CN113185513A - 伐尼克兰的合成方法 - Google Patents

伐尼克兰的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113185513A
CN113185513A CN202110423407.5A CN202110423407A CN113185513A CN 113185513 A CN113185513 A CN 113185513A CN 202110423407 A CN202110423407 A CN 202110423407A CN 113185513 A CN113185513 A CN 113185513A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
acid
chloride
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202110423407.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113185513B (zh
Inventor
周丽华
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tangshan Zhenyue Technology Co.,Ltd.
Original Assignee
Suzhou Fude Zhaofeng Biochemical Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suzhou Fude Zhaofeng Biochemical Technology Co Ltd filed Critical Suzhou Fude Zhaofeng Biochemical Technology Co Ltd
Priority to CN202110423407.5A priority Critical patent/CN113185513B/zh
Publication of CN113185513A publication Critical patent/CN113185513A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113185513B publication Critical patent/CN113185513B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种制备伐尼克兰或其药学上可接受的盐的工艺。本发明还涉及在此过程中有用的中间化合物和这种中间化合物的制备。

Description

伐尼克兰的合成方法
技术领域
本发明涉及一种制备伐尼克兰或其药学上可接受的盐的工艺。本发明还涉及在此过程中有用的中间化合物和这种中间化合物的制备。
背景技术
伐尼克兰(Varenicline)，化学上称为7,8,9,10-四氢-6,10-亚甲基-6H-吡嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂卓，用式(1)表示。
Figure BDA0003028486440000011
伐尼克兰及其药学盐，如酒石酸伐尼克兰，由辉瑞公司以CHANTIXTM的商品名称销售，作为一种选择性的用于某些亚型的烟碱受体部分激动剂，可用于戒烟。
在US6410550B1、US6890927B2、US2008/0275051A1、US8314235B2和WO2018163190A1中描述了伐尼克兰及其药剂学盐的合成。报道的方法大多涉及以下过程：
Figure BDA0003028486440000021
将式(2)硝化得到式(3)，然后进行还原和环化。硝化反应一般是剧烈放热的，在工业生产中会引起一些安全问题。此外，这一过程还需要几个步骤来构建吡嗪环。
上述工艺有几个缺点：长反应序列导致的固有的高成本、昂贵的试剂和/或催化剂、安全问题和操作条件不便。
因此，仍有必要改进这种工艺，并开发一种高效、简单和工业上可行的合成路线，以客服现有技术的缺点。
为了客服与现有技术相关的问题，本文描述了一种新的和改进的工艺，该工艺使用更便宜和毒性较小的试剂，以更高的收率提供伐尼克兰或其药学上可接受的盐。
定义
以下定义与本申请有关，除非另有说明。
“室温”是指温度从大约15℃到35℃，优选大约20℃到30℃，最优选25℃。
“药学上可接受的盐”包括例如含有无机酸的盐，例如盐酸、氢碘酸、磷酸、膦酸、硫酸、氢溴酸或有机酸。羧酸，如甲酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、水杨酸、三氟乙酸、三氯乙酸、草酸、苯甲酸或磺酸，如对甲苯磺酸或甲磺酸。
缩写
Bn 苄基
TFA 三氟乙酸
CAN 硝酸铈(IV)铵
TBHP 叔丁基过氧化氢
DCM 二氯甲烷
发明内容
在一个方面，本发明提供一种制造式(1)中的伐尼克兰或其药学上可接受的盐的方法，
Figure BDA0003028486440000031
其包括：
(a)在酸或碱存在下，将式(6)的化合物与甲醛和苄胺(7)反应生成式(8)的化合物，
Figure BDA0003028486440000032
其中R选自H、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3；
(b)通过脱羧将式(8)化合物转化为式(9)化合物；
Figure BDA0003028486440000041
(c)将式(9)化合物与Wittig试剂例如Ph3P＝CH2反应生成式(10)化合物；
Figure BDA0003028486440000042
(d)在催化剂和氧化剂存在下，将式(10)化合物与吡嗪反应生成式(11)化合物，
Figure BDA0003028486440000043
