JP4833078B2 - 急性または慢性神経退行を治療する薬剤の形態のピラゾリル誘導体 - Google Patents

急性または慢性神経退行を治療する薬剤の形態のピラゾリル誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、ニコチン型のアセチルコリン受容体に対する新規なリガンドに関する。これらの化合物は詳細には、α７ニコチン受容体に対するリガンドである。これら化合物の特性は、本発明の化合物がヒトなどの動物においてニコチン受容体機能の障害が関与する障害または疾患またはこの受容体の調節に良好に応答する障害または疾患の予防、診断および／または進行のモニタリングのための治療的および／または対症的処置として有用となり得ることを示唆している。詳細には本発明の化合物は、精神障害もしくは疾患または認識機能、注意、集中力、学習力および記憶力または感覚情報の処理の障害が関与する中枢神経系の神経障害もしくは疾患において有用であると考えられる。これらの化合物はまた、自発的あるいは病変の結果としての神経変性プロセスが関与する疾患ならびに炎症現象が関与する疾患の治療、予防、診断および／または進行モニタリングにおいて有用となり得る。本発明はさらに、治療上有効な用量の１以上の本発明の化合物をヒトなどの動物に投与する段階を有するニコチン受容体が関与する治療方法に関する。本発明はまた、１以上の原子が通常自然に認められる原子の原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する同位体と置き換わっているこれら誘導体の類縁体の診断目的での使用にも関する。
従って本発明の主題は、α７ニコチン受容体のリガンドとしての医薬品および医薬組成物を製造する上での下記式（Ｉ）のピラゾール誘導体：
Figure 0004833078
 およびこれらの製薬上許容される塩の使用である。
多くの障害または疾患が、αニコチン受容体機能障害を伴うことから、これらの症状を改善し、ないしはこれらの進行を遅延、停止または逆転させることを目的とした本発明の化合物を用いる前記受容体の調節が有効である可能性がある。この点に関して本発明の化合物は、精神障害もしくは疾患または中枢神経系の神経障害もしくは疾患、例えば学習能力、集中力もしくは記憶力の障害、軽度認識障害、老年性認知症、血管性認知症、レビ小体性認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、トゥレット症候群、外傷、卒中、虚血もしくは脳低酸素症後の神経変性、多系統萎縮症、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害、ジスキネシア、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、筋緊張異常および癲癇などの運動障害、注意欠陥過活動性障害、統合失調症、抑鬱、躁鬱病、不安、恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、パニック発作、食欲不振、過食症および肥満などの摂食障害または時差ボケ関連のものなどの睡眠障害の場合において特に有利である。本発明の化合物は、中毒性物質の摂取低下の確保、前記物質に関する禁断維持の補助またはこれら中毒性物質の禁断からの症状の軽減において有用となり得る。本発明の文脈において、「中毒性物質」という用語は、例えばニコチンおよびタバコ製品、アルコール、大麻誘導体、オピエート類、コカイン、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン類および覚醒剤などの摂取すると乱用および／または依存を生じる可能性がある合法または違法な物質に適用される。
本発明の化合物は、手術後疼痛、切断術後の疼痛（幻肢痛）、癌病変、偏頭痛、神経症関連の疼痛および線維筋痛などの筋肉疼痛のような急性または慢性の疼痛の治療において有用とも考えられる。さらに本発明の化合物は、例えば消化管における潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性大腸症候群または下痢ならびに身体の他の場所での関節炎（関節リウマチなど）およびアクネのような皮膚炎症などの炎症プロセスが関与する障害または疾患の治療の文脈でも有用であろう。最後に本発明の化合物は、クロム親和細胞腫および平滑筋収縮関連障害などの内分泌障害においても有用であろう。
本発明はまた、診断目的または医学的撮像目的での本発明の化合物の使用を包含する。本発明は、陽電子放射型断層撮影、単光子断層撮影、磁気共鳴スペクトル法および核磁気共鳴画像撮影、コンピュータＸ線断層デンシトメトリー（スキャナー）またはこれら技術の組み合わせなどの物理的手段を用いるヒトなどの動物の無傷の身体内におけるトレーサー化合物の分布の非侵襲的方法による分析からなる診断および撮像法を含む。本発明の文脈において、「トレーサー化合物」という用語は、標識された形で用いて上記の物理的手段によって検出可能となるようになっていても良いまたはそのようになっていなくても良い本発明の化合物、これらのエナンチオマーまたはプロドラッグを指す。標識は、通常天然に存在する原子の原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する同位体で、本発明の化合物における１以上の原子を置き換えることで行う。標識は、本発明の化合物に対して、例えばメチル化試薬によって上記のような同位体を有する化学基を加えることでも行うことができる。使用される同位体は例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、リン、硫黄、塩素、ヨウ素またはテクネチウムの放射性核種同位体であることができる。標識化合物は、合成工程における１以上の試薬を標識同位体を含む同一試薬で置き換えることで、本発明の手順に記載の方法に従って合成することができる。
本発明は、
Ａが、存在する場合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基または（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル基であり；これらの基は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１が、ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ４〜Ｃ７）アザシクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）アザシクロアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ９）アザビシクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ９）アザビシクロアルケニル基であり；これらの基は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルおよびハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ａ−Ｒ１が、Ｒ１の窒素と前記ピラゾールの１位での窒素が必ず少なくとも２個の炭素原子によって分離されるようなものであり；
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＮＨＣＨＯ、ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｓ）ＲａまたはＮＨＳＯ２Ｒａ基であり；
Ｒ４が、アリールまたはヘテロアリール基であり、これらはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＲａＲｂ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、ポリフルオロアルキル、トリフルオロメチル−スルファニル、トリフルオロメトキシ、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、これらの置換基は１以上のアルキル、ハロゲン、ＯＨ、メトキシで置換されていても良く；
Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基であり；
Ｒａが、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルケニル、アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり；
ＲｂがＲａとは独立に、水素、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルケニル、アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり；
ＲａおよびＲｂが、５、６または７環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらはＯ、ＳまたはＮなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、これらの環は１以上のアルキルおよび／またはハロゲン基で置換されていても良く；
Ｒｃが、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（ヘテロ）アリールアルキル、（ヘテロ）アリール、（ポリ）フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｓ）Ｒ８またはＳＯ２Ｒ８基であり；
Ｒ６およびＲ７が互いに独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７が、５、６または７環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらは、Ｏ、ＳまたはＮなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、１以上のアルキルおよび／またはハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ８がＲａまたはＮＲａＲｂ基である式（Ｉ）の誘導体、これのラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらの混合物、これらの互変異体およびこれらの製薬上許容される塩に関するものである。
好ましくは本発明は、
Ａが、存在する場合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基または（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル基であり；これらの基は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１が、ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ４〜Ｃ７）アザシクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）アザシクロアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ９）アザビシクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ９）アザビシクロアルケニル基であり；これらの基は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルおよびハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ａ−Ｒ１が、Ｒ１の窒素および前記ピラゾールの１位における窒素が必ず少なくとも２個の炭素原子によって分離されるようになっており；
Ｒ３が、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＭｅまたはＨ基であり；
Ｒ４が、アリールまたはヘテロアリール基であり、これらはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＲａＲｂ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、ポリフルオロアルキル、トリフルオロメチル−スルファニル、トリフルオロメトキシ、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、これらの置換基は１以上のアルキル、ハロゲン、ＯＨ、メトキシで置換されていても良く；
Ｒ５が、水素またはＭｅ基であり；
Ｒａが、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルケニル、アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり；
Ｒｂが、Ｒａとは独立に、水素、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルケニル、アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロ−シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり；
ＲａおよびＲｂが、５、６または７環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらはＯ、ＳまたはＮなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、これらの環は１以上のアルキルおよび／またはハロゲン基で置換されていても良く；
Ｒｃが、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（ヘテロ）−アリールアルキル、（ヘテロ）アリール、（ポリ）フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｓ）Ｒ８またはＳＯ２Ｒ８基であり；
Ｒ６およびＲ７が互いに独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７が、５、６または７環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらはＯ、ＳまたはＮなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、１以上のアルキルおよび／またはハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ８がＲａまたはＮＲａＲｂ基である式（Ｉ）の誘導体、これのラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらの混合物、これらの互変異体およびこれらの製薬上許容される塩に関するものである。
より詳細には本発明は、
Ａが、存在する場合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基または（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル基であり；これらの基は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１が、ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ４〜Ｃ７）アザシクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）アザシクロアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ９）アザビシクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ９）アザビシクロアルケニル基であり；これらの基は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルおよびハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ａ−Ｒ１が、Ｒ１の窒素および前記ピラゾールの１位における窒素が必ず少なくとも２個の炭素原子によって分離されるようなものであり；
Ｒ３が、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＭｅまたはＨ基であり；
Ｒ４が、アリールまたはヘテロアリール基であり、これらはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＲａＲｂ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、ポリフルオロアルキル、トリフルオロメチル−スルファニル、トリフルオロメトキシ、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、これらの置換基は１以上のアルキル、ハロゲン、ＯＨ、メトキシで置換されていても良く；
Ｒ５が水素であり；
Ｒａが、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルケニル、アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり；
ＲｂがＲａとは独立に、水素、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルケニル、アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり；
ＲａおよびＲｂが、５、６または７環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらはＯ、ＳまたはＮなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、これらの環は１以上のアルキルおよび／またはハロゲン基で置換されていても良く；
Ｒｃが、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（ヘテロ）アリールアルキル、（ヘテロ）アリール、（ポリ）フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｓ）Ｒ８またはＳＯ２Ｒ８基であり；
Ｒ６およびＲ７が互いに独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７が５、６または７環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらはＯ、ＳまたはＮなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、１以上のアルキルおよび／またはハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ８が、ＲａまたはＮＲａＲｂ基である式（Ｉ）の誘導体、これのラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらの混合物、これらの互変異体およびこれらの製薬上許容される塩に関するものである。
上記および下記の定義において、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は直鎖もしくは分岐鎖での１〜６個の炭素原子を有し；（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基は３〜７個の炭素原子を有し；アルケニル基は直鎖もしくは分岐鎖での２〜６個の炭素原子および１〜２個の共役もしくは非共役二重結合を有し、この二重結合はヘテロ原子に関してα位にはなく；アルキニル基は直鎖もしくは分岐鎖での２〜６個の炭素原子および１〜２個の共役もしくは非共役三重結合を有し、この三重結合はヘテロ原子に関してα位にはなく；アリール基はフェニル、ナフチルまたはインデニルから選択され；ヘテロアリール基は、酸素、硫黄および窒素から選択される１以上のヘテロ原子を有していても良い３〜１０環員を有し、特にはチアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリミジル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサジアゾリル、イソチアジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、アザインドリル、ピラゾリル、インドリルであり；ハロゲン基は塩素、ヨウ素、フッ素または臭素のいずれかであり；（Ｃ４〜Ｃ７）アザシクロアルキル基は窒素および４〜７個の炭素原子を有し、特にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルであり；アザシクロアルケニル基は窒素および５〜７個の炭素原子を有し；（Ｃ５〜Ｃ９）アザビシクロアルキル基は５〜９個の炭素原子を有し、リスト（Ａ）に例示してあるが、これらに限定されるものではなく；（Ｃ５〜Ｃ９）アザビシクロアルケニル基は５〜９個の炭素原子を有し、リスト（Ｂ）に例示してあるが、これらに限定されるものではなく；（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル基は、５〜７個の炭素原子および酸素、硫黄および窒素から選択される１以上のヘテロ原子を有し；ポリフルオロアルキル基は、直鎖もしくは分岐鎖で１〜６個の炭素原子を有し、これらは１以上のフッ素原子で置換されており、特にトリフルオロメチル、ジフルオロメチルである。
例を挙げると、リスト（Ａ）の構造は下記の通りであり、これらの構造はこれら構造のいずれかの位置を介して主たる環に連結されていることができる。
Figure 0004833078
例を挙げると、リスト（Ｂ）の構造は下記の通りであり、これらの構造はこれら構造のいずれかの位置を介して主たる環に連結されていることができる。
Figure 0004833078
式（Ｉ）の化合物は１以上の不斉炭素を示すことから、異性体、ラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーの形態で存在し得るものであり、これらもこれらの混合物と同様に本発明の一部である。
本発明はまた、
Ａが、存在する場合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基または（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル基であり；これらの基は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１が、ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ４〜Ｃ７）アザシクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）アザシクロアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ９）アザビシクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ９）アザビシクロアルケニル基であり；これらの基は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルおよびハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ａ−Ｒ１が、Ｒ１の窒素と前記ピラゾールの１位での窒素が必ず少なくとも２個の炭素原子によって分離されるようなものであり；
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＮＨＣＨＯ、ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｓ）ＲａまたはＮＨＳＯ２Ｒａ基であり；
Ｒ４が、アリールまたはヘテロアリール基であり、これらはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＲａＲｂ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、ポリフルオロアルキル、トリフルオロメチル−スルファニル、トリフルオロメトキシ、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、これらの置換基は１以上のアルキル、ハロゲン、ＯＨ、メトキシで置換されていても良く；
Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基であり；
Ｒａが、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルケニル、アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり；
ＲｂがＲａとは独立に、水素、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルケニル、アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり；
ＲａおよびＲｂが、５、６または７環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらはＯ、ＳまたはＮなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、これらの環は１以上のアルキルおよび／またはハロゲン基で置換されていても良く；
Ｒｃが、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（ヘテロ）アリールアルキル、（ヘテロ）アリール、（ポリ）フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｓ）Ｒ８またはＳＯ２Ｒ８基であり；
Ｒ６およびＲ７が互いに独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７が、５、６または７環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらは、Ｏ、ＳまたはＮなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、１以上のアルキルおよび／またはハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ８がＲａまたはＮＲａＲｂ基である式（Ｉ）の誘導体、これのラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびに、これらの混合物、これらの互変異体およびこれらの製薬上許容される塩を活性成分として含む医薬組成物に関するものである。
好ましくは本発明は、
Ａが、存在する場合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基または（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル基であり；これらの基は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１が、ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ４〜Ｃ７）アザシクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）アザシクロアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ９）アザビシクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ９）アザビシクロアルケニル基であり；これらの基は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルおよびハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ａ−Ｒ１が、Ｒ１の窒素および前記ピラゾールの１位における窒素が必ず少なくとも２個の炭素原子によって分離されるようになっており；
Ｒ３が、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＭeまたはＨ基であり；
Ｒ４が、アリールまたはヘテロアリール基であり、これらはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＲａＲｂ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、ポリフルオロアルキル、トリフルオロメチル−スルファニル、トリフルオロメトキシ、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、これらの置換基は１以上のアルキル、ハロゲン、ＯＨ、メトキシで置換されていても良く；
Ｒ５が、水素またはＭｅ基であり；
Ｒａが、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルケニル、アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり；
Ｒｂが、Ｒａとは独立に、水素、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルケニル、アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり；
ＲａおよびＲｂが、５、６または７環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらはＯ、ＳまたはＮなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、これらの環は１以上のアルキルおよび／またはハロゲン基で置換されていても良く；
Ｒｃが、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（ヘテロ）−アリールアルキル、（ヘテロ）アリール、（ポリ）フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｓ）Ｒ８またはＳＯ２Ｒ８基であり；
Ｒ６およびＲ７が互いに独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７が、５、６または７環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらは、Ｏ、ＳまたはＮなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、１以上のアルキルおよび／またはハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ８がＲａまたはＮＲａＲｂ基である式（Ｉ）の誘導体、これのラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらの混合物、これらの互変異体およびこれらの製薬上許容される塩を活性成分として含む医薬組成物に関するものでもある。
より詳細には本発明は、
Ａが、存在する場合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基または（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル基であり；これらの基は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１が、ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ４〜Ｃ７）アザシクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）アザシクロアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ９）アザビシクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ９）アザビシクロアルケニル基であり；これらの基は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルおよびハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ａ−Ｒ１が、Ｒ１の窒素および前記ピラゾールの１位における窒素が必ず少なくとも２個の炭素原子によって分離されるようなものであり；
Ｒ３が、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＭｅまたはＨ基であり；
Ｒ４が、アリールまたはヘテロアリール基であり、これらはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＲａＲｂ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、ポリフルオロアルキル、トリフルオロメチル−スルファニル、トリフルオロメトキシ、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、これらの置換基は１以上のアルキル、ハロゲン、ＯＨ、メトキシで置換されていても良く；
Ｒ５が水素であり；
Ｒａが、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルケニル、アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり；
ＲｂがＲａとは独立に、水素、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルケニル、アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり；
ＲａおよびＲｂが、５、６または７環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらはＯ、ＳまたはＮなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、これらの環は１以上のアルキルおよび／またはハロゲン基で置換されていても良く；
Ｒｃが、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（ヘテロ）アリールアルキル、（ヘテロ）アリール、（ポリ）フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｓ）Ｒ８またはＳＯ２Ｒ８基であり；
Ｒ６およびＲ７が互いに独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７が５、６または７環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらは、Ｏ、ＳまたはＮなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、１以上のアルキルおよび／またはハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ８が、ＲａまたはＮＲａＲｂ基である式（Ｉ）の誘導体、これのラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらの混合物、これらの互変異体およびこれらの製薬上許容される塩を活性成分として含む医薬組成物に関するものでもある。
本発明はまた、
Ａが、存在する場合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基または（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル基であり；これらの基は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１が、ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ４〜Ｃ７）アザシクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）アザシクロアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ９）アザビシクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ９）アザビシクロアルケニル基であり；これらの基は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルおよびハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ａ−Ｒ１が、Ｒ１の窒素と前記ピラゾールの１位での窒素が必ず少なくとも２個の炭素原子によって分離されるようなものであり；
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＮＨＣＨＯ、ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｓ）ＲａまたはＮＨＳＯ２Ｒａ基であり；
Ｒ４が、アリールまたはヘテロアリール基であり、これらはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＲａＲｂ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、ポリフルオロアルキル、トリフルオロメチル−スルファニル、トリフルオロメトキシ、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、これらの置換基は１以上のアルキル、ハロゲン、ＯＨ、メトキシで置換されていても良く；
Ｒ５が、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基であり；
Ｒａが、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルケニル、アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり；
ＲｂがＲａとは独立に、水素、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルケニル、アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり；
ＲａおよびＲｂが、５、６または７環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらはＯ、ＳまたはＮなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、これらの環は１以上のアルキルおよび／またはハロゲン基で置換されていても良く；
Ｒｃが、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（ヘテロ）アリールアルキル、（ヘテロ）アリール、（ポリ）フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｓ）Ｒ８またはＳＯ２Ｒ８基であり；
Ｒ６およびＲ７が互いに独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７が、５、６または７環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらは、Ｏ、ＳまたはＮなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、１以上のアルキルおよび／またはハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ８がＲａまたはＮＲａＲｂ基である式（Ｉ）のピラゾール誘導体、これのラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらの混合物、これらの互変異体およびこれらの製薬上許容される塩の医薬品としての使用に関するものである。
好ましくは本発明は、
Ａが、存在する場合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基または（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル基であり；これらの基は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１が、ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ４〜Ｃ７）アザシクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）アザシクロアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ９）アザビシクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ９）アザビシクロアルケニル基であり；これらの基は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルおよびハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ａ−Ｒ１が、Ｒ１の窒素および前記ピラゾールの１位における窒素が必ず少なくとも２個の炭素原子によって分離されるようになっており；
Ｒ３が、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＭeまたはＨ基であり；
Ｒ４が、アリールまたはヘテロアリール基であり、これらはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＲａＲｂ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、ポリフルオロアルキル、トリフルオロメチル−スルファニル、トリフルオロメトキシ、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、これらの置換基は１以上のアルキル、ハロゲン、ＯＨ、メトキシで置換されていても良く；
Ｒ５が、水素またはＭｅ基であり；
Ｒｂが、Ｒａとは独立に、水素、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルケニル、アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロ−シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり；
ＲａおよびＲｂが、５、６または７環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらはＯ、ＳまたはＮなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、これらの環は１以上のアルキルおよび／またはハロゲン基で置換されていても良く；
Ｒｃが、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（ヘテロ）−アリールアルキル、（ヘテロ）アリール、（ポリ）フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｓ）Ｒ８またはＳＯ２Ｒ８基であり；
Ｒ６およびＲ７が互いに独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７が、５、６または７環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらはＯ、ＳまたはＮなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、１以上のアルキルおよび／またはハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ８がＲａまたはＮＲａＲｂ基である式（Ｉ）のピラゾール誘導体、これのラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらの混合物、これらの互変異体およびこれらの製薬上許容される塩の医薬品としての使用に関するものである。
より詳細には本発明は、
Ａが、存在する場合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基または（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル基であり；これらの基は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１が、ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ４〜Ｃ７）アザシクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）アザシクロアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ９）アザビシクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ９）アザビシクロアルケニル基であり；これらの基は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルおよびハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ａ−Ｒ１が、Ｒ１の窒素および前記ピラゾールの１位における窒素が必ず少なくとも２個の炭素原子によって分離されるようなものであり；
Ｒ３が、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＭｅまたはＨ基であり；
Ｒ４が、アリールまたはヘテロアリール基であり、これらはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＲａＲｂ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、ポリフルオロアルキル、トリフルオロメチル−スルファニル、トリフルオロメトキシ、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、これらの置換基は１以上のアルキル、ハロゲン、ＯＨ、メトキシで置換されていても良く；
Ｒ５が水素であり；
Ｒａが、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルケニル、アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり；
ＲｂがＲａとは独立に、水素、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルケニル、アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり；
ＲａおよびＲｂが、５、６または７環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらはＯ、ＳまたはＮなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、これらの環は１以上のアルキルおよび／またはハロゲン基で置換されていても良く；
Ｒｃが、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（ヘテロ）アリールアルキル、（ヘテロ）アリール、（ポリ）フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｓ）Ｒ８またはＳＯ２Ｒ８基であり；
Ｒ６およびＲ７が互いに独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７が５、６または７環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらはＯ、ＳまたはＮなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、１以上のアルキルおよび／またはハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ８が、ＲａまたはＮＲａＲｂ基である式（Ｉ）のピラゾール誘導体、これのラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらの混合物、これらの互変異体およびこれらの製薬上許容される塩の医薬品としての使用に関するものである。
本発明による有用である式（Ｉ）の化合物の中では、下記化合物：
１−［２−（３−メトキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン；
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−オール；
３−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；
３−（３−メトキシ−４−フェニルピラゾール−１−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（２−パーヒドロアゼピン−１−イルエチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−［２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−［２−（３−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−［２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−［２−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−［２−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−［２−ジメチルアミノエチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−［３−ジメチルアミノプロピル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−［２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−［２−ジエチルアミノエチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−フェニル−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
３−（３−メトキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；
１−［２−（３−ジフルオロメトキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン；
４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン；
４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン；
Ｎ−［４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミド；
Ｎ−［４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタンスルホンアミド；
１−（２−ジメチルアミノプロピル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（１−メチルピペリジン−３−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
５−メチル−４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−（３−アミノフェニル）−１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
Ｎ−｛３−［３−ヒドロキシ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール４−イル］フェニル｝アセトアミド；
４−（４−アミノフェニル）−１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（２−ジメチルアミノエチル）−４−（４′−フルオロビフェニル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−ビフェニル−３−イル−１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（２−ジメチルアミノエチル）−４−（４′−フルオロビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
３−（４−フェニルピラゾール−１−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；
４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−（３−メトキシフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−（２−メトキシフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−（４−メトキシフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−（４−クロロフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−（３−クロロフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−（２−フルオロフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−（２−クロロフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（ピロリジン−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−［（１−メチルピロリジン−２−（Ｓ）−イル）メチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−［２−（４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン；
１−［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
３−（３−ジフルオロメトキシ−４−フェニルピラゾール−１−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；
３−（４−フェニルピラゾール−１−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；
４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−フェニル−１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−４−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
（Ｓ）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
（Ｒ）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−フェニル−１−ピロリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−［３−ヒドロキシ−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド；
３−［３−ヒドロキシ−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド；
１−［（Ｓ）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）メチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−［（Ｒ）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）メチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−［（１Ｓ，４Ｒ）−２−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−［（１Ｒ，４Ｓ）−２−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−［１−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−フェニル−１−ピペリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（１−メチルピペリジン−２−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（１−エチルピロリジン−２−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（１−メチル−２−ピペリジン−１−イルエチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−［２−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−１−メチルエチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（２−ジメチルアミノシクロペンチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル−４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル−４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル−４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル−４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−（５−フェニルチオフェン−２−イル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−４−（５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−（４−ブロモフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−４−（３−トリフルオロメトキシフェニル）１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−（３，５−ジクロロフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−（６−クロロピリジン−２−イル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
