44mmol)の溶液を、反応混合物に、1.5時間かけて滴下する。過酸化物を添加した後、混合物を62℃で15分間加熱し、その後、緩やかに冷却する。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、残留する過酸化物を水性亜硫酸ナトリウム溶液の添加によって分解する。濃硫酸15mlと氷76gとの混合物を反応混合物に注意深く添加して、ピリジンから塩を形成させる。実施例40Aの手順に従って、仕上げおよび精製をして、表題化合物2.07g(収率53%、白色固体、GCアッセイ100%)を得る。
水2.2g中の、硫酸第一鉄七水和物0.202g(0.73mmol)およびメタンスルホン酸0.214g(2.23mmol)の溶液を、1−オキシル−4−ベンゾイルオキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン5.00g(18.1mmol)、ピリジン33ml、およびシクロヘキサン21mlの混合物に添加する。混合物を46℃に加熱する。温度を60〜65℃にして、それを維持しながら、50%水性過酸化水素4.86g(71mmol)の溶液を、反応混合物に、2.25時間かけて滴下する。過酸化物を添加した後、反応混合物を緩やかに冷却する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。残留する過酸化物を水性亜硫酸ナトリウム溶液の添加によって分解する。濃硫酸25mlと氷125gとの混合物を反応混合物に注意深く添加して、ピリジンから塩を形成させる。実施例40Aの手順に従って、仕上げおよび精製をして、表題化合物1.93g(収率30%、白色固体、GCアッセイ100%)を得る。
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オール5.21g(33.1mmol)、無水炭酸ナトリウム0.015g(0.142mmol)、水15ml、およびアセトニトリル15mlの混合物を、56℃に加熱する。温度を80℃にして、それを維持しながら、50%水性過酸化水素6.5g(96mmol)の溶液を、反応混合物に、1.5時間かけて添加する。過酸化物を添加した後、反応混合物を80℃で3時間加熱し、その後1.75時間かけて50℃まで緩やかに却却する。周囲温度で一晩保持する。水2ml中の、硫酸第一鉄七水和物0.184g(0.622mmol)および48%四フッ化ホウ酸0.664g(3.6mmol)の溶液を反応混合物に添加し、その後、シクロヘキサン30mlおよびアセトニトリル24mlを添加する。反応混合物を50℃に加熱する。温度を62℃に上昇させて、それを維持しながら、50%水性過酸化物8.7g(128mmol)の溶液を、反応混合物に、4.5時間かけて滴下する。過酸化物を添加した後、反応混合物を1時間撹拌しながら還流する。冷却時に、残留する過酸化物を水性亜硫酸ナトリウム溶液の添加によって分解する。酢酸エチルでの仕上げおよびフラッシュクロマトグラフィーでの精製によって、白色固体2.03g(全体的な収率24%)を得る。GC分析は、反応生成物が表題化合物の標品と同じ保持時間を有することを示す。
水3ml中の重炭酸ナトリウム0.107g(1.27mmol)の混合物を、60℃に加熱した、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オール10.00g(63.6mmol)、およびアセトニトリル8mlの混合物に添加する。反応温度を70〜72℃に維持しながら、50%水性過酸化水素9.80g(144mmol)の溶液を、反応混合物に、2.5時間かけて滴下する。冷却時に、反応混合物をアセトニトリルおよびシクロヘキサンで希釈し、その後、飽和塩化ナトリウム溶液および固体塩化ナトリウムを添加する。水層をシクロヘキサンとアセトニトリルとの混合物で3回抽出する。水層を廃棄する。合せる有機層に、シクロヘキサンおよびアセトニトリルを、それぞれ、溶媒総量70mlおよび105mlになるように添加する。反応混合物をほぼ還流まで加熱し、水5ml中の、塩化第二鉄六水和物0.532g(1.97mmol)およびメタンスルホン酸0.602g(6.26mmol)の溶液を数分間かけて添加する。反応温度を還流温度(61℃)に維持しながら、50%水性過酸化物16.50g(243mmol)の溶液を、反応混合物に、4.25時間かけて滴下する。過酸化物添加の開始後2.25時間経って、水2ml中の、塩化第二鉄六水和物0.163gおよびメタンスルホン酸0.198gの溶液を、反応混合物に添加する。過酸化物添加の開始後3.25時間経って、水1ml中の、塩化第二鉄六水和物0.083gおよびメタンスルホン酸0.117gの溶液を、反応混合物に添加する。過酸化物を添加した後、反応混合物を50〜60℃で30分間加熱する。実施例54の手順に従って仕上げをして、表題化合物11.95g(収率74%、GCアッセイ87%)を得る。