(e)将保护基-Bn从式(11)中消除，生成式(1)的伐尼克兰。
上述过程优选通过分离所有中间化合物，即式(8)，(9)，(10)和(11)的中间化合物来进行。同样优选的，所述工艺是在不分离式(8)，(9)，(10)和(11)的中间化合物的情况下进行的。更优选的，上述过程是作为一锅反应进行的，即无需分离式(8)、(9)、(10)和(11)中的任何中间化合物，而直接完成对伐尼克兰或其药学上可接受的盐的整个转化。
本发明基于一种新的，替代的方法来合成伐尼克兰。本发明所述的合成允许通过减少生产时间和成本来高效地制备伐尼克兰。
这种方法为伐尼克兰的低成本生产提供了可能。为了实现一种基于廉价、易于获得的化学投入、步骤经济和整体高效的策略，在每个合成步骤上都依赖于新的反应来建立显著的分子复杂性。
在第一个方面，描述了如下的合成方法：
Figure BDA0003028486440000051
上述合成方法是由式(6)化合物与甲醛和苄胺(7)在酸或碱存在下反应生成式(8)化合物，对于式(6)，R选自H、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3。
第一步反应是双Mannich反应，这是构建C-N键的有效方法。这种反应可以在酸性和碱性条件下进行，但酸性条件更常见。在碱性条件下，所述碱可以是任何有机和无机碱，如TEA，DBU，DIPEA，KOH，K2CO3，NaOH，Na2CO3，Cs2CO3CsOH，K3PO4，K2HPO4，Na3PO4以及Na2HPO4。在酸性条件下，所述酸可以是任何有机和无机酸，如HCl,H2SO4,H3PO4,KH2PO4,NaH2PO4,HBr,HClO4,HBF4,AcOH,酒石酸,乳酸,柠檬酸,三氟甲基磺酸,三氟乙酸和对甲苯磺酸。
接下来，将式(8)的酯基水解为羧酸基，然后将其去除形成式(9)。或者，如果R为H，则通过脱羧直接将式(8)转化为式(9)。
式(9)的化合物与Wittig试剂反应，形成亚甲基基团，从而形成式(10)。这里最直接的Wittig试剂之一是Ph3P＝CH2。其他可能的选择是甲基膦盐和碱的任何组合。
在催化剂和氧化剂存在下，式(10)的化合物与吡嗪发生氧化[4+2]反应，形成式(11)化合物。此处，催化剂是从含有稀土元素的盐中选择的，如钪、钇、铈、镧、钐和铕。优选地，所述催化剂选自氯化钪，硝酸钪，三氟化钪，氧化钪，氧化钇，氯化钇，三氟甲基磺酸钇，硝酸钇，三氟甲基磺酸镧，乙酰丙酮酸镧，氯化镧，氧化镧，三氟甲基磺酸铈，氯化铈，硫酸铈铵，硝酸铈铵，氯化钐，硝酸钐，氯化铕，氧化铕和硝酸铕。氧化剂选用分子氧，过氧化氢，有机过氧化物，无机过硫酸盐和无机过氧单硫酸盐。
在钯催化剂存在下，式(11)用氢处理，生成式(1)的伐尼克兰。
具体实施方式
下面的例子提供了适合于根据本发明制备伐尼克兰或其药学上可接受的盐的详细实验步骤和参数，其目的是说明而不是限制。
除非另有说明，所有材料、溶剂和试剂，包括DMF和DCM等无水溶剂，都是从商业供应商那里获得的，等级最好，无需进一步净化即可使用。所有涉及空气或水分敏感化合物的反应都是在氮气或氩气气氛下进行的，除非另有说明。
1H(400MHz)和13C NMR(100MHz)数据使用CDCl3或者DMSO-D6作为溶剂在BrukerAVANCEⅡ400MHz上获得。化学位移(δ)以ppm为单位，耦合常数(J)以Hz为单位。1H NMR谱以四甲基硅烷(δ＝0.00ppm)为内部参照记录；13C NMR谱用CDCl3(δ＝77.00p pm)或DMSO-D6(δ＝39.5ppm)作为内部参照记录。
由式(6a)合成式(8a)：
Figure BDA0003028486440000071
将式(6a)(21.4g，100mmol)，甲醛(6.6g，220mmol)，苄胺(11.8g、110mmol)、TFA(100mL)和DCM(100mL)的混合物回流8h，然后将反应混合物浓缩到50mL的体积，然后在乙酸乙酯(300mL)和水(100mL)之间萃取分离。合并有机物，通过MgSO4干燥，过滤，并在真空浓缩得到粗品，直接用于下一步。得到式(8a)的化合物为无色油。产量：30g，产率88％。
由式(6a)合成式(8a)：
Figure BDA0003028486440000081
将式(6a)(21.4g，100mmol)、甲醛(6.6g，220mmol)、苄胺(11.8g，110mmol)、AcOH(100mL)和DCM(100mL)的混合物回流8h。然后将反应混合物浓缩到50mL的体积，然后在乙酸乙酯(300mL)和水(100mL)之间萃取分离。合并有机物，通过MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩得到粗品，直接用于下一步。得到式(8a)的化合物为无色油。产量：28g，产率82％。
从式(6b)合成式(8b)：
Figure BDA0003028486440000082
将式(6b)(18.6g，100mmol)、甲醛(6.6g，220mmol)、苄胺(11.8g，110mmol)、TFA(50mL)和DCM(100mL)的混合物回流8h，然后将反应混合物浓缩到50mL的体积，然后在乙酸乙酯(300mL)和水(100mL)之间萃取分离。合并有机物，通过MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩得到粗品，直接用于下一步。得到式(8a)的化合物为无色油。产量：27g，85％。
由式(8a)合成式(9)化合物：
Figure BDA0003028486440000091