Ｎ−｛４−［３−ヒドロキシ−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［３−ヒドロキシ−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−（４−アミノ−３−クロロフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−［２−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）エチル］−４−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−［２−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）エチル］−４−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−［２−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）エチル］−４−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−［２−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）エチル］−４−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−［２−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）エチル］−４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−［２−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）エチル］−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−［２−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）エチル］−４−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−４−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
２−［１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド；
Ｎ−メチル−２−［１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド；
２−［１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−２−［１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
｛２−［１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェニル）メタノール；
４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−チオール；
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン；
Ｎ−［１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタンスルホンアミド；
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−チオール；
４−［１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−クロロフェノール；
４−［１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェノール；
３−［４−（４−クロロフェニル）ピラゾール−１−イルメチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；
４−［１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェノール；
４−［１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−クロロフェノール；
３−（３−シクロプロピルメトキシ−４−フェニルピラゾール−１−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；
３−［４−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピルメトキシピラゾール−１−イルメチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；
４−［１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−３−シクロプロピル−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェノール；
４−［１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−３−シクロプロピル−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−クロロフェノール；
３−［４−フェニル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラゾール−１−イル−メチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；
３−［４−（４−クロロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラゾール−１−イルメチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；
４−［１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェノール；
４−［１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−クロロフェノール；
Ｎ−［１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタンスルホンアミド；
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−チオール；
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン；
２−［２−（４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］−２−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプタン；
２−｛２−［４−（４−クロロフェニル）ピラゾール−１−イル］エチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン；
４−｛１−［２−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
４−｛１−［２−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−クロロフェノール；
１−［２−（２−エチル−４−メチルピロリジン−１−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−チオール；
Ｎ−｛１−［２−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝メタンスルホンアミド；
１−［２−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン；
４−（４−クロロフェニル）−１−［２−（２−エチル−４−メチルピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−チオール；
Ｎ−［１−［２−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）エチル］−４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタンスルホンアミド；
１−［２−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）エチル］−４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン；
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−チオール；
Ｎ−［１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−４−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタンスルホンアミド；
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−４−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン；
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−４−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−チオール；
１−（１−メチルパーヒドロアゼピン−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（２−メチルアミノシクロペンチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（３−ジメチルアミノシクロペンチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（３−メチルアミノシクロペンチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（２−ジメチルアミノシクロヘキシル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（２−メチルアミノシクロヘキシル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（３−ジメチルアミノシクロヘキシル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（３−メチルアミノシクロヘキシル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（オクタヒドロインドリジン−３−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール
４−フェニル−１−ピロリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−フェニル−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（１−メチルピペリジン−２−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（１−メチルアゼパン−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−（チオフェン−２−イル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−（４−ブロモフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
２−［１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド；
４−（２−ヒドロキシフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール；
４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール；
４−（４−メチルフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール；
（＋）−１−（アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール；
（−）−１−（アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール；
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
３−［４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピラゾール−１−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；
４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
４−［３−ヒドロキシ−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド；
３−［３−ヒドロキシ−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド；
（−）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
（＋）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
（−）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−オール；
（＋）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−オール；
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
（−）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
（＋）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
（−）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
（＋）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
３−［４−（４−クロロフェニル）ピラゾール−１−イル］−１−アザビシクロ−［２．２．２］オクタン；
３−［４−（４−クロロフェニル）ピラゾール−１−イルメチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピラゾール−１−イルメチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；
４−［１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−クロロフェノール；
４−［１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−クロロフェノール；
（−）−４−［１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−クロロフェノール；
（＋）−４−［１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−クロロフェノール；
（＋）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
（−）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
（＋）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン；
（−）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン；
（＋）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール；
（−）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール；
これらのラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらの混合物、これらの互変異体およびこれらの製薬上許容される塩について言及することができる。
本発明の誘導体を得る方法を下記に示すが、工程を理解しやすくするために、式（Ｉ）の化合物を、（Ｉａ）Ｒ３＝ＯＨの場合、（Ｉｂ）Ｒ３＝ＯＲｃの場合、（Ｉｃ）Ｒ３＝Ｈの場合、（Ｉｄ）Ｒ３＝ＮＨ２の場合、（Ｉｅ）Ｒ３＝ＮＨＣＨＯ、ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＨＳＯ２Ｒａの場合、（Ｉｆ）Ｒ３＝ＳＨの場合、（Ｉｇ）Ｒ３＝ＳＲｃの場合、および（Ｉｈ）Ｒ３＝Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａの場合という８つの小群に分ける。各種置換基の定義は、別段の断りがない限り、式（Ｉ）のものと同じである。
理解しやすくするため、基ＧＰ、ＧＰ′、ＧＰ″、ＧＰ′″、ＧＰｉｖおよびＧＰｖは、反応条件に対して感受性の官能基を保護する基であり、グリーンらの著作（T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, third edition (1999)）で定義のように導入され、合成のその後の段階で影響を受けず、分子の残りの部分に影響しない条件下で脱保護することができる。
Figure 0004833078
Ｒ３がヒドロキシルである場合の式（Ｉ）の誘導体（Ｉａ）は、ＧＰがヒドロキシル官能基保護基である式（ＩＩ）の誘導体（Ｒ３＝ＯＧＰであるＩ）から得ることができる。
「ＧＰ」という用語は、合成のその後の段階で影響を受けず、分子の残りの部分に影響しない条件下で脱保護することができるグリーンらの著作（T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, third edition (1999)）で定義のヒドロキシル官能基保護基を意味するものである。例えばＧＰ基は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルまたはジフェニル−メチルシリルなどのシリル含有基、または（メチル、アリル、シクロへキス−２−エンイル、ベンジルまたはテトラヒドロピラン−２−イルなどの）アルキル、アラルキル、アルキリデン、シクロアルキリデン、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキル残基であることができる。ＧＰ基は好ましくは、ベンジルまたはシクロへキス−２−エンイルである。ＧＰ基の脱保護は、グリーンらの著作（T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, third edition (1999)）に記載の方法に従って行う。
例えば、ＧＰ基がベンジルである場合、この脱保護は、エタノール、メタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール中で２０℃〜反応媒体の沸点の温度にて、好ましくはエタノール中で反応媒体の沸点にて、濃塩酸存在下での加水分解によって行われる。
あるいは、この脱ベンジル化は、下記の一連の操作によって行うことができる。
ａ）水溶液またはエタノール、メタノール、ジオキサンまたはジエチルエーテルなどの有機溶媒中の溶液での塩酸の存在下における２０℃付近の温度での脱保護される化合物の塩酸塩の形成；
ｂ）エタノール、メタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール中、０．１ＭＰａ（１バール）〜２ＭＰａ（２０バール）の水素圧および２０℃〜反応媒体の沸点の温度にてパラジウム／活性炭などの触媒存在下での水素化。
ベンジル基の水素化分解は、パラジウム／活性炭などの触媒存在下、濃塩酸の存在下に、エタノール、メタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール中、０．１ＭＰａ（１バール）〜３ＭＰａ（３０バール）の水素圧および２０℃〜反応媒体の沸点の温度でも行うことができる。その反応は、パラジウム／活性炭などの触媒の存在下、エタノール、メタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール中、２０℃〜反応媒体の沸点の温度で、好ましくはメタノール中、反応媒体の沸点で、ギ酸アンモニウムを用いても行うことができる。
ＧＰ基がシクロヘキセニルである場合、脱保護は、酸媒体中、例えば塩酸のエーテルまたはアルコール溶液の存在下に、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中、２０℃〜反応媒体の沸点の温度での加水分解によって行われる。
Ｒ３がＯＲｃ（ＲｃはＣ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８とは異なる）、Ｈ、ＮＨ２またはＯＧＰ（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（ＩＩ）である式Ｉの誘導体は、３種類の異なる合成経路に従って得ることができる。
第１の合成経路では、式（ＩＩＩ）の化合物を用いる。
Figure 0004833078
式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）または（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）のピラゾールおよび式（ＩＶ）Ｒ１−Ａ−Ｘ化合物（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＭｓまたはＯＴｆなどの官能基）から得ることができる。アルキル化は、不活性雰囲気下、例えばアルゴン下または窒素下で、非プロトン性溶媒中塩基性媒体中にて、例えば水素化ナトリウムの存在下、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中にて、２０℃〜反応媒体の沸点の温度で、あるいはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下に、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、２０℃〜反応媒体の沸点の温度で行う。この反応は、炭酸カリウムおよび適宜にヨウ化カリウムの存在下に、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、好ましくはメチルエチルケトン中、反応媒体の沸点で行うこともできる。
化合物（ＩＶ）は市販されているか、またはマーチらの著作（J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, fourth edition (1992)）もしくはラロックらの著作（R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)）に記載の方法などの当業者には公知の方法によって式Ｒ１−Ａ−ＯＨの相当するアルコールから得ることができる。式Ｒ１−Ａ−ＯＨのアルコールは市販されているか、当業者には公知の基本的な知識を用いて文献記載の方法を修正することで得ることができる。
第２の合成経路は、Ｒ３がＯＲｃ（ＲｃはＣ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８とは異なる）、ＨまたはＯＧＰであり、Ｒ−Ａが基Ａが窒素原子によってＲ１に連結されている基である式（Ｉ）の化合物に用いることができる。
Figure 0004833078
式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（ＩＩ）の化合物は、下記のプロトコールに従って、式（ＩＩＩ）のピラゾールから３段階または４段階で得ることができる。
ａ）式（Ｖ）ＧＰ′Ｏ−Ａ−Ｘの化合物によるピラゾール（ＩＩＩ）のアルキル化。ＧＰ′はグリーンらの著作（T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, third edition (1999)）で定義のヒドロキシル官能基保護基であり、アルキル化段階時に変化せず、分子の残りの部分に影響しない条件下で脱保護することができる（例えば、ＧＰ′基は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリル、トリイソプロピルシリルまたはジフェニルメチルシリルなどのシリル含有基、または（アリル、シクロへキス−２−エンイル、ベンジルまたはテトラヒドロピラン−２−イルなどの）アラルキル、アルキリデン、シクロアルキリデン、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキル残基であることができる。）。ＧＰ′基は好ましくは、テトラヒドロピラン−２−イルまたはｔｅｒｔ−ブチルジ−メチルシリル基であり；基Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＭｓまたはＯＴｆなどの官能基である。そのアルキル化は、不活性雰囲気下に、例えばアルゴン下または窒素下にて、非プロトン性溶媒中の塩基性媒体中、例えばジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中にて水素化ナトリウムの存在下に、２０℃〜反応媒体の沸点の温度で、あるいはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、２０℃〜反応媒体の沸点の温度でカリウムｔｅｒｔブトキシドの存在下に行う。この反応は、炭酸カリウムおよび適宜にヨウ化カリウムの存在下に、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、好ましくはメチルエチルケトン中、反応媒体の沸点で行うこともできる。
ｂ）グリーンらの著作（T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, third edition (1999)）に記載の方法に従い、分子が有する他の官能基に影響を与えないＧＰ′保護基の開裂による式（ＶＩ）の中間体の製造。例えば、ＧＰ′基がテトラヒドロピラン−２−イルである場合、アルコールの脱保護は酸媒体中で、例えば塩酸水溶液の存在下に、エタノールまたはメタノールなどの溶媒中、２０℃〜反応媒体の沸点の温度で、好ましくは塩酸水溶液の存在下に、エタノール中にて、２０℃付近の温度で行うことができる。
ａ′）あるいは、Ａがエチルまたは（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル基であって、これらの基が（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される１以上の置換基で置換されていても良い場合、式（ＶＩ）の中間体は、文献（J. M. Villalgordo, Synthesis 1999, 1613）に従ってカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基のの存在下に、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中、２０℃〜反応媒体の沸点の温度で、式（ＩＩＩ）の化合物と好適なエポキシドとの間の反応によって得ることができる。
ｃ）例えば合成図式で「Ａｃｔ」と称されるトシレートまたはメシレートの形成による式（ＶＩ）の化合物のアルコール残基の活性化。この反応は、したがって、塩基性媒体中、例えばピリジンの存在下に、塩化メチレンなどの溶媒中、−２０℃〜反応媒体の沸点の温度で、好ましくは−１０℃〜２０℃付近の温度でトシルクロライドまたはメシルクロライドを用いて行う。
ｄ）活性化アルコール残基の式Ｒ１Ｈの１級または２級アミンによる置換。この反応は、塩基性媒体中、例えば炭酸カリウムの存在下に、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの極性溶媒中、２０℃〜反応媒体の沸点の温度で、好ましくはジメチルホルムアミド中にて８０℃付近の温度で行う。
化合物（Ｖ）は市販されているか、またはマーチらの著作（J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, fourth edition (1992)）またはラロックらの著作（R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)）に記載の当業者には公知の方法によって式ＧＰ′Ｏ−Ａ−ＯＨの相当するアルコールから得ることができる。式ＧＰ′Ｏ−Ａ−ＯＨのアルコールは市販されているか、またはマーチらの著作（J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, fourth edition (1992)）またはラロックらの著作（R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)）に記載の当業者には公知の方法に従って、式ＨＯ−Ａ−ＯＨのジアルコールのモノ保護によって得ることができる。式ＨＯ−Ａ−ＯＨの化合物は市販されているか、文献記載の方法を用いたり、これに変更を加えることで当業者には入手可能である。
第３の合成経路では、Ｒ３がＯＲｃ（ＲｃはＣ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８とは異なる）、ＨまたはＯＧＰである場合に、下記の合成図式に従って式（ＶＩＩ）の誘導体からの合成を行う。
Figure 0004833078
式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（ＩＩ）の化合物は、Ｙ＝Ｂｒ、ＩまたはＣｌ（好ましくはＢｒまたはＩ）である式（ＶＩＩ）の化合物から２段階で得ることができる。
ａ）上記で定義の式（ＩＶ）の化合物による式（ＶＩＩ）の４−ハロピラゾールアルキル化。この反応は、不活性雰囲気下に、例えばアルゴン下または窒素下に、非プロトン性溶媒中の塩基性媒体中、例えば水素化ナトリウムの存在下、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中にて、２０℃〜反応媒体の沸点の温度で、あるいはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下に、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、２０℃〜反応媒体の沸点の温度で行う。この反応はさらに、炭酸カリウムおよび適宜にヨウ化カリウムの存在下、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、好ましくはメチルエチルケトン中にて反応媒体の沸点で行う。
ｂ）得られた中間体および式（ＶＩＩＩ）のボロン酸、ボロン酸アルキルもしくはボロン酸シクロアルキルまたはＲｘがアルキルまたはシクロアルキル基である（ヘテロ）アリールジアルキルボロンのスズキカップリング。この反応は、不活性雰囲気下にて、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３またはＢａ（ＯＨ）２などの無機塩基およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）または（ジフェニルホスフィノ）フェロセニルパラジウム（ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ）などのパラジウム塩（触媒）の存在下に、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレンまたはエタノールなどの溶媒中、適宜に水の存在下に、２０℃〜反応媒体の沸点の温度で行う（Kotha S. et al., Tetrahedron 2002, 58, 9633）。
式（ＶＩＩＩ）のボロン酸、アルキルボロン酸もしくはボロン酸シクロアルキルまたは（ヘテロ）アリールジアルキルボロンは市販されているか、または文献（例えば、G. W. Kabalka et al., Tetrahedron Letters 1986, 27, 3843; J. F. Nicoud et al., Tetrahedron Letters 1993, 34, 8237; J. M. Tour et al., J. Amer. Chem. Soc., 1994, 116, 111723；またはT. J. J. Mueller et al., Synthesis 2002, 9, 1163）に記載の方法を用い、またはそれに修正を加えて得られる。
基ＯＲｃ（ＲｃはＣ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８とは異なる）およびピラゾールの３位におけるＯＧＰがある場合に、式（ＩＩＩ）の中間体は、下記に示した反応図式に従って得られる。
Figure 0004833078
式（ＩＩＩ）のピラゾールは、下記のプロトコールに従って式（ＩＸ）の化合物から４段階で得ることができる。
ａ）ＲｙがＣｌ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アラルキルまたはＯ−ＣＯ−アルキル基である、好ましくはＲｙがＯ−アルキル基である式（Ｘ）のアミノメチレン化剤またはカルボニル化剤と式（ＩＸ）の（ヘテロ）アリール酢酸（アリール）アルキル［Ｒｘ＝アルキルまたはアラルキル］の縮合。アミノメチレン化反応は、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″−ヘキサメチルメタントリアミン、Ｃ−メトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルメタンジアミンまたはＣ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルメタンジアミンなどの試薬の存在下、溶媒の非存在下にまたはテトラヒドロフランまたはジオキサンなどの溶媒中にて、２０℃〜反応媒体の沸点の温度で、好ましくはＣ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−メタンジアミンの存在下にテトラヒドロフラン中にて２０℃〜反応媒体の沸点の温度で行うことができる。（ヘテロ）アリール酢酸（アリール）アルキルと式（Ｘ）のカルボニル化剤との間のカルボニル化反応は、不活性雰囲気下に、例えばアルゴン下または窒素下に、塩基性媒体中で、例えば水素化ナトリウムの存在下にジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中、−２０℃〜溶媒の沸点の温度で、好ましくは２０℃付近の温度で行う。
ｂ）エタノール、プロパノールまたはイソプロパノールなどのアルコール中、２０℃〜反応媒体の沸点の温度での、好ましくはエタノール中反応媒体の沸点での前段階で得られた中間体の通常は１水和物の形態でのヒドラジンとの反応による１Ｈ−ピラゾール−３−オール環の形成。
ｃ）１Ｈ−ピラゾール−３−オールの１位における窒素の、アセチル、アルキルオキシカルボニルまたはトシルなどの保護基、好ましくはアセチル基による保護。この反応は、無溶媒でまたはピリジンなどの溶媒の存在下に、２０℃〜反応媒体の沸点の温度で、好ましくは１００℃付近の温度でアセチル化剤、アルキルオキシカルボニル化剤またはトシル化剤、好ましくは無水酢酸を用いて行う。
ｄ）ピラゾールのヒドロキシル基の保護またはピラゾールのヒドロキシル上への−Ｒｃ残基の導入とこれに続くピラゾールの１位における窒素の脱保護。ピラゾールのヒドロキシル基の保護およびピラゾールのヒドロキシルへの−Ｒｃ残基の導入は、例えばＸがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＭｓまたはＯＴｆなどの官能基である式ＧＰ−ＸまたはＲｃ−Ｘの化合物によるピラゾールのヒドロキシル基のアルキル化によって行うことができる。Ｒｃ＝ＭｅまたはＥｔの場合、硫酸ジメチルまたは硫酸ジエチルもアルキル化剤として用いることができ、好ましく選択される。この反応は、塩基性媒体中、例えば炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、２０℃〜反応媒体の沸点の温度で、好ましくはメチルエチルケトン中にて反応媒体の沸点で行う。Ｒｃ＝−ＣＨＦ２の場合、このアルキル化は、塩基性媒体中、例えば炭酸カリウムなどの塩基存在下に、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、２０℃〜反応媒体の沸点の温度で、好ましくは６５℃付近の温度で、クロロジフルオロ酢酸メチルを用いて行うことができる。ピラゾールの１位における窒素の脱保護は、グリーンらの著作（T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, third edition (1999)）に記載の方法に従って行う。例えば、保護基がアセチルである場合脱保護は、水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基存在下に、エタノールまたはメタノールなどのアルコール中（それにはテトラヒドロフランまたはジオキサンなどの溶媒を加えても良い）、２０℃〜反応媒体の沸点の温度で、好ましくは水酸化ナトリウムの存在下にエタノールおよびテトラヒドロフランの混合物中、２０℃付近の温度で行うことができる。
式（ＩＸ）の化合物は市販されているか、文献に記載の方法を用いてまたはこれに修正を加えて得ることができる。
式（Ｘ）の化合物は市販されているか、文献に記載の方法を用いてまたはこれに修正を加えて得ることができる。
式ＧＰ−Ｘの化合物は市販されている。式Ｒｃ−Ｘの化合物は市販されているか、またはマーチらの著作（J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, fourth edition (1992)）またはラロックらの著作（R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)）に記載の当業者に公知の方法によって式Ｒｃ−ＯＨの相当するアルコールから得ることができる。式Ｒｃ−ＯＨのアルコールは市販されているか、文献に記載の方法を用いてまたはこれに修正を加えて得ることができる。
式（ＩＩＩ）の中間体は、ピラゾールの３位に水素が存在する場合、下記に示す反応図式に従って得られる。
Figure 0004833078
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の化合物およびヒドラジン（通常は１水和物の形態）から得ることができる。この反応は、例えばエタノール、プロパノールまたはイソプロパノールなどのアルコール中、２０℃〜反応媒体の沸点の範囲の温度で、好ましくはエタノール中にて反応媒体の沸点で行う。
式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）の化合物は市販されているか、文献に記載の方法を用いてまたはこれに修正を加えて得ることができる。
式（ＩＩＩ）の中間体は、ピラゾールの３位に基ＯＲｃ（ＲｃはＣ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８と異なっている）またはＯＧＰまたはＨが存在する場合、下記に示す反応図式に従って得ることもできる。
Figure 0004833078
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物から３または４段階で製造することができる。
ａ）例えばトシル、メシルまたはアセチル基、好ましくはトシル基による式（ＶＩＩ）の化合物の保護。この反応は、当業者には公知で、グリーンらの著作（T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, third edition (1999)）に記載の方法に従って行う。例えば、保護基がトシルである場合、この反応は塩基性媒体中、例えば水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下に、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中、−１０℃〜反応媒体の沸点の温度で、トシルクロライドを用いて行う。
ｂ）スズキカップリングまたは２つの連続するスティル反応によるＲ４基の導入。スズキカップリングによるＲ４基の導入は、不活性雰囲気下に、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３またはＢａ（ＯＨ）２などの無機塩基およびジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）もしくは（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセニルパラジウム（ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ）などのパラジウム塩（触媒）の存在下、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレンまたはエタノールなどの溶媒中、適宜に水の存在下に、２０℃〜反応媒体の沸点の温度で、前段階で得られた保護４−ハロピラゾールおよび式（ＶＩＩＩ）のボロン酸、ボロン酸アルキルもしくはボロン酸シクロアルキルまたは（ヘテロ）アリールジアルキルボロン（Ｒｘはアルキルまたはシクロアルキル基である）を用いて行う。あるいは、Ｒ４基の導入は、２つの連続するスティル反応で行うことができる。最初のスティル反応は、スコットらの報告（A. I. Scott et al., Tetrahedron Lett., 1996, 37, 3247）に従って、ヨウ化第一銅、ジ酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などのパラジウム塩（触媒）およびトリフェニルホスフィンの存在下に、テトラヒドロフランなどの溶媒中、２０℃〜反応媒体の沸点の温度で、不活性雰囲気下に前段階で得られた保護４−ハロピラゾールおよびビス（トリブチルスズ）を用いて行う。第２のスティル反応は、ハックセルらの報告（U. Hacksell et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 1994, 2837）に従って、ジオキサンなどの溶媒中、２０℃〜反応媒体の沸点の温度で、トリス（ジベンジリデン）ジパラジウム（Ｐｄ２ｄｂａ３）およびトリストリフリルホスフィンなどのパラジウム塩（触媒）とともに上記の有機スズおよび式Ｒ４−Ｚのハロゲン化芳香族誘導体［ＺはＢｒ、ＩまたはＣｌ基（好ましくはＢｒまたはＩ）である］を用いて行う。
ｃ）第一の段階で導入した保護基の開裂。この反応は、当業者には公知であり、グリーンらの著作（T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, third edition (1999)）に記載の方法に従って行う。例えば、保護基がトシルである場合、この反応は、サカモトらの報告（T. Sakamoto et al., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 595）に従って、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどの溶媒中、２０℃〜反応媒体の沸点の温度で、フッ化テトラブチルアンモニウムを用いて行うことができる。
中間体（ＩＩＩ）は、ピラゾールの３位にＮＨ２基がある場合、下記図式に従って得ることができる。
Figure 0004833078
式（ＩＩＩ）の化合物は、酸媒体中、例えば酢酸の存在下に、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノールなどのアルコール中、２０℃〜反応媒体の沸点の温度で、好ましくはエタノール中にて反応媒体の沸点で、ヒドラジン（通常は１水和物の形態を式（ＸＩＩＩ）の２−（ヘテロ）アリール−３−オキソプロピオニトリルと縮合させることで得ることができる。
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、文献に記載の方法を用いるか、それに修正を加えて得ることができる。
ピラゾールの３位にＨ、ＯＧＰまたはＯＲｃ（ＲｃはＣ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８と異なっている）が存在する中間体（ＶＩＩ）は、下記式（ＸＩＶ）の誘導体から得られる。
Figure 0004833078
Ｙ＝Ｂｒ、ＩまたはＣｌ（好ましくはＢｒまたはＩ）である中間体（ＶＩＩ）は市販されているか、または式（ＸＩＶ）の中間体から得ることができる。この反応は、塩化メチレンまたはクロロホルムなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、−１０℃〜反応媒体の沸点の温度で、臭素または塩化ヨウ素などのハロゲン化剤を用いて、好ましくは塩化メチレン中にて２０℃付近の温度で臭素を用いて行う。
ピラゾールの３位に水素がある中間体（ＸＩＶ）は市販されているか、または文献に記載の方法を用い、またはこれに修正を加えて得られる。
ピラゾールの３位にＯＧＰ基またはＯＲｃ基（Ｒｃはと異なっているＣ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ＳＯ２Ｒ８）がある中間体（ＸＩＶ）は、下記のプロトコールに従って、式（ＸＶ）の化合物から２段階で得ることができる。
Figure 0004833078
ａ）アセチル、アルキルオキシカルボニルまたはトシルなどの保護基、好ましくはアセチル基による１Ｈ−ピラゾール−３−オールの１位における窒素の保護。この反応は、無溶媒またはピリジンなどの溶媒の存在下に、２０℃〜反応媒体の沸点の温度で、好ましくは１００℃付近の温度で、アセチル化剤、アルキルオキシカルボニル化剤またはトシル化剤を用い、好ましくは無水酢酸を用いて行う。
ｂ）ピラゾールのヒドロキシル基の保護またはピラゾールのヒドロキシルへの−Ｒｃ残基の導入とこれに続くピラゾールの１位における窒素の脱保護。ピラゾールのヒドロキシル基の保護およびピラゾールのヒドロキシルへの−Ｒｃ残基の導入は、ＸがＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＭｓまたはＯＴｆなどの官能基である式ＧＰ−ＸまたはＲｃ−Ｘの化合物によるピラゾールのヒドロキシル基のアルキル化によって行うことができる。Ｒｃがメチルまたはエチル基の場合、硫酸ジメチルまたは硫酸ジエチルもアルキル化剤として用いることができ、好ましく選択される。その反応は、塩基性媒体中、例えば炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、２０℃〜反応媒体の沸点の温度で、好ましくはメチルエチルケトン中にて反応媒体の沸点で行う。Ｒｃが−ＣＨＦ２である場合、このアルキル化は、塩基性媒体中、例えば炭酸カリウムなどの塩基存在下に、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、２０℃〜反応媒体の沸点の温度で、好ましくは６５℃付近の温度で、クロロジフルオロ酢酸メチルを用いて行うことができる。ピラゾールの窒素の脱保護は、グリーンらの著作（T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, third edition (1999)）に記載の方法に従って行う。例えば、保護基がアセチルである場合脱保護は、水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基存在下に、エタノールまたはメタノールなどのアルコール中（テトラヒドロフランまたはジオキサンなどの溶媒を加えても良い）、２０℃〜反応媒体の沸点の温度で、好ましくは水酸化ナトリウムの存在下にエタノールおよびテトラヒドロフランの混合物中、２０℃付近の温度で行うことができる。
式（ＸＶ）の化合物は、文献に記載の方法を用いるか、これに修正を加えて得られる。
式（Ｉｄ）の化合物は、下記のプロトコールに従って、Ｙ＝Ｂｒ、ＩまたはＣｌ（好ましくはＢｒまたはＩ）である式（ＸＶＩ）の化合物から７段階または８段階で得ることができる。
Figure 0004833078
ａ）例えば２−トリメチルシラニルエトキシ−メチル基による式（ＸＶＩ）の４−ハロ−３−ニトロピラゾールの保護。この反応は、当業者には公知であって、グリーンらの著作（T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, third edition (1999)）に記載されている方法に従って行われる。例えば、この反応は、塩基性媒体中、例えば水素化ナトリウムの存在下に、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中、−１０℃〜反応媒体の沸点の温度で、２−トリメチルシラニルエトキシメチルクロライドを用いて行う。
ｂ）スズキカップリングまたは２つの連続するスティル反応によるＲ４基の導入。スズキカップリングによるＲ４基の導入は、不活性雰囲気下に、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３またはＢａ（ＯＨ）２などの無機塩基およびジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）もしくはジフェニルホスフィノフェロセニルパラジウム（ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ）などのパラジウム塩（触媒）の存在下、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレンまたはエタノールなどの溶媒中、適宜に水の存在下に、２０℃〜反応媒体の沸点の温度で、前段階で得られた保護４−ハロ−３−ニトロピラゾールおよび式（ＶＩＩＩ）のボロン酸、ボロン酸アルキルもしくはボロン酸シクロアルキルまたは（ヘテロ）アリールジアルキルボロン（Ｒｘはアルキルまたはシクロアルキル基である）を用いて行う。あるいは、Ｒ４基の導入は、２つの連続するスティル反応で行うことができる。最初のスティル反応は、スコットらの報告（A. I. Scott et al., Tetrahedron Lett., 1996, 37, 3247）に従って、ヨウ化第一銅、ジ酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）などのパラジウム塩（触媒）およびトリフェニルホスフィンの存在下に、テトラヒドロフランなどの溶媒中、２０℃〜反応媒体の沸点の温度で、不活性雰囲気下に前段階で得られた保護４−ハロ−３−ニトロピラゾールおよびビス（トリブチルスズ）を用いて行う。第２のスティル反応は、ハックセルらの報告（U. Hacksell et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 1994, 2837）に従って、ジオキサンなどの溶媒中、２０℃〜反応媒体の沸点の温度で、トリス（ジベンジリデン）ジパラジウム（Ｐｄ２ｄｂａ３）およびトリストリフリルホスフィンなどのパラジウム塩（触媒）とともに上記の有機スズおよび式Ｒ４−Ｚのハロゲン化芳香族誘導体［ＺはＢｒ、ＩまたはＣｌ基（好ましくはＢｒまたはＩ）である］を用いて行う。
ｅ）マーチらの著作（J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, fourth edition (1992)）またはラロックらの著作（R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)）に記載のプロトコールによるニトロ官能基の還元。例えば、この反応は、塩化アンモニウムの存在下に、エタノールなどのアルコールと水の混合物中、２０℃〜反応媒体の沸点の温度で、鉄を用いて行うことができる。
ｆ）前段階で得られたアミノ残基の保護基ＧＰｖによる二重保護。基ＧＰｖは、グリーンらの著作（T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, third edition (1999)）で定義され、基ＧＰｉｖを脱保護させる条件に対して耐性であるアミン保護基である。例えば基ＧＰｖは、アリル、ベンジルまたはパラ−メトキシベンジルであることができる。基ＧＰｖは、当業者には公知であって、グリーンらの著作（T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, third edition (1999)）に記載の方法に従って導入される。例えば、保護基ＧＰｖがアリルである場合、その反応は、炭酸セシウムなどの塩基の存在下に、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中、２０℃〜反応媒体の沸点の温度で、臭化アリルを用いて行う。
ｇ）当業者には公知であって、グリーンらの著作（T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, third edition (1999)）に記載の方法による第１の段階で導入された保護基ＧＰｉｖの開裂。例えば、保護基ＧＰｉｖが２−トリメチルシラニルエトキシメチルである場合、この反応は、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどの溶媒中、２０℃〜反応媒体の沸点の温度で、フッ化テトラブチルアンモニウムを用いて行うことができる。
ｈ）上記で定義の式（ＩＶ）Ｒ１−Ａ−Ｘの化合物による前段階で得られた化合物のアルキル化。この反応は、不活性雰囲気下に、例えばアルゴン下または窒素下に、非プロトン性溶媒中の塩基性媒体中で、例えば水素化ナトリウムの存在下に、ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中、２０℃〜反応媒体の沸点の温度で、あるいはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下に、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、２０℃〜反応媒体の沸点の温度で行う。この反応は、炭酸カリウムおよび適宜にヨウ化カリウムの存在下に、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、好ましくはメチルエチルケトン中にて、反応媒体の沸点でも行うことができる。
ｉ）当業者には公知で、グリーンらの著作（T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, third edition (1999)）に記載の方法による、段階ｆ）で導入した保護基ＧＰｖの開裂。例えば、保護基ＧＰｖがアリルである場合、この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸などの酸の存在下に、塩化メチレンなどの非プロトン性溶媒中、２０℃〜反応媒体の沸点の温度で、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）などのパラジウム塩を用いて行うことができる。
式（ＸＶＩ）の化合物は市販されているか、または文献に記載の方法と同様にして得られる。
ＲｃがＣ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｓ）Ｒ８またはＳＯ２Ｒ８基である化合物（Ｉｂ）は、当業者には公知であって、マーチらの著作（J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, fourth edition (1992)）、ラロックらの著作（R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)）またはブラッドフォードらの著作（Bradford P. Mundy and Michael G. Ellerd, Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication (1988)）に記載のプロトコールに従って、化合物（Ｉａ）から得ることができる。
化合物（Ｉｅ）は、当業者には公知であって、マーチらの著作（J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, fourth edition (1992)）、ラロックらの著作（R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)）またはブラッドフォードらの著作（Bradford P. Mundy and Michael G. Ellerd, Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication (1988)）に記載のプロトコールに従って、化合物（Ｉｄ）から得ることができる。
化合物（Ｉｆ）は、例えばローソン試薬などのチオン酸化剤との反応によって、さらには例えばマーチらの著作（J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, fourth edition (1992)）に記載のプロトコールに従って、化合物（Ｉａ）から得ることができる。
化合物（Ｉｇ）は、当業者には公知であって、マーチらの著作（J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, fourth edition (1992)）、ラロックらの著作（R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)）またはブラッドフォードらの著作（Bradford P. Mundy and Michael G. Ellerd, Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication (1988)）に記載のプロトコールに従って、化合物（Ｉｆ）から得ることができる。
化合物（Ｉｈ）は、例えば過酸化水素、過マンガン酸カリウムまたはオキソンなどの試薬を用いて、例えばマーチらの著作（J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, fourth edition (1992)）に記載のプロトコールに従って、Ｒｃ＝Ｒａである化合物（Ｉｇ）の酸化によって得ることができる。
Ｒ４基が１以上のＯＨ基で置換されている式（Ｉ）の化合物は、文献（Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, Ed. by Wiley, third edition (1999)）に記載の方法で、分子の残りの部分に影響を与えないプロトコールに従って、相当するメトキシル化化合物のメチル化によって得ることができる。この反応は例えば、塩化メチレンなどの溶媒中、−５℃〜反応媒体の沸点の温度で、三臭化ホウ素を用いて行うことができる。
Ｒ４基が１以上のＮＨ２基で置換された式（Ｉ）の化合物は、マーチらの著作（J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, fourth edition (1992)）またはラロックらの著作（R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)）に記載のプロトコールに従って、相当するニトロ化合物を還元することで得ることができる。例えばこの反応は、パラジウム／活性炭などの触媒および適宜に塩酸などの酸の存在下に、エタノール、メタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール中にて、０．１ＭＰａ（１バール）〜２ＭＰａ（２０バール）の水素圧および２０℃〜反応媒体の沸点の温度で水素化することで行うことができる。