重炭酸ナトリウムの代わりに同量の炭酸アンモニウムを用いて、実施例41の手順を繰り返し、収率54%の表題化合物を得る。GCアッセイは92%である。
水2ml中の、重炭酸ナトリウム0.108g(1.29mmol)とタングステン酸ナトリウム二水和物0.265g(0.803mmol)との混合物を、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オール10.00g(63.6mmol)とアセトニトリル9mlとの混合物に添加する。反応温度を35〜38℃に維持しながら、50%水性過酸化水素12.11g(178mmol)の溶液を、反応混合物に、3.75時間かけて滴下する。反応混合物を35〜38℃で更に2時間加熱する。反応混合物をアセトニトリルおよびシクロヘキサンで希釈し、その後、飽和塩化ナトリウム溶液および固体塩化ナトリウムを添加する。水層をシクロヘキサンとアセトニトリルとの混合物で2回抽出する。水層を廃棄する。合せる有機層にシクロヘキサンおよびアセトニトリルを、溶媒総量が、それぞれ65mlおよび95mlになるように添加する。反応混合物をほぼ還流温度まで加熱し、水5ml中の、塩化第二鉄六水和物0.528g(1.95mmol)およびメタンスルホン酸0.628g(6.53mmol)の溶液を数分間かけて添加する。反応温度を還流温度(60℃)に維持しながら、50%水性過酸化水素17.22g(253mmol)の溶液を、反応混合物に4.75時間かけて滴下する。過酸化物添加の開始後2.5時間経って、水2ml中の、塩化第二鉄六水和物0.170gおよびメタンスルホン酸0.206gの溶液を、反応混合物に添加する。過酸化物添加の開始後4時間経って、水2ml中の、塩化第二鉄六水和物0.178gおよびメタンスルホン酸0.205gの溶液を、反応混合物に添加する。過酸化物を添加した後、反応混合物を30分間加熱還流する。実施例54の手順に従って仕上げをして、表題化合物11.07g(収率68%)を得る。GCアッセイは、92%である。
塩化第二鉄六水和物およびメタンスルホン酸の水溶液を導入する前に、水層を抽出および廃棄せずに、N−オキシル中間体を含む反応混合物を用いることを除き、実施例41Cの手順を繰り返す。約40%超の塩化第二鉄六水和物、メタンスルホン酸および50%水性過酸化水素を、実施例41Cと比較しながら用い、GC分析は、反応が、表題化合物ヘの90%変換のみに進むことを示す。表題化合物の収量は、9.75g(収率60%)である。GCアッセイは、91%である。
反応温度を65〜68℃に維持しながら、50%水性過酸化水素2.84g(41.7mmol)の溶液を、4−オクタデカノイルオキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン5.98g(14.1mmol)、水0.6gに溶解させる重炭酸ナトリウム0.026g(0.31mmol、2.2mol%)、シクロヘキサン4ml、およびアセトニトリル4mlの混合物に3時間かけて滴下する。過酸化物を添加した後、反応混合物を65℃で4.5時間撹拌する。赤色の混合物を冷却し、その後、シクロヘキサンおよびアセトニトリルで希釈する。水層を廃棄する。混合物を水で洗浄し、洗浄液をシクロヘキサンとアセトニトリルとの混合物で抽出する。シクロヘキサンおよびアセトニトリルのそれぞれ総量25mlを、仕上げに用いる。有機層を合せ、更にアセトニトリル(13ml)を添加する。温度を50℃にして、水2ml中の、塩化第二鉄六水和物0.117g(0.433mmol)および氷酢酸0.096g(1.60mmol)の溶液を、反応混合物に添加する。反応温度を60℃付近に維持しながら、50%水性過酸化物4.28g(63mmol)の溶液を、反応混合物に3時間かけて滴下する。過酸化物添加の開始後1.5時間経って、塩化第二鉄六水和物0.042g、水0.5gおよび氷酢酸0.044gの溶液を、反応混合物に添加する。過酸化物を添加した後、混合物を4時間加熱還流し、その後、室温で一晩放置する。水0.5g中の氷酢酸(0.403g、6.7mmol)および水0.5g中の塩化第二鉄六水和物0.130g溶液を赤色の反応混合物に添加する。