将式(8a)化合物(34.5g，100mmol)、DMSO(50mL)和H2O(100mL)的混合物回流8h，将反应混合物在乙酸乙酯(300mL)和水(100mL)之间进行萃取分离。合并有机物在MgSO4上干燥过滤并在真空中浓缩得到粗品，用闪蒸色谱(己烷/乙酸乙酯/5/1洗脱液)纯化。得到式(9)的化合物为无色油。产量：19g，83％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.30(m,2H),7.20-7.24(m,3H),3.62(s,2H),2.75(dd,J＝7.0,12.4Hz,2H),2.50(dd,J＝7.0,12.4Hz,2H),2.34-2.38(m,2H),2.20-2.23(m,1H),1.98-2.21(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ202.0,138.6,128.8,128.4,127.2,64.7,55.0,44.7,15.5.ESI-TOF-HRMS calculated forC14H15NO2Na(M+Na)252.0995,found 252.0987.ESI-TOF-HRMS计算C14H15NO2Na(M+Na)分子量252.0995，实测252.0987。
由式(8b)合成式(9)的化合物)：
Figure BDA0003028486440000092
将式(8b)(31.7g，100mmol)和DMSO(100mL)的化合物在120℃下搅拌5h，然后将反应混合物在乙酸乙酯(300m L)和水(100m L)之间进行萃取分离。合并有机物在MgSO4上干燥过滤并在真空中浓缩得到粗品，用闪蒸色谱(己烷/乙酸乙酯/5/1洗脱液)纯化)。得到式(9)的化合物为无色油。产量：20g，87％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.30(m,2H),7.20-7.24(m,3H),3.62(s,2H),2.75(dd,J＝7.0,12.4Hz,2H),2.50(dd,J＝7.0,12.4Hz,2H),2.34-2.38(m,2H),2.20-2.23(m,1H),1.98-2.21(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ202.0,138.6,128.8,128.4,127.2,64.7,55.0,44.7,15.5.ESI-TOF-HRMS计算C14H15NO2Na(M+Na)分子量252.0995,实测252.0987。
由式(9)合成式(10)化合物
Figure BDA0003028486440000101
向式(9)(22.9g，100mmol)化合物的THF(200mL)溶液中滴加Ph3P＝CH2(60.8g，220mmol)的THF(200mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌20h，然后用水(100mL)淬灭。将所得溶液在乙酸乙酯(300mL)和水(100mL)之间进行分离，并在MgSO4上干燥有机物。在真空中过滤并浓缩得到粗品，用闪蒸色谱(己烷/乙酸乙酯8/1洗脱液)纯化)。得到式(10)的化合物为无色油。产量：19g，84％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.30(m,2H),7.20-7.24(m,3H),5.06(d,J＝2.4Hz,2H),5.03(d,J＝2.4Hz,2H),3.62(s,2H),2.46(dd,J＝7.0,12.4Hz,2H),2.21(dd,J＝7.0,12.4Hz,2H),2.17-2.21(m,2H),1.61-1.64(m,1H),1.36-1.39(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.6,138.6,128.8,128.4,127.2,103.5,65.7,59.0,41.7,35.5.ESI-TOF-HRMS计算C16H19N9Na(M+Na)分子量248.1410，实测248.1433。
用CAN和O2合成式(11)的化合物:
Figure BDA0003028486440000111
向溶于MeCN(100mL)的式(10)化合物(22.5g，100mmol)和吡嗪(8.8g、110mmol)的搅拌着的混合物中加入CAN(1.6g，3mmol)。反应混合物在80℃下搅拌5h，然后连接到O2气球。反应混合物在O2的存在下再搅拌8h。最后，将混合物冷却并在乙酸乙酯(300mL)和水(100mL)之间分离。合并有机物在MgSO4上干燥过滤并浓缩在真空中得到粗品，用闪蒸色谱(己烷/乙酸乙酯4/1洗脱液)纯化)。得到式(11)的化合物为无色油。产量：26g，86％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,2H),7.79(s,2H),7.06-7.16(m,3H),6.79-6.89(m,2H),3.48(s,2H),3.30-3.41(m,2H),2.94-3.06(m,2H),2.57(d,J＝10.2Hz,2H),2.28-2.39(m,1H),1.86(d,J＝10.8Hz,1H),13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.86 143.31,143.25,138.08,128.23,127.93,126.59,20.38 61.45,57.32,43.08,41.2.ESI-TOF-HRMSC20H19N3Na(M+Na)分子量324.1471，实测324.1460。
用三氟甲烷磺酸钪和TBHP从(10)合成式(11)的化合物：
Figure BDA0003028486440000121