Ｒ４基が１以上のＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＨＳＯ２ＲａまたはＮＨＣ（Ｓ）Ｒａ基で置換された式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（ＩＩ）の化合物は、相当するニトロ化合物の還元と、これに続く得られたアミノ誘導体の適切な官能化によって得ることができる。ニトロ化合物の還元は、マーチらの著作（J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, fourth edition (1992)）またはラロックらの著作（R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)）に記載の方法で、分子の残りの部分に影響しないプロトコールに従って行う。例えばこの反応は、塩化アンモニウムの存在下に、水およびメタノールまたはエタノールなどのアルコールの混合物中、２０℃〜反応媒体の沸点の温度で、好ましくはエタノール中にて反応媒体の沸点で、鉄粉などの還元剤で行うことができる。得られるアミノ誘導体の官能化は、当業者には公知であって、例えばマーチらの著作（J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, fourth edition (1992)）、ラロックらの著作（R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)）、ブラッドフォードらの著作（Bradford P. Mundy and Michael G. Ellerd, Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication (1988)）またはハートウィグの報告（Hartwig J. F., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 2047）に記載の分子の他の部分に影響しない方法に従って行う。
Ｒ４基が１以上のアリールまたはヘテロアリール基で置換されている式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（ＩＩ）の化合物は、スズキカップリングによって相当するハロゲン化化合物（好ましくは臭素化またはヨウ素化）から、および好適なボロン酸、ボロン酸アルキルまたはボロン酸シクロアルキルまたは（ヘテロ）アリールジアルキルボロンから得ることができる。この反応は、不活性雰囲気下に、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３またはＢａ（ＯＨ）２などの無機塩基、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）または（ジフェニルホスフィノ）フェロセニルパラジウム（ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ）などのパラジウム塩（触媒）の存在下に、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレンまたはエタノールなどの溶媒中、適宜に水の存在下に、２０℃〜反応媒体の沸点の温度で行う。
式（Ｉ）の化合物は単離され、従来の公知の方法、例えば結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出によって精製することができる。
式（Ｉ）の化合物は、アルコール、ケトンもしくはエーテルまたは塩素化溶媒などの有機溶媒中での無機もしくは有機酸の反応によって、このような酸との付加塩に変換しても良い。これらの塩も本発明の一部である。
製薬上許容される塩の例として、ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヨウ素酸塩、マレイン酸塩、イセチオン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、テオフィリン酢酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩を挙げることができる。
下記の方法に従うラット脳膜標本での結合アッセイによって、α７サブユニットを有するニコチン受容体に結合する能力について、本発明の化合物を調べた。
膜の調製
スプレーグ−ドーリーラット脳海馬の冷凍サンプルを、用時まで−２０℃で保存した。ラット１０匹からの海馬を一緒に群分けし、ＫＣｌ（１１ｍＭ）；ＫＨ２ＰＯ４（６ｍＭ）；ＮａＣｌ（１３７ｍＭ）；Ｎａ２ＨＰＯ４（８ｍＭ）；ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）；ヨードアセトアミド（５ｍＭ）；ＥＤＴＡ（１．５ｍＭ）；ＰＭＳＦ（０．１ｍＭ）の組成を有する氷冷した１０容量の緩衝液中にてポリトロン（Polytron）粉砕機を用いて均質化した。ＮａＯＨを用いてｐＨを７．４に調節した。得られた混合物を、４℃で２４０００ｇにて２０分間遠心し、得られたペレットを２０容量の氷冷水に再懸濁させた。４℃で６０分間インキュベーションした後、４℃で２４０００ｇにて２０分間遠心することでさらなるペレットを得た。後者を、上記組成を有する緩衝液に再懸濁させ、−２０℃で冷凍した。アッセイ当日、膜を解凍し、２４０００ｇで２０分間遠心し、０．０５％のウシ血清アルブミンを含むｐＨ７．４のダルベッコのリン酸緩衝液に最終濃度２〜５ｍｇタンパク質／ｍＬで再懸濁させた。
α７サブユニットを含む受容体に対するアフィニティの測定
α７サブユニットを含む受容体への本発明の化合物の結合を、９６ウェルプレート形式に適合させた従来法に従って、α７受容体を認識する放射線標識トレーサーである［３Ｈ］−メチルリカコニチン（methyllycaconitine）（［３Ｈ］−ＭＬＡ）（Davies et al., Neuropharmacology 1999, 38, 679-690）に関する競合によって測定した。本発明の化合物が、ラット海馬膜への［３Ｈ］−ＭＬＡの結合に置き換わる能力を、室温で２時間のインキュベーション後に二連で測定した。各ウェルには、０．０５％のウシ血清アルブミンを含むｐＨ７．４のダルベッコのリン酸緩衝液中で所定濃度まで希釈した膜タンパク質約１５０μｇ、５ｎＭの［３Ｈ］−ＭＬＡおよび本発明の化合物のいずれかのサンプルを、最終容量１５０μＬで入れた。１０μＭの非放射線標識ＭＬＡの入った特定のウェルで非特異的結合を測定した。ダルベッコのリン酸緩衝液中で０．３３％のポリエチレンイミンの溶液に予浸して非特異的結合を低下させたガラス繊維フィルター（Whatman GF/B）で各ウェルの内容物を濾過することで、インキュベーションを停止した。フィルターをダルベッコのリン酸緩衝液で３回洗浄し、５０℃で約２時間乾燥させた。シンチラント（MeltiLex A, Perkin Elmer）を加え、次にルミノメトリー（Trilux 1450 microbeta, Perkin-Elmer）によってカウンティングすることで、フィルター上に保持されている放射能を測定した。
データ解析
調べた各化合物について、フィルター上の残留放射能を、カウント／分単位で表した。二連での測定値の平均を求め、放射能トレーサーの特異的結合を１／２だけ阻害する化合物濃度（ＩＣ５０）を、特定のソフトウェア（GraphPad Prism）を用いる曲線回帰によって計算した。本発明の化合物についての見かけのアフィニティ定数Ｋｉを、チェンおよびプルソフの式（Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol., 1973, 22, 3099-3108）を用いて計算した。
このアッセイで調べた本発明の化合物は、１０μＭ未満のＫｉ値を示す。
下記の実施例は本発明を説明するものであり、本発明を限定するものではない。
（実施例１）
１−［２−（３−メトキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン・２塩酸塩
水素化ナトリウム（液体ワセリン中７５質量％品）０．３０３ｇを、アルゴン雰囲気下におよび室温で、３−メトキシ−４−フェニルピラゾール０．２５ｇの脱水ジメチルホルムアミド（２０ｃｍ３）溶液に徐々に加える。５０℃付近の温度で０．７５時間攪拌後、１−（２−クロロエチル）ピペリジン０．７９３ｇを少量ずつ加え、混合物を５０℃付近の温度で８時間加熱する。混合物を冷却して室温とし、水１０ｃｍ３を加え、混合物を減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。留去残留物を水２５ｃｍ３に取り、酢酸エチル２５０ｃｍ３で抽出する。有機相を水２５ｃｍ３で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させて油状残留物を得る。これを、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合液（６７／３３体積比）を溶離液とするシリカゲル（粒径１５〜３５μｍ）でのクロマトグラフィーによって精製する。分画の減圧下での濃縮後、無色油状物０．３ｇを得て、これをアセトン１５ｃｍ３に溶かし、約３Ｍの塩化水素含有エーテル溶液３０ｃｍ３を加える。生成した白色沈澱を濾過し、６０℃の温度で真空乾燥する（７０Ｐａ）。こうして、１−［２−（３−メトキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン・２塩酸塩０．３２５ｇが白色固体の形態で得られ、これは２０８℃で融解する（分解を伴う）。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ値（ｐｐｍ））：１．４０（ｍｔ：１Ｈ）；１．６０〜１．９０（ｍｔ：５Ｈ）；２．９４（ｍｔ：２Ｈ）；３．４０〜３．６０（ｍｔ：４Ｈ）；３．９５（ｓ：３Ｈ）；４．４７（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．２９（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３６（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．６２（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；８．１４（ｓ：１Ｈ）；１０．０３（未分離ピーク：１Ｈ）。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３０３１；２９４５；２６３２；２５４０；１６０６；１５７９；１５１８；１４５６；１４１１；１０４７；１０３０；７６４および６９７ｃｍ−１。
３−メトキシ−４−フェニルピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
１−（３−ヒドロキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エタノン２ｇ、炭酸カリウム１．３７ｇおよび硫酸ジメチル１．１３ｃｍ３（１．５ｇ）の２−ブタノン（７０ｃｍ３）懸濁液を７０℃の温度で４時間攪拌する。１．６６Ｎ水酸化ナトリウム溶液２４ｃｍ３を混合物に加え、これを室温で４時間攪拌し、減圧下に（３ｋＰａ）部分的に濃縮して、２−ブタノンを除去する。残留物を水１０ｃｍ３で取り、酢酸エチル２５０ｃｍ３で抽出する。有機相を水２５ｃｍ３で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させて明褐色固体残留物を得る。これを、塩化メチレンおよびメタノールの混合液（９８．５／１．５体積比）を溶離液とするシリカゲル（粒径１５〜３５μｍ）でのクロマトグラフィーによって精製する。分画を減圧下に濃縮した後、３−メトキシ−４−フェニルピラゾール０．３ｇを淡黄色粉末の形態で得て、これは１５０℃で融解する。
１−（３−ヒドロキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エタノンは、下記のようにして製造することができる。
予め加熱して１００℃としておいた４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール６．４ｇのピリジン（６４ｃｍ３）溶液に、無水酢酸３．４ｃｍ３を１０分間かけて加える。１００℃でさらに３０分後、混合物を冷却し、水−氷混合物６００ｃｍ３に投入する。生じる沈澱を濾過し、氷水１００ｃｍ３で４回、ヘプタン１００ｃｍ３で４回洗浄し、６０℃の温度で真空乾燥する（７０Ｐａ）。こうして、１−（３−ヒドロキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）−エタノン５．０９ｇがベージュ粉末の形態で得られ、これは２１５℃で融解する。
４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オールは、に記載の方法に従って得ることができる。セルウッドらの報告（D. L. Selwood et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 78-93）。
（実施例２）
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−オール・２塩酸塩
３−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン０．６７ｇおよびパラジウム／活性炭（１０％）０．０８ｇのエタノール（２０ｃｍ３）懸濁液を、オートクレーブ中、５００ｋＰａの水素圧下に、２０℃の温度で、２０時間攪拌する。反応媒体をセライト（登録商標）で濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させてペースト状残留物を得る。これをアセトン５０ｃｍ３で覆い、終夜磨砕する。現れた固体を濾過し、６０℃の温度で真空乾燥（７０Ｐａ）した後、１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−オール・２塩酸塩０．２６５ｇを吸湿性ベージュ結晶の形態で得て、これは２４０℃（分解を伴う）あたりで融解する。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ値（ｐｐｍ））：１．６５〜１．９５（ｍｔ：４Ｈ）；１．９５〜２．１５（ｍｔ：１Ｈ）；２．４０〜２．６０（ｍｔ：１Ｈ）；２．９６（広いｄｄ、Ｊ＝１２．５および７．５Ｈｚ：１Ｈ）；３．１０〜３．４０（ｍｔ：５Ｈ）；４．０３（ｄｄ、Ｊ＝１３．５および７．５Ｈｚ：１Ｈ）；４．１０（ｄｄ、Ｊ＝１３．５および７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．１５（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３４（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．６６（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；８．００（ｓ：１Ｈ）；１０．５１（未分離ピーク：１Ｈ）。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３４１７；２９４０；２５４６；１６０１；１４７４；１３８８；１１８９；７６８；７０２および６１１ｃｍ−１。
（実施例３）
３−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イルメチル）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン・２塩酸塩
水素化ナトリウム（液体ワセリン中７５質量％）３．８４ｇの（２０ｃｍ３）脱水ジメチルホルムアミド懸濁液に、アルゴン雰囲気下におよび室温で３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール５ｇの脱水ジメチルホルムアミド（３０ｃｍ３）溶液を徐々に加える。５０℃付近の温度で０．７５時間攪拌後、３−クロロメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン塩酸塩１１．７８ｇを少量ずつ加え、混合物を５０℃付近の温度で１８時間加熱する。混合物を冷却して室温とし、水２５ｃｍ３を徐々に加え、混合物に水３００ｃｍ３を入れ、酢酸エチル３００ｃｍ３で２回抽出する。合わせた有機相を水１００ｃｍ３で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた油状残留物を、酢酸エチルおよびメタノールの混合液（９０／１０体積比）を溶離液とするアルミナでのクロマトグラフィーによって精製する。分画を減圧下に濃縮した後、褐色油状物２．８１ｇが得られ、この油状物をエタノール２００ｃｍ３に溶かし、約６Ｍ塩酸水溶液６．２５ｃｍ３を加える。溶液を減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物をエタノール２００ｃｍ３で取り、２回再乾燥させる。こうして、３−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン・２塩酸塩３．０１ｇをベージュ泡状物の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：１．６５〜１．９０（ｍｔ：４Ｈ）；２．０６（ｍｔ：１Ｈ）；２．５０〜２．６５（ｍｔ：１Ｈ）；２．９４（ｄｄ、Ｊ＝１０および５Ｈｚ：１Ｈ）；３．１０〜３．４０（ｍｔ：５Ｈ）；４．１１（ｄｄ、Ｊ＝１０．５および６Ｈｚ：１Ｈ）；４．１６（ｄｄ、Ｊ＝１０．５および６Ｈｚ：１Ｈ）；５．３３（Ｓ：２Ｈ）；７．０７（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３６（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：３Ｈ）；７．４３（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．５０（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．６５（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；８．１４（ｓ：１Ｈ）；１０．５１（未分離ピーク：１Ｈ）。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３０３１；２９３６；２８０３；２５６４；１６０６；１５７８；１５６９；１５１０；１４５４；１４３５；１３６０；１０４６；１０２４；７６４；６９７；６１５および５１１ｃｍ−１。
３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
１−（３−ヒドロキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エタノン５．７ｇ、炭酸カリウム３．９ｇおよび臭化ベンジル３．７ｃｍ３（５．３ｇ）の２−ブタノン（２５０ｃｍ３）懸濁液を、反応媒体の沸点で２．２５時間攪拌する。不溶無機物を濾過によって除去し、濾液を減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物をテトラヒドロフラン５０ｃｍ３、メタノール５０ｃｍ３に溶かし、１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液１ｃｍ３を加え、混合物を室温で０．２５時間攪拌し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物を水５ｃｍ３で取り、酢酸エチル２５０ｃｍ３で抽出する。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させて白色固体残留物を得る。これをイソプロピルエーテルおよび石油エーテルの混合物中で磨砕する。濾過および風乾後、３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール４．４３ｇが白色固体の形態で得られ、これは１６３℃で融解する。
（実施例４）
３−（３−メトキシ−４−フェニルピラゾール−１−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン塩酸塩・１水和物
アルゴン雰囲気下におよび室温で、３−メトキシ−４−フェニルピラゾール０．９ｇの脱水ジメチルホルムアミド（１５ｃｍ３）溶液に、水素化ナトリウム（液体ワセリン中７５質量％）０．９９を徐々に加える。５０℃付近の温度で０．７５時間攪拌後、３−クロロメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン塩酸塩３．０４ｇを少量ずつ加え、混合物を５０℃付近の温度で１６時間加熱する。混合物を冷却して室温とし、水１０ｃｍ３を徐々に加え、混合物を減圧下に（３ｋＰａ）濃縮する。残留物を水２５ｃｍ３で取り、酢酸エチル１００ｃｍ３で３回抽出する。合わせた有機相を水２５ｃｍ３で３回洗浄し、脱水し、濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた油状残留物を、酢酸エチルおよびメタノールの混合液（９０／１０体積比）を溶離液とするアルミナでのクロマトグラフィーによって精製する。分画を減圧下に濃縮した後、褐色油状物０．３ｇが得られ、これをアセトン４０ｃｍ３に溶かし、約３Ｍ塩化水素含有エーテル３５ｃｍ３を加える。溶液を減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させ、ペースト状残留物をエチルエーテル５０ｃｍ３で２回洗浄し、エチルエーテル５０ｃｍ３中で終夜磨砕する。得られた固体の濾過および６０℃の温度での真空乾燥（７０Ｐａ）後、３−（３−メトキシ−４−フェニルピラゾール−１−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン塩酸塩・１水和物０．２５ｇを白色粉末の形態で得て、これはほぼ１２５℃（分解を伴う）で融解する。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：１．６０〜１．９０（ｍｔ：４Ｈ）；２．０５（未分離ピーク：１Ｈ）；２．４５〜２．６０（ｍｔ：１Ｈ）；２．９４（広いｄｄ、Ｊ＝１３および７Ｈｚ：１Ｈ）；３．０５〜３．４０（ｍｔ：５Ｈ）；３．９３（ｓ：３Ｈ）；４．１２（ｍｔ：２Ｈ）；７．１７（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３５（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．６２（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；８．１０（ｓ：１Ｈ）；９．４０〜９．９０（非常に広い未分離ピーク：１Ｈ）。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：２９４２；２５６２；１６０９；１５７９；１５１７；１４５８；１４０６；１０４８；１０３０；７５９；６９８；６０１および５０８ｃｍ−１。
（実施例５）
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩
３−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン０．１６３ｇ、６Ｍ塩酸０．３８ｃｍ３およびパラジウム／活性炭（１０％）０．０２４ｇの（２０ｃｍ３）エタノール懸濁液を、オートクレーブ中１０００ｋＰａの水素圧下に、２０℃の温度で８時間攪拌する。反応媒体をセライト（登録商標）で濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させて吸湿性油状残留物を得る。これを水１０ｃｍ３に溶かし、凍結乾燥する。こうして、１−（１−アザビシクロ−［２．２．２］オクト−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−オール・２塩酸塩０．０８３ｇを非晶質褐色固体の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：１．６５〜２．０５（ｍｔ：４Ｈ）；２．４１（ｍｔ：１Ｈ）；３．２６（ｍｔ：３Ｈ）；３．４０（ｍｔ：１Ｈ）；３．７７（ｍｔ：２Ｈ）；４．６８（ｍｔ：１Ｈ）；７．１５（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３４（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．６９（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；８．２２（ｓ：１Ｈ）；１０．１５〜１０．７５（広い未分離ピーク：１Ｈ）；１１．０７（未分離ピーク：１Ｈ）。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３４１７；２９５６；２８０６；２６６６；１６０７；１５８０；１５２２；１４５０；１１６８；９９５；７６２；６９７；６７１および５１３ｃｍ−１。
３−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）−１−アザビシクロ−［２．２．２］オクタンは、下記のようにして製造することができる。
アルゴン雰囲気下に室温で、３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール０．５ｇの脱水ジメチルホルムアミド（３０ｃｍ３）溶液に、水素化ナトリウム（液体ワセリン中７５質量％品）０．９６ｇを徐々に加える。５０℃付近の温度で０．７５時間攪拌後、３−［（メタンスルホニル）−オキシ］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン０．７２５ｇの脱水ジメチルホルムアミド（５ｃｍ３）溶液を滴下し、混合物を１１０℃付近の温度で２０時間加熱する。混合物を冷却して室温とし、水５ｃｍ３を徐々に加え、混合物を減圧下に（３ｋＰａ）濃縮する。残留物を水１０ｃｍ３で取り、酢酸エチル５０ｃｍ３で抽出する。有機相を水１０ｃｍ３で３回洗浄し、脱水し、濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた油状残留物を、アセトニトリルおよび水の混合液（５０／５０体積比）、次にアセトニトリルおよびアンモニア含有メタノール（７Ｍ）の混合液（９８／２体積比）を溶離液とする１０μＣ８クロマジル（Kromasil）での分取ＨＰＬＣによって精製する。分画を減圧下に濃縮した後、３−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン０．１６３ｇを黄色油状物の形態で得て、これをそのまま次の段階で用いる。
３−［（メタンスルホニル）オキシ］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンは、ジェンキンスらの報告（S. M. Jenkins et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 2392-2406）に記載の方法に従って得ることができる。
（実施例６）
１−（２−パーヒドロアゼピン−１−イルエチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩
１−［２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］パーヒドロアゼピン０．６５ｇ、６Ｍ塩酸１．４４ｃｍ３およびパラジウム／活性炭（１０％）０．０９２ｇのエタノール（２０ｃｍ３）懸濁液を、オートクレーブ中１０００ｋＰａの水素圧下に、２０℃の温度で８時間攪拌する。反応媒体をセライト（登録商標）で濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物をアセトン４０ｃｍ３中で磨砕し、濾過によって単離する。こうして、１−（２−パーヒドロアゼピン−１−イルエチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩０．５４１ｇがベージュ粉末の形態で得られ、これは２２８℃（分解を伴う）で融解する。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ値（ｐｐｍ））：１．６４（ｍｔ：４Ｈ）；１．８４（ｍｔ：４Ｈ）；３．１７（ｍｔ：２Ｈ）；３．２５〜３．５５（ｍｔ：４Ｈ）；４．４１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．１５（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３４（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．６５（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；８．０５（ｓ：１Ｈ）；１０．３５（未分離ピーク：１Ｈ）；１０．４９（未分離ピーク：１Ｈ）。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３４３１；２９３４；２６３８；２４２２；１６０８；１５８２；１５７２；１５２８；１４５２；１２１０；１１７９；１０１３；７６０；６９２；６７３および５１１ｃｍ−１。
１−［２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］パーヒドロアゼピンは、下記のようにして製造することができる。
１−［（トルエン−４−スルホニル）オキシ］−２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル１ｇ、パーヒドロアゼピン０．２９ｃｍ３および炭酸カリウム０．８８ｇのアセトニトリル（２５ｃｍ３）懸濁液を、８０℃付近の温度で３時間攪拌し、パーヒドロアゼピン０．１５ｃｍ３を加え、加熱を２時間続ける。混合物を減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物を水５０ｃｍ３で取り、酢酸エチル２００ｃｍ３で抽出する。有機相を水２５ｃｍ３で３回洗浄し、脱水し、濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた油状残留物を、塩化メチレンおよびメタノールの混合液（９６／４体積比）を溶離液とするシリカゲル（粒径１５〜３５μｍ）でのクロマトグラフィーによって精製する。分画を減圧下に濃縮した後、１−［２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］パーヒドロアゼピン０．７２ｇをの形態で得て無色粘稠油状物、これをそのまま次の段階で用いる。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ１１２（基準ピーク）。
１−［（トルエン−４−スルホニル）オキシ］−２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチルは、下記のようにして製造することができる。
２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エタノール塩酸塩１３．７ｇの塩化メチレン（４００ｃｍ３）懸濁液に室温で、トリエチルアミン５９ｃｍ３を滴下する。反応混合物を冷却してほぼ５℃とし、トルエン−４−スルホニルクロライド２２．５ｇの塩化メチレン（２００ｃｍ３）溶液を０．５時間かけて加える。室温で１６時間攪拌後、混合物を減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物を水１００ｃｍ３で取り、酢酸エチル（５００＋２５０）ｃｍ３で抽出する。合わせた有機相を水１００ｃｍ３で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた油状残留物を、塩化メチレンと次に塩化メチレンおよびメタノールの混合液（９５／５体積比）を溶離液とするシリカゲル（粒径１５〜３５μｍ）でのクロマトグラフィーによって精製する。分画を減圧下に濃縮した後、１−［（トルエン−４−スルホニル）オキシ］−２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル１９ｇが無色粘稠油状物の形態で得られ、これをそのまま次の段階で用いる。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ９１（基準ピーク）。
２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エタノールは、下記のようにして製造することができる。
３−ベンジルオキシ−４−フェニル−１−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール１７ｇのエタノール（７５０ｃｍ３）溶液に室温で、３７％塩酸７５０ｃｍ３を加える。室温で２時間攪拌後、混合物を減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物をエタノール１ｄｍ３で取り、３回濃縮して乾固させて、２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エタノール１３．８ｇを固体の形態で得て、これは１１５℃で融解する。これをそのまま次の段階で用いる。
３−ベンジルオキシ−４−フェニル−１−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
アルゴン雰囲気下におよび室温で、３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール１６ｇの脱水ジメチルホルムアミド（１１０ｃｍ３）溶液に、水素化ナトリウム（液体ワセリン中７５質量％品）３．０７ｇを徐々に加える。５０℃付近の温度で０．７５時間攪拌後、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン１１．０６ｃｍ３（１５．３１ｇ）の脱水ジメチルホルムアミド（４０ｃｍ３）溶液を滴下し、混合物を５０℃付近の温度で０．７５時間加熱する。水２５ｃｍ３を混合物に徐々に加え、これに水９０ｃｍ３を加え、酢酸エチル３００ｃｍ３で３回抽出する。合わせた有機相を水１００ｃｍ３で３回洗浄し、脱水し、濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた油状残留物を、塩化メチレンおよび酢酸エチルの混合液（９０／１０体積比）を溶離液とするシリカゲル（粒径２０〜４５μｍ）でのクロマトグラフィーによって精製する。減圧下に分画の濃縮後、３−ベンジルオキシ−４−フェニル−１−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール１７．３５ｇが無色ペースト状固体の形態で得られ、これをそのまま次の段階で用いる。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：１．２５〜１．７５（ｍｔ：６Ｈ）；３．２５〜３．４５（ｍｔ：１Ｈ）；３．６０（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．５〜８．５および３Ｈｚ：１Ｈ）；３．７２（ｍｔ：１Ｈ）；３．９４（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．５〜６および４．５Ｈｚ：１Ｈ）；４．１６（ｍｔ：２Ｈ）；４．５５（ｍｔ：１Ｈ）；５．３２（ｓ：２Ｈ）；７．１４（ｔｔ、Ｊ＝７．５および１．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．２５〜７．４５（ｍｔ：３Ｈ）；７．３３（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．５０（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．６３（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；８．０５（ｓ：１Ｈ）。
（実施例７）
１−［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩
１−［２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］−２−メチルピペリジン０．５８ｇ、６Ｍ塩酸１．２９ｃｍ３およびパラジウム／活性炭（１０％）０．０８２ｇのエタノール（２０ｃｍ３）懸濁液を、オートクレーブ中にて１０００ｋＰａの水素圧下に、２０℃の温度で８時間攪拌する。反応媒体をセライト（登録商標）で濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物をアセトン４０ｃｍ３中で磨砕し、濾過によって単離する。こうして、１−［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）−エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩０．５４ｇがベージュ粉末の形態で得られ、これは１１８℃（分解を伴う）で融解する。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＯＯＤ−ｄ４数滴を添加した（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：１．２９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：３Ｈ）；１．３５〜１．９５（ｍｔ：６Ｈ）；３．０４（ｄｄｄ、Ｊ＝１２〜９および３．５Ｈｚ：１Ｈ）；３．３０〜３．５０（ｍｔ：３Ｈ）；３：５０〜３．６５（ｍｔ：１Ｈ）；４．３７（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．１４（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３３（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．６４（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；８．０２（ｓ：１Ｈ）。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３０５１；２９４９；２６５３；２５６５；１６０６；１５８１；１５２２；１４４１；１２２８；１１７１；９９５；７６８；７００；６７１および５８７ｃｍ−１。
１−［２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］−２−メチルピペリジンは、下記のようにして製造することができる。
１−［（トルエン−４−スルホニル）オキシ］−２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル１ｇ、２−メチルピペリジン０．４６ｃｍ３および炭酸カリウム０．８８ｇのアセトニトリル（２５ｃｍ３）懸濁液を８０℃付近の温度で６時間攪拌する。混合物を減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物を水５０ｃｍ３で取り、酢酸エチル２００ｃｍ３で抽出する。有機相を水２５ｃｍ３で３回洗浄し、脱水し、濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた油状残留物を、塩化メチレンおよびメタノールの混合液（９７／３体積比）を溶離液とするシリカゲル（粒径１５〜３５μｍ）でのクロマトグラフィーによって精製する。分画を減圧下に濃縮した後、１−［２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］−２−メチルピペリジン０．６５ｇを無色粘稠油状物の形態で得て、これをそのまま次の段階で用いる。
質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ１１２（基準ピーク）。
（実施例８）
１−［２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩
１−［２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］−４−フルオロピペリジン０．５ｇ、６Ｍ塩酸１．１ｃｍ３およびパラジウム／活性炭（１０％）０．０７１ｇのエタノール（２０ｃｍ３）懸濁液を、オートクレーブ中、１０００ｋＰａの水素圧下に、２０℃の温度で８時間攪拌する。反応媒体をセライト（登録商標）で濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物をアセトン４０ｃｍ３中で磨砕し、濾過によって単離する。こうして、１−［２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩０．５４ｇがベージュ粉末の形態で得られ、これは２２８℃（分解を伴う）で融解する。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＯＯＤ−ｄ４数滴を加えた（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：２．００〜２．２５（ｍｔ：４Ｈ）；３．２９（未分離ピーク：４Ｈ）；３．５２（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ：２Ｈ）；４．４０（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ：２Ｈ）；４．９４（広いｄ、Ｊ＝４８Ｈｚ：１Ｈ）；７．１４（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３３（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．６５（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．９９（ｓ：１Ｈ）。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３０５４；２９６３；２６３３；２５３１；１６０８；１５８２；１５２８；１４５２；１１７７；１０３１；１０１５；７６４；６９８および５０９ｃｍ−１。
１−［２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］−４−フルオロピペリジンは、下記のようにして製造することができる。
１−［（トルエン−４−スルホニル）オキシ］−２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル１ｇ、４−フルオロピペリジン臭化水素酸塩０．７０２ｇおよび炭酸カリウム１．１８ｇのアセトニトリル（２５ｃｍ３）懸濁液を、８０℃付近の温度で６時間攪拌する。混合物を減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物を水５０ｃｍ３で取り、酢酸エチル２００ｃｍ３で抽出する。有機相を水２５ｃｍ３で３回洗浄し、脱水し、濾過しおよび減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた油状残留物を、塩化メチレンおよびメタノールの混合液（９８．５／１．５体積比）を溶離液とするシリカゲル（粒径１５〜３５μｍ）でのクロマトグラフィーによって精製する。減圧下に分画の濃縮後、１−［２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］−４−フルオロピペリジン０．６１ｇを無色粘稠油状物の形態で得て、これをそのまま次の段階で用いる。
質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ３７９（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ２５０およびｍ／ｚ１１６（基準ピーク）。
（実施例９）
１−［２−（３−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩
１−［２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニル−ピラゾール−１−イル）エチル］−３−メチルピペリジン０．５７ｇ、６Ｍ塩酸１．２７ｃｍ３およびパラジウム／活性炭（１０％）０．０８１ｇのエタノール（２０ｃｍ３）懸濁液を、オートクレーブ中１０００ｋＰａの水素圧下に、２０℃の温度で８時間攪拌する。反応媒体をセライト（登録商標）で濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物をアセトン７５ｃｍ３中で磨砕し、濾過によって単離する。こうして、１−［２−（３−メチルピペリジン−１−イル）−エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩０．１９８ｇが淡黄色粉末の形態で得られ、これは２２０℃（分解を伴う）で融解する。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＯＯＤ数滴を加えた（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：０．８９（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ：３Ｈ）；１．０５（ｍｔ：１Ｈ）；１．６０〜２．００（ｍｔ：４Ｈ）；２．５８（ｍｔ：１Ｈ）；２．８３（非常に広いｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ：１Ｈ）；３．３０〜３．５５（ｍｔ：４Ｈ）；４．３９（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．１３（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３２（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．６３（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．９９（ｓ：１Ｈ）。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３０５７；２９６０；２６５１；２５５０；１６０７；１５８１；１５２３；４５４；１１７９；７６１；６９７；６１４および５１３ｃｍ−１。
１−［２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］−３メチルピペリジンは、下記のようにして製造することができる。
１−［（トルエン−４−スルホニル）オキシ］−２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル１ｇ、３−メチルピペリジン０．４６ｃｍ３および炭酸カリウム０．８８ｇのアセトニトリル（２５ｃｍ３）懸濁液を８０℃付近の温度で６時間攪拌する。混合物を減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物を水５０ｃｍ３で取り、酢酸エチル２００ｃｍ３で抽出する。有機相を水２５ｃｍ３で３回洗浄し、脱水し、濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた油状残留物を、塩化メチレンおよびメタノールの混合液（９７／３体積比）を溶離液とするシリカゲル（粒径１５〜３５μｍ）でのクロマトグラフィーによって精製する。減圧下に分画の濃縮後、１−［２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］−３−メチル−ピペリジン０．５８ｇを無色粘稠油状物の形態で得て、これをそのまま次の段階で用いる。
質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ１１２（基準ピーク）。
（実施例１０）
１−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩
１−［２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピロール−１−イル）エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン０．６ｇ３７％塩酸５ｃｍ３およびエタノール５ｃｍ３の混合液中の溶液を、８０℃で６時間加熱し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物をエタノール１００ｃｍ３で取り、４回濃縮して乾固させせる。残留物をアセトン４０ｃｍ３中で磨砕し、濾過によって単離する。こうして、１−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩０．４０３ｇが褐色粉末の形態で得られ、これは１９２℃で融解する。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ値（ｐｐｍ））：２．２９（非常に広いｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ：１Ｈ）；２．４０〜２．６０（ｍｔ：１Ｈ）；３．０７（ｍｔ：１Ｈ）；３．４７（ｍｔ：１Ｈ）；３．５５（ｍｔ：２Ｈ）；３．６２（非常に広いｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ：１Ｈ）；３．８４（広いｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ：１Ｈ）；４．４７（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；５．７２（広いｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ：１Ｈ）；５．９３（非常に広いｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．１５（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３４（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．６６（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；８．０６（ｓ：１Ｈ）；１０．２０〜１０．８０（広い未分離ピーク：１Ｈ）；１０．８８（未分離ピーク：１Ｈ）。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３４２２；２９４８；２６８８；２５７９；１６０７；１５２６；１４５２；１１８４；１０２３；７６８；６９９；６６７；６７０および５１１ｃｍ−１。
１−［２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピロール−１−イル）エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンは、下記のようにして製造することができる。
１−［（トルエン−４−スルホニル）オキシ］−２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル１ｇ、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン０．３６ｃｍ３および炭酸カリウム０．８８ｇのアセトニトリル（２５ｃｍ３）懸濁液を、８０℃付近の温度で６時間攪拌する。混合物を減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物を水５０ｃｍ３で取り、酢酸エチル２００ｃｍ３で抽出する。有機相を水２５ｃｍ３で３回洗浄し、脱水し、濾過しおよび減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた油状残留物を、塩化メチレンおよびメタノールの混合液（９７／３体積比）を溶離液とするシリカゲル（粒径１５〜３５μｍ）でのクロマトグラフィーによって精製する。分画を減圧下に濃縮した後、１−［２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピロール−１−イル）エチル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン０．６ｇを無色粘稠油状物の形態で得て、これをそのまま次の段階で用いる。
質量分析（ＣＩ）：ｍ／ｚ３６０（［Ｍ＋Ｈ］＋）（基準ピーク）。
（実施例１１）
１−［２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩
７−［２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン０．６ｇのエタノール（４０ｃｍ３）溶液に１Ｍ塩酸３ｃｍ３を加え、混合物を室温で０．２５時間攪拌し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた残留物およびパラジウム／活性炭（１０％）０．０７８ｇををエタノール２０ｃｍ３に懸濁させ、オートクレーブ中１０００ｋＰａの水素圧下に、２０℃の温度で８時間攪拌する。反応媒体をセライト（登録商標）で濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物を、アセトン２５ｃｍ３中で磨砕し、濾過によって単離する。こうして、１−［２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩０．４６６ｇが白色粉末の形態で得られ、これは２２８℃（分解を伴う）で融解する。 １Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：１．６６（未分離ピーク：４Ｈ）；２．００（未分離ピーク：４Ｈ）；３．４３（ｍｔ：２Ｈ）；３．９３（広いｓ：２Ｈ）；４．４３（広いｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．１５（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３５（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．６５（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；８．０８（ｓ：１Ｈ）；１０．３５〜１０．５５（広い未分離ピーク：１Ｈ）；１０．４７（未分離ピーク：１Ｈ）。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：２９８８；２７８９；２６６１；２５３７；１６０８；１５３３；１４４９；１２７９；１１７９；８７５；７６１；６９８；６７４および５１０ｃｍ−１。
７−［２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］−７アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンは、下記のようにして製造することができる。
１−［（トルエン−４−スルホニル）オキシ］−２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル１ｇ、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩０．６１６ｇおよび炭酸カリウム０．８８ｇのアセトニトリル（２５ｃｍ３）懸濁液を、８０℃付近の温度で５時間攪拌する。混合物を減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物を水３０ｃｍ３で取り、酢酸エチル２５０ｃｍ３で抽出する。有機相を水３０ｃｍ３で３回洗浄し、脱水し、濾過しおよび減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた油状残留物を、塩化メチレンおよびメタノールの混合液（９８／２体積比）を溶離液とするシリカゲル（粒径１５〜３５μｍ）でのクロマトグラフィーによって精製する。分画を減圧下に濃縮した後、７−［２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン０．６ｇを無色粘稠油状物の形態で得て、これをそのまま次の段階で用いる。
質量分析スペクトラム（ＣＩ）：ｍ／ｚ３７４（［Ｍ＋Ｈ］＋）（基準ピーク）。
（実施例１２）
１−［２−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩
２−［２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン０．９ｇのエタノール（５０ｃｍ３）溶液に、６Ｍ塩酸２ｃｍ３を加え、混合物を室温で０．２５時間攪拌し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた残留物およびパラジウム／活性炭（１０％）０．１２４ｇをエタノール２０ｃｍ３に懸濁させ、オートクレーブ中１０００ｋＰａの水素圧下に、２０℃の温度で８時間攪拌する。反応媒体をセライト（登録商標）で濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物を、アセトン２５ｃｍ３中で磨砕し、濾過によって単離する。こうして、１−［２−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩０．５６ｇがベージュ粉末の形態で得られ、これは１７１℃（分解を伴う）で融解する。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ値（ｐｐｍ））：１．５０〜１．７５（ｍｔ：６Ｈ）；１．９０（非常に広いｓ：１Ｈ）；２．００〜２．１５（ｍｔ：１Ｈ）；２．２８（ｍｔ：１Ｈ）；２．８６（非常に広いｄｄ、Ｊ＝１２および４．５Ｈｚ：１Ｈ）；３．３５〜３．５５（ｍｔ：１Ｈ）；３．３８（非常に広いｓ：１Ｈ）；３．５５（広いｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；４．４６（広いｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．１４（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３４（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．６５（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；８．０４（ｓ：１Ｈ）；１０．８４（未分離ピーク：１Ｈ）。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：２９４９；２８７０；２６２９；２１８４；１６０８；１５７９；１５１０；１４５５；１１９８；８７０；７６１；６９２；６７０および５１０ｃｍ−１。
２−［２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］−２アザビシクロ［２．２．２］オクタンは、下記のようにして製造することができる。
１−［（トルエン−４−スルホニル）オキシ］−２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル１ｇ、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン塩酸塩０．５６３ｇおよび炭酸カリウム０．８８ｇのアセトニトリル（２５ｃｍ３）懸濁液を８０℃付近の温度で８時間攪拌する。混合物を減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物を水３０ｃｍ３で取り、酢酸エチル２００ｃｍ３で抽出する。有機相を水３０ｃｍ３で２回洗浄し、脱水し、濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた油状残留物を、塩化メチレンおよびメタノールの混合液（９５／５体積比）を溶離液とするシリカゲル（粒径１５〜３５μｍ）でのクロマトグラフィーによって精製する。分画を減圧下に濃縮した後、２−［２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン０．９２ｇを無色粘稠油状物の形態で得て、これをそのまま次の段階で用いる。
質量分析スペクトラム（ＣＩ）：ｍ／ｚ３８８（［Ｍ＋Ｈ］＋）（基準ピーク）。
２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン塩酸塩は、ヨコタらの報告（M. Yokota et al., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 1997, 32 (5), 377-384）に記載の方法に従って得ることができる。
（実施例１３）