温度を還流温度にして、50%水性過酸化水素4.56g(67.0mmol)の溶液を2時間かけて滴下する。過酸化物添加の開始後1時間経って、水1ml中の、塩化第二鉄六水和物0.070gおよび氷酢酸0.096gの溶液を、反応混合物に添加する。過酸化物を添加した後、混合物を2.5時間加熱還流する。混合物を冷却して、10%水性亜硫酸ナトリウム10mlと共に撹拌する。酢酸エチルを添加して、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を合せ、濃縮する。濃縮液を20:1ヘプタン−酢酸エチルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、赤色の液体を得る。2回目のフラッシュクロマトグラフィーの精製によって、表題化合物1.37g(収率19%、mp42〜45℃)を白色固体として得る。アッセイは、NMR積分で??%である。
4−ベンジルオキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン6.48g(24.8mmol)、水で100gの重量に希釈する無水炭酸ナトリウム0.270gの溶液の1/100h(0.00270g、0.0254mmol)、およびアセトニトリル37mlの混合物を80℃に加熱する。温度を還流温度にして、それを維持しながら、50%水性過酸化水素3.68g(54mmol)の溶液を、反応混合物に、1.75時間かけて添加する。過酸化物を添加した後、反応混合物を80℃で5時間加熱し、その後、室温で一晩保持する。水8ml中の濃塩酸の総量0.60g(5.9mmol)を、反応混合物に少しずつ添加する。シクロヘキサン25mlを反応混合物に添加した後、温度を還流温度(62℃)にする。水2.5ml中の塩化第二鉄六水和物0.134g(0.496mmol)の溶液を、反応混合物に添加する。温度を62℃に維持しながら、50%水性過酸化物6.96g(102mmol)の溶液を、反応混合物に3.25時間かけて滴下する。過酸化物を添加した後、反応混合物を2時間撹拌しながら還流する。冷却時に、残留する過酸化物を水性亜硫酸ナトリウム溶液の添加によって分解する。酢酸エチルでの仕上げおよびフラッシュクロマトグラフィーでの精製によって、表題化合物3.06g(全体的収率34%)を得る。GCアッセイは、92%である。
水2ml中の、重炭酸ナトリウム0.115g(1.37mmol)、およびタングステン酸ナトリウム二水和物0.275g(0.834mmol)の混合物を、30℃で、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オン10.00g(64.4mmol)とアセトニトリル9mlとの混合物に添加する。反応温度を30〜35℃に維持しながら、50%水性過酸化水素11.83g(174mmol)の溶液を、反応混合物に、4.25時間かけて滴下する。過酸化物添加の開始後約3.25時間経って、水1ml中の重炭酸ナトリウム0.056gとタングステン酸ナトリウム二水和物0.134gとの混合物を、反応混合物に添加する。総反応時間6.5時間の後に、反応混合物をシクロヘキサンで希釈する。水層をシクロヘキサン−アセトニトリルの2:1混合物で2回抽出する。用いるシクロヘキサンの総量は、60mlである。アセトニトリル(60ml)を、合せる有機層を添加する。反応混合物を45℃に加熱して、水5ml中の、塩化第一鉄四水和物0.334g(1.24mmol)および氷酢酸0.312g(5.20mmol)の溶液を添加する。反応温度を還流温度60℃に維持しながら、50%水性過酸化水素14.95g(220mmol)の溶液を、反応混合物に4.25時間かけて滴下する。反応混合物を冷却して、10%水性亜硫酸溶液を添加して、過剰の過酸化物を分解する。水層をアセトニトリル−シクロヘキサンの2:1混合物で、その後、酢酸エチルで抽出する。合せる有機層を濃縮し、濃縮液を10:7.5ヘプタン−酢酸エチルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物9.65g(収率59%、白色固体、mp33〜37℃)を得る。GCアッセイは、99%である。
塩化第一鉄四水和物の代わりに同量の塩化第二鉄六水和物を用いて、実施例44の手順を繰り返し、表題化合物9.51g(収率58%)を得る。GCアッセイは、99%である。