向溶于MeCN(100mL)的式(10)化合物(22.5g，100mmol)和吡嗪(8.8g、110mmol)的搅拌着的混合物中加入三氟甲烷磺酸钪(0.3g，3mmol)。反应混合物在80℃下搅拌5h，然后加入TBHP(9.9g,110mmol)。反应混合物再搅拌8h。最后，将混合物冷却并在乙酸乙酯(300mL)和水(100mL)之间分离。合并有机物在MgSO4上干燥过滤并浓缩在真空中得到粗品，用闪蒸色谱(己烷/乙酸乙酯4/1洗脱液)纯化)。得到式(11)的化合物为无色油。产量：24g，79％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,2H),7.79(s,2H),7.06-7.16(m,3H),6.79-6.89(m,2H),3.48(s,2H),3.30-3.41(m,2H),2.94-3.06(m,2H),2.57(d,J＝10.2Hz,2H),2.28-2.39(m,1H),1.86(d,J＝10.8Hz,1H),13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.86 143.31,143.25,138.08,128.23,127.93,126.59,20.38 61.45,57.32,43.08,41.2.ESI-TOF-HRMSC20H19N3Na(M+Na)分子量324.1471，实测324.1460。
用三氟甲烷磺酸钇和合成式(11)的化合物Na2S2O8:
Figure BDA0003028486440000131
向溶于DMF(100mL)式(10)化合物(22.5g，100mmol)和吡嗪(8.8g、110mmol)的搅拌着的混合物中加入三氟甲烷磺酸钇(0.44g，3mmol)。反应混合物在80℃下搅拌5h，然后加入Na2S2O8(26.2g,110mmol)。反应混合物再搅拌8h。最后，将混合物冷却并在乙酸乙酯(300mL)和水(100mL)之间分离。合并有机物在MgSO4上干燥过滤并在真空中浓缩得到粗品，用闪蒸色谱(己烷/乙酸乙酯4/1洗脱液)纯化)。得到式(11)的化合物为无色油。产量：25g，82％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,2H),7.79(s,2H),7.06-7.16(m,3H),6.79-6.89(m,2H),3.48(s,2H),3.30-3.41(m,2H),2.94-3.06(m,2H),2.57(d,J＝10.2Hz,2H),2.28-2.39(m,1H),1.86(d,J＝10.8Hz,1H),13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.86 143.31,143.25,138.08,128.23,127.93,126.59,20.38 61.45,57.32,43.08,41.2.ESI-TOF-HRMSC20H19N3Na(M+Na)分子量324.1471，实测324.1460。
用三氟甲烷磺酸镧和KHSO5合成式(11)的化合物:
Figure BDA0003028486440000132
向溶于DMF(100mL)式(10)化合物(22.5g，100mmol)和吡嗪(8.8g、110mmol)的搅拌混合物中加入三氟甲烷磺酸镧(0.59g，3mmol)。反应混合物在80℃下搅拌5h，然后加入KHSO5(16.6g，110mmol)。反应混合物在80℃下再搅拌8h。最后，将混合物冷却并在乙酸乙酯(300mL)和水(100mL)之间分离)。合并有机物在MgSO上干燥4过滤并在真空中浓缩得到粗品，用闪蒸色谱(己烷/乙酸乙酯4/1洗脱液)纯化)。得到式(11)的想化合物为无色油。产量：24g，79％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,2H),7.79(s,2H),7.06-7.16(m,3H),6.79-6.89(m,2H),3.48(s,2H),3.30-3.41(m,2H),2.94-3.06(m,2H),2.57(d,J＝10.2Hz,2H),2.28-2.39(m,1H),1.86(d,J＝10.8Hz,1H),13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.86 143.31,143.25,138.08,128.23,127.93,126.59,20.38 61.45,57.32,43.08,41.2.ESI-TOF-HRMSC20H19N3Na(M+Na)分子量324.1471，实测324.1460。
由式(11)化合物合成伐尼克兰：
Figure BDA0003028486440000141
在氢气氛下,使式(11)(15g，50mmol)和10％Pd-C(1.5g)的MeOH(100mL)溶液搅拌反应，直到氢的吸收停止(3h)；该反应为常压加氢。将Pd-C催化剂过滤掉后，通过旋转蒸发除去溶剂。将得到的粗品溶于二氯甲烷(300m L)中，加入HCl溶液(浓盐酸16ml+水300m L)，搅拌30min。分离的有机层用水(200ml)洗涤。丢弃有机层。水层与二氯甲烷(200ml)合并并洗涤。加入碳酸钠水溶液(20g碳酸钠于300ml水中)对水层进行碱化处理。用二氯甲烷(3X150mL)萃取水层。将二氯甲烷层合并，用水(300mL)洗涤，然后用0.5％EDTA溶液(200ml)及水(300mL)洗涤。有机层在硫酸钠上干燥，浓缩得到油，其可固化成固体。产量：9.5g，90％。Mp：137-139℃；IR(KBR，cm-1):3342,2949,2924,2852,1473,1354；1H NMR(400MHz；CDCl3)δ8.75(s,2H),7.83(s,2H),3.25(brs,2H),3.15(d,J＝13.0Hz,2H),2.92(d,J＝13.0Hz,2H),2.48(m,1H),2.09(d,J＝8.8Hz,1H),1.82(brs,1H)；13C NMR(100MHz；CDCl3)δ149.6,143.5,143.6,121.7,50.5,43.1,42.2；Mass(ESI):212[M+H]+；HRMS(ESI):计算C13H14N3[M+H]+分子量212.1188,实测212.1196.。