１−［２−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩
２−［２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン０．７ｇのエタノール（５０ｃｍ３）溶液に６Ｍ塩酸１．６ｃｍ３を加え、混合物を室温で０．２５時間攪拌し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた残留物およびパラジウム／活性炭（１０％）０．１０ｇをエタノール２０ｃｍ３に懸濁させ、オートクレーブ中１０００ｋＰａの水素圧下に、２０℃の温度で８時間攪拌する。反応媒体をセライト（登録商標）で濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物をアセトン４０ｃｍ３中で磨砕し、濾過によって単離する。こうして１−［２−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩０．５６５ｇがベージュ粉末の形態で得られ、これは１７３℃（分解を伴う）で融解する。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＯＯＤ−ｄ４数滴を加えた（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、温度３６３Ｋ、δ（ｐｐｍ））：１．４５〜１．５５（ｍｔ：１Ｈ）；１．６５〜１．８０（ｍｔ：３Ｈ）；１．９５〜２．０５（ｍｔ：２Ｈ）；２．６５（ｍｔ：１Ｈ）；３．１０〜３．２５（広い未分離ピーク：２Ｈ）；３．４８（ｍｔ：１Ｈ）；３．５９（ｍｔ：１Ｈ）；４．０４（ｍｔ：１Ｈ）；４．３４（広いｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．１５（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３２（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．６２（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ２Ｈ）；７．９０（ｓ：１Ｈ）。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：２９５５；２８２７；２６０１；２５５４；１６０７；１５２８；１４５４；１１７７；１０１０；７６７；６９９；６７２および５１５ｃｍ−１。
２−［２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンは、下記のようにして製造することができる。
１−［（トルエン−４−スルホニル）オキシ］−２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル１ｇ、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩０．５１ｇおよび炭酸カリウム０．８８ｇのアセトニトリル（２５ｃｍ３）懸濁液を８０℃付近の温度で８時間攪拌する。混合物を減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物を水３０ｃｍ３で取り、酢酸エチル２００ｃｍ３で抽出する。有機相を水３０ｃｍ３で２回洗浄し、脱水し、濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた油状残留物を、塩化メチレンおよびメタノールの混合液（９５／５体積比）を溶離液とするシリカゲル（粒径１５〜３５μｍ）でのクロマトグラフィーによって精製する。分画を減圧下に濃縮した後、２−［２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン０．７５ｇを無色粘稠油状物の形態で得て、これをそのまま次の段階で用いる。
質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ３７３（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ１１０（基準ピーク）。
２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩は、マルパスらの報告（J. R. Malpass et al., J. C. S., Perkin Trans. 1 1977, 8, 874-884）に記載の方法に従って得ることができる。
（実施例１４）
１−［２−ジメチルアミノエチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩
この工程は、［２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］−ジメチルアミン・２塩酸塩０．１０ｇおよびパラジウム／活性炭（１０％）０．０１２ｇを用いる以外は実施例２に記載の方法に従って行う。こうして、１−［２−ジメチルアミノ−エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩０．０４９ｇがベージュ粉末の形態で得られ、これは１３５℃（分解を伴う）付近で融解する。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：２．８１（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ：６Ｈ）；３．５１（ｍｔ：２Ｈ）；４．３８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．１６（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３５（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．６５（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；８．０５（ｓ：１Ｈ）；１０．２７（未分離ピーク：１Ｈ）；１０．３０〜１０．７０（非常に広い未分離ピーク：１Ｈ）。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３３１１；２９８５；２５５８；２４６３；１６２９；１５８２；１５０８；１４６７；１４０９；１１９０；９８５；７６０；６８７および６７３ｃｍ−１。
［２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］ジメチルアミン・２塩酸塩は、下記のようにして製造することができる。
アルゴン雰囲気下におよび室温で、３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール０．２５ｇの脱水ジメチルホルムアミド（３ｃｍ３）溶液に、水素化ナトリウム（液体ワセリン中７５質量％品）０．１５４ｇを徐々に加え、次に泡状物が消えた後に、（２−ブロモエチル）−ジメチルアミン臭化水素酸塩０．５ｇを加える。室温で２時間攪拌後、水をゆっくり加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた油状残留物を、塩化メチレン、メタノールおよび２８％アンモニア水の混合液（９０／８／２体積比）を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。分画を減圧下に濃縮した後、油状物０．２１ｇが得られ、これを約３Ｍ塩化水素含有エーテル溶液１ｃｍ３を加えておいたエチルエーテルに溶かし、再度乾固させる。残留物をアセトン中で磨砕し、濾過によって単離する。こうして、［２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］ジメチルアミン・２塩酸塩０．１ｇが白色結晶の形態で得られ、これは１０５℃で融解する。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：２．８２（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ：６Ｈ）；３．５７（ｍｔ：２Ｈ）；４．３４（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ２Ｈ）；５．３６（ｓ：２Ｈ）；７．１８（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３０〜７．５０（ｍｔ：５Ｈ）；７．５２（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．６５（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；８．１７（ｓ：１Ｈ）；９．６８（未分離ピーク：１Ｈ）。
（２−ブロモエチル）ジメチルアミン臭化水素酸塩は、アムンゼンらの報告（L. H. Amundsen et al., J. Am. Chem. Soc. 1941, 63, 305-307）に記載の方法に従って得ることができる。
（実施例１５）
１−［３−ジメチルアミノプロピル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩
この工程は、［３−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）プロピル］ジメチルアミン・２塩酸塩０．２７４ｇおよびパラジウム／活性炭（１０％）０．０４ｇを用いる以外は実施例２に記載の方法に従って行う。こうして、１−［３−ジメチルアミノプロピル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩０．２０９ｇがベージュ粉末の形態で得られ、これは２０８℃（分解を伴う）付近で融解する。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：２．２０（ｍｔ：２Ｈ）；３．５（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ：６Ｈ）；３．０７（ｍｔ：２Ｈ）；４．０４（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．１３（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３３（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．６６（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．９９（ｓ：１Ｈ）；１０．８２（未分離ピーク：１Ｈ）。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３０７８；２９５４；２５９１；２４７０；１６０３；１４７６；１３６９；１２６８；１１８８；８８１；７６３；７００；５７０および４９４ｃｍ−１。
［３−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）プロピル］ジメチルアミン・２塩酸塩は、下記のようにして製造することができる。
［３−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）プロピル］ジメチルアミン・シュウ酸塩０．３８ｇの水（１０ｃｍ３）懸濁液に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液３．６ｃｍ３を加え、混合物を０．２５時間攪拌し、酢酸エチル２５ｃｍ３で３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた残留物をエタノール２５ｃｍ３に溶かし、過剰の約３Ｍ塩化水素含有エーテル溶液を加え、混合物を再度乾燥させる。こうして［３−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）プロピル］ジメチルアミン・２塩酸塩０．２７４ｇがペースト状白色固体の形態で得られ、これを次の段階でそのまま使用する。
［３−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）プロピル］ジメチルアミン・シュウ酸塩は、下記のようにして製造することができる。
アルゴン雰囲気下に室温で、３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール０．２５ｇの脱水ジメチルホルムアミド（１５ｃｍ３）溶液に水素化ナトリウム（液体ワセリン中７５質量％品）０．１０６ｇを徐々に加える。５０℃付近の温度で０．７５時間攪拌後、（３−クロロプロピル）ジメチルアミン塩酸塩０．３１６ｇを少量ずつ加え、混合物を室温で１６時間攪拌する。混合物を水１５０ｃｍ３に投入し、酢酸エチル１５０ｃｍ３で３回抽出する。合わせた有機相を水５０ｃｍ３で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた油状残留物（０．８ｇ）をエチルエーテル１０ｃｍ３に溶かし、シュウ酸０．０９ｇのエチルエーテル（５ｃｍ３）溶液を加える。生成した白色沈澱を濾過し、室温で真空乾燥する（７０Ｐａ）。こうして［３−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）プロピル］ジメチルアミン・シュウ酸塩０．３９５ｇが白色固体の形態で得られ、これを次の段階でそのまま使用する。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：２．１５（ｍｔ：２Ｈ）；３０（ｓ：６Ｈ）；２．９８（ｍｔ：２Ｈ）；４．０８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；５．３３（ｓ：２Ｈ）；７．１６（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３０〜７．４５（ｍｔ：３Ｈ）；７．４３（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．５１（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．６５（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；８．０９（ｓ：１Ｈ）。
（実施例１６）
１−［２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩
この工程は、（２Ｓ，６Ｒ）−１−［２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］−２，６−ジメチルピペリジン・２塩酸塩０．１２３ｇおよびパラジウム／活性炭（１０％）０．０１４ｇを用いる以外は実施例２に記載の方法に従って行う。こうして１−［２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩０．０７５ｇがベージュ粉末の形態で得られ、これは２０６℃（分解を伴う）付近で融解する。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、温度４０３Ｋ、δ（ｐｐｍ））：１．３６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：６Ｈ）；１．５７（ｍｔ：１Ｈ）；１．６５〜１．９０（ｍｔ：５Ｈ）；３．２８（未分離ピーク：２Ｈ）；３．４９（未分離ピーク：２Ｈ）；４．３６（広いｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．１５（ｔｔ、Ｊ＝７．５および１．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３３（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．６６（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；８．００（ｓ：１Ｈ）。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３４２８；３０５８；２９７８；２９４２；２６５７；２５７１；１６０６；１５８０；１５２１；１４５２；１３８８；１１７３；９９７；９１４；７６６；６９９；６７１および５１１ｃｍ−１。
（２Ｓ，６Ｒ）−１−［２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］−２，６−ジメチルピペリジン・２塩酸塩は、下記のようにして製造することができる。
（２Ｓ，６Ｒ）−１−［２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］−２，６−ジメチルピペリジン０．１１７ｇのエタノール（２５ｃｍ３）溶液に、約３Ｍ塩化水素含有エーテル溶液０．５ｃｍ３を加え、これを次に再度乾固させる。こうして、（２Ｓ，６Ｒ）−１−［２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］−２，６−ジメチルピペリジン・２塩酸塩０．１２３ｇが無色ペーストの形態で得られ、これを次の段階でそのまま使用する。
（２Ｓ，６Ｒ）−１−［２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］−２，６−ジメチルピペリジンは、下記のようにして製造することができる。
アルゴン雰囲気下に室温で、３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール０．２５ｇの脱水ジメチルホルムアミド（２０ｃｍ３）溶液に、水素化ナトリウム（液体ワセリン中７５質量％品）０．２１１ｇを徐々に加える。５０℃付近の温度で０．７５時間攪拌後、（２Ｓ，６Ｒ）−１−（２−クロロエチル）−２，６−ジメチルピペリジン塩酸塩０．６３６ｇを少量ずつ加え、混合物を室温で１６時間攪拌する。混合物を水１５０ｃｍ３に投入し、酢酸エチル１５０ｃｍ３で２回抽出する。合わせた有機相を水５０ｃｍ３で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた油状残留物をエチルエーテル２５ｃｍ３に溶かし、シュウ酸０．０９ｇのエチルエーテル（２５ｃｍ３）溶液を加える。形成されたペースト状生成物をエチルエーテル２５ｃｍ３で３回洗浄し、水２５ｃｍ３で取り、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液４ｃｍ３を加え、混合物を０．２５時間攪拌し、酢酸エチル２５ｃｍ３で２回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた油状残留物を、酢酸エチルおよびメタノールの混合液（８０／２０体積比）を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。分画を減圧下に濃縮した後、（２Ｓ，６Ｒ）−１−［２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］−２，６−ジメチルピペリジン０．１１７ｇを無色油状物の形態で得て、これを次の段階でそのまま使用する。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ値（ｐｐｍ））：１．０８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：６Ｈ）；１．１７（広い二重ｔ、Ｊ＝１２および３Ｈｚ：２Ｈ）；１．２８（ｍｔ：１Ｈ）；１．５３（広いｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ：２Ｈ）；１．６２（ｍｔ：１Ｈ）；２．４８（ｍｔ：２Ｈ）；２．９５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；３．９８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；５．３２（ｓ：２Ｈ）；７．１５（ｔｔ、Ｊ＝７．５および１．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３０〜７．４５（ｍｔ：１Ｈ）；７．３４（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．４２（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．５２（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．６６（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ２Ｈ）；８．１０（ｓ：１Ｈ）。
（２Ｓ，６Ｒ）−１−（２−クロロエチル）−２，６−ジメチルピペリジンアミン塩酸塩は、ダールボムらの報告（R. Dahlbom et al., Acta Pharmaceutica Suecica 1969, 6 (3), 413-418）に記載の方法に従って得ることができる。
（実施例１７）
１−［２−ジエチルアミノエチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩
この工程は、［２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］ジエチルアミン・２塩酸塩０．３１ｇおよびパラジウム／活性炭（１０％）０．０４ｇを用いる以外は実施例２に記載の方法に従って行う。こうして、１−［２−ジエチルアミノエチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩０．１３９ｇが白色粉末の形態で得られ、これは１７４℃（分解を伴う）付近で融解する。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：１．２３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ：６Ｈ）；３．１２（非常に広いｑ、Ｊ＝７Ｈｚ：４Ｈ）；３．４６（非常に広いｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；４．４０（広いｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．１４（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３３（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．６５（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；８．０７（ｓ：１Ｈ）；１０．４６（未分離ピーク：１Ｈ）；１０．６０〜１０．８５（広い未分離ピーク：１Ｈ）。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３０６５；２９７４；２５８９；２４８４；１６０９；１５３０；１４５４；１１７９；１０１２；７６５；６９３；６７７および５０８ｃｍ−１。
［２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］ジエチルアミン・２塩酸塩は、下記の方法で得ることができる。
この工程は、［２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］ジエチルアミン・シュウ酸塩０．３１ｇを用いる以外は実施例１５に記載の方法に従って行う。こうして［２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］ジエチルアミン・２塩酸塩０．３１ｇが無色ガム状物の形態で得られ、これを次の段階でそのまま使用する。
［２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］ジエチル−アミン・シュウ酸塩は、下記の方法で得ることができる。
この工程は、水素化ナトリウム（液体ワセリン中７５質量％品）０．２１１ｇおよび（２−クロロエチル）ジエチル−アミン塩酸塩０．５１６ｇを用いる以外は実施例１５に記載の方法に従って行う。こうして［２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］ジエチルアミン・シュウ酸塩０．３７６ｇが白色粉末の形態で得られ、これは１３３℃で融解する。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：１．１２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ：６Ｈ）；２．９８（広いｑ、Ｊ＝７Ｈｚ：４Ｈ）；３．３５（非常に広いｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；４．３１（広いｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；５．３５（ｓ：２Ｈ）；７．１７（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３６（ｍｔ：３Ｈ）；７．４３（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．５１（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．６５（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；８．１４（ｓ：１Ｈ）。
（実施例１８）
１−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩
この工程は、［２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］−ジイソプロピルアミン・２塩酸塩０．２１ｇおよびパラジウム／活性炭（１０％）０．０２５ｇを用いる以外は実施例２に記載の方法に従って行う。こうして１−［２−ジイソ−プロピルアミノエチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩０．１２２ｇがベージュ粉末の形態で得られ、これは２２０℃（分解を伴う）付近で融解する。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：１．３２（広いｄ、Ｊ＝７Ｈｚ：６Ｈ）；１．３４（広いｄ、Ｊ＝７Ｈｚ：６Ｈ）；３．４７（未分離ピーク：２Ｈ）；３．７１（ｍｔ：２Ｈ）；４．４０（広いｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．１４（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３３（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．６５（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；８．１２（ｓ：１Ｈ）；９．９６（未分離ピーク：１Ｈ）；１０．４９（広いｓ：１Ｈ）。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：２９８４；２６５４；２５０７；２４６９；１６０７；１５８０；１５３１；１４５３；１１９３；７５９；６９３；６７３および５１１ｃｍ−１。
［２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］ジイソプロピルアミン・２塩酸塩は、下記の方法で得ることができる。
この工程は、［２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］−ジイソプロピルアミン・シュウ酸塩０．３１ｇを用いる以外は実施例１５に記載の方法に従って行う。こうして［２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］ジイソプロピルアミン・２塩酸塩０．２１ｇがベージュ半固体の形態で得られ、これを次の段階でそのまま使用する。
［２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］ジイソプロピルアミン・シュウ酸塩は、下記の方法で得ることができる。
この工程は、水素化ナトリウム（液体ワセリン中７５質量％品）０．２１１ｇおよび（２−クロロエチル）ジイソプロピルアミン塩酸塩０．６ｇを用いる以外は実施例１５に記載の方法に従って行う。そうして［２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］ジエチルアミン・シュウ酸塩０．３１２ｇが白色粉末の形態で得られ、これは１３４℃で融解する。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＯＯＤ−ｄ４数滴を加えた（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：１．２１（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ：１２Ｈ）；３．３９（広いｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；３．５７（ｍｔ：２Ｈ）；４．３０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；５．３５（ｓ：２Ｈ）；７．１７（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３５（ｍｔ：３Ｈ）；７．４１（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．４９（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．６５（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；８．１０（ｓ：１Ｈ）。
（実施例１９）
４−フェニル−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩
この工程は、３−ベンジルオキシ−４−フェニル−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール・２塩酸塩０．２８５ｇおよびパラジウム／活性炭（１０％）０．０３７ｇを用いる以外は実施例２に記載の方法に従って行う。こうして４−フェニル−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩０．１０１ｇがベージュ粉末の形態で得られ、これは１７３℃（分解を伴う）付近で融解する。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ値（ｐｐｍ））：１．８０〜２．１０（ｍｔ：４Ｈ）；２．９０〜３．１０（未分離ピーク：２Ｈ）；３．４５〜３．６５（未分離ピーク：４Ｈ）；４．３４（広いｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．１４（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３３（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．６５（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；８．０２（ｓ：１Ｈ）；１０．３０〜１０．６０（広い未分離ピーク：１Ｈ）；１０．４３（未分離ピーク：１Ｈ）。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３４１６；３０５４；２９７３；２６７０；２５８５；２４７６；２４０５；１６０８；１５８１；１５２７；１４５３；１２４７；１１７５；１０１１；７６８；７０２；６７３および５１４ｃｍ−１。
３−ベンジルオキシ−４−フェニル−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール・２塩酸塩は、下記の方法で得ることができる。
この工程は、３−ベンジルオキシ−４−フェニル−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール・シュウ酸塩０．３４ｇを用いる以外は実施例１５に記載の方法に従って行う。こうして３−ベンジルオキシ−４−フェニル−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール・２塩酸塩０．２８５ｇがベージュガム状物の形態で得られ、これを次の段階でそのまま使用する。
３−ベンジルオキシ−４−フェニル−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール・シュウ酸塩は、下記の方法で得ることができる。
この工程は、水素化ナトリウム（液体ワセリン中７５質量％品）０．２１１ｇおよび１−（２−クロロエチル）−ピロリジン塩酸塩０．５１ｇを用いる以外は実施例１５に記載の方法に従って行う。こうして３−ベンジルオキシ−４−フェニル−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール・シュウ酸塩０．３５４ｇが白色粉末の形態で得られ、これは１４４℃で融解する。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：１．８７（ｍｔ：４Ｈ）；３．１０（ｍｔ：４Ｈ）；３．４６（ｍｔ：２Ｈ）；４．３３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；５．３５（ｓ：２Ｈ）；７．１８（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３６（ｍｔ：３Ｈ）；７．４３（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．５２（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．６６（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；８．１３（ｓ：１Ｈ）。
（実施例２０）
３−（３−メトキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン塩酸塩
アルゴン雰囲気下に室温で、３−メトキシ−４−フェニルピラゾール１．２ｇの脱水ジメチルホルムアミド（２０ｃｍ３）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．９４ｇを徐々に加える。室温で１．５時間攪拌後、３−［（メタンスルホニル）オキシ］−１−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン２．８ｇの脱水ジメチルホルムアミド（２０ｃｍ３）溶液を滴下し、混合物を１００℃付近の温度で１６時間加熱する。混合物を冷却して室温とし、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮する。残留物を水３０ｃｍ３で取り、酢酸エチル２５０ｃｍ３で抽出する。有機相を水３０ｃｍ３で３回洗浄し、脱水し、濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた油状残留物を、酢酸エチルおよびメタノールの混合液（９０／１０、次に７５／２５体積比）を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。分画を減圧下に濃縮した後、油状物０．３６ｇが得られ、これをアセトン１５ｃｍ３に溶かし、約１Ｍ塩化水素含有エーテル溶液５ｃｍ３を加える。現れた沈澱を終夜磨砕し、濾過によって単離する。こうして３−（３−メトキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン塩酸塩０．３０８ｇが吸湿性ベージュ粉末の形態で得られ、これは２０７℃（分解を伴う）付近で融解する。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：１．６５〜２．０５（ｍｔ：４Ｈ）；２．４２（ｍｔ：１Ｈ）；３．２８（ｍｔ：３Ｈ）；３．３５〜３．５５（ｍｔ：１Ｈ）；３．８０（ｍｔ：２Ｈ）；３．９７（ｓ：３Ｈ）；４．７５（ｍｔ：１Ｈ）；７．１８（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３６（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．６５（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；８．３０（ｓ：１Ｈ）；１０．７６（未分離ピーク：１Ｈ）．
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３４３０；２９３９；２９０７；２６６６；２５８４；１６０７；１５８０；１５７０；１５１８；１４５４；１４０９；１０４９；１０２８；７６４；６９８；６２３および５１３ｃｍ−１。
（実施例２１）
１−［２−（３−ジフルオロメトキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］−ピペリジン塩酸塩
この工程は、３−ジフルオロメトキシ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール０．２５ｇ、水素化ナトリウム（液体ワセリン中７５質量％品）０．３０３ｇおよび１−（２−クロロエチル）−ピペリジン塩酸塩０．６ｇを用い、次に塩化メチレンおよびメタノールの混合液（９５／５体積比）を溶離液とする以外は、実施例１に記載の方法に従って行う。そうして１−［２−（３−ジフルオロメトキシ−４−フェニル−ピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン塩酸塩０．１７５ｇが白色固体の形態で得られ、これは１７４℃（分解を伴う）付近で融解する。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：１．４０（未分離ピーク：１Ｈ）；１．６０〜１．９０（ｍｔ：５Ｈ）；２．９４（未分離ピーク：２Ｈ）；３．４７（非常に広いｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ：２Ｈ）；３．５４（未分離ピーク：２Ｈ）；４．５５（広いｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．２９（ｔｔ、Ｊ＝７．５および２．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．４１（ｔ、Ｊ＝７２Ｈｚ：１Ｈ）；７．４４（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．５９（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；８．３０（ｓ：１Ｈ）；１０．００〜１０．２０（未分離ピーク：１Ｈ）。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３１００；２９３１；２６４４；２５４３；１６０９；１５８１；１５０７；１４８２；１４５６；１３６４；１１８１；１１２５；１１００；１０７６；７６１；６９４および５１３ｃｍ−１。
３−ジフルオロメトキシ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
１−（３−ヒドロキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エタノン２．５５ｇ、炭酸カリウム１．７５ｇおよび２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸メチル１．８２ｇのジメチルホルムアミド（４０ｃｍ３）懸濁液を、アルゴン雰囲気下に室温で１６時間攪拌し、６５℃の温度で８時間攪拌する。冷却後、１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液１０ｃｍ３を加え、混合物を室温で１時間攪拌し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮する。残留物を酢酸エチル２００ｃｍ３で抽出する。有機相をで水２５ｃｍ３３回洗浄し、脱水し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮する。得られた油状残留物を、塩化メチレンおよびメタノールの混合液（９９／１体積比）を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。分画を減圧下に濃縮した後、３−ジフルオロメトキシ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール０．８ｇを黄色固体の形態で得て、これは１２５℃で融解する。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ２１０（Ｍ＋・）（基準ピーク）、ｍ／ｚ１６０［Ｍ−ＣＦ２］＋・。
（実施例２２）
４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン・２塩酸塩
４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン０．２ｇのメタノール（１０ｃｍ３）溶液に、過剰に１Ｎ塩化水素含有エーテル溶液１０ｃｍ３を加え、混合物を減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物は、エチルエーテル中での磨砕後に、４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン・２塩酸塩０．２４４ｇを白色結晶の形態で与え、これは１２０℃あたりで融解する。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ値（ｐｐｍ））：１．２５〜１．５５（ｍｔ：１Ｈ）；１．６０〜１．９０（ｍｔ：５Ｈ）；２．９５（未分離ピーク：２Ｈ）；３．４４（未分離ピーク：２Ｈ）；３．５１（ｍｔ：２Ｈ）；４．５３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．２７（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．４２（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．５６（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；８．０７（ｓ：１Ｈ）；１０．４６（未分離ピーク：１Ｈ）。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３２７７；２９４５；２６３０；２５４５；１６１２；１５４０；１４５１；１０９９；１００５；７６８；７０７；５７２および５５９ｃｍ−１。
４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−アミンは、下記のようにして製造することができる。
４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン２．２ｇ、１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩１．５９ｇ、炭酸カリウム４ｇおよびヨウ化カリウム１．６６ｇの２−ブタノン（５０ｃｍ３）懸濁液を反応媒体の沸点で２２時間攪拌する。冷却後、混合物を減圧下に（３ｋＰａ）乾固させる。残留物を０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液４０ｃｍ３で取り、酢酸エチル５０ｃｍ３で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。黄色油状残留物を、酢酸エチルおよび塩化メチレンの混合液（５０／５０体積比）と次に純粋な酢酸エチルの順で溶離液とする塩基性アルミナでのクロマトグラフィーによって精製する。こうして４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン０．２ｇが白色固体の形態で得られ、これは９６℃で融解し、Ｒｆ＝０．４（酢酸エチル、酸化アルミニウムプレート、参照番号１０５７３１、メルク（Merck））を有する。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：１．４０（ｍｔ：２Ｈ）；１．４９（ｍｔ：４Ｈ）；２．３９（広いｔ、Ｊ＝５Ｈｚ：４Ｈ）；２．６４（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；３．９８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；４．６３（ｓ：２Ｈ）；７．１５（ｔｔ、Ｊ＝７．５および１．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３４（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．４９（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．７４（ｓ：１Ｈ）。
４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンは、ラングらの報告（S. A. Lang, Jr. et al., J. Heterocyclic Chem. 1977, 14, 65-69）に記載の方法に従って製造することができる。
（実施例２３）
４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン・２塩酸塩
室温でアルゴン雰囲気下に、Ｎ−［４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ホルムアミド０．２５ｇの脱水テトラヒドロフラン（１０ｃｍ３）溶液に、１Ｍ水素化リチウムアルミニウム溶液２ｃｍ３を徐々に加える。室温で６６時間攪拌後、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１ｃｍ３を徐々に加え、混合物を酢酸エチル２０ｃｍ３で抽出する。ゲルを濾過によって除去した後、有機相を減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた油状残留物を、塩化メチレンおよび酢酸エチルの混合液（８０／２０体積比）を溶離液とする塩基性アルミナでのクロマトグラフィーによって精製する。分画を減圧下に濃縮した後、無色油状物が得られ、これをエチルエーテル１０ｃｍ３に溶かし、約６Ｎ塩化水素含有ジオキサン溶液１ｃｍ３を加え、混合物を減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物をアセトン中で磨砕し、濾過によって単離する。こうして４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン・２塩酸塩０．０４５ｇが白色固体の形態で得られ、これは１６５℃（分解を伴う）付近で融解する。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ値（ｐｐｍ））：１．２５〜１．５０（未分離ピーク：１Ｈ）；１．６０〜１．９０（ｍｔ：５Ｈ）；１．６（ｓ：３Ｈ）；２．９４（未分離ピーク：２Ｈ）；３．４０〜３．６５（ｍｔ：４Ｈ）；４．４２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．２０（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３７（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．４７（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．８９（ｓ：１Ｈ）；９．９３（未分離ピーク：１Ｈ）。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３２８９；２９４３；２６００；２５３４；２４８１；１６２７；１５３０；１４４６；１３４２；１１８９；８５０；７７０；７０６および４９９ｃｍ−１。
Ｎ−［４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ホルムアミドは、下記のようにして製造することができる。
４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン０．２４ｇのギ酸エチル（１０ｃｍ３）溶液を反応媒体の沸点で２３時間攪拌する。冷却後、混合物を減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。こうして、Ｎ−［４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ホルムアミド０．３１ｇが無色ラッカーの形態で得られ、これをそのまま次の段階で用いる。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、温度３７３Ｋ、δ（ｐｐｍ））：１．４２（ｍｔ：２Ｈ）；１．５２（ｍｔ：４Ｈ）；２．４５（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ：４Ｈ）；３．６（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；４．１７（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．２４（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３８（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．４９（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．９６（ｓ：１Ｈ）；８．３０（広いｄ、Ｊ＝５Ｈｚ：１Ｈ）；９．４９（未分離ピーク：１Ｈ）。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３４４３４；３２１８；２９５５；２７９９；１６８３；１６３１；１６０７；１３２５；１２８９；７６５；６９８および５９２ｃｍ−１。
（実施例２４）
Ｎ−［４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アセトアミド・シュウ酸塩
４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン０．２７ｇの（５ｃｍ３）クロロホルム溶液に、無水酢酸０．１ｃｍ３を加え、混合物を室温で１００時間攪拌する。混合物を減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させた後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１５ｃｍ３を残留物に加え、これを酢酸エチル２０ｃｍ３で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた油状残留物をアセトン１０ｃｍ３に溶かし、シュウ酸０．１ｇを加える。得られた溶液を減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させ、残留物をエチルエーテル中で磨砕し、濾過によって単離する。こうしてＮ−［４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミド・シュウ酸塩０．０５ｇを吸湿性白色固体の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ値（ｐｐｍ））：１．５２（ｍｔ：２Ｈ）；１．７０（ｍｔ：４Ｈ）；２．０１（広いｓ：３Ｈ）；３．０１（未分離ピーク：４Ｈ）；３．３６（広いｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）４．４４（広いｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．２５（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３８（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．４７（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；８．１１（広いｓ：１Ｈ）；９．６６（未分離ピーク：１Ｈ）。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３２５８；３０２６；２９５２；２６８３；２５４０；１７２５；１６４０；１５２５；１４４７；１３７３；１２０２；１００８；７６５および７００ｃｍ−１。
（実施例２５）
Ｎ−［４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタンスルホンアミド
４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン０．１８ｇのクロロホルム（５ｃｍ３）溶液に、メタンスルホニルクロライド０．０６ｃｍ３を加え、混合物を室温で２２時間攪拌する。メタンスルホニルクロライド０．０４ｃｍ３を混合物に加え、攪拌を室温で３時間続ける。飽和炭酸水素ナトリウム溶液１５ｃｍ３を混合物に加え、これを酢酸エチル２５ｃｍ３で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた油状残留物を、純粋な酢酸エチルと次に酢酸エチルおよびメタノールの混合液（３０／１体積比）の順に溶離を行う塩基性アルミナでのクロマトグラフィーによって精製する。分画を減圧下に濃縮した後、無色残留物が得られ、これをエチルエーテルからの磨砕によって結晶化させ、濾過によって単離する。こうしてＮ−［４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メタンスルホンアミド０．０５ｇが白色固体の形態で得られ、これは１２１℃で融解する。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：１．４０〜１．５５（ｍｔ：６Ｈ）；２．４１（広いｔ、Ｊ＝５Ｈｚ：４Ｈ）；３．１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；３．１１（ｓ：３Ｈ）；４．１８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．２３（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３８（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．６９（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ２Ｈ）；８．０６（ｓ：１Ｈ）；９．００〜９．７０（非常に広い未分離ピーク：１Ｈ）。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３１０５；２９２８；１６１０；１４４０；１３２１；１１４９；９７６；７６５；６９９；５２４および５１８ｃｍ−１。
（実施例２６）
１−（２−ジメチルアミノプロピル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩
（２−［３−（シクロへキス−２−エンイルオキシ）−４−フェニルピラゾール−１−イル］−１−メチルエチル）ジメチルアミン０．４２ｇのメタノール（５ｃｍ３）溶液に攪拌下で、４Ｎ塩化水素のジオキサン溶液１ｃｍ３を２０℃付近の温度で徐々に加える。２０℃付近の温度で１５時間攪拌後、反応混合物を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮して乾固させ、減圧下に（２．７ｋＰａ）４０℃で乾燥して、１−（２−ジメチルアミノプロピル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩０．３７ｇを白色固体の形態で得て、これは１８９℃で融解する。質量分析スペクトラム（ＣＩ）：ｍ／ｚ２４６（ＭＨ＋）基準ピーク。
（２−［３−（シクロへキス−２−エンイルオキシ）−４−フェニルピラゾール−１−イル］１−メチルエチル）ジメチルアミンは、下記のようにして製造することができる。
水素化ナトリウム（液体ワセリン中７５％）１．３ｇのジメチルホルムアミド（５ｃｍ３）懸濁液をアルゴン雰囲気下に攪拌し、これに３−（シクロへキス−２−エンイルオキシ）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール１ｇのジメチルホルムアミド（５ｃｍ３）溶液を加える。２０℃付近の温度で１５分間攪拌し、次に５０℃で３０分間攪拌した後、反応媒体を冷却して２０℃付近の温度とし、攪拌しながら（２−クロロ−１−メチルエチル）ジメチルアミン塩酸塩１．３ｇを加え、混合物を５０℃として１５時間経過させる。追加の液体ワセリン中７５％品での水素化ナトリウム０．１４ｇおよび追加の（２−クロロ−１−メチルエチル）ジメチルアミン塩酸塩０．７ｇを加えた後、反応を５０℃で１５時間続け、反応媒体を冷却して２０℃付近の温度とし、減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた残留物を水１００ｃｍ３に取り、得られた水相を塩化メチレン３０ｃｍ３で３回抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮して乾固させる。褐色油状物１．２ｇが得られ、これをアルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：塩化メチレン／メタノール（９５／５体積比）］。分画を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮して乾固させた後、（２−［３−（シクロへキス−２−エンイルオキシ）−４−フェニルピラゾール−１−イル］−１−メチルエチル）ジメチル−アミン０．４２ｇを油状物の形態で得る［ＴＬＣ：溶離液：塩化メチレン／メタノール（９５／５体積比）、Ｒｆ＝０．１３］。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ７２（Ｃ４Ｈ１０Ｎ＋・）。
３−（シクロへキス−２−エンイルオキシ）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
メチルエチルケトン２０ｃｍ３を２０℃付近の温度で攪拌しながら、これに１−（３−ヒドロキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エタノン２．０２ｇ、１．３−ブロモシクロヘキセン２７ｃｍ３および炭酸カリウム１．５２ｇを加える。溶媒還流下に３時間加熱後、反応媒体を冷却して２０℃付近の温度とし、減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた残留物をテトラヒドロフラン２０ｃｍ３およびメタノール２０ｃｍ３の混合液に取り、次にこれに攪拌しながら５Ｎ水酸化ナトリウム２ｃｍ３を加える。２０℃付近の温度で３０分間攪拌後、反応媒体を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮して乾固させて残留物を得て、これを酢酸エチル１００ｃｍ３に溶解させる。有機溶液を水２０ｃｍ３で２回および塩化ナトリウムで飽和した水２０ｃｍ３で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。得られた固体を、熱条件下に攪拌しながら酢酸エチル５ｃｍ３で取り、ジイソプロピルエーテル４０ｃｍ３を溶液に加え、これを１５分間にわたって溶媒還流状態とし、冷却して２０℃付近の温度とする。第一の結晶化塊を濾取した後、ジイソプロピルエーテル１０ｃｍ３およびペンタン１０ｃｍ３で洗浄し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、３−（シクロへキス−２−エンイルオキシ）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール１．０７ｇを白色粉末の形態で得る。結晶化濾液を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させ、ジイソプロピルエーテル２０ｃｍ３で取り、ペンタン２０ｃｍ３を加える。第二の結晶化塊を濾取し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、前のものと同一のバッチ０．３３ｇを得る［ＴＬＣ：溶離液：シクロヘキセン／酢酸エチル（７０／３０体積比）、Ｒｆ＝０．２３］。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ２４０（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ１６０［（Ｍ−Ｃ６Ｈ８）＋・］。