アセトニトリル20mlおよびシクロヘキサン10ml(約5当量)を用いて、実施例31の手順を繰り返し、表題化合物4.99g(収率77%)を得る。GCアッセイは、97%である。反応生成物の質量スペクトロメトリーおよびNMR分析は、2個のN−オキシル部分がシクロヘキサンの一分子に結合する、いずれの生成物の存在を表す証拠を示さない。実施例31において、シクロヘキサン約10当量を用い、収率は84%である。
アセトニトリル11mlおよびシクロヘキサン5ml(約2.5当量)を用いて、実施例31の手順を繰り返し、表題化合物3.10g(収率48%)を得る。GCアッセイは、93%である。
トリフルオロ酢酸0.269g(2.4mmol)および水3ml中の六フッ化リン酸フェロセニウム0237g(0.72mmol)の懸濁液を、1−オキシル−4−ベンゾイルオキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン5.01g(18.1mmol)、アセトニトリル25ml、およびシクロヘキサン16mlの混合物に添加する。反応混合物を50℃に加熱する。温度を62℃にして、それを維持しながら、50%水性過酸化水素5.0g(73mmol)の溶液を、反応混合物に、2時間かけて滴下する。過酸化物を添加した後、反応混合物を62℃で30分間加熱する。反応混合物を室温まで緩やかに冷却し、一晩撹拌する。水性亜硫酸ナトリウム溶液の添加によって、過酸化物を分解する。酢酸エチルでの仕上げおよびフラッシュクロマトグラフィーでの精製によって、表題化合物4.44g(収率68%)を得る。
2,2'−ジピリジル(0.056g、0.36mmol)を、アセトニトリル28mlと共に撹拌する。アセトニトリル溶液に、水2ml中の塩化第二鉄六水和物0.098g(0.36mmol)の溶液を添加する。この紫色の混合物を10分間撹拌した後、シクロヘキサン19mlおよび1−オキシル−4−ベンゾイルオキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン5.00g(18.1mmol)を添加する。温度を62℃にして、それを維持しながら、50%水性過酸化水素3.84g(69.5mmol)の溶液を、反応混合物に、2.25時間かけて滴下する。過酸化物を添加した後、反応混合物を1時間加熱還流する。反応混合物を冷却し、過酸化物を水性亜硫酸ナトリウム溶液の添加によって分解する。酢酸エチルを添加して、有機層を水で洗浄する。有機層を濃縮して、濃縮液を20:1ヘプタン−酢酸エチルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物4.82g(収率74%)を得る。GCアッセイは、100%である。
水2ml中の、硫酸鉄(II)エチレンジアンモニウム四水和物0.404g(1.1mmol)およびメタンスルホン酸0.237g(2.5mmol)の溶液を、1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オール5.00g(29.0mmol)、アセトニトリル38ml、およびシクロヘキサン24mlの混合物に添加する。反応混合物を50℃に加熱する。温度を還流温度にして、それを維持しながら、50%水性過酸化水素8.0g(118mmol)の溶液を、反応混合物に、4時間かけて滴下する。過酸化物を添加した後、反応混合物を室温まで緩やかに冷却する。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌する。下層を廃棄し、有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物3.9g(収率53、黄色固体)を得る。GCアッセイは、99%以上である。
塩化第一鉄四水和物の代わりに同量のクエン酸鉄(III)一水和物を用いて、実施例30Aの手順を繰り返す。表題化合物の収量は1.57g(収率34%)である。GCアッセイは、99%以上である。
塩化銅(II)の代わりに塩化銅(I)を、およびシクロヘキサンの代わりにオクタンを用いて、実施例14Lの手順を繰り返す。
塩化銅(II)の代わりに塩化銅(I)を、およびシクロヘキサンの代わりにオクタンを用いて、実施例14Lの手順を繰り返す。塩酸は反応から除外する。