Claims (7)

1.一种制备式(1)中伐尼克兰或其药学上可接受的盐的方法，
Figure FDA0003028486430000011
包括：
步骤1：在酸或碱的存在下，将式(6)的化合物与甲醛和苄胺(7)反应生成式(8)的化合物，
Figure FDA0003028486430000012
其中R选自H、-CH3、-CH2CH3、-C(CH3)3，
步骤2：通过脱羧将式(8)的化合物转化为式(9)，
Figure FDA0003028486430000013
步骤3：式(9)化合物和Wittig试剂，例如Ph3P＝CH2反应生成式(10)化合物，
Figure FDA0003028486430000021
步骤4：在催化剂和氧化剂存在下，将式(10)的化合物与吡嗪反应生成式(11)化合物，
Figure FDA0003028486430000022
步骤5：将保护基-Bn从式(11)中消除，形成式(1)的伐尼克兰。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1的酸选自：HCl、H2SO4、H3PO4、KH2PO4、NaH2PO4、HBr、HClO4、HBF4、AcOH、酒石酸、乳酸、柠檬酸、三氟甲基磺酸、三氟乙酸和对甲苯磺酸。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1的碱选自：TEA、DBU、DIPEA、KOH、K2CO3、NaOH、Na2CO3、Cs2CO3、CsOH、K3PO4、K2HPO4、Na3PO4和Na2HPO4。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤4的催化剂选自氯化钪、硝酸钪、三氟化钪、氧化钪、氧化钇、氯化钇、三氟甲基磺酸钇、硝酸钇、三氟甲基磺酸镧、乙酰丙酮酸镧、氯化镧、氧化镧、三氟甲基磺酸铈、氯化铈、硫酸铈铵、硝酸铈铵、氯化钐、硝酸钐、氯化铕、氧化铕和硝酸铕。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤4的氧化剂选自分子氧、过氧化氢、有机过氧化物、无机过硫酸盐和无机过氧单硫酸盐。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤5是在钯催化剂存在下的氢化反应。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述钯催化剂选自碳基钯、Pd(OH)2、PdCl2和Pd(OAc)2。
CN202110423407.5A 2021-04-20 2021-04-20 伐尼克兰的合成方法 Active CN113185513B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110423407.5A CN113185513B (zh) 2021-04-20 2021-04-20 伐尼克兰的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110423407.5A CN113185513B (zh) 2021-04-20 2021-04-20 伐尼克兰的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113185513A true CN113185513A (zh) 2021-07-30
CN113185513B CN113185513B (zh) 2022-05-31