（実施例２７）
１−（１−メチルピペリジン−３−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール
３−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イルメチル）−１−メチルピペリジン０．８６ｇ、パラジウム／活性炭１０％品０．１ｇ、シクロヘキセン１０ｃｍ３およびエタノール２０ｃｍ３を、エタノール２０ｃｍ３に２０℃付近の温度で加える。５０℃で１５時間後、パラジウム／活性炭１０％品０．１ｇおよびシクロヘキセン１０ｃｍ３を反応媒体に加える。混合物を１時間溶媒還流状態とし、追加のシクロヘキセン１５ｃｍ３を加え、反応を５時間にわたり継続して溶媒の還流状態に維持する。触媒をスーパーセル（supercel）で濾去し、溶液を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させて固体０．４８ｇを得て、これをジイソプロピルエーテルおよびペンタンの混合液１０ｃｍ３中で磨砕する。濾過後、固体０．３ｇが得られ、これを再度、攪拌および溶媒の還流下での１５時間にわたるエタノール１０ｃｍ３、シクロヘキセン１０ｃｍ３およびパラジウム／活性炭１０％品０．１ｇとの反応に用いる。触媒をスーパーセルで濾去し、濾液を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させて、固体０．３ｇを得る。これを、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：塩化メチレン／メタノール／３８％アンモニア水溶液（８８／１０／２体積比）］。分画を減圧下に濃縮した後（２．７ｋＰａ）、黄色様固体０．１５ｇが得られ、これを２０℃付近の温度でメタノール７０ｃｍ３に取る。４Ｎ塩酸のジオキサン溶液１ｃｍ３をこの溶液に加え、これを２０℃付近の温度で１５分間攪拌し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させて泡状物０．１９ｇを得て、これをジイソプロピルエーテル中で磨砕し、濾過する。得られた潮解性固体を１Ｎ水酸化ナトリウム１ｃｍ３で取り、水相を塩化メチレンで洗浄し、減圧下に（２．７ｋＰａ）部分的に溶媒留去し、０．１Ｎ塩酸を加えることでｐＨ８に調節し、塩化メチレンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して、１−（１−メチルピペリジン−３−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール０．１５ｇをクリーム状泡状物の形態で得て、これは１３２℃で融解する。質量分析スペクトラム（ＥＳ）：ｍ／ｚ２７２（ＭＨ＋）。
３−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イルメチル）−１−メチルピペリジンは、下記のようにして製造することができる。
２０℃付近の温度で、３−ベンジルオキシ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール１ｇのジメチルホルムアミド（１０ｃｍ３）溶液にアルゴン雰囲気下に攪拌しながら、液体ワセリン中７５％品の水素化ナトリウム０．４ｇを徐々に加え、混合物を５０℃として１０分間経過させる。３−クロロメチル−１−メチルピペリジン塩酸塩１．５ｇを加えた後、反応媒体を８０℃で１５時間加熱し、冷却して２０℃付近の温度とし、水１００ｃｍ３に投入する。混合物を塩化メチレンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させて、褐色油状物１．６ｇを得る。これを、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：塩化メチレン／メタノール（９５／５体積比）］。減圧下に（２．７ｋＰａ）分画を濃縮して乾固させた後、３−（３−ベンジルオキシ−４−フェニル−ピラゾール−１−イルメチル）−１−メチルピペリジン０．８６ｇを黄色油状物の形態で得る［ＴＬＣ：溶離液：塩化メチレン／メタノール／３８％アンモニア水溶液（８８／１０／２体積比）、Ｒｆ＝０．４１］。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ３６１（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ２７０［（Ｍ−Ｃ７Ｈ７）＋・］。
（実施例２８）
５−メチル−４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩
１−｛２−［３−（シクロへキス−２−エンイルオキシ）−５−メチル−４−フェニルピラゾール−１−イル］エチル｝ピペリジン０．３ｇのメタノール（１０ｃｍ３）溶液に、攪拌しながら２０℃付近の温度で、４Ｎ塩化水素のジオキサン溶液１．５ｃｍ３を徐々に加える。２０℃付近の温度で１５時間攪拌後、反応混合物を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物をジイソプロピルエーテル中で磨砕し、濾過し、４０℃で２時間真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、５−メチル−４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩０．１９ｇをクリーム状固体の形態で得て、これは２２２℃で融解する。質量分析スペクトラム（ＣＩ）：ｍ／ｚ２８６（ＭＨ＋）。
１−（２−［３−（シクロへキス−２−エンイルオキシ）−５−メチル−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル｝ピペリジンは、下記のようにして製造することができる。
攪拌しながらアルゴン雰囲気下に、２０℃付近の温度で、３−（シクロへキス−２−エンイルオキシ）−５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール０．４６ｇのジメチルホルムアミド（１５ｃｍ３）溶液に、液体ワセリン中７５％品の水素化ナトリウム０．２ｇを徐々に加える。５０℃で５分間加熱後、１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩０．６７ｇを反応媒体に加え、溶液を８０℃で１５時間加熱する。反応媒体を水１００ｃｍ３に投入し、水相を塩化メチレンで抽出し、これを硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた褐色油状物（０．８ｇ）を、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：ジクロロ−メタン／メタノール（９５／５体積比）］。減圧下に（２．７ｋＰａ）分画を濃縮して乾固させた後、３−（シクロへキス−２−エン−１−イルオキシ）−５−メチル−４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール０．３ｇを黄色油状物の形態で得る［ＴＬＣ：溶離液：塩化メチレン／メタノール（９０／１０体積比）、Ｒｆ＝０．２７］。質量分析スペクトラム（ＣＩ）：ｍ／ｚ３６６（ＭＨ＋）。
３−（シクロへキス−２−エンイルオキシ）−５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
１−［３−（シクロへキス−２−エンイルオキシ）−５−メチル−４−フェニルピラゾール−１−イル］エタノン０．８ｇのメタノール２０ｃｍ３およびテトラヒドロフラン２０ｃｍ３混合液中溶液を攪拌しながら、２０℃付近の温度で、これに５Ｎ水酸化ナトリウム０．５４ｃｍ３を徐々に加える。２０℃付近の温度で６時間攪拌後、反応混合物を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮して乾固させ、残留物を塩化メチレン１００ｃｍ３および水１０ｃｍ３で取る。有機相を沈降によって分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮して乾固させて、３−（シクロへキス−２−エンイルオキシ）−５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール０．４６ｇを黄色ガム状物の形態で得る［ＴＬＣ：溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（７０／３０体積比）。Ｒｆ＝０．１９１。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ（２５４Ｍ＋・）、ｍ／ｚ１７４［（Ｍ−Ｃ６Ｈ８）＋・］。
１−［３−（シクロへキス−２−エンイルオキシ）−５−メチル−４−フェニルピラゾール−１−イル］エタノンは、下記のようにして製造することができる。
メチルエチルケトン１００ｃｍ３に２０℃で攪拌しながら、１−（３−ヒドロキシ−５−メチル−４−フェニルピラゾール−１−イル）エタノン２ｇ、炭酸カリウム１．３ｇおよび３−ブロモシクロヘキセン１．０６ｃｍ３を加える。溶媒の還流下に５時間加熱後、反応媒体を冷却して２０℃付近の温度とし、減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物を水１００ｃｍ３および塩化メチレン１００ｃｍ３で取り、有機相を沈降によって分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた褐色油状物（２．７ｇ）をシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（７０／３０体積比）］。減圧下に（２．７ｋＰａ）分画を濃縮して乾固させた後、１−［３−（シクロへキス−２−エンイルオキシ）−５−メチル−４−フェニルピラゾール−１−イル］エタノン０．８ｇを黄色油状物の形態で得る［ＴＬＣ：溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（７０／３０体積比）、Ｒｆ＝０．７４］。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ１７４［（２１６−Ｃ２Ｈ２Ｏ）＋・］。
１−（３−ヒドロキシ−５−メチル−４−フェニルピラゾール−１−イル）エタノンは、下記のようにして製造することができる。
１００℃としておいた５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（ＣＡＳ番号：６４７５４−６７−２）１．７４ｇのピリジン（１７ｃｍ３）溶液に攪拌しながら、無水酢酸０．８５ｃｍ３を加える。この温度で３０分間加熱後、反応媒体を冷却して２０℃付近の温度とし、氷および水の混合物１００ｃｍ３に投入する。この溶液を酢酸エチル５０ｃｍ３で２回抽出し、有機相を合わせ、水１００ｃｍ３で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。１−（３−ヒドロキシ−５−メチル−４−フェニルピラゾール−１−イル）エタノン２ｇを橙赤色様黄色油状物の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ２１６（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ１７４［（Ｍ−Ｃ２Ｈ２Ｏ）＋・］。
（実施例２９）
４−（３−アミノフェニル）−１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・３塩酸塩
ギ酸アンモニウム８６０ｍｇおよび水酸化パラジウム１０％品５０ｍｇのメタノール（１５ｃｍ３）中混合物に、｛２−［３−ベンジルオキシ−４−（３−ニトロフェニル）ピラゾール−１−イル］エチル）ジメチルアミン５００ｍｇのメタノール（１５ｃｍ３）溶液を加え、この混合物を溶媒の還流下に攪拌しながら３時間加熱する。反応媒体をスーパーセルで濾過し、濾液を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。反応粗取得物を塩化メチレンで取り、得られた混合物を飽和炭酸水素水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄する。水相を合わせ、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。得られた残留物をメタノールで取り、懸濁液を濾過する。濾液を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去後、残留固体を３Ｎ塩化水素含有エタノール中で磨砕する。生成した沈澱を濾過し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、４−（３−アミノフェニル）−１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・３塩酸塩１１０ｍｇをベージュ固体の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３４３２；２８３９；２６８９；２５８６；１６２７；１６０３；１５２３；１４６２；１１７８；７８６および６９６ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ値（ｐｐｍ））：２．８０（ｓ：６Ｈ）；３．４５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；４．４１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．１０（広いｄ、Ｊ＝８Ｈｚ：１Ｈ）；７．４２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ１Ｈ）；７．５８（広いｄ、Ｊ＝８Ｈｚ：１Ｈ）；７．６７（広いｓ：１Ｈ）；８．１０（ｓ：１Ｈ）；９．５０〜１０．４０（非常に広い未分離ピーク：１Ｈ）；１０．５０（未分離ピーク：１Ｈ）；１０．７３（未分離ピーク：１Ｈ）。
｛２−［３−ベンジルオキシ−４−（３−ニトロフェニル）ピラゾール−１−イル］エチル｝ジメチルアミンは、下記のようにして製造することができる。
水素化ナトリウム（液体ワセリン中７５％品）１．１３ｇのジメチルホルムアミド（５０ｃｍ３）懸濁液にアルゴン雰囲気下で攪拌しながら、３−ベンジルオキシ−４−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール３．４５ｇのジメチルホルムアミド（５０ｃｍ３）溶液を加える。５０℃で３０分間加熱後、混合物を２０℃付近の温度で１時間攪拌し、氷浴で冷却し、（２−ブロモエチル）ジメチルアミン臭化水素酸塩４．５ｇのジメチルホルムアミド（５０ｃｍ３）溶液を加える。反応混合物を２０℃付近の温度で１５時間、５０℃で１．５時間攪拌し、冷却して２０℃付近の温度とし、水４００ｃｍ３に投入する。水相を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して橙赤色油状物を得る。これをアルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：酢酸エチル、次に酢酸エチル／メタノール（９０／１０体積比）］。分画を減圧下に濃縮した後、（２−［３−ベンジルオキシ−４−（３−ニトロフェニル）ピラゾール−１−イル］エチル｝ジメチルアミン１．７ｇを橙赤色油状物の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ９１（Ｃ７Ｈ７ ＋）、ｍ／ｚ７１（Ｃ４Ｈ９Ｎ＋・）、ｍ／ｚ５８（Ｃ３Ｈ８Ｎ＋）。
３−ベンジルオキシ−４−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
１−［３−ヒドロキシ−４−（３−ニトロフェニル）ピラゾール−１−イル］エタノン４．１ｇのメチルエチルケトン（５０ｃｍ３）懸濁液を攪拌しながら、これに炭酸カリウム２．７５ｇおよび臭化ベンジル２．２ｃｍ３を加える。混合物を溶媒の還流下に２．５時間加熱し、冷却して２０℃付近の温度とし、濾過する。濾液を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去し、残留物をテトラヒドロフラン２５ｃｍ３およびメタノール２５ｃｍ３で取り、１０Ｎ水酸化ナトリウム１ｃｍ３をこれに加える。２０℃付近の温度で３０分間攪拌後、反応媒体を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。反応粗取得物を塩化メチレンに取る。有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して油状物を得る。これをジイソプロピルエーテル中で磨砕する。生成した沈澱を濾過し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、３−ベンジルオキシ−４−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール３．４７ｇを黄色固体の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：５．４０（ｓ：２Ｈ）；７．３６（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．４４（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．５５（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．６４（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ：１Ｈ）；８．００（ｄｄ、Ｊ＝８および２Ｈｚ：１Ｈ）；８．１３（広いｄ、Ｊ＝８Ｈｚ：１Ｈ）；８．３３（ｓ：１Ｈ）；８．６２（ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ：１Ｈ）；１２．００〜１２．８０（非常に広い未分離ピーク：１Ｈ）。
１−［３−ヒドロキシ−４−（３−ニトロフェニル）ピラゾール−１−イル］エタノンは、下記のようにして製造することができる。
アルゴン雰囲気下におよび攪拌しながら、ジメチルアンモニウム４−（３ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オレート３．８ｇのピリジン（４０ｃｍ３）溶液を加熱して９０℃とし、無水酢酸１．５ｃｍ３を滴下する。９０℃で１時間加熱後、反応媒体を冷却して２０℃付近の温度とし、氷冷水１００ｃｍ３に投入する。生成した沈澱を濾過し、水で３回洗浄し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、固体４．３３ｇを得る。これを再度、上記のプロトコールに従ってピリジン４０ｃｍ３および無水酢酸０．３９ｃｍ３との反応で用いる。１−［３−ヒドロキシ−４−（３−ニトロフェニル）ピラゾール−１−イル］エタノン４．１ｇを淡黄色固体の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３１１８；３０８２；２６６９；１７３０；１６０４；１５２０；１３９０；１３４９；１２５６；１２２３；１１０１；７４８および７１９ｃｍ−１。
ジメチルアンモニウム４−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オレートは、下記のようにして製造することができる。
３−ジメチルアミノ−２−（３−ニトロフェニル）アクリル酸のベンジルエステル９．３ｇおよびヒドラジン・１水和物１．４ｃｍ３の（１００ｃｍ３）エタノール溶液を攪拌しながら溶媒の還流下に３時間加熱し、氷浴で冷却する。生成した固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、ジメチルアンモニウム４−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オレート４．４４ｇを橙赤色固体の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３３４６；３１９９；３０７１；２８５５；２６８５；２３８６；１５８３；１５３８；１４６９；１３５０；９３４；７６６；７４７および６８１ｃｍ−１。
３−ジメチルアミノ−２−（３−ニトロフェニル）アクリル酸のベンジルエステルは、下記のようにして製造することができる。
２−（３−ニトロフェニル）アクリル酸のベンジルエステル１０ｇのテトラヒドロフラン（１００ｃｍ３）溶液に、Ｃ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルメタンジアミン１１．５ｃｍ３を加え、混合物を溶媒の還流下に１５時間加熱する。冷却して２０℃付近の温度とした後、反応混合物を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。残留物を酢酸エチルで取り、有機溶液を水で３回、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。得られた褐色油状物を、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（７０／３０体積比）］。分画を減圧下に濃縮した後、３−ジメチルアミノ−２−（３−ニトロフェニル）アクリル酸のベンジルエステル９．３ｇを橙赤色油状物の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ３２６（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ２３５［（Ｍ−Ｃ７Ｈ７）＋］、ｍ／ｚ９１（Ｃ７Ｈ７ ＋）。
（実施例３０）
Ｎ−（３−［３−ヒドロキシ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェニル｝アセトアミド・２塩酸塩
Ｎ−（３−［３−ベンジルオキシ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェニル｝アセトアミド４００ｍｇのエタノール（２０ｃｍ３）溶液に、３Ｎ塩化水素含有ジエチルエーテル１．８ｃｍ３を加える。２０℃付近の温度で１５分間攪拌後、溶液を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。残留物をエタノール２０ｃｍ３に取る。得られた溶液をオートクレーブに入れ、パラジウム／活性炭１０％品５０ｍｇを加え、これを水素（０．５ＭＰａ（５バール））下に置く。２０℃付近の温度で２時間攪拌後、反応媒体をスーパーセルで濾過し、濾液を溶媒留去する。得られた黄色油状物（４４０ｍｇ）をエタノール２０ｃｍ３に溶かし、水素（０．５ＭＰａ（５バール））下に４０℃で４時間攪拌しながらのパラジウム／活性炭１０％品５０ｍｇとの反応で再度用いる。反応媒体をスーパーセルで濾過し、濾液を溶媒留去し、残留物をジイソプロピルエーテル中で磨砕する。生成した沈澱を濾過し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、Ｎ−｛３−［３−ヒドロキシ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェニル｝アセトアミド・２塩酸塩２８９ｍｇを淡黄色固体の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３２４２；３１３０；２９６７；２５７３；２４６４；１６７８；１６１４；１５８８；１５２５；１４６２；１２５８；１１８７；７８７および６９０ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：２．０５（ｓ：３Ｈ）；２．８０（広いｓ：６Ｈ）；３．４８（広いｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；４．３５（広いｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３１（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３８（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．８９（広いｓ：１Ｈ）；７．９５（ｓ：１Ｈ）；９．６０〜９．８５（広い未分離ピーク：１Ｈ）；９．９１（広いｓ：１Ｈ）；１０．４５（広いｓ：１Ｈ）。
Ｎ−｛３−［３−ベンジルオキシ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェニル｝アセトアミドは、下記のようにして製造することができる。
３−［３−ベンジルオキシ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェニルアミン５００ｍｇおよびトリエチルアミン０．４１８ｃｍ３の塩化メチレン（２０ｃｍ３）溶液にアルゴン雰囲気下で攪拌しながら、媒体温度を５℃に維持しつつ、塩化アセチル０．１１６ｃｍ３を加える。２０℃付近の温度で１５時間攪拌後、追加のトリエチルアミン０．１ｃｍ３および塩化アセチル０．１ｃｍ３を反応混合物に加え、反応を２時間続ける。反応媒体を水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して、Ｎ−｛３−［３−ベンジルオキシ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェニル｝アセトアミド５４０ｍｇを黄色油状物の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＣＣｌ４）：３４４４；３３０５；２９４５；２８２２；２７７３；１６７０；１６１４；１５８８；１５４９；１５０２；１４５２；１４２３；１３５７；１１７７；１０１８；６９５および５３７ｃｍ−１。
３−［３−ベンジルオキシ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェニルアミンは、下記のようにして製造することができる。
溶媒の還流下に加熱した鉄粉８４０ｍｇ、塩化アンモニウム２００ｍｇのエタノール（１５ｃｍ３）および水（１５ｃｍ３）の混合物に攪拌しながら、（２−［３−ベンジルオキシ−４−（３−ニトロフェニル）ピラゾール−１−イル］エチル）ジメチルアミン１．１ｇのエタノール（１５ｃｍ３）溶液を加える。溶媒の還流下に攪拌を３時間続け、次に２０℃付近の温度で１５時間攪拌する。反応混合物を濾過し、濾液を溶媒留去する。残留物を酢酸エチル、水および１Ｎ水酸化ナトリウムの混合物で取る。有機相を沈降によって分離し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して、３−［３−ベンジルオキシ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］フェニルアミン１ｇを橙赤色油状物の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ３３６（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ２６５［（Ｍ−Ｃ７Ｈ７）＋］、ｍ／ｚ９１（Ｃ７Ｈ７ ＋）、ｍ／ｚ７１（Ｃ４Ｈ９Ｎ＋・）、ｍ／ｚ５８（Ｃ３Ｈ８Ｎ＋）。
（実施例３１）
４−（４−アミノフェニル）−１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩
｛２−［３−ベンジルオキシ−４−（４−ニトロフェニル）ピラゾール−１−イル］エチル）ジメチルアミン２５０ｍｇのエタノール（２０ｃｍ３）溶液に、３Ｎ塩化水素含有ジエチルエーテル１．２ｃｍ３を加える。２０℃付近の温度で２０分間攪拌後、溶液を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。残留物をエタノール２０ｃｍ３で取る。得られた溶液をオートクレーブに入れ、１０％パラジウム／活性炭３６ｍｇを加え、これを水素（０．７ＭＰａ（７バール））下に置く。４０℃で５時間攪拌後、反応媒体をスーパーセルで濾過し、濾液を溶媒留去し、残留物をジイソプロピルエーテル中で磨砕する。生成した沈澱を濾過し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、４−（４−アミノフェニル）−１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩１６９ｍｇを黄色固体の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３３７２；３２９６；３２０５；３０２５；１６２７；１５９２、１５２２；１５１４；１４５１；１２８０；１１７７；８２８；６１２および５２５ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：２．７５（ｓ：６Ｈ）；３．４２（ｍｔ：２Ｈ）；４．２７（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ：２Ｈ）；４．７０〜５．３０（広い未分離ピーク：２Ｈ）；６．５５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．３１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．７５（ｓ：１Ｈ）；１０．０８（未分離ピーク：１Ｈ）。
｛２−［３−ベンジルオキシ−４−（４−ニトロフェニル）ピラゾール−１−イル］エチル｝ジメチルアミンは、下記のようにして製造することができる。
水素化ナトリウム（液体ワセリン中７５％品）９８０ｍｇのジメチルホルムアミド（５０ｃｍ３）懸濁液にアルゴン雰囲気下で攪拌しながら、３−ベンジルオキシ−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール３ｇのジメチルホルムアミド（５０ｃｍ３）溶液を加える。５０℃で３０分間加熱後、混合物を２０℃付近の温度で１時間攪拌し、氷浴で冷却し、（２−ブロモエチル）ジメチルアミン臭化水素酸塩４．７ｇのジメチルホルムアミド（５０ｃｍ３）溶液を加える。反応媒体を２０℃付近の温度で１５時間攪拌し、水４００ｃｍ３に投入する。水相を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、水２回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して橙赤色油状物を得る。これをアルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：酢酸エチル、次に酢酸エチル／メタノール（９０／１０体積比）］。分画を減圧下に濃縮した後、｛２−［３−ベンジルオキシ−４−（４−ニトロフェニル）ピラゾール−１−イル］エチル）ジメチルアミン１．２ｇを褐色油状物の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ９１（Ｃ７Ｈ７ ＋）、ｍ／ｚ７１（Ｃ４Ｈ９Ｎ＋・）、ｍ／ｚ５８（Ｃ３Ｈ８Ｎ＋）。
３−ベンジルオキシ−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
１−［３−ヒドロキシ−４−（４−ニトロフェニル）ピラゾール−１−イル］エタノン４．５ｇのメチルエチルケトン（５０ｃｍ３）懸濁液を攪拌しながら、これに炭酸カリウム３ｇおよび臭化ベンジル２．２ｃｍ３を加える。混合物を溶媒の還流下に２．５時間加熱し、冷却して２０℃付近の温度とし、濾過する。濾液を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去し、残留物をテトラヒドロフラン２５ｃｍ３およびメタノール２５ｃｍ３で取り、１０Ｎ水酸化ナトリウム２ｃｍ３を加える。２０℃付近の温度で３０分間攪拌後、反応媒体を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。反応粗取得物を塩化メチレンに取る。有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して油状物を得る。これをジイソプロピルエーテル中で磨砕する。生成した沈澱を濾過し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、３−ベンジルオキシ−４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール３ｇを黄土色固体の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：５．４１（ｓ：２Ｈ）；７．３０〜７．６０（ｍｔ：５Ｈ）；７．９７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ：２Ｈ）；８．２３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ：２Ｈ）；８．３６（ｓ：１Ｈ）；１２．４９（未分離ピーク：１Ｈ）。
１−［３−ヒドロキシ−４−（４−ニトロフェニル）ピラゾール−１−イル］エタノンは、下記のようにして製造することができる。
アルゴン雰囲気下に攪拌しながら、ジメチルアンモニウム４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オレート４．８５ｇのピリジン（４０ｃｍ３）溶液を加熱して９０℃とし、無水酢酸２ｃｍ３を滴下する。９０℃で１時間加熱後、反応媒体を冷却して２０℃付近の温度とし、氷冷水１００ｃｍ３に投入する。生成した沈澱を濾過し、水で３回洗浄し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、１−［３−ヒドロキシ−４−（４−ニトロフェニル）ピラゾール−１−イル］エタノン４．５ｇを黄色固体の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３３７０；３１２８；２９８０；２５８７；１７２１；１６１５；１６００；１５０９；１３４１；１２２４；１１１１；８５５；７５７および６４３ｃｍ−１。
ジメチルアンモニウム４−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オレートは、下記のようにして製造することができる。
３−ジメチルアミノ−２−（４−ニトロフェニル）アクリル酸のメチルエステル１０．７ｇおよびヒドラジン・１水和物２．１ｃｍ３のエタノール（１２０ｃｍ３）溶液を攪拌しながら、溶媒の還流下に３時間加熱し、氷浴で冷却する。生成固体を濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗い、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、ジメチルアンモニウム４−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オレート５ｇを橙赤色固体の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３１８８；３０８９；２９０９；２７２８；２４２３；１６０３；１５８９；１５６７；１５３８；１５０１；１３４５；１３３０；１２１２；１１１２；９２３；８８０；７６１および５８１ｃｍ−１。
３−ジメチルアミノ−２−（４−ニトロフェニル）アクリル酸のメチルエステルは、下記のようにして製造することができる。
２−（４−ニトロフェニル）アクリル酸のメチルエステル１０．５ｇの（１００ｃｍ３）テトラヒドロフラン溶液にＣ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルメタンジアミン１６．６ｃｍ３を加え、混合物を溶媒の還流下に２．５時間加熱する。２０℃付近の温度で１５時間攪拌後、反応混合物を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。残留物を酢酸エチルで取り、有機溶液を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して、３−ジメチルアミノ−２−（４−ニトロフェニル）アクリル酸のメチルエステル１０．７ｇを褐色油状物の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＣＣｌ４）：２９４９；１６９３；１６０３；１５１９；１４３３；１３４４；１２１９；１０９５；１０４８および８５５ｃｍ−１。
（実施例３２）
１−（２−ジメチルアミノエチル）−４−（４′−フルオロビフェニル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩
｛２−［３−ベンジルオキシ−４−（４′−フルオロビフェニル−３−イル）ピラゾール−１−イル］エチル）ジメチルアミン３００ｍｇのエタノール（２０ｃｍ３）溶液に、３Ｎ塩化水素含有ジエチルエーテル１．２ｃｍ３を加える。２０℃付近の温度で３０分間攪拌後、溶液を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。残留物をエタノール２０ｃｍ３で取る。得られた溶液をオートクレーブに入れ、１０％パラジウム／活性炭１４ｍｇを加え、これを水素下（０．７ＭＰａ（７バール））に置く。３０℃で５時間攪拌後、反応媒体をスーパーセルで濾過し、濾液を溶媒留去する。残留物にジイソプロピルエーテルを加えて懸濁液を得て、これを溶媒の還流下に加熱し、熱条件下に濾過する。得られた固体を真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、１−（２−ジメチルアミノエチル）−４−（４′−フルオロビフェニル−３−イル）−１Ｈピラゾール−３−オール・２塩酸塩８４ｍｇを白色粉末の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３０４９；２９６２；２６８２；２３５５；１６０８；１５１４；１４６０；１２２１；１１８４；１１６２；８４３；８０４；７０３および５６０ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：２．７６（広いｓ：６Ｈ）；３，４５（ｍｔ：２Ｈ）；４．３２（広いｔ、Ｊ＝６Ｈｚ：２Ｈ）；７．３２（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．３５〜７．５０（ｍｔ、２Ｈ）；７．６６（ｍｔ：１Ｈ）；７．７０（ｄｄ、Ｊ＝９および６Ｈｚ：２Ｈ）；７．９０（広いｓ：１Ｈ）；８．１４（ｓ：１Ｈ）；９．７６（未分離ピーク：１Ｈ）；１０．５０（広いｓ：１Ｈ）。
｛２−［３−ベンジルオキシ−４−（４′−フルオロビフェニル−３−イル）ピラゾール１−イル］エチル）ジメチルアミンは、下記のようにして製造することができる。
｛２−［３−ベンジルオキシ−４−（３−ブロモフェニル）ピラゾール−１−イル］エチル｝ジメチルアミン６２０ｍｇのトルエン（２５ｃｍ３）溶液をアルゴン雰囲気下に攪拌しながら、これに４−フルオロフェニルボロン酸８６０ｍｇ、リン酸カリウム１．３ｇおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロライド３３０ｍｇを加える。溶媒の還流下に１５時間加熱後、反応媒体を冷却して２０℃付近の温度とし、酢酸エチルおよび水を加え、混合物をスーパーセルで濾過する。濾液を沈降によって分離し、有機相を０．５Ｎ水酸化ナトリウム、水および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄する。これを硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。得られた褐色油状物（１．３ｇ）を、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）アルミナＣＲＢ１でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（８０／２０体積比）］。分画を減圧下に濃縮した後、｛２−［３−ベンジルオキシ−４−（４′−フルオロビフェニル−３−イル）−ピラゾール−１−イル］エチル｝ジメチルアミン３００ｍｇを黄色油状物の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＣＣｌ４）：２８２３；２７７３；１６１０；１５７１；１５１５；１４６２；１３５８；１２３５；１１５８；１０１４；８３７；６９６および５５９ｃｍ−１。
｛２−［３−ベンジルオキシ−４−（３−ブロモフェニル）ピラゾール−１−イル］エチル｝ジメチルアミンは、下記のようにして製造することができる。
水素化ナトリウム（液体ワセリン中７５％品）２．２５ｇのジメチルホルムアミド（７０ｃｍ３）懸濁液にアルゴン雰囲気下で攪拌しながら、３−ベンジルオキシ−４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール７．６７ｇのジメチルホルムアミド（７０ｃｍ３）溶液を加える。５０℃で３０分間加熱後、混合物を２０℃付近の温度で１時間攪拌し、氷浴で冷却し、（２−ブロモエチル）ジメチルアミン臭化水素酸塩１０．８５ｇのジメチルホルムアミド（１００ｃｍ３）溶液を加える。反応媒体を２０℃付近の温度で１５時間、５０℃で３時間攪拌し、冷却して２０℃付近の温度とし、水５００ｃｍ３に投入する。水相を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、水２回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して橙赤色油状物を得る。これを、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：酢酸エチル、酢酸エチル／メタノール（９０／１０体積比）］。分画を減圧下に濃縮した後、｛２−［３−ベンジルオキシ−４−（３−ブロモフェニル）ピラゾール−１−イル］エチル｝ジメチルアミン２．４ｇを橙赤色油状物の形態で得る。
質量分析スペクトラム（ＣＩ）：ｍ／ｚ４００（ＭＨ＋）、ｍ／ｚ３２２［（Ｍ−Ｂｒ＋２Ｈ）＋］。
３−ベンジルオキシ−４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
１−［３−ベンジルオキシ−４−（３−ブロモフェニル）ピラゾール−１−イル］エタノン４．４ｇのメチルエチルケトン（５０ｃｍ３）懸濁液を攪拌しながら、これに炭酸カリウム２．６ｇおよび臭化ベンジル２．０５ｃｍ３を加える。混合物を溶媒の還流下に２．５時間加熱し、冷却して２０℃付近の温度とし、濾過する。濾液を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去し、残留物をテトラヒドロフラン２５ｃｍ３およびメタノール２５ｃｍ３で取り、１０Ｎ水酸化ナトリウム１ｃｍ３を加える。２０℃付近の温度で３０分間攪拌後、反応媒体を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。反応粗取得物を塩化メチレンに取る。有機相を水２回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して油状物を得る。これを、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（８０／２０体積比）］。分画を減圧下に濃縮した後、３−ベンジルオキシ−４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール３．３ｇをクリーム状固体の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：５．３５（ｓ：２Ｈ）；７．２５〜７．４０（ｍｔ：３Ｈ）；７．４２（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．５１（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．７１（ｄｔ、Ｊ＝７．５および２Ｈｚ：１Ｈ）；７．９３（広いｓ：１Ｈ）；８．１８（ｓ：１Ｈ）；１２．２５（未分離ピーク：１Ｈ）。
１−［４−（３−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシピラゾール−１−イル］エタノンは、下記のようにして製造することができる。
アルゴン雰囲気下に攪拌しながら、４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール４．３ｇのピリジン（４０ｃｍ３）溶液を加熱して９０℃とし、無水酢酸１．６ｃｍ３を滴下する。９０℃で１時間加熱後、反応媒体を冷却して２０℃付近の温度とし、氷冷水１００ｃｍ３に投入する。生成した沈澱を濾過し、水で３回洗浄し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、１−［４−（３−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシピラゾール−１−イル］エタノン４．４２ｇをクリーム状固体の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３１２５；２６８７；２５７７；１７２９；１６１６；１５２９；１３９１；１３１８；１２５６；１２１９；９４５；７９１；７１５および６２９ｃｍ−１。
４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オールは、下記のようにして製造することができる。
２−（３−ブロモフェニル）−３−ジメチルアミノアクリル酸のメチルエステル１２．２２ｇおよびヒドラジン１水和物２．１ｃｍ３のエタノール（１００ｃｍ３）溶液を攪拌しながら、溶媒の還流下に３時間加熱する。反応混合物を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させ、残留物をジイソプロピルエーテル中で磨砕する。生成固体を濾過し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、ジメチルアンモニウム４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オレート５．１ｇをクリーム状固体の形態で得る。濾液を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去し、残留物をジイソプロピルエーテル中で磨砕し、生成固体を濾過し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、４−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール４．３ｇをクリーム状固体の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３０９９；２７６８；２６６８；１６２０；１５９０；１４１０；１２４１；１０８１；７８７；７１２および６８９ｃｍ−１。
２−（３−ブロモフェニル）−３−ジメチルアミノアクリル酸のメチルエステルは、下記のようにして製造することができる。
２−（３−ブロモフェニル）アクリル酸のメチルエステル１０．５ｇのテトラヒドロフラン（１００ｃｍ３）溶液にＣ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルメタン−ジアミン１４．４ｃｍ３を加え、混合物を溶媒の還流下に２．５時間加熱する。２０℃付近の温度で１５時間攪拌後、反応混合物を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。残留物を酢酸エチルで取り、有機溶液を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して、２−（３−ブロモフェニル）−３−ジメチルアミノアクリル酸のメチルエステル１２．２２ｇを黄色油状物の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＣＣｌ４）：２９４７；２８１３；１６９１；１６０３；１４３２；１２８５；１２２１；１０９８および６９４ｃｍ−１。
（実施例３３）
４−ビフェニル−３−イル−１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩
（２−［３−ベンジルオキシ−４−ビフェニル−３−イルピラゾール−１−イル］エチル）ジメチルアミン１２１ｍｇのエタノール（２０ｃｍ３）溶液に、３Ｎ塩化水素含有ジエチルエーテル１ｃｍ３を加える。２０℃付近の温度で３０分間攪拌後、溶液を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。残留物をエタノール２０ｃｍ３で取る。得られた溶液をオートクレーブに入れ、１０％パラジウム／活性炭１１ｍｇを加え、これを水素下（０．７ＭＰａ（７バール））に置く。３０℃で５時間攪拌後、反応媒体をスーパーセルで濾過し、濾液を溶媒留去する。残留物にジイソプロピルエーテルを加えて懸濁液を得て、これを溶媒の還流下に加熱し、熱条件下に濾過する。得られた固体を真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、４−ビフェニル−３−イル−１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩６９ｍｇを白色粉末の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３０５４；２９５９；２６８５；２２９９；１６０６；１５２２；１４５７；１２９８；１１８２；７６０；６９８および６７１ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：２．７９（未分離ピーク：６Ｈ）；３．４３（未分離ピーク：２Ｈ）；４．３１（未分離ピーク：２Ｈ）；７．２５〜７．５５（ｍｔ：５Ｈ）；７．６８（ｍｔ：３Ｈ）；７．９４（広いｓ：．１Ｈ）；８．１５（ｓ：１Ｈ）；９．４５〜９．６５（広い未分離ピーク：１Ｈ）；１０．４９（広いｓ：１Ｈ）。
（２−［３−ベンジルオキシ−４−ビフェニル−３−イルピラゾール−１−イル］エチル）−ジメチルアミンは、下記のようにして製造することができる。
（２−［３−ベンジルオキシ−４−（３−ブロモフェニル）ピラゾール−１−イル］エチル）ジメチルアミン５５０ｍｇのトルエン（２５ｃｍ３）溶液を攪拌しながらアルゴン雰囲気下に、これにフェニルボロン酸５０３ｍｇ、リン酸カリウム８９１ｍｇおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロライド２１７ｍｇを加える。１５時間溶媒の還流下に加熱後、フェニルボロン酸１６８ｍｇ、リン酸カリウム２９７ｍｇおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロライド１４８ｍｇを反応媒体に加え、反応を同温度で１５時間続ける。混合物を冷却して２０℃付近の温度とし、酢酸エチルおよび水を加え、これをスーパーセルで濾過する。濾液を沈降によって分離し、有機相を０．５Ｎ水酸化ナトリウム、水および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄する。これを硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。得られた褐色油状物（１．２ｇ）を、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）アルミナＣＴＢ１でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（８０／２０体積比）］。分画を減圧下に濃縮した後、橙赤色油状物３００ｍｇを得て、これを再度、１５時間にわたり、上記のプロトコールに従ったトルエン２５ｃｍ３、フェニルボロン酸５０３ｍｇ、リン酸カリウム８９１ｍｇおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロライド２１７ｍｇとの反応に用いる。褐色油状物が得られ（８００ｍｇ）、これを、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）アルミナＣＴＢ１でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（８０／２０体積比）］。分画を減圧下に濃縮した後（２．７ｋＰａ）、｛２−［３−ベンジルオキシ−４−ビフェニル−３−イル−ピラゾール−１−イル］エチル｝ジメチルアミン１２０ｍｇを黄色油状物の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＣＣｌ４）：３０６５；３０３３；２８２３；２７７４；１６０９；１５７９；１５０５；１４５０；１２４０および６９９ｃｍ−１。
（実施例３４）
１−（２−ジメチルアミノエチル）−４−（４′−フルオロビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩
｛２−［３−ベンジルオキシ−４−（４′−フルオロビフェニル−４−イル）ピラゾール−１−イル］エチル｝ジメチルアミン２００ｍｇのエタノール（２０ｃｍ３）溶液に、１２Ｎ塩酸０．０６ｃｍ３を加える。混合物をオートクレーブに入れ、１０％パラジウム／活性炭２８ｍｇを加え、これを水素下（０．５ＭＰａ（５バール））に置く。４０℃で４時間攪拌後、反応媒体をスーパーセルで濾過し、濾液を溶媒留去する。残留物をジイソプロピルエーテル中で磨砕する。得られた固体をエタノール２０ｃｍ３に溶かし、１０％パラジウム／活性炭１０ｍｇを用いる水素下（０．７ＭＰａ（７バール））でのオートクレーブ中での反応に再度用いる。３５℃で５時間攪拌後、反応混合物をスーパーセルで濾過し、濾液を溶媒留去する。残留物をジイソプロピルエーテル中で磨砕し、濾過し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、１−（２−ジメチルアミノエチル）−４−（４′−フルオロビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩７７ｍｇをベージュ固体の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：２９６４；２６７６；２４６８；１６１１；１５８５；１５２８；１５１４；１４９３；１４６０；１２３４；１１６１；８２６；８１０および５１１ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：２．７９（広いｓ：６Ｈ）；３．４８（未分離ピーク：２Ｈ）；４．３６（広いｔ、Ｊ＝６，５Ｈｚ：２Ｈ）；７．３０（広いｔ、Ｊ＝９Ｈｚ：２Ｈ）；７．６５（広いｄ、Ｊ＝８Ｈｚ：２Ｈ）；７．７０〜７．８０（ｍｔ：４Ｈ）；８．０９（ｓ：１Ｈ）；９．９２（未分離ピーク：１Ｈ）；１０．５２（広いｓ、１Ｈ）。
｛２−［３−ベンジルオキシ−４−（４′−フルオロビフェニル−４−イル）ピラゾール−１−イル］エチル｝ジメチルアミンは、下記のようにして製造することができる。
（２−［３−ベンジルオキシ−４−（４−ブロモフェニル）ピラゾール−１−イル］エチル）ジメチルアミン５００ｍｇのトルエン（２５ｃｍ３）溶液をアルゴン雰囲気下に攪拌しながら、これに４−フルオロフェニルボロン酸７７０ｍｇ、リン酸カリウム１．１９ｇおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロライド２９０ｍｇを加える。溶媒の還流下に１５時間加熱後、反応混合物を冷却して２０℃付近の温度とし、酢酸エチルおよび水を加え、これをスーパーセルで濾過する。濾液を沈降によって分離し、有機相を０．５Ｎ水酸化ナトリウム、水および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄する。これを硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。得られた褐色油状物（８００ｍｇ）を、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）アルミナＣＴＢ１でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（８０／２０体積比）］。分画を減圧下に濃縮した後（２．７ｋＰａ）、（２−［３−ベンジルオキシ−４−（４′−フルオロ−ビフェニル−４−イル）ピラゾール−１−イル］エチル｝ジメチルアミン２２０ｍｇを黄色油状物の形態で得る。
質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ４１５（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ３４４［（Ｍ−Ｃ４Ｈ９Ｎ）＋］、ｍ／ｚ９１（Ｃ７Ｈ７ ＋）、ｍ／ｚ５８（Ｃ３Ｈ８Ｎ＋）。
｛２−［３−ベンジルオキシ−４−（４−ブロモフェニル）ピラゾール−１−イル］エチル｝ジメチルアミンは、下記のようにして製造することができる。
アルゴン雰囲気下に攪拌しながら、水素化ナトリウム（液体ワセリン中７５％品）１．３６ｇのジメチルホルムアミド（５０ｃｍ３）懸濁液に、３−ベンジルオキシ−４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール５．２ｇのジメチルホルムアミド（５０ｃｍ３）溶液を加える。５０℃で３０分間加熱後、混合物を２０℃付近の温度で１時間攪拌し、氷浴で冷却し、（２−ブロモエチル）ジメチルアミン５．５ｇのジメチルホルムアミド（５０ｃｍ３）溶液を加える。反応媒体を２０℃付近の温度で１５時間攪拌し、冷却して２０℃付近の温度とし、水４００ｃｍ３に投入する。水相を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、水２回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して褐色油状物を得る。これを、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：酢酸エチル、酢酸エチル／メタノール（９０／１０体積比）］。分画を減圧下に濃縮した後、｛２−［３−ベンジルオキシ−４−（４−ブロモフェニル）ピラゾール−１−イル］エチル｝ジメチルアミン２．３ｇを黄色油状物の形態で得る。 質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ３９９（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ３２８［（Ｍ−Ｃ４Ｈ９Ｎ）＋］、ｍ／ｚ９１（Ｃ７Ｈ７ ＋・）、ｍ／ｚ５８（Ｃ３Ｈ８Ｎ＋）。
３−ベンジルオキシ−４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