1−オキシル−4−ベンゾイルオキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン5.00g(18.1mmol)、アセトニトリル27ml、およびシクロヘキサン18mlの混合物に、ピルビン酸鉄(III)(トリメチル酢酸鉄(III))0.130g(0.37mmol)を添加する。反応混合物を48℃に加熱する。温度を62℃にして、それを維持しながら、50%水性過酸化水素5.05g(74mmol)の溶液を、反応混合物に2.25時間かけて滴下する。過酸化物を添加した後、反応混合物を62℃で1.25時間加熱する。混合物を室温まで緩やかに冷却する。反応混合物を一晩放置した後、亜硫酸ナトリウム溶液によって過剰の過酸化物を分解する。酢酸エチルを添加して、有機層を濃縮する。濃縮液を20:1ヘプタン−酢酸エチルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物0.7g(収率11)を得る。GCアッセイは、99%である。
水2ml中の、塩化第二鉄六水和物0.319g(1.18mmol)および塩酸0.337g(3.4mmol)を、1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オール5.01g(29.1mmol)、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム0.134g(0.3mmol)、シクロヘキサン31ml、および水2mlの混合物に添加する。反応混合物を52℃に加熱する。温度を62〜65℃にして、それを維持しながら、50%水性過酸化水素7.9g(116mmol)の溶液を、反応混合物に3.5時間かけて滴下する。過酸化物を添加した後、反応混合物を45分間加熱還流する。反応混合物は、過酸化水素に関する陰性検査に与え、加熱をやめる。酢酸エチルでの仕上げによって、褐色油状物0.055gを得、それは、油状物が100%アッセイを有する場合、表題化合物の収率1%未満に対応する。GC分析は、油状物中での1−シクロヘキシルオキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オールの存在を示さない。対照的に、実施例54Gでは、アセトニトリルをシクロヘキサンと一緒に用いる場合に、相間移動剤または乳化剤の不存在下に、表題化合物の収率76%が得られる。
水10ml中、の硫酸第一鉄七水和物0.313g(1.13mmol)およびメタンスルホン酸0.327g(3.4mmol)の溶液を、1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オール5.01g(29.1mmol)、トリカプリルメチルアンモニウムクロリド(Aliquat(登録商標))0.112g(0.28mmol、1mol%)、およびシクロヘキサン31mlの混合物に添加する。反応混合物を55℃に加熱する。温度を55〜64℃にして、それを維持しながら、50%水性過酸化水素8.2g(121mmol)の溶液を、反応混合物に、3.5時間かけて滴下する。過酸化物を添加した後、反応混合物を62℃で20分間加熱する。反応混合物を冷却し、少量の水性亜硫酸ナトリウム溶液によって過酸化物を分解する。酢酸エチルでの仕上げおよびフラッシュクロマトグラフィーでの精製によって、油状物0.04gを得、それは、油状物が100%アッセイを有する場合、表題化合物の収率0.5%に対応する。GC分析は、表題化合物が、15%の油状物しか含まないことを示す。対照的に、実施例1では、メタノールとシクロヘキサンとの溶剤混合物および相間移動剤2mol%によって、表題化合物の収率59%が得られる。実施例54では、相間移動剤の不存在下、アセトニトトリルとシクロヘキサンとの溶剤混合物によって、表題化合物の収率69%が得られる。
約1時間間隔で、実施例3の反応混合物の一部を除去して、メタノールで希釈する。その一部をガスクロマトグラフィーに注入し、ピーク面積を積分器によって測定する。溶媒比は、アセトニトリル2容積部に対してシクロヘキサン1容積部であるが、対応するアセトニトリル生成物の面積に対する、1−シクロヘキシルオキシ表題化合物のピーク面積の比は、16:1〜31:1まで変化する。最終生成物中の1−シアノメトキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オールの量は、4.6%である。