Family

ID=76977576

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110423407.5A Active CN113185513B (zh) 2021-04-20 2021-04-20 伐尼克兰的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113185513B (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170143141A (ko) * 2016-06-20 2017-12-29 제이투에이치바이오텍 (주) 바레니클린 유리염기의 결정질 다형체, 이의 제조방법 또는 용도

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170143141A (ko) * 2016-06-20 2017-12-29 제이투에이치바이오텍 (주) 바레니클린 유리염기의 결정질 다형체, 이의 제조방법 또는 용도

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MICHAEL C. HILTON 等: "Selective Functionalization of Pyridines via Heterocyclic Phosphonium Salts", 《AMERICAN CHEMICAL SOCIETY》 *
XUAN ZHANG 等: "Cobalt-Catalyzed Alkylation of Drug-Like Molecules and Pharmaceuticals Using Heterocyclic Phosphonium Salts", 《AMERICAN CHEMICAL SOCIETY》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN113185513B (zh) 2022-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5373764B2 (ja) 触媒性水素転移反応を使用する新規なオピエート還元
EP1586569A1 (en) Aryl ethynyl phthalic acid derivative and method for producing the same
CN113185513B (zh) 伐尼克兰的合成方法
CN107935925B (zh) 一种多取代菲啶化合物的制备方法
JPH02212475A (ja) ２―クロル―５―クロルメチルピリジンの製造法
CN111808023B (zh) 一种制备3-芳基异喹啉衍生物的方法
CN116003360B (zh) 一种二氧化碳和炔烃合成橙酮类化合物制备方法
CN109776407B (zh) 一种2-甲基-4-羟甲基喹啉及其衍生物的制备方法
CN115181282B (zh) 一种双层八元中空环状金属有机超分子及其合成方法
CN113185455A (zh) 一种2-羟基-6-三氟甲基吡啶的制备方法
WO2022222019A1 (en) Total synthesis of varenicline
CN114835645A (zh) 一种6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺的制备方法
JPH0261473B2 (zh)
CN114621218A (zh) 一种唑吡坦中间体化合物
CN111170933B (zh) 一种2-氯-5-硝基吡啶的制备方法
CA2445766A1 (en) Improved process for preparing zolpidem
CN112300072A (zh) 5-碘异喹啉类化合物的高收率合成方法
KR101580821B1 (ko) 디메틸설폭사이드 용매하에서 호기성 산화법을 이용한 퀴나졸리논 유도체의 제조방법
CN112028756B (zh) 一种2-苄基苯甲醛衍生物的合成方法
JP4570057B2 (ja) アリールピリジン誘導体の製造法
KR100359256B1 (ko) 란소프라졸의 개선된 제조방법
WO2004002936A1 (ja) ２-ベンジルアニリンの製造法
WO1999062859A1 (fr) Procede de production d'acide fluoroalkylcaboxylique
CN114573431A (zh) 一种制备α,α-二溴代酮的绿色方法
CN115677559A (zh) 一种昂丹司琼中间体四氢咔唑酮的一步合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Liu Changcui

Inventor after: Zhou Lihua

Inventor before: Zhou Lihua

CB03 Change of inventor or designer information
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20230818

Address after: No. 18 Yingbin Road, Gaoxin Park, Economic Development Zone, Fengnan District, Tangshan City, Hebei Province 063300 (1st floor of the office building of Tangshan Linxing Decoration Co., Ltd.)

Patentee after: Tangshan Zhenyue Technology Co.,Ltd.

Address before: 215163 08e22, second floor, building 3, No. 199, Xingxian Road, Hushuguan, high tech Zone, Suzhou, Jiangsu

Patentee before: Suzhou Fude Zhaofeng Biochemical Technology Co.,Ltd.

TR01 Transfer of patent right