１−［３−ベンジルオキシ−４−（４−ブロモフェニル）ピラゾール−１−イル］エタノン６．５８ｇのメチルエチルケトン（７０ｃｍ３）懸濁液を攪拌しながら、これに炭酸カリウム３．８８ｇおよび臭化ベンジル３．１ｃｍ３を加える。混合物を溶媒の還流下に２．５時間加熱し、冷却して２０℃付近の温度とし、濾過する。濾液を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去し、残留物をテトラヒドロフラン５０ｃｍ３およびメタノール５０ｃｍ３で取り、１０Ｎ水酸化ナトリウム１．５ｃｍ３を加える。２０℃付近の温度で３０分間攪拌後、反応媒体を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。反応粗取得物を塩化メチレンに取る。有機相を２回水および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。得られた固体をジイソプロピルエーテル中で磨砕し、濾過し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、３−ベンジルオキシ−４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール２．９ｇをベージュ固体の形態で得る。濾液を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去し、残留物を塩化メチレンで取る。有機溶液を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。得られた固体をジイソプロピルエーテル中で磨砕し、濾過し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、追加の３−ベンジルオキシ−４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール２．３ｇをベージュ固体の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：５．３５（ｓ：２Ｈ）；７．３５（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．４２（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．５０（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．５１（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．６５（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ：２Ｈ）；８．０９（ｓ：１Ｈ）。
１−［４−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシピラゾール−１−イル］エタノンは、下記のようにして製造することができる。
アルゴン雰囲気下に攪拌しながら、４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール６ｇのピリジン（５０ｃｍ３）溶液を加熱して９０℃とし、無水酢酸２．２５ｃｍ３を滴下する。９０℃で１時間加熱後、反応媒体を冷却して２０℃付近の温度とし、氷冷水１５０ｃｍ３に投入する。生成した沈澱を濾過し、水で３回洗浄し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、１−［４−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシピラゾール−１−イル］エタノン６．６ｇを白色固体の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３１３２；２９６８；２６９６；２６５３；１７１４；１６２１；１５３３；１４１７；１３９２；１３２８；１２７９；１２３１；１００８；９４９；８２２；６４５および５０８ｃｍ−１。
４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オールは、下記のようにして製造することができる。
２−（４−ブロモフェニル）−３−ジメチルアミノアクリル酸のエチルエステル１１．５ｇおよびヒドラジン・１水和物１．９ｃｍ３のエタノール（１００ｃｍ３）溶液を攪拌しながら、溶媒の還流下に３時間加熱する。反応混合物を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させ、残留物をジイソプロピルエーテル中で磨砕する。生成固体を濾過し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール６ｇを白色固体の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３２９９；３１２３；２９５８；２６７４；１６０６；１５７９；１５１７；１４８８；１３９９；１１６３；１０８０；１００８；８２４および５０９ｃｍ−１。
２−（４−ブロモフェニル）−３−ジメチルアミノ−アクリル酸のエチルエステルは、下記のようにして製造することができる。
２−（４−ブロモフェニル）アクリル酸のエチルエステル１０ｇのテトラヒドロフラン（１００ｃｍ３）溶液に、Ｃ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルメタン−ジアミン１３．５ｃｍ３を加え、混合物を溶媒の還流下に３時間加熱する。２０℃付近の温度で１５時間攪拌後、反応混合物を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。残留物を酢酸エチルで取り、有機溶液を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して、２−（４−ブロモフェニル）−３−ジメチルアミノアクリル酸のエチルエステル１１．３ｇを黄色油状物の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＣＩ）：ｍ／ｚ２９８（ＭＨ＋）。
（実施例３５）
１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩
２−［３−（シクロへキス−２−エンイルオキシ）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン１．６ｇのジオキサン（２０ｃｍ３）溶液に、４Ｎ塩化水素含有ジオキサン１０ｃｍ３を加える。２０℃付近の温度で１５時間攪拌後、懸濁液を濾過し、固体をジオキサンで１回、次にジイソプロピルエーテルで３回洗い、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩５５ｍｇを白色粉末の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３０３７；２９４３；２６４４；２５４１；１６３３；１６０６；１５７７；１４５４；１１７９；７８２および６８５ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：１．４０（ｍｔ：１Ｈ）；１．６０〜１．９０（ｍｔ：５Ｈ）；２．９５（ｍｔ：２Ｈ）；３．３５〜３．５５（ｍｔ：４Ｈ）；４．５７（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．５８（ｍｔ：１Ｈ）；８．１５（広いｄ、Ｊ＝７Ｈｚ：１Ｈ）；８．３１（広いｔ、Ｊ＝７Ｈｚ：１Ｈ）；８．６１（広いｄ、Ｊ＝５Ｈｚ：１Ｈ）；８．６９（広いｓ：１Ｈ）；１０．６４（未分離ピーク：１Ｈ）。
２−［３−（シクロへキス−２−エンイルオキシ）−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジンは、下記のようにして製造することができる。
アルゴン雰囲気下に攪拌しながら、水素化ナトリウム（液体ワセリン中７５％品）５００ｍｇのジメチルホルムアミド（１５ｃｍ３）懸濁液に２−［３−（シクロへキス−２−エンイルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン１．５ｇのジメチルホルムアミド（２０ｃｍ３）懸濁液を加える。５０℃で３０分間加熱後、混合物を２０℃付近の温度で３０分間攪拌し、１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩１．６ｇの溶液を加える。反応媒体を２０℃付近の温度で１５時間攪拌し、水に投入する。水相を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して黄色油状物を得る。これを、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）アルミナＣＴＢ１でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（９０／１０体積比）］。分画を減圧下に濃縮した後、２−［３−（シクロへキス−２−エンイルオキシ）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン１．６ｇを淡黄色油状物の形態で得る。
質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ３５２（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ２７１［（Ｍ−Ｃ６Ｈ９）＋］、ｍ／ｚ１１１（Ｃ７Ｈ１３Ｎ＋・）、ｍ／ｚ９８（Ｃ６Ｈ１２Ｎ＋）。
２−［３−（シクロへキス−２−エンイルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジンは、下記のようにして製造することができる。
１−（３−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イルピラゾール−１−イル）エタノン７．１ｇのメチルエチルケトン（７０ｃｍ３）懸濁液を攪拌しながら、これに炭酸カリウム５．４ｇおよび３−ブロモシクロヘキセン４．６ｃｍ３を加える。混合物を溶媒の還流下に４時間加熱し、冷却して２０℃付近の温度とし、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。残留物をテトラヒドロフラン５０ｃｍ３およびメタノール５０ｃｍ３で取り、媒体の可溶化が完了するまで、水とともに５Ｎ水酸化ナトリウム７ｃｍ３を加える。２０℃付近の温度で１５時間攪拌後、反応媒体を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。反応粗取得物を酢酸エチルおよび水で取る。不溶固体を濾過し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、２−［３−（シクロへキス−２−エンイルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン５．３ｇを白色粉末の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３１８０；２９２８；２７２３；１６０２；１５３３；１４９７；１４６３；１２８８；１０６５；７８６および７００ｃｍ−１。
１−（３−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イルピラゾール−１−イル）エタノンは、下記のようにして製造することができる。
攪拌およびアルゴン雰囲気下に、４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩７．３ｇのピリジン（７０ｃｍ３）溶液を加熱して１００℃とし、無水酢酸３．７５ｃｍ３を滴下する。１００℃で１．５時間加熱後、反応媒体を冷却して２０℃付近の温度とし、氷冷水１５０ｃｍ３に投入する。生成した沈澱を濾過し、水で３回洗浄し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、１−（３−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イルピラゾール−１−イル）エタノン７．１ｇを淡黄色固体の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３１５７；２３９６；１７１９；１６０８；１３９１；１２７４；１２２３；１０００；９２９；７９０および６１８ｃｍ−１。
４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩は、下記のようにして製造することができる。
攪拌しながら、３−ジメチルアミノ−２−ピリジン−２−イルアクリル酸のエチルエステル１８ｇおよびヒドラジン１水和物３．９５ｃｍ３のエタノール（１２０ｃｍ３）溶液を溶媒の還流下に３時間加熱する。反応混合物を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮し、３Ｎ塩化水素含有エタノールを加え、混合物を氷浴で冷却する。生成固体を濾過し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩１１．３ｇを黄色固体の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３１６６；１６４４；１６２０；１５８７；１５５１；１４３０；１２０９；１１５９；９０７；７７４および５１８ｃｍ−１。
３−ジメチルアミノ−２−ピリジン−２−イルアクリル酸のエチルエステルは、下記のようにして製造することができる。
１２−ピリジン−２−イルアクリル酸のエチルエステル３ｇのテトラヒドロフラン（１００ｃｍ３）溶液にＣ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−メタンジアミン２０ｃｍ３を加え、溶媒の還流下に１５時間加熱を行い、反応混合物を冷却して２０℃付近の温度とし、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。得られた褐色油状物を、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（９０／１０体積比）］。分画を減圧下に濃縮した後、３−ジメチルアミノ−２−ピリジン−２−イルアクリル酸のエチルエステル１８ｇを橙赤色油状物の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＣＣｌ４）：２９８０；２９２９；１６８６；１６１９；１６０２；１２９７；１２７１；１２１９；１０９６および１０８５ｃｍ−１。
（実施例３６）
１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩・１水和物
４−［３−ベンジルオキシ−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン７２０ｍｇのエタノール（７ｃｍ３）溶液を攪拌しながら、これに１２Ｎ塩酸７ｃｍ３を加える。溶媒の還流下に７時間、および２０℃付近の温度で１５時間後、反応媒体を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。残留物をエタノールで取り、混合物を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。この操作を２回繰り返し、エタノールを固体に加え、混合物を溶媒の還流下に加熱する。溶液を氷浴で冷却後、生成結晶を濾過し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩・１水和物３００ｍｇを白色固体の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３４９５；３４１４；３１９７；２９３４；２６５２；２５４５；１６３７；１５９９；１５４０；１５１３；１２０６；８１３および５２３ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：１．３０〜１．６０（非常に広い未分離ピーク：１Ｈ）；１．６０〜１．９０（ｍｔ：５Ｈ）；２．８５〜３．０５（未分離ピーク：２Ｈ）；３．３０〜３．４５（ｍｔ：２Ｈ）；３．４９（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；４．５４（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；８．１２（広いｄ、Ｊ＝７Ｈｚ：２Ｈ）；８．６７（ｓ：１Ｈ）；８．６９（広いｄ、Ｊ＝７Ｈｚ：２Ｈ）；１１．７５（未分離ピーク：１Ｈ）。
４−［３−ベンジルオキシ−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジンは、下記のようにして製造することができる。
アルゴン雰囲気下に攪拌しながら、水素化ナトリウム（液体ワセリン中７５％品）２３０ｍｇのジメチルホルムアミド（１０ｃｍ３）懸濁液に４−（３−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン７２０ｍｇのジメチルホルムアミド（２０ｃｍ３）溶液を加える。５０℃で３０分間加熱後、混合物を２０℃付近の温度で３０分間攪拌し、１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩７４０ｍｇの溶液を加える。反応媒体を２０℃付近の温度で１５時間攪拌し、水に投入する。水相を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して橙赤色油状物を得る。これを、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）アルミナＣＴＢ１でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（９０／１０、次に８０／２０体積比）］。分画を減圧下に濃縮した後、４−［３−ベンジルオキシ−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン７２０ｍｇを淡黄色油状物の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＣＨ２Ｃｌ２）：２９４０；１６０４；１５７３；１５１３；１４５３；１３６３；１１７２；９９２；８１５；６７６および５３４ｃｍ−１。
４−（３−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジンは、下記のようにして製造することができる。
１−（３−ヒドロキシ−４−ピリジン−４−イルピラゾール−１−イル）エタノン２．４ｇのメチルエチルケトン（２５ｃｍ３）懸濁液を攪拌しながら、これに炭酸カリウム１．８ｇおよび臭化ベンジル１．５５ｃｍ３を加える。混合物を溶媒の還流下に３時間加熱し、冷却して２０℃付近の温度とし、濾過する。濾液を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。得られた褐色油状物を、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：酢酸エチル／シクロヘキサン（８０／２０体積比）］。分画を減圧下に濃縮した後、４−（３−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン７２０ｍｇを白色固体の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：５．２７（ｓ：２Ｈ）；７．３６（ｔｔ、Ｊ＝７．５および１．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．４４（ｔｔ、Ｊ＝７．５および１．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．５２（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．６６（ｄｄ、Ｊ＝５および２Ｈｚ：２Ｈ）；８．３３（ｓ：１Ｈ）；８．４７（ｄｄ、Ｊ＝５および２Ｈｚ：２Ｈ）；１２．２５〜１２．５０（未分離ピーク：１Ｈ）。
１−（３−ヒドロキシ−４−ピリジン−４−イルピラゾール−１−イル）エタノンは、下記のようにして製造することができる。
攪拌しながらアルゴン雰囲気下に、４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩２．５ｇのピリジン（２５ｃｍ３）懸濁液を加熱して１００℃とし、無水酢酸１．２５ｃｍ３を滴下する。１００℃で２時間加熱後、反応媒体を氷浴で冷却する。生成固体を濾過し、水と次にヘプタンで洗浄し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、１−（３−ヒドロキシ−４−ピリジン−４−イルピラゾール−１−イル）エタノンを得る。これを直接次の段階で用いる。
４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩は、下記のようにして製造することができる。
３−ジメチルアミノ−２−ピリジン−４−イルアクリル酸のエチルエステル１２．４６ｇおよびヒドラジン・１水和物２．７５ｃｍ３のエタノール（８０ｃｍ３）溶液を攪拌しながら、溶媒の還流下に３時間加熱する。反応混合物を氷浴で冷却し、生成固体を濾過し、水で取る。懸濁液を１Ｎ塩酸でｐＨ６に調節し、濾過する。得られた固体を水で洗浄し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩５．１ｇを黄色固体の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３３５５；２４６４；２０５９；１９６５；１６３７；１５７５；１５２７；１２０７；１１９３；１０７５；１０２２；９１４；８３８および５１９ｃｍ−１。
３−ジメチルアミノ−２−ピリジン−４−イル−アクリル酸のエチルエステルは、下記のようにして製造することができる。
２−ピリジン−４−イルアクリル酸のエチルエステル１５ｃｍ３のテトラヒドロフラン（１００ｃｍ３）溶液にＣ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルメタンジアミン２４ｃｍ３を加え、溶媒の還流下に１５時間加熱を行い、反応混合物を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。残留物を酢酸エチルで取り、有機溶液を水で２回、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。得られた褐色油状物を、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（９０／１０体積比）］。分画を減圧下に濃縮した後、２−ピリジン−４−イルアクリル酸のエチルエステル１２．４６ｇを橙赤色油状物の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＣＣｌ４）：２９８１；１６９０；１５９６；１２８０；１２１８；１０９５および１０５１ｃｍ−１。
（実施例３７）
４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール
３−ベンジルオキシ−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩０．５ｇを、パラジウム／活性炭（１０％）１２．８ｍｇおよびエタノール２５ｃｍ３とともにオートクレーブに入れる。装置を、２５℃の温度で５時間にわたり５００ｋＰａの水素圧下に置く。冷却して２０℃付近の温度とした後、反応媒体をスーパーセルで濾過し、濾液をエタノール１００ｃｍ３で３回洗浄し、減圧下に（２ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた残留物を、５０ｋＰａの窒素圧下に塩化メチレンおよび２Ｎアンモニア含有メタノール溶液（９３／７体積比）の混合液を溶離液とするシリカゲルのカラム（粒径２０〜４５μ；直径１ｃｍ；高さ２５ｃｍ）でのクロマトグラフィーによって精製する。減圧下に（２ｋＰａ）濃縮を行い、４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール１６０ｍｇを白色固体の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：１．３０〜１．５５（ｍｔ：６Ｈ）；２．４０（広いｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ：４Ｈ）；２．６５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ：２Ｈ）；４．００（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ：２Ｈ）；７．１５（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ：２Ｈ）；７．６５（ｄｄ、Ｊ＝９および５．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．９１（ｓ：１Ｈ）；１０．３２（広いｓ：１Ｈ）。質量分析スペクトラム（ＥＩ）ｍ／ｚ２８９（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ９８（基準ピーク）。
３−ベンジルオキシ−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
アルゴン雰囲気下に、３−ベンジルオキシ−４−ブロモ−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール０．８０ｇ、４−フルオロフェニルボロン酸１．１２ｇ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．２０ｇおよびリン酸カリウム１．８８ｇの１，２−ジメトキシエタン（３０ｃｍ３）懸濁液を、反応媒体の沸点で１４時間攪拌する。冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液３０ｃｍ３を混合物に加え、これを酢酸エチル３０ｃｍ３で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物を、酢酸エチルおよびメタノールの混合液（３０／１体積比）を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。分画を減圧下に濃縮した後、黄色様油状物０．５７ｇを得て、これをそのまま次の段階で用いる。３−ベンジルオキシ−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール０．５７ｇをジエチルエーテル５ｃｍ３および４Ｎ塩酸のジエチルエーテル溶液０．５ｃｍ３で取る。生成した沈澱を濾過し、乾燥する。３−ベンジルオキシ−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール０．５ｇを得る。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：１．２５〜１．５０（ｍｔ：１Ｈ）；１．６０〜１．８５（ｍｔ：５Ｈ）；２．９１（ｍｔ：２Ｈ）；３．４４（非常に広いｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ：２Ｈ）；３．５２（ｍｔ：２Ｈ）；４．４７（広いｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；５．３４（ｓ：２Ｈ）；７．７２（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ：２Ｈ）；７．３０〜７．４５（ｍｔ：３Ｈ）；７．５１（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．６８（ｄｄ、Ｊ＝９および６Ｈｚ：２Ｈ）；８．１６（ｓ：１Ｈ）；９．７０〜１０．００（未分離ピーク：１Ｈ）。
３−ベンジルオキシ−４−ブロモ−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
５℃付近の温度で、３−ベンジルオキシ−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩８ｇの脱水ジメチルホルムアミド（１００ｃｍ３）溶液に、水素化ナトリウム（液体ワセリン中７５質量％品）５．６ｇおよび脱水ジメチルホルムアミド２５ｃｍ３を徐々に加える。室温で１時間攪拌後、１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩６．９３ｇおよび脱水ジメチルホルムアミド３０ｃｍ３を少量ずつ加える。室温で２１時間攪拌後、水をゆっくり加えることで過剰の水素化ナトリウムを分解し、反応媒体を水１ｄｍ３に入れ、酢酸エチル２００ｃｍ３で２回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた油状残留物をアセトン２０ｃｍ３で取り、シュウ酸３．６ｇのアセトン（３０ｃｍ３）溶液に入れる。生成固体を磨砕し、濾過によって単離し、室温で乾燥させて、３−ベンジルオキシ−４−ブロモ−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール・シュウ酸塩１１．３ｇを得る。このシュウ酸塩５ｇに飽和炭酸水素ナトリウム溶液５０ｃｍ３を加え、混合物を酢酸エチル１００ｃｍ３で２回で抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。こうして、３−ベンジルオキシ−４−ブロモ−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール３．８４ｇを明色油状物の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：１．２５〜１．５５（ｍｔ：６Ｈ）；２．３５（広いｔ、Ｊ＝５Ｈｚ：４Ｈ）；２．６１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；４．０４（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；５．２０（ｓ：２Ｈ）；７．３０〜７．５０（ｍｔ：５Ｈ）；７．８１（ｓ：１Ｈ）。
３−ベンジルオキシ−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩は、下記のようにして製造することができる。
冷却しておいた３−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール８．７６ｇおよび炭酸ナトリウム１１ｇの塩化メチレン（１００ｃｍ３）懸濁液に、臭素２．６ｃｍ３の塩化メチレン（５０ｃｍ３）溶液を０．５時間かけて滴下し、攪拌しながら約５℃に維持する。この温度で０．５時攪拌後、０．１Ｎチオ硫酸ナトリウム溶液２０ｃｍ３を混合物に加え、これを約５℃でさらに１時間攪拌し、塩化メチレン１００ｃｍ３を加え、混合物を沈降によって分離する。有機相を再度水５０ｃｍ３で抽出し、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた油状残留物を６Ｎ塩化水素含有ジオキサン１０ｃｍ３で取り、生成固体をエチルエーテル中で磨砕し、濾過によって単離する。こうして３−ベンジルオキシ−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール１２．５ｇを白色固体の形態で得て、これは８０℃（分解を伴う）付近で融解する。
質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ２５２（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ９１（基準ピーク）。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：５．２２（ｓ：２Ｈ）；７．３０〜７．５０（ｍｔ：５Ｈ）；７．８１（ｓ：１Ｈ）；１１．８０〜１２．７０（非常に広い未分離ピーク：１Ｈ）。
３−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
３−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩１０．６ｇに飽和炭酸水素ナトリウム溶液５０ｃｍ３を加え、混合物を塩化メチレン１５０ｃｍ３で２回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させて、３−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール８．７６ｇを油状物の形態で得て、これをそのまま次の段階で用いる。
３−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩は、下記のようにして製造することができる。
１−（３−ヒドロキシピラゾール−１−イル）−エタノン１１ｇ、炭酸カリウム１２．５ｇおよび臭化ベンジル１１．３ｃｍ３（１６．２５ｇ）の２−ブタノン（２５０ｃｍ３）懸濁液を、混合物の沸点で１．２５時間攪拌する。不溶無機物を濾過によって除去し、濾液を減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた油状残留物をテトラヒドロフラン１５０ｃｍ３およびメタノール１００ｃｍ３の混合液に溶かし、１０Ｍ水酸化ナトリウム溶液４ｃｍ３をこれに加える。室温で０．６５時間攪拌後、混合物を減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られたペースト状残留物を酢酸エチル２５０ｃｍ３で取り、ブライン１０ｃｍ３で２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮する。１Ｎ塩化水素含有エーテル１００ｃｍ３を残留物に加え、生成固体を磨砕し、濾過によって単離する。固体を約６０℃でイソプロパノール２５０ｃｍ３に溶解させ、第１の結晶が現れるまで混合物を部分的に濃縮し、酢酸イソプロピル５ｃｍ３を加え、混合物を冷却して約０℃とする。濾過および乾燥後、３−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩１０．６ｇをサーモンピンク結晶の形態で得て、これは１００℃で融解する。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：５．１６（ｓ：２Ｈ）；５．７５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ：１Ｈ）；７．３０〜７．５０（ｍｔ、５Ｈ）；７．５７（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ：１Ｈ）。
１−（３−ヒドロキシピラゾール−１−イル）エタノンは、下記のようにして製造することができる。
予め加熱して９５℃としておいた１Ｈ−ピラゾール−３−オール（ＣＡＳ６０４５６−９２−０）８．４ｇのピリジン（３８ｃｍ３）溶液に、無水酢酸９．５ｃｍ３のピリジン（１８ｃｍ３）溶液を０．３３時間かけて徐々に加え、この温度を１時間維持する。混合物を減圧下に（３ｋＰａ）濃縮する。残留懸濁液にエチルエーテル１００ｃｍ３を加え、これを磨砕して結晶化を終了させる。濾過および乾燥後、１−（３−ヒドロキシピラゾール−１−イル）エタノン１１ｇを白色様結晶の形態で得て、これは約２１５℃で昇華する。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：２．５０（ｓ：３Ｈ）；６．０２（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ：１Ｈ）；８．１５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ：１Ｈ）；１０．８０〜１１．２０（未分離ピーク：１Ｈ）．
（実施例３８）
４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩
３−ベンジルオキシ−４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール６００ｍｇのエタノール（４．５ｃｍ３）および１２Ｎ塩酸（４．５ｃｍ３）溶液を、１００℃付近の温度で７時間にわたり還流させる。２０℃付近の温度まで冷却後、反応媒体を減圧下に（２ｋＰａ）濃縮して乾固させ、残留物をジイソプロピルエーテルおよびアセトンの混合液から沈澱させる。４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩４６４ｍｇを白色粉末の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３４２８；２９５１；２６４２；２５３８；１６１５；１５９１；１５３３；１４５６；１２７５；１２１９；１１５９；１０１２；８５６および８０６ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：１．４１（ｍｔ：１Ｈ）；１．６０〜１．８５（ｍｔ：５Ｈ）；２．９４（未分離ピーク：２Ｈ）；３．４６（ｍｔ：４Ｈ）；４．４１（ｍｔ：２Ｈ）；７．３４（広いｄ、Ｊ＝８Ｈｚ：２Ｈ）；７．７６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ：２Ｈ）；８．０９（ｓ：１Ｈ）；１０．０４（広い未分離ピーク：１Ｈ）；１０．６２（広いｓ：１Ｈ）。
３−ベンジルオキシ−４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
３−ベンジルオキシ−４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール５６０ｍｇの脱水ジメチルホルムアミド（１５ｃｍ３）溶液を、攪拌しながら不活性雰囲気下に冷却して−５℃付近の温度とし、水素化ナトリウムの液体ワセリン中７５％品１４０ｍｇを反応媒体に少量ずつ加え、温度を約２０℃に戻す。１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩４３１ｍｇを加え、この温度での攪拌を１５時間維持する。反応媒体を氷冷水３００ｃｍ３および酢酸エチル３００ｃｍ３で取る。有機相を沈降によって分離し、水２００ｃｍ３で洗浄し、減圧下に（２ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物を、塩化メチレンおよびメタノールの混合液（９５／５体積比）を溶離液とするＦＣ５０ＳＩ−ＨＰシリカカートリッジで精製する。得られた生成物を再度、塩化メチレンおよびメタノールの混合液（９８／２体積比）を溶離液とするＦＣ５０ＳＩ−ＨＰシリカカートリッジで精製する。３−ベンジルオキシ−４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール６００ｍｇを無色油状物の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＣＩ）：ｍ／ｚ４４６（［Ｍ＋Ｈ］＋）（基準ピーク）。
３−ベンジルオキシ−４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
１−（トルエン−４−スルホニル）−３−ベンジルオキシ−４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール１．０７ｇ、１Ｎフッ化ｎ−テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液５ｃｍ３およびテトラヒドロフラン５０ｃｍ３を攪拌しながら、溶媒の還流下に１５時間加熱する。反応媒体を冷却して２０℃付近の温度とし、酢酸エチル３００ｃｍ３および水１００ｃｍ３で取る。有機相を沈降によって分離し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた残留物を、塩化メチレンを溶離液とするＦＣ５０ＳＩ−ＨＰシリカカートリッジで精製する。３−ベンジルオキシ−４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール５６０ｍｇを粉末の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ３３４（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ９１（基準ピーク）。
３−ベンジルオキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
三頸フラスコに入った３−ベンジルオキシ−４−ヨード−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール１．５ｇのトルエンおよびエタノール混合液（４／１体積比）（４０ｃｍ３）溶液に、４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸２．０４ｇ、２Ｎ炭酸カリウム水溶液４．９６ｃｍ３およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム４９６ｍｇを加える。その反応媒体が入った三頸フラスコを、１２０℃付近の温度まで予熱した浴に入れ、この温度で９０分間攪拌を続ける。混合物を冷却して２０℃付近の温度とし、スーパーセルで濾過する。濾液を酢酸エチル３００ｃｍ３および水１００ｃｍ３で取る。有機相を沈降によって分離し、減圧下に（２ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（９０／１０体積比）を溶離液とするＦＣ５０ＳＩ−ＨＰシリカカートリッジで精製する。３−ベンジルオキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール１．０７ｇを黄色粉末の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＣＩ）：ｍ／ｚ４８９（［Ｍ＋Ｈ］＋）、ｍ／ｚ３３５（基準ピーク）。
３−ベンジルオキシ−４−ヨード−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
３−ベンジルオキシ−４−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピラゾール５ｇのジメチルホルムアミド（１１０ｃｍ３）溶液を、不活性雰囲気下に攪拌しながら冷却して−５℃付近の温度とする。水素化ナトリウム液体ワセリン中７５％品５８７ｍｇを少量ずつ加え、混合物を２０℃付近の温度に戻す。パラトルエンスルホニルクロライド４．４ｇを加え、攪拌をその温度で１５時間維持する。反応媒体を氷冷水３００ｃｍ３および酢酸エチル５００ｃｍ３で取る。有機相を沈降によって分離し、水３００ｃｍ３および飽和塩化ナトリウム水溶液３００ｃｍ３で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化する。３−ベンジルオキシ−４−ヨード−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール７．２４ｇを粉末の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ２９９、ｍ／ｚ９１（基準ピーク）。
３−ベンジルオキシ−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
３−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール０．３２ｇ、酢酸ナトリウム０．３ｇおよびヨウ素０．６５ｇのクロロホルム（５０ｃｍ３）懸濁液を室温で２６時間攪拌する。０．５Ｎチオ硫酸ナトリウム溶液５０ｃｍ３を混合物に加え、これを脱色が認められるまで攪拌し、沈降によって分離する。水相をクロロホルム２５ｃｍ３で再度抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮する。得られた残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（８０／２０体積比）を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。分画を減圧下に濃縮した後、無色油状物を得て、これは急速に結晶化し、Ｒｆ値０．６［シクロヘキサンおよび酢酸エチル混合液（５０／５０体積比）、シリカゲル６０Ｆ２５４のプレート、参照番号１０５７１９、メルク］を有する白色固体の形態で３−ベンジルオキシ−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール０．４ｇを与える。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ３００（Ｍ＋・）（基準ピーク）。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：５．２２（ｓ：２Ｈ）；７．３０〜７．５０（ｍｔ：５Ｈ）；７．７４（ｓ：１Ｈ）；１２．２０〜１２．６０（広い未分離ピーク：１Ｈ）。
（実施例３９）
４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩
１−｛２−［３−（シクロへキス−２−エンイルオキシ）−４−フェニルピラゾール−１−イル］−１−メチルエチル）ピペリジン１５０ｍｇの脱水メタノール（５ｃｍ３）中混合物に、２０℃付近の温度で、４Ｎ塩酸のジオキサン溶液２ｃｍ３を加える。反応媒体をその温度で２０時間攪拌し、減圧下に（２ｋＰａ）濃縮して乾固させ、塩化メチレン２０ｃｍ３で取る。溶液を減圧下に（２ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物をジイソプロピルエーテル２０ｃｍ３で沈澱させる。４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩１１０ｍｇを黄色固体の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３４３１；２９４９；２６５１；２５２１；１６０６；１５８０；１５２７；１４５１；１１７５；１１２１；１０１２；７６５；６９８および６７２ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：１．２４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：３Ｈ）；１．４４（ｍｔ：１Ｈ）；１．６５〜１．９５（ｍｔ：５Ｈ）；２．９５（ｍｔ：１Ｈ）；３．１０（ｍｔ：１Ｈ）；３．３５〜３．５５（ｍｔ：２Ｈ）；３．７１（ｍｔ：１Ｈ）；４．２１（ｄｄ、Ｊ＝１４．５および７．５Ｈｚ：１Ｈ）；４．４３（ｄｄ、Ｊ＝１４．５および５．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．１５（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３４（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．６６（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；８．０１（ｓ：１Ｈ）；９．５１（未分離ピーク：１Ｈ）；１０．５１（ｓ：１Ｈ）。
１−（２−［３−（シクロへキス−２−エンイルオキシ）−４−フェニルピラゾール−１−イル］−１−メチルエチル）ピペリジンは、下記のようにして製造することができる。
メタンスルホン酸２−［３−（シクロへキス−２−エンイルオキシ）−４−フェニルピラゾール−１−イル］−１−メチルエチルエステル０．５ｇ、ピペリジン０．４ｃｍ３および炭酸カリウム１．０ｇのジメチルホルムアミド（２０ｃｍ３）中混合物を、８０℃付近の温度で６時間攪拌しながら加熱し、次に２０℃付近の温度で１５時間攪拌する。反応媒体を水１００ｃｍ３および酢酸エチル１００ｃｍ３で取る。有機相を沈降によって分離し、水１００ｃｍ３で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｃｍ３で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物を、５０ｋＰａの窒素圧下にシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（８０／２０体積比）を溶離液とするシリカゲルのカラムでの（粒径２０〜４５μｍ；直径２ｃｍ；高さ４０ｃｍ）クロマトグラフィーによって精製する。分画を減圧下に濃縮した後（２ｋＰａ）、１−（２−［３−（シクロへキス−２−エンイルオキシ）−４−フェニルピラゾール−１−イル］−１−メチルエチル｝ピペリジン１５０ｍｇを黄色油状物の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ３６５（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ１１２（基準ピーク）。
メタンスルホン酸２−［３−（シクロへキス−２−エンイルオキシ）−４−フェニルピラゾール−１−イル］−１−メチルエチルエステルは、下記のようにして製造することができる。
１−［３−（シクロへキス−２−エンイルオキシ）−４−フェニルピラゾール−１−イル］−プロパン−２−オール５５０ｍｇの塩化メチレン（３０ｃｍ３）溶液を２０℃付近の温度で攪拌しながら、これにメタンスルホニルクロライド１ｃｍ３およびトリエチルアミン２．５９ｃｍ３を加える。反応媒体を２０℃付近の温度で７時間攪拌し、蒸留水５０ｃｍ３および酢酸エチル５０ｃｍ３で取る。有機相を沈降によって分離し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（８０／２０体積比）を溶離液とする５０ｋＰａの窒素圧下にシリカゲルのカラム（粒径２０〜４５μ；直径４ｃｍ；高さ６０ｃｍ）でのクロマトグラフィーによって精製する。分画を減圧下に濃縮した後（２ｋＰａ）、メタンスルホン酸２−［３−（シクロへキス−２−エンイルオキシ）−４−フェニルピラゾール−１−イル］−１−メチルエチルエステル３００ｍｇを無色油状物の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ２９６（基準ピーク）。
１−［３−（シクロへキス−２−エンイルオキシ）−４−フェニルピラゾール−１−イル］プロパン−２−オールは、下記のようにして製造することができる。
不活性雰囲気下に攪拌しながら脱水ジメチルホルムアミド２５ｃｍ３に、３−（シクロへキス−２−エンイルオキシ）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール２．４ｇを溶かす。２０℃付近の温度で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２．２４ｇ、次にメチルオキシラン０．７ｃｍ３を加える。反応媒体を６０℃付近の温度で１時間加熱する。追加のメチルオキシラン０．７ｃｍ３を加え、混合物を６０℃付近の温度で１時間加熱する。混合物を冷却して２０℃付近の温度とし、水２００ｃｍ３および酢酸エチル２００ｃｍ３で取る。有機相を沈降によって分離し、水２００ｃｍ３で３回、および飽和塩化ナトリウム水溶液２００ｃｍ３で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物を、５０ｋＰａの窒素圧下にシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（８０／２０体積比）を溶離液とするシリカゲルのカラム（粒径２０〜４５μ；直径４ｃｍ；高さ５０ｃｍ）でのクロマトグラフィーによって精製する。分画を減圧下に濃縮した後（２ｋＰａ）、１−［３−（シクロへキス−２−エンイルオキシ）−４−フェニルピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール４５０ｍｇを無色油状物の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ２９８（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ２１８、ｍ／ｚ１７３（基準ピーク）。
（実施例４０）
３−（４−フェニルピラゾール−１−イルメチル）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］−オクタン・２塩酸塩
水素化ナトリウム液体ワセリン中７５％品０．４ｇおよびジメチルホルムアミド１０ｃｍ３の混合物に、３−（ピラゾール−１−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン０．４ｇのジメチルホルムアミド（５ｃｍ３）溶液を加える。反応媒体を５０℃付近の温度で約１時間加熱し、溶液を冷却して２０℃付近の温度とする。３−クロロ−メチルキヌクリジン１．７５ｇをゆっくり加え、反応媒体を５０℃付近の温度で１６時間加熱し、冷却して２０℃付近の温度とする。混合物を水１００ｃｍ３および酢酸エチル１００ｃｍ３で取る。有機相を沈降によって分離し、水１００ｃｍ３で２回、そして飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｃｍ３で洗浄し、減圧下に（２ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物を、５０ｋＰａの窒素圧下に酢酸エチルおよび次に酢酸エチルおよびメタノールの混合液（９８／２、９５／５、そして９０／１０体積比）を溶離液とし、６０ｃｍ３の分画を回収するアルミナＣＴＢ１のカラム（直径３ｃｍ；高さ４０ｃｍ）でのクロマトグラフィーによって精製する。分画１４〜２０を減圧下に濃縮する。得られた残留物、窒素圧（５０ｋＰａ）下に酢酸エチルおよび次に酢酸エチルおよびメタノールの混合液（９８／２、９５／５そして９０／１０体積比）を溶離液とし、６０ｃｍ３の分画を回収するアルミナＣＴＢ１のカラム（直径３ｃｍ；高さ４０ｃｍ）でのクロマトグラフィーによって再度精製する。分画１４〜２０を減圧下に濃縮する。３−（４−フェニルピラゾール−１−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン１５０ｍｇを得る。４．７Ｎ塩酸のイソプロピルエーテル溶液１．２ｃｍ３およびエタノール５ｃｍ３を用いて、２塩酸塩を製造する。３−（４−フェニルピラゾール−１−イル−メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン・２塩酸塩２３０ｍｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ値（ｐｐｍ））：１．６５〜１．９５（ｍｔ：４Ｈ）；２．００〜２．１５（ｍｔ：１Ｈ）；２．６２（ｍｔ：１Ｈ）；２．９７（広いｄｄ、Ｊ＝１３および７Ｈｚ：１Ｈ）；３．１０〜３．４０（ｍｔ：５Ｈ）；４．２５（ｄｄ、Ｊ＝１３および８Ｈｚ：１Ｈ）；４．３２（ｄｄ、Ｊ＝１３および８Ｈｚ：１Ｈ）；７．２１（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．５９（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．９４（ｓ：１Ｈ）；８．２５（ｓ：１Ｈ）；１０．４４（未分離ピーク：１Ｈ）。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ２６７（Ｍ＋・）（基準ピーク）、ｍ／ｚ１８３、ｍ／ｚ１２３。
４−フェニル−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
４−フェニル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール１．０４４ｇ、１Ｎフッ化ｎ−テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液７ｃｍ３およびテトラヒドロフラン３５ｃｍ３を７０℃付近の温度で６時間加熱する。追加の１Ｎフッ化ｎ−テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液３．５ｃｍ３を加え、加熱をその温度で１５時間続ける。反応媒体を冷却して２０℃付近の温度とし、減圧下に（２ｋＰａ）濃縮して乾固させ、酢酸エチル１００ｃｍ３および水１００ｃｍ３で取る。有機相を沈降によって分離し、水１００ｃｍ３および飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｃｍ３で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた残留物を塩化メチレン２０ｃｍ３で取る。沈澱を濾過し、乾燥させる。４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール０．４ｇを白色粉末の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ１４４（Ｍ＋・）（基準ピーク）。
４−フェニル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
４−ヨード−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール８．７ｇの１，２−ジメトキシエタン（２００ｃｍ３）溶液を不活性雰囲気下に攪拌しながら、これにフェニルボロン酸１１．７２ｇを加える。反応媒体を加熱して１１０℃とし、微粉砕第三リン酸カリウム２０．６３ｇおよびビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウムクロライド２．１８ｇを加える。混合物を溶媒の還流下に３時間加熱し、冷却して２０℃付近の温度とし、スーパーセルで濾過する。濾液を酢酸エチル２５０ｃｍ３で取り、水１００ｃｍ３および飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｃｍ３で８回洗浄する。有機相を沈降によって分離し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物を、５０ｋＰａの窒素圧下にシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（７０／３０体積比）を溶離液とし、２０ｃｍ３の分画を回収するシリカゲルのカラムでの（粒径２０〜４５μ；直径６ｃｍ；高さ４５ｃｍ）クロマトグラフィーによって精製する。分画６〜１２を減圧下に濃縮する。４−フェニル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール４．０４ｇを、白色結晶の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ２９８（Ｍ＋・）（基準ピーク）、ｍ／ｚ２３４、ｍ／ｚ９１。
４−ヨード−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール１０ｇのジメチルホルムアミド（３００ｃｍ３）溶液を不活性雰囲気下に攪拌し、これを冷却して−３℃付近の温度とする。水素化ナトリウム液体ワセリン中７５％品１．８ｇを５分間かけて加え、温度を約２０℃に戻す。パラトルエンスルホニルクロライド１３．９ｇを加え、攪拌をこの温度で３時間維持する。反応媒体を氷１００ｇと次に水７００ｃｍ３および酢酸エチル７００ｃｍ３で取る。有機相を沈降によって分離し、水３００ｃｍ３で９回、および塩化ナトリウム水溶液１００ｃｍ３で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２ｋＰａ）濃縮する。残留物をジイソプロピルエーテル１０００ｃｍ３から再結晶する。４−ヨード−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール１０．９ｇを白色結晶の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ３４８（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ２８４、ｍ／ｚ９１（基準ピーク）。
（実施例４１）
４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩
本生成物は、３−ベンジルオキシ−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール４００ｍｇ、１２Ｎ塩酸３．３ｃｍ３およびエタノール３．３ｃｍ３を用い、４−（４−トリフルオロ−メトキシフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オールの製造について記載の手順に従って製造される。媒体をジイソプロピルエーテルで取り、焼結ガラスで濾過する。濾液をエタノールから沈澱させる。予想される生成物１６０ｍｇを粉末の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：１．２５〜１．５０（ｍｔ：１Ｈ）；１．６０〜１．９０（ｍｔ：５Ｈ）；２．８０〜３．００（未分離ピーク：２Ｈ）；３．３５〜３．５０（ｍｔ：４Ｈ）；４．４０（広いｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．００（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．０３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．９７（ｓ：１Ｈ）；１０．００〜１０．３０（未分離ピーク：１Ｈ）；１０．７８（広いｓ：１Ｈ）。質量分析スペクトラム（ＣＩ）：ｍ／ｚ３１２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（基準ピーク）。