水1.2g中の、塩化ルテニウム(III)水和物0.061g(0.294mmol)と、氷酢酸0.047g(0.783mmol)との混合物を、50℃に加熱する、1−オキシル−4−ベンゾイルオキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン、シクロヘキサン12ml、およびアセトニトリル18mlの混合物に添加する。混合物を還流して、50%水性過酸化水素3.54g(52.0mmol)の溶液を、55分間かけて滴下する。過酸化物添加の開始後40分経って、水0.5g中の、塩化ルテニウム(III)水和物0.027gと氷酢酸0.041gとの混合物を反応混合物に添加する。過酸化物を添加した後、反応混合物を還流温度で1時間保持する。混合物を40℃に冷却し、水性亜硫酸ナトリウムを添加して、残留する過酸化物を分解する。水層を酢酸エチルで抽出し、合せる有機層を濃縮する。ヘプタン−酢酸エチルの100:6混合物でのフラッシュクロマトグラフィーにより、濃縮物を精製して、表題化合物0.14g(収率4%、無色シロップ)を得る。構造をNMR分光法によって確認する。GCアッセイは、99%である。
硫酸第一鉄七水和物0.234g(0.842mmol)、水3mlおよびメタンスルホン酸0.293g(3.05mmol)の溶液を、62℃に加熱した、1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オール5.00g(29.0mmol)、アセトニトリル45ml、およびシクロヘキサン32mlの混合物に添加する。温度を還流温度に維持しながら、50%水性過酸化水素8.07g(119mmol)の溶液を、反応混合物に、2.25時間かけて滴下する。過酸化物添加の開始後2時間経って、水2ml中の、硫酸第一鉄七水和物0.069gおよびメタンスルホン酸0.188gの溶液を、反応混合物に添加する。過酸化物添加の開始後3.5時間経って、水1ml中の、硫酸第一鉄七水和物0.065gおよびメタンスルホン酸0.108gの溶液を、反応混合物に添加する。還流での総反応時間4.5時間の後に、反応混合物を冷却する。水性亜硫酸溶液によって過酸化物をクエンチする。アセトニトリルとシクロヘキサンとの2:1混合物によって水層を抽出し、合せる有機層を水酸化ナトリウム溶液で洗浄する。有機層にt−ブチルアルコール6ml、水6ml、水酸化ナトリウム0.4gおよび水素化ホウ素ナトリウム0.70gを添加する。混合物を3時間撹拌し、水層を酢酸エチルで抽出する。合せる有機層を水性クエン酸、水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、その後濃縮する。1:1ヘプタン−酢酸エチルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物5.10g(収率69%、GCアッセイ93%)を薄黄色シロップとして得る。
メタンスルホン酸の代わりに、ほぼ同量の濃塩酸を用いて、実施例54の手順を繰り返す。表題化合物の収量は、5.10g(69%)、GCアッセイ93%である。
メタンスルホン酸の代わりに、ほぼ同量の氷酢酸を用いて、実施例54の手順を繰り返す。表題化合物の収量は、5.31g(72%)、GCアッセイ93%である。
硫酸第一鉄七水和物の代わりに、同量の塩化第一鉄四水和物を用いて、実施例54の手順を繰り返す。表題化合物の収量は、5.25g(収率71%)、GCアッセイ91%である。
硫酸第一鉄七水和物の代わりに、ほぼ同量の塩化第一鉄四水和物を、およびメタンスルホン酸の代わりに、濃塩酸を用いて、実施例54の手順を繰り返す。表題化合物の収量は、5.45g(収率74%)、GCアッセイ95%である。
硫酸第一鉄七水和物の代わりに、同量の塩化第二鉄六水和物を用いて、実施例54の手順を繰り返す。表題化合物の収量は、5.99g(収率81%)、GCアッセイ93%である。
硫酸第一鉄七水和物の代わりに、同量の塩化第二鉄六水和物を、およびメタンスルホン酸の代わりに、ほぼ同量のトリフルオロ酢酸を用いて、実施例54の手順を繰り返す。表題化合物の収量は、5.10g(収率69%)、GCアッセイ93%である。
硫酸第一鉄七水和物の代わりに、ほぼ同量の塩化第二鉄六水和物を、およびメタンスルホン酸の代わりに、濃塩酸を用いて、実施例54の手順を繰り返す。表題化合物の収量は、5.63g(収率76%)、GCアッセイ94%である。
硫酸第一鉄七水和物の代わりに、ほぼ同量の硫酸第二鉄水和物を、および50%過酸化水素溶液の代わりに、30%過酸化水素溶液を用いて、実施例54の手順を2倍の規模で繰り返す。表題化合物の収量は、9.63g(収率65%)、GCアッセイ85%である。
鉱物油中のナノサイズ活性化鉄粉(0.042g)を、シクロヘキサン2mlで2回連続してすすぐ。溶媒のほとんどをピペットで除去する。鉄を、40℃に加熱した、1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オール5.00g(29.0mmol)、アセトニトリル44ml、およびシクロヘキサン32mlとの混合物に添加する。この混合物に、水3ml中の濃塩酸0.548gの溶液を、数分間かけて、注意深く添加する。反応温度を還流温度にして、50%水性過酸化水素7.81g(115mmol)の溶液を、2.25時間かけて滴下する。約半分の過酸化物溶液を添加した後に、シクロヘキサンで2回すすいでいる、鉱物油中のナノサイズ活性化鉄粉の第二部分(0.039g)および水1ml中の濃塩酸0.166gの溶液を、反応混合物に添加する。過酸化物添加後、反応混合物を60〜62℃で1.5時間加熱する。実施例54の手順に従って、仕上げおよび精製をした後、表題化合物の収量が、5.53g(収率75%)、GCアッセイ96%である。
銅粉(0.060g、0.944mmol)を、40℃に加熱した、1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オール5.00g(29.0mmol)、アセトニトリル44ml、およびシクロヘキサン30mlの混合物に添加1.5時間。反応混合物を還流した後、水3mol中の濃硫酸0.457gの溶液の一部を、反応混合物に注意深く添加する。還流する反応混合物に、50%水性過酸化水素7.32g(108mmol)の溶液を、2.5時間かけて滴下する。過酸化物添加の最初の15分間に、硫酸溶液の残りを少しずつ注意深く添加する。実施例54の手順に従って、仕上げおよび精製をた後、表題化合物の収量は、5.22g(収率70%、GCアッセイ94%)である。
酸化鉄(II、III)(0.107g、0.462mmol)を、1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オール2.51g(14.6mmol)、およびシクロヘキサン15mlの混合物に添加する。反応混合物を還流して、水2ml中の濃塩酸0.306gの溶液を添加する。反応温度を60〜62℃に維持しながら、50%水性過酸化水素4.49g(66mmol)の溶液を、反応混合物に、70分間かけて滴下する。過酸化物の約65%を添加した後、酸化鉄(II、III)0.055g(0.238mmol)および濃塩酸0.107gの溶液を、反応混合物に添加する。過酸化物を添加した後、GCアッセイが出発原料ニトロキシル化合物が存在しないことを示すまで、混合物を加熱還流する。実施例54の手順に従って、仕上げおよび精製をした後、表題化合物の収量は、1.87g(収率50%、GCアッセイ96%)である。
水6ml中の、塩化第一鉄四水和物0.369g(1.86mmol)および氷酢酸0.327g(5.45mmol)の溶液を、50℃に加熱する、1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オン10.97g(64.4mmol)、アセトニトリル100ml、およびシクロヘキサン65mlの混合物に添加する。反応温度を60〜62℃にして、それを維持しながら、50%水性過酸化水素18.21g(268mmol)の溶液を、反応混合物に、5.25時間かけて滴下する。過酸化物を添加する間、塩化第一鉄四水和物0.227g、氷酢酸0.267gおよび水5mlの総量を、3回に分けて、反応混合物に添加する。実施例44の手順に従って仕上げして、表題化合物10.83g(収率66%、白色固体、mp32〜36℃)を得る。GCアッセイは、98.5%である。
実施例55の手順において、塩化第一鉄四水和物の代わりに、類似量の塩化第二鉄六水和物を用いる場合、表題化合物の収量は、9.63g(収率59%、mp33〜36℃、GCアッセイ99%)である。
1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オン(10.97g、64.4mmol)を、二分割する。水3ml中の、塩化第一鉄四水和物0.216g(1.09mmol)および氷酢酸0.185g(3.08mmol)の溶液を、還流近くまで加熱する、1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オン2g、アセトニトリル20ml、およびシクロヘキサン13mlの混合物に添加する。反応温度を60〜62℃にして、それを維持しながら、50%水性過酸化水素17.21g(253mmol)の溶液を、反応混合物に、4.75時間かけて滴下する。過酸化物を添加しながら、アセトニトリル20ml中の1−オキシル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オンの残りの溶液を、3.5時間かけて、反応混合物に滴下する。1−オキシル化合物を添加する間、シクロヘキサン(47ml)およびアセトニトリル(50ml)を、反応混合物に数回に分けて添加する。過酸化物添加の間、塩化第一鉄四水和物0.326g、氷酢酸0.284gおよび水4mlの総量を、3回に分けて反応混合物に添加する。実施例44の手順に従って仕上げをして、表題化合物10.31g(収率63%)を得る。GCアッセイは、99%である。
Claims (7)
- 式Ic:
過酸化水素または尿素過酸化水素、触媒量の過酸化物分解遷移金属、金属塩、金属酸化物または金属−配位子錯体、及び不活性共溶剤の存在下で、式IIc:
[式中、
Eは、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、またはシクロヘキシルであり、
Xは、水素、ヒドロキシル、−O−CO−R2(式中、R2は炭素原子1〜8個の直鎖または分岐状のアルキル基である)である]
を含み、
前記過酸化物分解遷移金属、金属塩、金属酸化物が、鉄粉、ナノサイズ活性化鉄粉、塩化鉄(II)、塩化鉄(III)、鉄(III)アセチルアセトナート、硫酸鉄(II)、硫酸鉄(III)、酢酸鉄(II)、酸化鉄(II)、酸化鉄(III)、酸化鉄(II,III)、クエン酸鉄(III)、シュウ酸鉄(II)、シュウ酸鉄(III)、硝酸鉄(III)、過塩素酸鉄(II)、過塩素酸鉄(III)、トリフルオロ酢酸鉄(II)、四フッ化ホウ酸鉄(II)、硫酸鉄(II)エチレンジアンモニウム、p−トルエンスルホン酸鉄(III)、六フッ化リン酸フェロセニウム、四フッ化ホウ酸フェロセニウム、銅粉、ナノサイズ活性化銅粉、塩化銅(I)、塩化銅(II)、酸化銅(I)、酸化銅(II)、硫酸銅(II)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)、またはトリフルオロ酢酸銅(II)であり、
前記過酸化物分解遷移金属−配位子錯体の金属が、バナジウム(II)、バナジウム(III)、スズ(IV)、銅(I)、銅(II)、チタン(III)、チタン(IV)、マンガン(II)、マンガン(III)、鉄(II)、鉄(III)、セリウム(III)、コバルト(II)またはルテニウム(III)であり、
前記過酸化物分解遷移金属−配位子錯体の配位子が、2,2’−ジピリジル、2,2’:6,2’’−テルピリジン、2,3−ビス(2−ピリジル)ピラジン、1,10−フェナントロリン、エチレンジアミン四酢酸、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩、トリフェニルホスフィンオキシド、ピリジン、ピコリン酸、2−ピラジンカルボン酸、アニリンまたは置換アニリンと1,2−ジケトンとの反応から形成されるジイミン、N,N’−ビス(サリチリデン)エチレンジアミン、N,N’−ビス(3,5−ジ−tert−ブチルサリチリデン)−1,2−シクロヘキサンジアミン、またはシクロペンタジエンであり、
前記不活性共溶剤が、アセトニトリルであり、
該不活性共溶剤の量が、前記炭化水素の1容積部に基づいて0.5〜2容積部である
方法。 - 立体障害N−ヒドロカルビルオキシアミンが、
1−シクロヘキシルオキシ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−オールである、請求項1記載の方法。 - 更に、酸が添加される、請求項1または2記載の方法。
- 酸が、塩酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、四フッ化ホウ酸、酢酸、ホウ酸、クエン酸またはメタンスルホン酸である、請求項3記載の方法。
- 過酸化物分解遷移金属塩、金属酸化物または金属−配位子錯体の量が、N−オキシル部分1モルあたり0.001〜0.1モルである、請求項1〜4のいずれか1項記載の方法。
- 炭化水素の量が、N−オキシル部分1モルあたり炭化水素1〜15モルである、請求項1〜5のいずれか1項記載の方法。
- 過酸化水素または尿素過酸化水素の量が、N−オキシル部分1モルあたり1〜10モルである、請求項1〜6のいずれか1項記載の方法。
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