３−ベンジルオキシ−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
本生成物は、３−ベンジルオキシ−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール３４５ｍｇ、水素化ナトリウム液体ワセリン中７５％品１００ｍｇ、１−（２−クロロエチル）ピペリジン３０５ｍｇおよび脱水ジメチルホルムアミド１０ｃｍ３を用い、３−ベンジルオキシ−４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾールの製造について記載の手順に従って製造される。塩化メチレンおよびメタノールの混合液（９５／５体積比）を溶離液とするＦＣ５０ＳＩ−ＨＰシリカカートリッジでの精製後に、予想される生成物４００ｍｇを橙赤色油状物の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＣＩ）：ｍ／ｚ４０２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（基準ピーク）。
３−ベンジルオキシ−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
本生成物は、３−ベンジルオキシ−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール７４０ｍｇ、１Ｎフッ化ｎ−テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液３．８ｃｍ３およびテトラヒドロフラン３８ｃｍ３を用い、３−ベンジルオキシ−４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾールの製造について記載の手順に従って製造される。塩化メチレンおよびメタノールの混合液（９５／５体積比）を溶離液とするＦＣ５０ＳＩ−ＨＰシリカカートリッジでの精製後、予想される生成物３４５ｍｇを淡褐色粉末の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ２９０（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ９１（基準ピーク）。
３−ベンジルオキシ−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
攪拌しながら不活性雰囲気下に、３−ベンジルオキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−４−トリブチル−スタンナニル−１Ｈ−ピラゾール１．８ｇのジオキサン（２０ｃｍ３）溶液に、２−ブロモ−５−クロロチオフェン５８９ｍｇ、トリス（トリフリル）ホスフィン３２．５ｍｇおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム３４．７ｍｇを加える。反応媒体を１００℃付近の温度で１５時間加熱する。混合物を冷却して２０℃付近の温度とし、スーパーセルで濾過する。濾液を減圧下に（２ｋＰａ）濃縮して乾固させ、シクロヘキサンで取る。不溶物を焼結ガラスで濾過し、濾液を減圧下に（２ｋＰａ）濃縮して乾固させ、得られた残留物を、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（９０／１０体積比）を溶離液とするＦＣ５０ＳＩ−ＨＰシリカカートリッジで精製する。３−ベンジルオキシ−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール２００ｍｇを黄色粉末の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ２８９およびｍ／ｚ９１（基準ピーク）。
３−ベンジルオキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−４−トリブチルスタンナニル−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
攪拌しながら不活性雰囲気下に、３−ベンジルオキシ−４−ヨード−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール４．４ｇのジメチルホルムアミド（４５ｃｍ３）溶液に、トリフェニルホスフィン３２５ｍｇ、１，１，１，２，２，２−ヘキサブチルジスタンナン５．９ｃｍ３および二酢酸パラジウム１４１．３ｍｇを加える。反応媒体を８０℃付近の温度で１時間加熱する。混合物を冷却して２０℃付近の温度とし、スーパーセルで濾過する。濾液を水２００ｃｍ３および酢酸エチル１００ｃｍ３で取る。有機相を沈降によって分離し、水１００ｃｍ３で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物を、５０ｋＰａの窒素圧下にシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（９５／５体積比）を溶離液とするシリカゲルのカラムでの（粒径２０〜４５μ；直径２ｃｍ；高さ４０ｃｍ）クロマトグラフィーによって精製する。３−ベンジルオキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−４−トリブチルスタンナニル−１Ｈ−ピラゾール４．５ｇを黄色油状物の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ６１８（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ５６１（基準ピーク）。
（実施例４２）
４−（３−メトキシフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩
本生成物は、３−ベンジルオキシ−４−（３−メトキシフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール７６０ｍｇ、１２Ｎ塩酸６．５ｃｍ３およびエタノール６．５ｃｍ３を用い、４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オールの製造について記載の手順に従って製造される。媒体を減圧下に（２ｋＰａ）濃縮して乾固させ、残留物をエタノールから沈澱させる。予想される生成物２３２ｍｇを粉末の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ値（ｐｐｍ））：１．２５〜１．５０（未分離ピーク：１Ｈ）；１．６０〜１．９０（ｍｔ：５Ｈ）；２．８０〜３．０５（未分離ピーク：２Ｈ）；３．３５〜３．５５（未分離ピーク：４Ｈ）；３．７８（ｓ：３Ｈ）；４．３８（ｍｔ：２Ｈ）；６．７２（ｄｄｄ、Ｊ＝７−６および３Ｈｚ：１Ｈ）；７．１５〜７．３０（ｍｔ：３Ｈ）；８．０５（ｓ：１Ｈ）；９．８０〜１０．１０（広い未分離ピーク：１Ｈ）；１０．４５（未分離ピーク：１Ｈ）。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ３０１（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ９８（基準ピーク）。
３−ベンジルオキシ−４−（３−メトキシフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
本生成物は、３−ベンジルオキシ−４−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール５９０ｍｇ、水素化ナトリウム液体ワセリン中７５％品１７６ｍｇ、１−（２−クロロエチル）ピペリジン５４２ｍｇおよび脱水ジメチルホルムアミド１０ｃｍ３を用い、３−ベンジルオキシ−４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾールの製造について記載の手順に従って製造される。塩化メチレンおよびメタノールの混合液（９８／２体積比）を溶離液とするＦＣ５０ＳＩ−ＨＰシリカカートリッジでの精製後、予想される生成物７６０ｍｇを無色油状物の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ９８（基準ピーク）。
３−ベンジルオキシ−４−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
本生成物は、３−ベンジルオキシ−４−（３−メトキシフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール１．３２ｇ、１Ｎフッ化ｎ−テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液６．９４ｃｍ３およびテトラヒドロフラン８０ｃｍ３を用い、３−ベンジルオキシ−４−（４トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾールの製造について記載の手順に従って製造される。ジエチルエーテルからの沈澱による精製および塩化メチレンおよびメタノールの混合液（９５／５体積比）を溶離液とするＦＣ５０ＳＩ−ＨＰシリカカートリッジでの精製後、予想される生成物５９０ｍｇを得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ２８０（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ９１（基準ピーク）。
３−ベンジルオキシ−４−（３−メトキシフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
本生成物は、３−ベンジルオキシ−４−ヨード−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール１．５ｇ、３−メトキシフェニル−ボロン酸１．５ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム４９６ｍｇおよび２Ｎ炭酸カリウム水溶液４９６ｃｍ３のトルエンおよびエタノール混合液（４／１体積比）３０ｃｍ３溶液を用い、３−ベンジルオキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾールの製造について記載の手順に従って製造される。シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（９０／１０体積比）を溶離液とするＦＣ５０ＳＩ−ＨＰシリカカートリッジでの精製後、予想される生成物１．１３ｇを淡黄色結晶の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ２７９およびｍ／ｚ９１（基準ピーク）。
（実施例４３）
４−（２−メトキシフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩
本生成物は、３−ベンジルオキシ−４−（２−メトキシフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール４５０ｍｇ、１２Ｎ塩酸３．８ｃｍ３およびエタノール３．８ｃｍ３を用い、４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オールの製造について記載の手順に従って製造される。媒体を減圧下に（２ｋＰａ）濃縮して乾固させ、残留物をアセトニトリルから沈澱させる。予想される生成物３８０ｍｇを黄色粉末の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：１．２５〜１．５０（ｍｔ：１Ｈ）；１．６０〜１．９０（ｍｔ：５Ｈ）；２．９４（ｍｔ：２Ｈ）；３．３０〜３．６０（ｍｔ：４Ｈ）；３．８６（ｓ：３Ｈ）；４．４４（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；６．９５（３重線の二重２重線、Ｊ＝７．５および１Ｈｚ：１Ｈ）；７．０５（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．１７（３重線の二重２重線、Ｊ＝７．５および１．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．９１（ｄｄ、Ｊ＝７．５および１．５Ｈｚ：１Ｈ）；８．０３（ｓ：１Ｈ）；１０．１０〜１０．３０（未分離ピーク：１Ｈ）；１０．２０〜１０．４５（広い未分離ピーク：１Ｈ）。
質量分析スペクトラム（ＣＩ）：ｍ／ｚ３０２（［Ｍ＋Ｈ］＋）（基準ピーク）。
３−ベンジルオキシ−４−（２−メトキシフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
本生成物は、３−ベンジルオキシ−４−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール３８２ｍｇ、水素化ナトリウム液体ワセリン中７５％品１１４ｍｇ、１−（２−クロロエチル）ピペリジン３５１ｍｇおよび脱水ジメチルホルムアミド１１ｃｍ３を用い、３−ベンジルオキシ−４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾールの製造について記載の手順に従って製造される。塩化メチレンおよびメタノールの混合液（９５／５体積比）を溶離液とするＦＣ５０ＳＩ−ＨＰシリカカートリッジでの精製後、予想される生成物４５０ｍｇを淡黄色油状物の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ９８（基準ピーク）。
３−ベンジルオキシ−４−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
本生成物は、３−ベンジルオキシ−４−（２−メトキシフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール７２０ｍｇ、１Ｎフッ化ｎ−テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液３．５ｃｍ３およびテトラヒドロフラン５０ｃｍ３を用い、３−ベンジルオキシ−４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾールの製造について記載の手順に従って製造される。塩化メチレンおよびメタノールの混合液（９５／５体積比）を溶離液とするＦＣ５０ＳＩ−ＨＰシリカカートリッジでの精製後、予想される生成物３８２ｍｇをピンク様ベージュ固体の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ２８０（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ９１（基準ピーク）。
３−ベンジルオキシ−４−（２−メトキシフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
本生成物は、３−ベンジルオキシ−４−ヨード−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール１ｇ、２−メトキシフェニルボロン酸１ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム３３０ｍｇおよび２Ｎ炭酸カリウム水溶液３．３ｃｍ３のトルエンおよびエタノール混合液（４／１体積比）１５ｃｍ３溶液を用い、３−ベンジルオキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾールの製造について記載の手順に従って製造される。シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（８０／２０体積比）を溶離液とするＦＣ５０ＳＩ−ＨＰシリカカートリッジでの精製後、予想される生成物７２０ｍｇをベージュ粉末の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＣＩ）：ｍ／ｚ４３５（［Ｍ＋Ｈ］＋）およびｍ／ｚ２８１（基準ピーク）。
（実施例４４）
４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩
不活性雰囲気下に、４−（３−メトキシフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩５１６ｍｇの塩化メチレン（１３ｃｍ３）溶液を攪拌しながら、冷却して−７８℃付近の温度とする。三臭化ホウ素４．３８ｃｍ３を加え、攪拌を２０℃付近の温度で１５時間続ける。この溶液をメタノールで取り、減圧下に（２ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物を水２０ｃｍ３および塩化メチレン２０ｃｍ３で取る。有機相を沈降によって分離し、水相をｐＨ８〜８．４が得られるまで（ｐＨ計）飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、塩化メチレンで取る。有機相を沈降によって分離し、減圧下に（２ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた白色粉末を１２Ｎ塩酸０．４ｃｍ３およびジオキサン５ｃｍ３で取る。混合物を１０分間攪拌し、減圧下に（２ｋＰａ）濃縮して乾固させる。４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩１９８ｍｇを淡褐色粉末の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：１．２５〜１．５０（ｍｔ：１Ｈ）；１．６０〜１．９０（ｍｔ：５Ｈ）；２．９４（ｍｔ：２Ｈ）；３．３０〜３．５５（ｍｔ：４Ｈ）；４．４０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；６．５５（ｄｄｄ、Ｊ＝８−３および１．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．００〜７．１５（ｍｔ：３Ｈ）；８．０６（ｓ：１Ｈ）；９．１０〜９．４０（広い未分離ピーク：１Ｈ）；９．９０〜１０．１０（未分離ピーク：１Ｈ）；１０．３０〜１０．４５（未分離ピーク：１Ｈ）。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ２８７（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ９８（基準ピーク）。
（実施例４５）
４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩
４−（４−メトキシフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩２００ｍｇを、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７（リファン（Lyphan）紙）とする。有機相を塩化メチレンで抽出し、減圧下に（２ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物を塩化メチレン５ｃｍ３で取る。攪拌溶液を冷却して−７８℃付近の温度とする。三臭化ホウ素１．７ｃｍ３を加え、攪拌を２０℃付近の温度で１５時間続ける。溶液を氷冷水２０ｃｍ３および塩化メチレン１０ｃｍ３で取る。有機相を沈降によって分離し、水相を塩化メチレンで洗浄し、次にｐＨ８〜８．４（ｐＨ計）が得られるまで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、塩化メチレンで取る。有機相を沈降によって分離し、減圧下に（２ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた白色粉末を１２Ｎ塩酸３００μＬおよびジオキサン５ｃｍ３で取る。混合物を１０分間攪拌し、減圧下に（２ｋＰａ）濃縮して乾固させる。４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩１０１ｍｇを淡褐色粉末の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：１．２５〜１．５０（ｍｔ：１Ｈ）；１．６０〜１．９０（ｍｔ：５Ｈ）；２．９２（ｍｔ：２Ｈ）；３．３０〜３．５０（ｍｔ：４Ｈ）；４．３８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；６．７５（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．４５（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．８５（Ｓ：１Ｈ）；９．１０〜９．３５（広い未分離ピーク：１Ｈ）；１０．００〜１０．２０（未分離ピーク：１Ｈ）；１０．１５〜１０．３０（未分離ピーク：１Ｈ）。
質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ２８７（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ９８（基準ピーク）。
（実施例４６）
４−（４−メトキシフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩
１−｛２−［３−ベンジルオキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピラゾール−１−イル］エチル｝ピペリジン６４０ｍｇのエタノール（２０ｃｍ３）溶液に、１Ｎ塩化水素含有ジエチルエーテル７ｃｍ３を加える。２０℃付近の温度で３０分間攪拌後、溶液を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。残留物をエタノール２０ｃｍ３で取る。得られた溶液をオートクレーブに入れ、１０％パラジウム／活性炭８７ｍｇを加え、これを水素下（０．８ＭＰａ（８バール））に置く。３０℃付近の温度で８時間攪拌後、反応媒体をスーパーセルで濾過し、濾液を溶媒留去する。残留物にジイソプロピルエーテルを加えて懸濁液を得て、これを溶媒の還流下に加熱し、熱条件下に濾過する。得られた固体を真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、４−（４−メトキシフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩４００ｍｇを白色粉末の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３０５２；２９３３；２６５５；２５５９；１５７８；１５６９；１５１８；１５０１；１４５３；１２４８；１１７０；１０２０；８３７；８１０；６５２および５２８ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：１．３０〜１．５０（ｍｔ：１Ｈ）；１．６０〜１．９０（ｍｔ：５Ｈ）；２．８０〜３．０５（ｍｔ：２Ｈ）；３．４６（ｍｔ：４Ｈ）；３．７６（ｓ：３Ｈ）；４．３７（広いｔ、Ｊ＝６Ｈｚ：２Ｈ）；６．９３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．５７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．９２（広いｓ：１Ｈ）；９．７５〜９．９５（広い未分離ピーク：１Ｈ）；１０．３２（広いｓ：１Ｈ）。
１−｛２−［３−ベンジルオキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピラゾール−１−イル］エチル｝ピペリジンは、下記のようにして製造することができる。
１−［２−（３−ベンジルオキシ−４−ブロモピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン１．２ｇの１，２−ジメトキシエタン（６０ｃｍ３）溶液をアルゴン雰囲気下に攪拌しながら、これに４−メトキシフェニルボロン酸２ｇ、リン酸カリウム２．８５ｇおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロライド７５０ｍｇを加える。溶媒の還流下に１５時間加熱後、反応媒体を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。酢酸エチルおよび水を残留物に加え、これをスーパーセルで濾過する。濾液を沈降によって分離し、有機相を水、飽和炭酸水素水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄する。これを硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。得られた褐色油状物（３．６ｇ）を、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）アルミナＣＴＢ１でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（９０／１０体積比）］。分画を減圧下に濃縮した後（２．７ｋＰａ）、１−｛２−［３−ベンジルオキシ−４−（４−メトキシフェニル）ピラゾール−１−イル］エチル）ピペリジン７００ｍｇを黄色油状物の形態で得る。
質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ２８０［（Ｍ−Ｃ７Ｈ１３Ｎ）＋・］、ｍ／ｚ１１１（Ｃ７Ｈ１３Ｎ＋・）、ｍ／ｚ９８（Ｃ６Ｈ１２Ｎ＋）、ｍ／ｚ９１（Ｃ７Ｈ７ ＋）。
（実施例４７）
４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩
１−｛２−［３−ベンジルオキシ−４−（３−フルオロフェニル）ピラゾール−１−イル］エチル）ピペリジン４００ｍｇのエタノール（３．５ｃｍ３）溶液を攪拌しながら、これに１２Ｎ塩酸３．５ｃｍ３を加える。溶媒の還流下に７時間および２０℃付近の温度で１５時間後、反応媒体を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。残留物を４５℃で１時間真空乾燥し（２．７ｋＰａ）、ジイソプロピルエーテル中で磨砕する。生成した沈澱を濾過し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩３５０ｍｇを白色固体の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：２９５１；２６４７；２５４０；１６１９；１５８６；１５３０；１４５６；１２６７；１１７８；８８２；７８５；６８７および５２３ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＯＯＤ−ｄ４数滴を加えた（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：１．４２（ｍｔ：１Ｈ）；１．６０〜１．９０（ｍｔ：５Ｈ）；２．９５（ｍｔ：２Ｈ）；３．４０〜３．５５（ｍｔ：２Ｈ）；３．５０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；４．３９（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；６．９５（ｔｄｄ、Ｊ＝７．５−３および１Ｈｚ：１Ｈ）；７．３０〜７．５０（ｍｔ：３Ｈ）；８．０９（ｓ：１Ｈ）。
１−｛２−［３−ベンジルオキシ−４−（３−フルオロフェニル）ピラゾール−１−イル］−エチル）ピペリジンは、下記のようにして製造することができる。
アルゴン雰囲気下に、１−［２−（３−ベンジルオキシ−４−ブロモピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン１ｇのトルエン２０ｃｍ３およびエタノール５ｃｍ３混合液溶液を攪拌しながら、これに３−フルオロフェニルボロン酸１．１５ｇ、２Ｎ炭酸カリウム水溶液４．１ｃｍ３およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム４７５ｍｇを加える。溶媒の還流下に３時間および２０℃付近の温度で１５時間加熱後、酢酸エチルおよび水を反応媒体に加え、これをスーパーセルで濾過する。濾液を沈降によって分離し、有機相を水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、これを硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。得られた褐色油状物（２．１ｇ）を、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィー［溶離液：酢酸エチル］によって精製する。分画を減圧下に濃縮した後、１−｛２−［３−ベンジルオキシ−４−（３−フルオロフェニル）ピラゾール−１−イル］エチル｝ピペリジン４００ｍｇを黄色油状物の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＣＣ１４）：２９３９；２８５４；２８０２；１６１７；１５８６；１５０９；１４６３；１４３２；１３５９；１２７２；１１８７；１１６９；１１６０；１０４３；８８３；６９５および６８７ｃｍ−１。
（実施例４８）
１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩
１−｛２−［３−ベンジルオキシ−４−（３−トリフルオロ−メチルフェニル）ピラゾール−１−イル］エチル）ピペリジン４７０ｍｇのエタノール（５ｃｍ３）溶液を攪拌しながら、これに１２Ｎ塩酸５ｃｍ３を加える。溶媒の還流下に７時間、次に２０℃付近の温度で１５時間後、反応媒体を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。残留物を４５℃で１時間真空乾燥し（２．７ｋＰａ）、ジイソプロピルエーテル中で磨砕する。生成した沈澱を濾過し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩３５０ｍｇを淡黄色固体の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：２９５５；２６２９；２５３３；１６１９；１５３３；１３２５；１１８８；１１７０；１１１７；１０７６；８００；６９６および６８８ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：１．４０（ｍｔ：１Ｈ）；１．６０〜１．９０（ｍｔ：５Ｈ）；２．９４（ｍｔ：２Ｈ）；３．３０〜３．５５（ｍｔ：４Ｈ）；４．４３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．５０（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．５９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．９５（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；８．０１（広いｓ：１Ｈ）；８．２２（ｓ：１Ｈ）；１０．２４（未分離ピーク：１Ｈ）；１０．６０〜１０．９０（広い未分離ピーク：１Ｈ）。
１−｛２−［３−ベンジルオキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピラゾール−１−イル］エチル｝ピペリジンは、下記のようにして製造することができる。
１−［２−（３−ベンジルオキシ−４−ブロモピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン１ｇのトルエン２０ｃｍ３およびエタノール５ｃｍ３混合液溶液をアルゴン雰囲気下に攪拌しながら、これに３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸１．５８ｇ、２Ｎ炭酸カリウム水溶液４．１ｃｍ３およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム４７５ｍｇを加える。溶媒の還流下に３時間加熱後、反応媒体を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。酢酸エチルおよび水を残留物に加え、これをスーパーセルで濾過する。濾液を沈降によって分離し、有機相をの順水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。これを硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。得られた褐色油状物（３ｇ）を、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：酢酸エチル／メタノール（９５／５体積比）］。分画を減圧下に濃縮した後（２．７ｋＰａ）、残留物を得て、これを酢酸エチルで取る。溶液をカーボンブラックで処理し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して、１−｛２−［３−ベンジルオキシ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール−１−イル］エチル｝ピペリジン４７０ｍｇを橙赤色油状物の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：１．３０〜１．５５（ｍｔ：６Ｈ）；２．４０（未分離ピーク：４Ｈ）；２．７０（未分離ピーク：２Ｈ）；４．１０（未分離ピーク：２Ｈ）；５．３４（ｓ：２Ｈ）；７．３０〜７．５５（ｍｔ：６Ｈ）；７．５８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．９２（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；８．０３（広いｓ：１Ｈ）；８．２５（ｓ：１Ｈ）。
（実施例４９）
１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩
３−［３−ベンジルオキシ−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン７２０ｍｇのエタノール（７ｃｍ３）溶液を攪拌しながら、１２Ｎ塩酸７ｃｍ３を加える。溶媒の還流下に７時間、次に２０℃付近の温度で１５時間後、反応媒体を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。残留物をエタノールで取り、混合物を真空下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。この操作を２回繰り返し、固体を４５℃で１時間真空乾燥し（２．７ｋＰａ）、アセトン中で磨砕する。生成した沈澱を濾過し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩１９０ｍｇを白色固体の形態で得る。 ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：２９７０；２４３４；２９３１；１６０１；１５５１；１４６０；１３０７；１１７８；８２５；６９１および６２４ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：１．４０（ｍｔ：１Ｈ）；１．６０〜１．９０（ｍｔ：５Ｈ）；２．９４（ｍｔ：３Ｈ）；３．２５〜３．６５（ｍｔ：３Ｈ）；４．５０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ： ２Ｈ）；７．８８（広いｄｄ、Ｊ＝８および５Ｈｚ：１Ｈ）；８．３９（ｓ：１Ｈ）；８．５５（広いｄ、Ｊ＝８Ｈｚ：１Ｈ）；８．６０（広いｄ、Ｊ＝５Ｈｚ：１Ｈ）；９．０２（広いｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ：１Ｈ）；１０．６０（未分離ピーク：１Ｈ）；１１．２０（未分離ピーク：１Ｈ）。
３−［３−ベンジルオキシ−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジンは、下記のようにして製造することができる。
１−［２−（３−ベンジルオキシ−４−ブロモピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン９５０ｍｇのジオキサン（１００ｃｍ３）溶液をアルゴン雰囲気下に攪拌しながら、これに３−ジエチルボラニルピリジン５８０ｍｇ、水２０ｃｍ３に溶かした炭酸ナトリウム６９０ｍｇおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム３９０ｍｇを加える。溶媒の還流下に３時間加熱後、反応媒体を冷却して２０℃付近の温度とし、酢酸エチルおよび水を加え、混合物をスーパーセルで濾過する。濾液を沈降によって分離し、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。これを硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。得られた褐色油状物（２ｇ）を、アルゴン圧下（５０ｋＰａ）にアルミナＣＴＢ１でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（９７／３体積比）、次に酢酸エチル］。分画を減圧下に濃縮した後（２．７ｋＰａ）、残留物を得て、これをアルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：酢酸エチル／メタノール（９０／１０体積比）］。分画を減圧下に濃縮した後（２．７ｋＰａ）、３−［３−ベンジルオキシ−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン２２０ｍｇを黄色油状物の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＣＣｌ４）：２９４０；２８５４；２８０１；１５９９；１５７５；１５０５；１４５３；１３６２；１１６７；１０２０；７０８および７０２ｃｍ−１。
（実施例５０）
４−（４−クロロフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩
１−｛２−［３−ベンジルオキシ−４−（４−クロロフェニル）ピラゾール−１−イル］エチル｝ピペリジン４７０ｍｇのエタノール（３．５ｃｍ３）溶液を攪拌しながら、これに１２Ｎ塩酸３．５ｃｍ３を加える。溶媒の還流下に７時間、次に２０℃付近の温度で１５時間後、反応混合物を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。残留物を４５℃で２時間真空乾燥し（２．７ｋＰａ）、ジイソプロピルエーテル中で磨砕する。生成した沈澱を濾過し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、４−（４−クロロフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈピラゾール−３−オール・２塩酸塩４３０ｍｇを白色固体の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：２９５２；２６４０；２５３４；１６０７；１５７８；１５５２；１５２１；１４５５；１１９１；１０９３；１０１１；８３０；８１８および５１６ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：１．３９（ｍｔ：１Ｈ）；１．６０〜１．８５（ｍｔ：５Ｈ）；２．９２（ｍｔ：２Ｈ）；３．３５〜３．４５（ｍｔ：２Ｈ）；３．４６（広いｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ２Ｈ）；４．４２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．３９（ｄｍｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．６７（ｄｍｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ：２Ｈ）；８．０８（ｓ：１Ｈ）；１０．３９（未分離ピーク：１Ｈ）。
１−｛２−［３−ベンジルオキシ−４−（４−クロロフェニル）ピラゾール−１−イル］−エチル）ピペリジンは、下記のようにして製造することができる。
水素化ナトリウム（液体ワセリン中７５％品）１３２ｍｇのジメチルホルムアミド（１５ｃｍ３）懸濁液にアルゴン雰囲気下で攪拌しながら、３−ベンジルオキシ−４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール４４０ｍｇのジメチルホルムアミド（２０ｃｍ３）溶液を加える。５０℃で３０分間加熱後、混合物を２０℃付近の温度で３０分間攪拌し、１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩４００ｍｇを加える。反応媒体を２０℃付近の温度で１５時間攪拌し、水に投入する。水相を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して淡黄色油状物を得る。これを、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）アルミナＣＴＢ１でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（９５／５、次に９０／１０体積比）］。分画を減圧下に濃縮した後、１−｛２−［３−ベンジルオキシ−４−（４−クロロフェニル）ピラゾール−１−イル］エチル）ピペリジン４７０ｍｇを淡黄色油状物の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＣＣｌ４）：２９３８；１５７４；１５０９；１４８２；１４５２；１３５８；１１７１；１０９４；１０３７；１０１４；８３４；６９５および５１１ｃｍ−１。
３−ベンジルオキシ−４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
３−ベンジルオキシ−４−（４−クロロフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール８００ｍｇのテトラヒドロフラン（２０ｃｍ３）溶液をアルゴン雰囲気下に攪拌しながら、これに１Ｎフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液２ｃｍ３を加える。溶媒の還流下に２時間加熱後、１Ｎフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液０．５ｃｍ３を反応媒体に加え、これを６０℃に１５時間維持する。追加の１Ｎフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液０．５ｃｍ３を溶液に加え、これを溶媒の還流下にさらに２時間加熱する。反応媒体を冷却して２０℃付近の温度とし、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。残留物に酢酸エチルを加え、有機相を水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄する。これを硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。得られた黄色固体を、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（８０／２０体積比）、次に酢酸エチル］。分画を減圧下に濃縮した後（２．７ｋＰａ）、３−ベンジルオキシ−４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール４４０ｍｇを白色固体の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ２０６［（Ｍ−Ｃ６Ｈ６）＋・］、ｍ／ｚ９１（Ｃ７Ｈ７ ＋）。
３−ベンジルオキシ−４−（４−クロロフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
エタノール５ｃｍ３を加えておいた３−ベンジルオキシ−４−ヨード−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール１．１ｇのトルエン（２０ｃｍ３）溶液をアルゴン雰囲気下に攪拌し、これに４−クロロフェニルボロン酸１．１５ｇ、２Ｎ炭酸カリウム水溶液３．６ｃｍ３およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム３６０ｍｇを加える。溶媒の還流下に１５時間加熱後、反応媒体を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。酢酸エチル、水およびカーボンブラックを残留物に加え、これをスーパーセルで濾過する。濾液を沈降によって分離し、有機相を水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、これを硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。得られた褐色油状物（２．６ｇ）を、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（９０／１０体積比）］。分画を減圧下に濃縮した後（２．７ｋＰａ）、３−ベンジルオキシ−４−（４−クロロフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール８００ｍｇを橙赤色固体の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＣＩ）：ｍ／ｚ４５６（ＭＮＨ４ ＋）、ｍ／ｚ４３９（ＭＨ＋）。
（実施例５１）
４−（３−クロロフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩
１−｛２−［３−ベンジルオキシ−４−（３−クロロフェニル）ピラゾール−１−イル］エチル｝ピペリジン５５０ｍｇのエタノール（５ｃｍ３）溶液を攪拌しながら、これに１２Ｎ塩酸５ｃｍ３を加える。溶媒の還流下に７時間、および２０℃付近の温度で１５時間後、反応媒体を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。残留物を４５℃で２時間真空乾燥し（２．７ｋＰａ）、ジイソプロピルエーテル中で磨砕する。生成した沈澱を濾過し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、４−（３−クロロフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩４６０ｍｇを白色固体の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：２９５１；２６３７；２４３６；１３９４；１６０３；１５６５；１５２１；１４５４；１１８０；７７８および６８９ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：１．４０（ｍｔ：１Ｈ）；１．６０〜１．９０（ｍｔ：５Ｈ）；２．９５（ｍｔ：２Ｈ）；３．３５〜３．５５（ｍｔ：４Ｈ）；４．４０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ： ２Ｈ）；７．２０（ｄｍｔ、Ｊ＝８Ｈｚ：１Ｈ）；７．３７（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ：１Ｈ）；７．６２（広いｄ、Ｊ＝８Ｈｚ：１Ｈ）；７．７３（ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ：１Ｈ）；８．１４（ｓ：１Ｈ）；９．９０（未分離ピーク：１Ｈ）；１０．６９（未分離ピーク：１Ｈ）。
１−（２−［３−ベンジルオキシ−４−（３−クロロフェニル）ピラゾール−１−イル］エチル）ピペリジンは、下記のようにして製造することができる。
水素化ナトリウム（液体ワセリン中７５％品）１４２ｍｇのジメチルホルムアミド（１５ｃｍ３）懸濁液をアルゴン雰囲気下に攪拌しながら、これに３−ベンジルオキシ−４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール５００ｍｇのジメチルホルムアミド（２０ｃｍ３）溶液を加える。５０℃で３０分間加熱後、混合物を２０℃付近の温度で３０分間攪拌し、１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩溶液５００ｍｇを加える。反応媒体を２０℃付近の温度で１５時間攪拌し、水に投入する。水相を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して黄色油状物を得る。これを、アルゴン圧（５０ｋＰａ）下にアルミナＣＴＢ１でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（９５／５体積比）］。分画を減圧下に濃縮した後、１−｛２−［３−ベンジルオキシ−４−（３−クロロフェニル）ピラゾール−１−イル］エチル｝ピペリジン５５０ｍｇを黄色油状物の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＣＣｌ４）：２９３８；２８５３；１６０３；１５７４；１５０７；１４５２；１３５７；１２６０；１１７４；１０４６；９９７；６９５および６８７ｃｍ−１。
３−ベンジルオキシ−４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
３−ベンジルオキシ−４−（３−クロロフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール８１０ｍｇのテトラヒドロフラン（２０ｃｍ３）溶液をアルゴン雰囲気下に攪拌しながら、これに１Ｎフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液４．６ｃｍ３を加える。溶媒の還流下に１５時間加熱後、反応媒体を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去し、酢酸エチルを残留物に加える。有機相を、水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、これを硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。得られた油状物（０．７ｇ）を、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（７０／３０体積比）］。分画を減圧下に濃縮した後（２．７ｋＰａ）、３−ベンジルオキシ−４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール５００ｍｇを白色固体の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３１４８；２９５７；１６０１；１５０５；１４４６；１４２２；１３５５；１２３７；１２２９；１０４６；７８５；７２９；６８２および５９７ｃｍ−１。
３−ベンジルオキシ−４−（３−クロロフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
エタノール５ｃｍ３を加えておいた３−ベンジルオキシ−４−ヨード−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール１ｇのトルエン（２０ｃｍ３）溶液をアルゴン雰囲気下に攪拌しながら、これに３−クロロフェニルボロン酸１．０３ｇ、２Ｎ炭酸カリウム水溶液３．３ｃｍ３およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム３８０ｍｇを加える。溶媒の還流下に２．５時間加熱後、反応媒体を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。酢酸エチル、水およびカーボンブラックを残留物に加え、これをスーパーセルで濾過する。濾液を沈降によって分離し、有機相を水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄する。これを硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。得られた橙赤色油状物（２ｇ）を、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（９７／３体積比）］。分画を減圧下に濃縮した後（２．７ｋＰａ）、３−ベンジルオキシ−４−（３−クロロフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール８１０ｍｇを黄色固体の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３０９８；１６０４；１５０８；１３７２；１３５７；１１８９；１１８０；１０９４；９９１；７９０；６７２；５８６；５５４および５３６ｃｍ−１。
（実施例５２）
４−（２−フルオロフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩
１−（２−［３−ベンジルオキシ−４−（２−フルオロフェニル）ピラゾール−１−イル］エチル）ピペリジン８００ｍｇのエタノール（１０ｃｍ３）溶液を攪拌しながら、１２Ｎ塩酸７ｃｍ３を加える。溶媒の還流下に７時間、次に２０℃付近の温度で１５時間後、反応媒体を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。粗取得物をエタノールで取り、混合物を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。この操作を２回繰り返す。残留物をジイソプロピルエーテル中で磨砕し、生成した沈澱を濾過し、熱条件下にエタノールに溶かす。溶液を氷浴で冷却後に現れた結晶を濾過し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、４−（２−フルオロフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩４７０ｍｇを白色固体の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：２９４７；２６２１；２５４０；１６２０；１５３８；１４６３；１２３１；１１８６；１０９３；９７０；７６１および６５６ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：１．４１（ｍｔ：１Ｈ）；１．６０〜１．９０（ｍｔ：５Ｈ）；２．９４（ｍｔ：２Ｈ）；３．３５〜３．５５（ｍｔ：４Ｈ）；４．４６（広いｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．１５〜７．３０（ｍｔ：３Ｈ）；７．９０〜８．０５（ｍｔ：２Ｈ）；１０．１５（未分離ピーク：１Ｈ）；１０．６５（広いｓ：１Ｈ）。
１−｛２−［３−ベンジルオキシ−４−（２−フルオロフェニル）ピラゾール−１−イル］エチル｝ピペリジンは、下記のようにして製造することができる。
水素化ナトリウム（液体ワセリン中７５％品）２００ｍｇのジメチルホルムアミド（１０ｃｍ３）懸濁液にアルゴン雰囲気下で攪拌しながら、３−ベンジルオキシ−４−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール６５０ｍｇのジメチルホルムアミド（２０ｃｍ３）溶液を加える。５０℃で３０分間加熱後、混合物を２０℃付近の温度で３０分間攪拌し、１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩６２５ｍｇを加える。反応媒体を２０℃付近の温度で１５時間攪拌し、水１００ｃｍ３に投入する。水相を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して、黄色油状物（１．１ｇ）を得る。これを、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）アルミナＣＴＢ１でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（９５／５体積比）］。分画を減圧下に濃縮した後、１−｛２−［３−ベンジルオキシ−４−（２−フルオロフェニル）ピラゾール−１−イル］エチル）ピペリジン８００ｍｇを黄色油状物の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＣＣｌ４）：２９３８；２８５５；２８０１；１５７２；１５１２；１４８６；１３５８；１１７５；１０４４；１０２７および６９６ｃｍ−１。
３−ベンジルオキシ−４−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
３−ベンジルオキシ−４−（２−フルオロフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール１．２５ｇのテトラヒドロフラン（３０ｃｍ３）溶液をアルゴン雰囲気下に攪拌しながら、１Ｎフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液７．４ｃｍ３を加える。溶媒の還流下に１５時間加熱後、反応媒体を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去し、酢酸エチルを残留物に加える。有機相を水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄する。これを硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。得られた油状物（０．９２ｇ）を、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（７０／３０体積比）］。分画を減圧下に濃縮した後（２．７ｋＰａ）、３−ベンジルオキシ−４−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール６５０ｍｇを白色固体の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３１６１；２９５４；２６９１；１５７２；１４７４；１４４０；１３５３；１２６４；１０４５；１０３６；１０２７；７５９；７２９および６５４ｃｍ−１。
３−ベンジルオキシ−４−（２−フルオロフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
３−ベンジルオキシ−４−ヨード−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール１．５ｇのトルエン（２０ｃｍ３）およびエタノール（５ｃｍ３）混合液溶液をアルゴン雰囲気下に攪拌しながら、２−フルオロフェニルボロン酸１．４ｇ、２Ｎ炭酸カリウム水溶液５ｃｍ３およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム５００ｍｇを加える。溶媒の還流下に３時間加熱後、反応媒体を冷却して２０℃付近の温度とし、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。酢酸エチル、水およびカーボンブラックを残留物に加え、これをスーパーセルで濾過する。濾液を沈降によって分離し、有機相を水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄する。これを硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。得られた橙赤色油状物（２ｇ）を、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（９５／５体積比）］。分画を減圧下に濃縮した後（２．７ｋＰａ）、３−ベンジルオキシ−４−（２−フルオロフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール１．２５ｇを橙赤色油状物の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ２６７［（Ｍ−Ｃ７Ｈ７Ｏ２Ｓ）＋］、ｍ／ｚ９１（Ｃ７Ｈ７ ＋・）。
（実施例５３）
４−（２−クロロフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩
１−｛２−［３−ベンジルオキシ−４−（２−クロロフェニル）ピラゾール−１−イル］エチル）ピペリジン５７０ｍｇのエタノール（７ｃｍ３）溶液を攪拌しながら、これに１２Ｎ塩酸５ｃｍ３を加える。溶媒の還流下に７時間、次に２０℃付近の温度で１５時間後、反応媒体を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。残留物をエタノールで取り、混合物を真空下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。この操作を２回繰り返し、得られたラッカーを４５℃で３０分間真空乾燥し（２．７ｋＰａ）、熱条件下にエタノールに溶かす。氷浴で溶液を冷却した後に生成した結晶を濾過し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、４−（２−クロロフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩３８０ｍｇを白色固体の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３０９７；２９３９；２６７４；２５４５；１５７９；１５１７；１４３９；１２２４；１１７１；９３５；７５８および６５３ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（２００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＯＯＤ−ｄ４数滴を加えた（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、温度３６３Ｋ、δ（ｐｐｍ））：１．６０（ｍｔ：２Ｈ）；１．８１（ｍｔ：４Ｈ）；３．２０（未分離ピーク：４Ｈ）；３．４９（広いｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；４．４２（広いｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．２６（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３５（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．４８（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．６６（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ１Ｈ）；７．９３（広いｓ：１Ｈ）。
１−（２−［３−ベンジルオキシ−４−（２−クロロフェニル）ピラゾール−１−イル］−エチル）ピペリジンは、下記のようにして製造することができる。
水素化ナトリウム（液体ワセリン中７５％品）１４０ｍｇのジメチルホルムアミド（１０ｃｍ３）懸濁液にアルゴン雰囲気下で攪拌しながら、３−ベンジルオキシ−４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール５００ｍｇのジメチルホルムアミド（２０ｃｍ３）溶液を加える。５０℃で３０分間加熱後、混合物を２０℃付近の温度で３０分間攪拌し、１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩４５３ｍｇを加える。反応媒体を２０℃付近の温度で１５時間攪拌し、水１００ｃｍ３に投入する。水相を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して、黄色油状物（０．８ｇ）を得る。これを、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）アルミナＣＴＢ１でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（９５／５体積比）］。分画を減圧下に濃縮した後、１−（２−［３−ベンジルオキシ−４−（２−クロロフェニル）ピラゾール−１−イル］エチル）ピペリジン５７０ｍｇを無色油状物の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＣＣｌ４）：２９３８；２８５３；２８０１；１５７３；１５０６；１４５６；１４５０；１３５７；１１７４；１１２５；１０３６；１０２５；７１６および６９５ｃｍ−１。
３−ベンジルオキシ−４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
３−ベンジルオキシ−４−（２−クロロフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール１．２ｇのテトラヒドロフラン（３０ｃｍ３）溶液をアルゴン雰囲気下に攪拌しながら、これに１Ｎフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液６．９ｃｍ３を加える。溶媒の還流下に１５時間加熱後、反応媒体を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去し、酢酸エチルを残留物に加える。有機相を水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄する。これを硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。得られた油状物をペンタン中で磨砕する。生成した沈澱を濾過し、真空乾燥して、３−ベンジルオキシ−４−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール５００ｍｇを黄色固体の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ２４９［（Ｍ−Ｃｌ）＋］、ｍ／ｚ９１（Ｃ７Ｈ７ ＋）。
３−ベンジルオキシ−４−（２−クロロフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
エタノール５ｃｍ３を加えておいた３−ベンジルオキシ−４−ヨード−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール１．５ｇのトルエン（２０ｃｍ３）溶液をアルゴン雰囲気下に攪拌しながら、これに２−クロロフェニルボロン酸１．５５ｇ、２Ｎ炭酸カリウム水溶液５ｃｍ３およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム５００ｍｇを加える。溶媒の還流下に５時間加熱後、反応媒体を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。酢酸エチル、水およびカーボンブラックを残留物に加え、これをスーパーセルで濾過する。濾液を沈降によって分離し、有機相を水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄する。これを硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。得られた橙赤色油状物を、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（９５／５体積比）］。分画を減圧下に濃縮した後（２．７ｋＰａ）、３−ベンジルオキシ−４−（２−クロロフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール１．２ｇを橙赤色油状物の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ４３８（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ２８３［（Ｍ−Ｃ７Ｈ７ＳＯ２）＋］、ｍ／ｚ９１（Ｃ７Ｈ７ ＋）。
（実施例５４）
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩
３−［３−ベンジルオキシ−４−（４−クロロフェニル）ピラゾール−１−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン２２０ｍｇのエタノール（５ｃｍ３）溶液を攪拌しながら、これに１２Ｎ塩酸２．５ｃｍ３を加える。溶媒の還流下に７時間、次に２０℃付近の温度で１５時間後、反応媒体を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。残留物をエタノールで取り、混合物を真空下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。この操作を２回繰り返し、得られた泡状物をジイソプロピルエーテル中で磨砕する。生成した沈澱を濾過し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩１７０ｍｇを白色固体の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３０５２；２９２６；２７９３；２５５９；１６０６；１５７６；１５２０；１４８６；１４５４；１１９５；１１６７；１０９０；１０１０；８２７；６２６および５１５ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：１．６５〜２．０５（ｍｔ：４Ｈ）；２．４２（ｍｔ：１Ｈ）；３．１５〜３．５０（ｍｔ：４Ｈ）；３．７０〜３．８５（ｍｔ：２Ｈ）；４．６７（ｍｔ：１Ｈ）；７．４０（広いｄ、Ｊ＝８Ｈｚ：２Ｈ）；７．７１（広いｄ、Ｊ＝８Ｈｚ：２Ｈ）；８．３５（ｓ：１Ｈ）；１０．５０〜１０．７０（広い未分離ピーク：１Ｈ）；１０．７３（未分離ピーク：１Ｈ）。
３−［３−ベンジルオキシ−４−（４−クロロフェニル）ピラゾール−１−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンは、下記のようにして製造することができる。
３−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール５００ｍｇのジメチルホルムアミド（２０ｃｍ３）溶液をアルゴン雰囲気下に攪拌しながら、これにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５００ｍｇと次にトルエン−４−スルホン酸１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステル６６０ｍｇのジメチルホルムアミド（２０ｃｍ３）溶液を加える。１１０℃で１５時間加熱後、反応媒体を水１００ｃｍ３に投入し、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。得られた橙赤色油状物（６５０ｍｇ）を、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：酢酸エチル、次に塩化メチレン／メタノール（８０／２０体積比）］。分画を減圧下に濃縮した後（２．７ｋＰａ）、３−［３−ベンジルオキシ−４−（４−クロロフェニル）ピラゾール−１−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン２２０ｍｇを淡黄色油状物の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＣＣｌ４）：３０３５；２９４１；２８７３；１６０５；１５７４；１５０８；１４８１；１４５４；１１６５；１０９５；１０１４；８３４；６９５および５１３ｃｍ−１。
（実施例５５）
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩
３−［３−ベンジルオキシ−４−（３−クロロフェニル）ピラゾール−１−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン２７０ｍｇのエタノール（６ｃｍ３）溶液を攪拌しながら、これに１２Ｎ塩酸３ｃｍ３を加える。溶媒の還流下に７時間後、反応媒体を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。残留物をエタノールで取り、混合物を真空下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。この操作を２回繰り返し、得られた泡状物をジイソプロピルエーテル中で磨砕する。生成した沈澱を濾過し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩１８０ｍｇを白色固体の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：２９３１；２８０１；２６６０；２５５７；１５９９；１５６３；１５１７；１４５９；１４２５；１１６５；１０９５；９５０；８９１；８４０；７８８；６８５；６２７および４４０ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ値（ｐｐｍ））：１．６５〜２．０５（ｍｔ：４Ｈ）；２．４３（ｍｔ：１Ｈ）；３．１５〜３．４５（ｍｔ：４Ｈ）；３．７０〜３．８５（ｍｔ：２Ｈ）；４．６７（ｍｔ：１Ｈ）；７．２０（ｄｄｄ、Ｊ＝８−２および１Ｈｚ：１Ｈ）；７．３８（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ：１Ｈ）；７．６７（広いｄ、Ｊ＝８Ｈｚ：１Ｈ）；７．７５（ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ：１Ｈ）；８．３１（ｓ：１Ｈ）；１０．３０〜１０．６０（広い未分離ピーク：１Ｈ）；１０．６８（広いｓ：１Ｈ）。
３−［３−ベンジルオキシ−４−（３−クロロフェニル）ピラゾール−１−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンは、下記のようにして製造することができる。
３−ベンジルオキシ−４−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール５７０ｍｇのジメチルホルムアミド（２０ｃｍ３）溶液をアルゴン雰囲気下に攪拌しながら、これにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５６０ｍｇ、次にトルエン−４−スルホン酸１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステル７４０ｍｇのジメチル−ホルムアミド（２０ｃｍ３）溶液を加える。１１０℃で１５時間加熱後、反応媒体を水１００ｃｍ３に投入し、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を、水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。得られた橙赤色油状物（８００ｍｇ）を、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：酢酸エチル／メタノール（９０／１０体積比）、次に塩化メチレン／メタノール（８０／２０体積比）］。分画を減圧下に濃縮した後（２．７ｋＰａ）、３−［３−ベンジルオキシ−４−（３−クロロフェニル）ピラゾール−１−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン２７０ｍｇを淡黄色油状物の形態で得る。．
ＩＲスペクトラム（ＣＣｌ４）：３０３４；１６０２；１５７４；１５０７；１４５４；１３５６；１１７６；１０９７；１０４８；６９５および６８７ｃｍ−１。
（実施例５６）
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩
３−［３−ベンジルオキシ−４−（３−フルオロフェニル）−ピラゾール−１−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン８５ｍｇのエタノール（４ｃｍ３）溶液を攪拌しながら、これに１２Ｎ塩酸２ｃｍ３を加える。溶媒の還流下に７時間、次に２０℃付近の温度で１５時間後、反応媒体を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。残留物をエタノールで取り、混合物を真空下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。その操作を２回繰り返し、得られた泡状物をジイソプロピルエーテル中で磨砕する。生成した沈澱を濾過し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩６３ｍｇをベージュ固体の形態で得る。
ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：２９３２；２７６５；２６６３；２５７７；１６１７；１５８６；１５２１；１４５７；１４３６；１２６５；１１８０；１１６５；８７６；７８３；６６６；６２５および５２１ｃｍ−１。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：１．６５〜２．０５（ｍｔ：４Ｈ）；２．４３（ｍｔ：１Ｈ）；３．１０〜３．５０（ｍｔ：４Ｈ）；３．７８（広いｄ、Ｊ＝７Ｈｚ：２Ｈ）；４．６７（ｍｔ：１Ｈ）；６．９６（広い３重線の二重２重線、Ｊ＝８および２．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．２５〜７．５５（ｍｔ：３Ｈ）；８．２８（ｓ：１Ｈ）；１０．１２（未分離ピーク：１Ｈ）；１０．６５（ｓ：１Ｈ）。
３−［３−ベンジルオキシ−４−（３−フルオロフェニル）ピラゾール−１−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンは、下記のようにして製造することができる。
３−ベンジルオキシ−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール２５０ｍｇのジメチルホルムアミド（２０ｃｍ３）溶液をアルゴン雰囲気下に攪拌しながら、これにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２６０ｍｇと次にトルエン−４−スルホン酸１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステル４００ｍｇのジメチルホルムアミド（２０ｃｍ３）溶液を加える。１１０℃で１５時間加熱後、反応媒体を水１００ｃｍ３に投入し、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。得られた橙赤色油状物（３４５ｍｇ）を、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（９０／１０体積比）、次に塩化メチレン／メタノール（８０／２０体積比）］。分画を減圧下に濃縮した後（２．７ｋＰａ）、３−［３−ベンジルオキシ−４−（３−フルオロフェニル）ピラゾール−１−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン２７０ｍｇを淡黄色油状物の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：０．８０（ｍｔ：１Ｈ）；１．５３（ｍｔ：１Ｈ）；１．６７（ｍｔ：２Ｈ）；２．０９（ｍｔ：１Ｈ）；２．６０〜２．８０（ｍｔ：３Ｈ）；２．９８（ｍｔ：１Ｈ）；３．２１（ｄｄｄ、Ｊ＝１４〜１０および１．５Ｈｚ：１Ｈ）；３．３７（広いｄｄ、Ｊ＝１４および５．５Ｈｚ：１Ｈ）；４．２５ （ｍｔ：１Ｈ）；５．３５（ｓ：２Ｈ）；６．９５（広い３重線の二重２重線、Ｊ＝８および２．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．２５〜７．５５（ｍｔ：８Ｈ）；８．３１（ｓ：１Ｈ）。
（実施例５７）
１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩
１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール１６５ｍｇの酢酸エチル（２ｃｍ３）中混合物にメタノール数滴を加えて媒体を可溶化し、これを冷却して０℃としてから、３Ｍ塩酸の酢酸エチル溶液５ｃｍ３を加える。反応媒体を０℃で５分間攪拌し、放置して２０℃付近の温度に戻し、再度この温度で２０分間攪拌してから、減圧下に濃縮する（２．７ｋＰａ）。粗生成物を真空ポンプで乾燥して（１０〜３ｋＰａ）、１−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩１６０ｍｇを非常に吸湿性の固体の形態で得る。ＬＣＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ２４４（ＭＨ＋）。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、８０℃の（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：２．３０〜２．６５（ｍ：２Ｈ）；２．９１（ｓ：３Ｈ）；３．１０〜４．００（ｍ：４Ｈ）；５．０３（ｍ：１Ｈ）；７．１４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．６５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；８．００（ｓ：１Ｈ）。
１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オールは、下記のようにして製造することができる。
３−ベンジルオキシ−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール５０５ｍｇのエタノール（３．５３ｃｍ３）溶液に、４Ｍ塩酸水溶液７．５５ｃｍ３を加える。反応媒体を８時間還流攪拌し、減圧下に濃縮する（２．７ｋＰａ）。得られたスミレ色油状物をジエチルエーテルで３回取り、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させ、イソプロパノールで３回取り、減圧下に濃縮し、最後に塩化メチレンで３回取って、凝固した油状物を得る。これを真空ポンプで乾燥することで（１０〜３ｋＰａ）、固体５２４ｍｇを得る。残留物を、シリカ（不規則な１５〜４０μｍメルク）３０ｇのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：塩化メチレン／メタノール／３９％水酸化アンモニウム（９５／５／０．４体積比）；流量：８ｃｍ３／分；検出：２５０ｎｍ］。分画を減圧下に濃縮した後、１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール２７９ｍｇを無色非晶質固体の形態で得る。ＬＣＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ３３４（ＭＨ＋）。
３−ベンジルオキシ−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾールは、下記の方法で得ることができる。
３−ベンジルオキシ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール４２８ｍｇのジメチルホルムアミド（８．５ｃｍ３）溶液に水素化ナトリウム（オイル中５０％品）１２３ｍｇを加え、窒素雰囲気下に０℃で攪拌する。２０℃付近の温度で３０分間攪拌後、メタンスルホン酸（１−メチル−ピロリジン−３−イル）エステル３９８ｍｇのジメチルホルムアミド（５．６ｃｍ３）溶液を加える。反応媒体を８０℃で１時間攪拌し、水／酢酸エチル混合物に投入する。５分間攪拌後、媒体を沈降によって分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、イエナ（Iena）フィルターで濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して、油状物６５７ｍｇを得る。これを、シリカ３０ｇ（不規則な１５〜４０μｍメルク）のカラムでのクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：塩化メチレン／メタノール（９７／３体積比）；流量：８ｃｍ３／分；検出：２５０ｎｍ］。分画を減圧下に濃縮した後、３−ベンジルオキシ−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール５１１ｍｇを無色非晶質固体の形態で得る。ＬＣＭＳ（エレクトロスプレー）：３３４（ＭＨ＋）。
メタンスルホン酸（１−メチルピロリジン−３−イル）エステルは、下記のようにして製造することができる。
１−メチル−３−ヒドロキシピロリジン０．３９ｃｍ３およびトリエチルアミン０．６２ｃｍ３の塩化メチレン（７．７ｃｍ３）溶液を窒素雰囲気下に−１０℃で攪拌しながら、これにメタンスルホニルクロライド０．３３ｃｍ３の塩化メチレン（７．０７ｃｍ３）溶液を滴下する。反応媒体を−１０℃で５分間攪拌し、２０℃付近の温度で２時間攪拌してから、減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた残留物を水および酢酸エチルで取る。溶液を５分間攪拌し、沈降によって分離する。水相を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせ、５％重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して、メタンスルホン酸（１−メチルピロリジン−３−イル）エステル３９９ｍｇを無色油状物の形態で得る。ＬＣＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ１８０（ＭＨ＋）、ｍ／ｚ８４［ＭＨ＋−（ＳＯ２ＣＨ３）］。
（実施例５８）
１−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩
３−ベンジルオキシ−１−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール２００ｍｇおよびスパーテル先端分の１０％パラジウム／活性炭のエタノール（６ｃｍ３）懸濁液を、２０℃付近の温度で１６０ＭＰａ（１６００ｍｂａｒ）の気圧下に３時間３０分水素化する。反応媒体を塩化メチレン／メタノール混合物で取り、クラルセル（clarcel）で濾過する。濾液を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮して乾固させて、１−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール１２０ｍｇを結晶化生成物の形態で得る。第二のバッチの１−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール１００ｍｇを、３−ベンジルオキシ−１−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール１４０ｍｇを用いる以外は同じ方法に従って製造する。
１−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール１６０ｍｇのメタノール（５ｃｍ３）溶液を、塩酸のメタノール溶液で酸性とする（ｐＨ１）。反応媒体を２０℃付近の温度で１０分間攪拌し、減圧下に濃縮し（２．７ｋＰａ）、冷凍庫に終夜入れる。残留物をアセトニトリルで取り、遠心濾過し、アセトニトリルで洗浄してから真空乾燥して、１−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩１６０ｍｇを吸湿性非晶質白色粉末の形態で得る。ＬＣＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ２７２（ＭＨ＋）。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：１．６５（ｍ：１Ｈ）；１．９２（ｍ：２Ｈ）；２．０９（ｍ：１Ｈ）；２．２１（ｍ：１Ｈ）；２．４１（ｍ：１Ｈ）；２．７７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ：３Ｈ）；３．０１（ｍ：１Ｈ）；３．１５（ｍ：１Ｈ）；３．５２（ｍ：１Ｈ）；４．０４（ｄｔ、Ｊ＝１４．０および６．５Ｈｚ：１Ｈ）；４．０７（ｄｔ、Ｊ＝１４．０および６．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．１１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．６３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；７．９８（ｓ：１Ｈ）；１０．７０（ｓ：１Ｈ）。
３−ベンジルオキシ−１−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
３−ベンジルオキシ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール４２５ｍｇのジメチルホルムアミド（２．５ｃｍ３）溶液に、水素化ナトリウム（オイル中５０％品）８２ｍｇを３回に分けて加える。ガスの発生が停止したら、反応媒体を２０℃付近の温度でさらに１５分間攪拌してから、１−メチル−２−（２−クロロエチル）−ピロリジン２５０ｍｇのジメチルホルムアミド（０．５ｃｍ３）溶液を加える。反応媒体を２０℃付近の温度で１時間、次に５０℃で３時間攪拌してから、水に投入する。溶液を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して、粗生成物５８０ｍｇを得る。これをシリカゲル２５ｇでのクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：塩化メチレン、次に塩化メチレン／メタノール（９０／１０体積比）］。分画を減圧下に濃縮した後、３−ベンジルオキシ−１−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾールおよび３−ベンジルオキシ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾールからなる混合物２４０ｍｇとともに、３−ベンジルオキシ−１−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール２００ｍｇを非晶質白色粉末の形態で得る。この混合物を、シリカゲル１０ｇでのクロマトグラフィーによって再度精製して［溶離液：塩化メチレン／メタノール（５０／５０、次に９０／１０体積比）］、３−ベンジルオキシ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール９０ｍｇおよび前出のバッチと同じ外観を有する３−ベンジルオキシ−１−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール１４０ｍｇを得る。ＬＣＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ３６２（ＭＨ＋）。
１−メチル−２−（２−クロロエチル）ピロリジンは、下記のようにして製造することができる。
１−メチル−２−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩３３０ｍｇおよび１Ｎ水酸化ナトリウム５ｃｍ３の塩化メチレン（２０ｃｍ３）溶液を２０℃付近の温度で１時間攪拌する。反応媒体を塩化メチレンで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮してえ（２．７ｋＰａ）、１−メチル−２−（２クロロエチル）ピロリジン２５５ｍｇを得る。これを反応に直接用いる。
（実施例５９）
１−（ピロリジン−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩
３−ベンジルオキシ−４−フェニル−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール・２塩酸塩６０８ｍｇおよび１０％パラジウム／活性炭６０ｍｇのエタノール（１８ｃｍ３）懸濁液を、２０℃付近の温度で１３０ＭＰａ（１３００ｍｂａｒ）の気圧下に３時間水素化する。反応媒体をメタノールで希釈し、ハイフロスーパーセル（hyflosupercel）で濾過し、メタノールで洗う。濾液を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して、白色粉末３６５ｍｇを得る。この反応粗取得物を還流下のエタノール２０ｃｍ３から再結晶する。得られた溶液を２０℃付近の温度に戻し、氷浴に浸漬する。得られる結晶を低温条件下にイエナフィルターで濾過し、エタノールと次にエチルエーテルの順で洗い、真空乾燥して（１３ｋＰａ）、１−（ピロリジン−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール・２塩酸塩１８５ｍｇを白色粉末の形態で得る。ＬＣＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ２３０（ＭＨ＋）。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：２．３２（ｍ：２Ｈ）；３．３７（ｍ、水中：２Ｈ）；３．４５（ｄｄ、Ｊ＝１２．５および５．０Ｈｚ：１Ｈ）；３．６０（ｄｄ、Ｊ＝１２．５および７．０Ｈｚ：１Ｈ）；４．９１（ｍ：１Ｈ）；７．１３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：１Ｈ）；７．３２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ：２Ｈ）；８．１１（ｓ：１Ｈ）；９．４４（ｓ：２Ｈ）；１０．４０（ｓ：１Ｈ）。
３−ベンジルオキシ−４−フェニル−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール・２塩酸塩は、下記のようにして製造することができる。
３−ベンジルオキシ−１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール５６９ｍｇの酢酸エチル（６ｃｍ３）溶液を０℃で攪拌しながら、これに３Ｍ塩酸の酢酸エチル溶液６ｃｍ３を滴下する。反応媒体を２０℃付近の温度で２時間攪拌してから、減圧下に濃縮して、３−ベンジルオキシ−４−フェニル−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール・２塩酸塩６０８ｍｇを白色粉末の形態で得て、これを直接用いる。
３−ベンジルオキシ−１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
３−ベンジルオキシ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール４５０ｍｇのジメチルホルムアミド（９ｃｍ３）溶液を窒素雰囲気下に０℃で攪拌し、これに水素化ナトリウム（オイル中５０％品）１２９ｍｇを加える。２０℃付近の温度で３０分間攪拌後、メタンスルホン酸（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル）エステル６２１ｍｇを加える。反応媒体を８０℃で１時間攪拌し、水／酢酸エチル混合物に投入する。５分間攪拌後、媒体を沈降によって分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、イエナフィルターで濾過し、酢酸エチルで洗い、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して、油状物９９８ｍｇを得る。これを、シリカ７０ｇ（不規則１５〜４０μｍメルク）のカラムでのクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：塩化メチレン／メタノール（９８／２体積比）；流量：１５ｃｍ３／分；検出：２５０ｎｍ］。分画を減圧下に濃縮した後、生成物９５６ｍｇを得る。これを、シリカ９０ｇ（不規則１５〜４０μｍメルク）のカラムでのクロマトグラフィーによって再度精製する［溶離液：塩化メチレン／酢酸エチル（９８／２体積比）；流量：１５ｃｍ３／分；検出：２５０ｎｍ］。分画を減圧下に濃縮した後、３−ベンジルオキシ−１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール５７５ｍｇを無色泡状物の形態で回収する。ＬＣＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ４２０（ＭＨ＋）、ｍ／ｚ３６４［ＭＨ＋−ｔＢｕ］、ｍ／ｚ３２０［ＭＨ＋−Ｂｏｃ］。
メタンスルホン酸（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル）エステルは、下記のようにして製造することができる。
窒素雰囲気下に−１０℃で攪拌した１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジン７１０ｍｇおよびトリエチルアミン０．６２ｃｍ３の塩化メチレン（１４．２ｃｍ３）溶液にメタンスルホニルクロライド０．３３ｃｍ３の塩化メチレン（３．２ｃｍ３）溶液を滴下する。反応媒体を−１０℃で５分間攪拌し、２０℃付近の温度で２時間攪拌してから、減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた残留物を水および酢酸エチルで取る。溶液を５分間攪拌し、沈降によって分離する。水相を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせ、５％重炭酸ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して、メタンスルホン酸（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル）エステル９３８ｍｇを淡黄色油状物の形態で得る。ＬＣＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ２６６（ＭＨ＋）、ｍ／ｚ２１０［ＭＨ＋−ｔＢｕ］。
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジンは、下記のようにして製造することができる。
トリエチルアミン２．７８ｃｍ３およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート３．２７ｇの溶液を３−ヒドロキシピロリジン０．８４８ｃｍ３のテトラヒドロフラン３０ｃｍ３および水９．６ｃｍ３混合液溶液に加える。反応媒体を２０℃付近の温度で３時間攪拌し、減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた残留物を水および酢酸エチルで取る。溶液を５分間攪拌し、沈降によって分離する。水相を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、イエナフィルターで濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮して乾固させて、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジン１．８２３ｇを無色結晶の形態で得る。ｍ／ｚ１８８（ＭＨ＋）、ｍ／ｚ１３２［ＭＨ＋−ｔＢｕ］。
（実施例６０）
１−［（１−メチルピロリジン−２−（Ｓ）−イル）メチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール
３−ベンジルオキシ−１−［（１−メチルピロリジン−２−（Ｓ）−イル）メチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール２６３ｍｇの（２ｃｍ３）エタノール溶液に、４Ｍ塩酸溶液３．７５ｃｍ３を加える。反応媒体を還流下に７時間攪拌し、減圧下に濃縮する。得られたスミレ色油状物をイソプロパノール１０ｃｍ３で３回取り、減圧下に溶媒留去して乾固させて、スミレ色樹脂状物２５９ｍｇを得る。この樹脂状物をエタノール０．６ｃｍ３および１，４−ジオキサン３ｃｍ３の混合液に溶かす。４Ｍ水素クロライドの１，４−ジオキサン溶液０．６６５ｃｍ３を加え、室温で攪拌した後、媒体を減圧下に４０℃で濃縮する。残留物を水１０ｃｍ３に溶かし、得られた溶液を塩化メチレンで洗浄し（１ｃｍ３で３回）、炭酸ナトリウムを加えることでｐＨ９〜１０とする。塩化メチレンで抽出した後、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、３５℃で減圧下に濃縮する。得られた淡ピンク固体（１２４ｍｇ）を熱条件下にエタノールから再結晶して、１−［（１−メチルピロリジン−２−（Ｓ）−イル）メチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール７３ｍｇを白色固体の形態で得る。ＬＣＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ２５８（ＭＨ＋）。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：１．６３（ｍ：１Ｈ）；１．７６（ｍ：２Ｈ）；１．９５（ｍ：１Ｈ）；２．３０（部分的にマスクされたｍ：１Ｈ）；２．３４（ｓ：３Ｈ）；２．８２（ｍ：１Ｈ）；３．１４（ｍ：１Ｈ）；３．９０（ｄｄ、Ｊ＝７〜１４Ｈｚ：１Ｈ）；４．１１（ｄｄ、Ｊ＝６〜１４Ｈｚ：１Ｈ）；７．１８（ｂｔ、Ｊ＝８Ｈｚ：１Ｈ）；７．３５（ｂｔ、Ｊ＝８Ｈｚ：２Ｈ）；７．５７（ｓ：１Ｈ）；７．７０（ｂｄ、Ｊ＝８Ｈｚ：２Ｈ）。
３−ベンジルオキシ−１−［（１−メチルピロリジン−２−（Ｓ）−イル）−メチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
窒素雰囲気下に室温で攪拌した３−ベンジルオキシ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール２８３ｍｇのジメチルホルムアミド（６ｃｍ３）溶液に、水素化ナトリウム（オイル中５０％品）１３６ｍｇを加える。室温で３０分間攪拌後、１−メチル−２−（Ｓ）−クロロメチルピロリジン塩酸塩２５０ｍｇのジメチルホルムアミド（６ｃｍ３）溶液を加える。反応媒体を８０℃で１時間攪拌し、冷却して室温とし、加水分解する。酢酸エチルで抽出後、有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、３５℃で減圧下に濃縮して、黄色油状物５５４ｍｇを得る。シリカ３０ｇ（不規則１５〜４０μｍメルク）のカラム下でのクロマトグラフィー精製［溶離液：塩化メチレン／−メタノール（９８／２）；流量：１５ｃｍ３／分］および減圧下での分画の濃縮後に、３−ベンジルオキシ−１−［（１−メチルピロリジン−２−（Ｓ）−イル）メチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール２６３ｍｇを得る。ＬＣＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ３４８（ＭＨ＋）。
１−メチル−２−（Ｓ）−クロロメチルピロリジン塩酸塩は、下記のようにして製造することができる。
氷冷水浴で冷却した（Ｓ）−（−）−１−メチル−２−ピロリジンメタノール２５０ｍｇの塩化メチレン（２ｃｍ３）溶液に、塩化チオニル３８８μＬをゆっくり加える。得られた溶液を還流下に３時間加熱し、室温で１８時間攪拌する。減圧下に３５℃で溶媒留去後、得られた褐色残留物をエタノールに溶かし、減圧下に濃縮して乾固させる。得られた乾燥抽出物をエタノール１ｃｍ３に溶かし、エチルエーテル６ｃｍ３を加えることで徐々に沈澱させる。得られた懸濁液を氷冷水浴を用いて冷却し、固体を濾過し、エチルエーテルで洗浄する。真空乾燥後、１−メチル−２（Ｓ）−クロロメチルピロリジン塩酸塩２５８ｍｇを非常に吸湿性の黄土色固体の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ１３３（Ｍ＋・）。
（実施例６１）
４−フェニル−１−ピロリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩
１−（１−ベンジルピロリジン−３−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩１６３．５ｍｇのメタノール（５ｃｍ３）溶液、ギ酸アンモニウム１３９．４ｍｇおよび１０％パラジウム／活性炭１０ｍｇを、磁気攪拌子を取り付けたマイクロ波オーブン用リアクタに加える。管を密閉し、マイクロ波装置に６０秒間、１００℃の温度で、１．０５ＭＰａ（１０．５バール）の圧力下に入れる。反応媒体をアコディスク（Acodisc）ＧＨＰポリプロ（Polypro）（ＰＡＬＬ）で濾過し、メタノールで洗う。濾液を減圧下に濃縮して乾固させてガム状物を得て、これをエタノールで固化させる。こうして白色粉末４０ｍｇが得られる。この操作を上記のエタノール性濾液で繰り返し、２つのバッチを合わせた後に、白色粉末５２ｍｇを得る。最終的なエタノール性濾液を再度濃縮して乾固させ、得られた残留物を水１０ｃｍ３で取る。溶液を冷却し、次に終夜凍結乾燥する。各種バッチを合わせて、４−フェニル−１−ピロリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩８０ｍｇを白色粉末の形態で得る。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：１．６６（ｍ、１Ｈ）；１．９９（ｍ、１Ｈ）；２．７３（ｍ、１Ｈ）；２．９２（ｍ、１Ｈ）；３．０２〜３．２５（ｍ、２Ｈ）；４．０１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．１２（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３２（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．６５（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．９９（ｓ、１Ｈ）；８．３６（広いｓ、１Ｈ）；６．７０〜８．７０（非常に非常に広いｍ、１Ｈ）。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ２４４＋（Ｍ＋Ｈ）＋。
１−（１−ベンジルピロリジン−３−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩は、下記のようにして製造することができる。
３−ベンジルオキシ−１−（１−ベンジルピロリジン−３−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩９３７ｍｇおよび１０％パラジウム／活性炭９３ｍｇのエタノール（９．４ｃｍ３）懸濁液を１５０ＭＰａ（１５００ｍｂａｒ）の気圧下に１６時間にわたり２０℃付近の温度で水素化する。反応媒体をハイフロスーパーセルで濾過し、エタノールで洗う。濾液を濃縮して乾固させた後、ベージュガム状物３５０ｍｇを得て。そのガム状物をエタノールから再結晶する。イエナ漏斗で濾過し、エチルエーテルで洗い、工業用真空乾燥機で乾燥させた後に、１−（１−ベンジルピロリジン−３−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩１７８ｍｇを得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ３３４＋［（Ｍ＋Ｈ）＋−ＨＣｌ］。
３−ベンジルオキシ−１−（１−ベンジルピロリジン−３−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩は、下記のようにして製造することができる。
３−ベンジルオキシ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール４５０ｍｇの脱水ジメチルホルムアミド（９ｃｍ３）溶液をアルゴン雰囲気下に０℃で攪拌しながら、これに水素化ナトリウム（オイル中５０％品）１２９ｍｇを１段階で加える。２０℃付近の温度で３０分間攪拌後、メタンスルホン酸（１−ベンジルピロリジン−３−イルメチル）エステル６３０ｍｇの脱水ジメチルホルムアミド（９ｃｍ３）溶液を加える。反応媒体を８０℃で４時間攪拌し、水／酢酸エチル混合物に投入する。５分間攪拌後、媒体を沈降によって分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせ、水で２回、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、イエナ漏斗で濾過する。硫酸マグネシウムを酢酸エチルで洗う。合わせた有機相を減圧下に溶媒留去し、得られた残留物を真空ポンプで夜間乾燥して、淡黄色油状物９３９ｍｇを得る。これを、シリカ９０ｇ（メルク不規則シリカ１５〜４０μｍ）のカラムでのクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：塩化メチレン／メタノール（９８／２体積比）；流量：１０ｃｍ３／分；検出：２５０ｎｍ］。分画を減圧下に濃縮した後、８３％純度の３−ベンジルオキシ−１−（１−ベンジルピロリジン−３−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール５８６ｍｇを泡状物の形態で得る。これを水（ｐＨ＝１）で取り、酢酸エチルをこれに加える。５分間攪拌後、媒体を沈降によって分離し、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を水酸化アンモニウム溶液でｐＨ＝９とし、酢酸エチルで３回抽出し、合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、洗浄し、減圧下に濃縮して乾固させて、３−ベンジルオキシ−１−（１ベンジルピロリジン−３−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール４９７ｍｇを遊離塩基の形態で得る。生成物を酢酸エチル５ｃｍ３で取る。媒体を冷却して０℃としてから、３Ｍ塩酸の酢酸エチル溶液５ｃｍ３を加える。溶液を減圧下に濃縮して乾固させることで、褐色油状物を得る。得られた粗残留物の結晶化を試みたが奏功しなかった（酢酸エチル、エタノール、メタノール、ジエチルエーテルまたはヘキサン）。そうして、３−ベンジルオキシ−１−（１−ベンジルピロリジン−３−イルメチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩９４０ｍｇを回収する。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ４２４＋（Ｍ＋Ｈ）＋。
メタンスルホン酸（１−ベンジルピロリジン−３−イルメチル）エステルは、下記のようにして製造することができる。
アルゴン雰囲気下に０℃で攪拌した（１−ベンジルピロリジン−３−イル）メタノール１ｇおよびトリエチルアミン０．８４４ｃｍ３の塩化メチレン（２０ｃｍ３）溶液に、メタンスルホニルクロライド０．４５５ｃｍ３の脱水塩化メチレン（９．７ｃｍ３）溶液を滴下する。反応媒体を０℃で５分間、次に２０℃に近い温度で２時間攪拌してから、減圧下に濃縮して乾固させる。得られた残留物を水および酢酸エチルで取る。溶液を５分間攪拌し、沈降によって分離する。水相を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせ、の５％重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去して、メタンスルホン酸（１−ベンジルピロリジン−３−イルメチル）エステル１．２ｇを得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ２７０＋（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１−ベンジルピロリジン−３−イル）メタノールは、下記のようにして製造することができる。
０℃で窒素雰囲気下に攪拌した１−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル２ｇのテトラヒドロフラン（４０ｃｍ３）溶液に、１Ｍ水素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフラン溶液１７．１ｃｍ３を加える。０℃で１５分間攪拌後、反応媒体を２０℃付近の温度に戻し、４時間攪拌する。水０．６５ｃｍ３およびテトラヒドロフラン６．５ｃｍ３からなる混合物を反応媒体に滴下する。１５％水酸化ナトリウム水溶液０．６５ｃｍ３および水１．９５ｃｍ３をその順序で加える。濾過可能な固体が生成するまで媒体を２０℃付近の温度で攪拌し、これにスパーテル２杯分の硫酸マグネシウムを加える。イエナ漏斗で濾過し、洗浄し、減圧下に濃縮乾固した後に、（１−ベンジルピロリジン−３−イル）メタノール１．７２ｇを無色油状物の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ１９２＋（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６２）
１−（（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール
３−ベンジルオキシ−１−（（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール２１１ｍｇのエタノール（１．５ｃｍ３）溶液に、６Ｎ塩酸２．８９ｃｍ３を加える。反応媒体を１１０℃で５時間３０分攪拌してから、減圧下に濃縮して乾固させる。残留物をイソプロパノールで取り、濃縮して乾固させて、泡状物１３６ｍｇを得る。これを熱条件下に最小量のエタノールから結晶化する。終夜冷却後、結晶化は生じていない。残留物を水５ｃｍ３で取り、塩化メチレン１ｃｍ３で３回抽出し、固体炭酸ナトリウムでｐＨ９〜１０とする。水相を再度塩化メチレンで３回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させて、生成物１００ｍｇを得る。これを最小量のエタノールから再結晶する。生成物を冷蔵庫に終夜放置し、濾過し、乾燥させた後に、１−（（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール５８ｍｇを、白色固体の形態で得る。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、ＡｃＯＨ−ｄ４１滴を含む（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：１．６２〜２．００（ｍ、４Ｈ）；２．４２（ｓ、３Ｈ）；３．０２（ｍ、１Ｈ）；３．２１（ｍ、２Ｈ）；３．９６（ｄｄ、Ｊ＝７．０および１４．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．１３（ｄｄ、Ｊ＝５．５および１４．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．１３（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３３（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．６５（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．９７（ｓ、１Ｈ）。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：２５８（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。
３−ベンジルオキシ−１−（（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
３−ベンジルオキシ−４−フェニル−（（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩４００ｍｇ、炭酸カリウム２９７ｍｇおよびヨウ化メチル０．１０１ｃｍ３のジメチルホルムアミド（４ｃｍ３）溶液を、２０℃付近の温度で終夜攪拌する。媒体を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させて粗反応取得物を得る。これを、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：メタノール３％含有塩化メチレン）。分画を濃縮して乾固させた後、３−ベンジルオキシ−１−（（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール２１５ｍｇを得る。
３−ベンジルオキシ−４−フェニル−１−（（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル−メチル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩は、下記のようにして製造することができる。
３−ベンジルオキシ−１−（（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール５００ｍｇのジオキサン（５ｃｍ３）溶液に、４Ｎ塩酸のジオキサン溶液３．１７ｃｍ３を加える。反応媒体を２０℃付近の温度で終夜攪拌し、減圧下に濃縮して乾固させて、３−ベンジルオキシ−４−フェニル−１−（（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩４００ｍｇを白色固体の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ３３４＋（Ｍ＋Ｈ）＋、ｍ／ｚ６６７＋（２Ｍ＋Ｈ）＋。
３−ベンジルオキシ−４−フェニル−１−（（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
３−ベンジルオキシ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール２５１ｍｇおよび水素化ナトリウム（オイル中５０％）７２ｍｇのジメチルホルムアミド（５ｃｍ３）溶液を１時間攪拌してから、メタンスルホン酸（（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イルメチル）エステル３６４ｍｇのジメチルホルムアミド（５ｃｍ３）溶液を加える。反応媒体を８０℃で３時間攪拌し、水に投入する。酢酸エチルで抽出した後、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させて、粗生成物４４０ｍｇを得る。これを、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する（溶離液：８０／２０ヘプタン／酢酸エチル）。分画を濃縮して乾固させた後、３−ベンジルオキシ−４−フェニル−１−（（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈピラゾール２０２ｍｇを得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ４５６＋（Ｍ＋Ｎａ）＋、ｍ／ｚ４３４＋（Ｍ＋Ｈ）＋、ｍ／ｚ３３４＋［（Ｍ＋Ｈ）＋−ＣＯ２ｔＢｕ＋Ｈ］。
メタンスルホン酸（（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−２−イルメチル）エステルは、下記のようにして製造することができる。
（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシメチルピロリジン３ｇおよびトリエチルアミン２．２７ｃｍ３の塩化メチレン（６５ｃｍ３）溶液を窒素雰囲気下に−１０℃で攪拌しながら、これにメタンスルホニルクロライド１．２ｃｍ３の塩化メチレン（２０ｃｍ３）溶液を滴下する。反応媒体を２０℃に戻してから、減圧下に濃縮して乾固させる。得られた残留物を水で取り、酢酸エチル２０ｃｍ３で２回抽出する。合わせた有機相を５％重炭酸ナトリウム水溶液２０ｃｍ３で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させて、メタンスルホン酸（（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イルメチル）エステルおよび（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシメチルピロリジンの混合物３．７５ｇを得る。０．３当量のトリエチルアミンおよび０．３当量のメタンスルホニルクロライドを用いる以外は再度上記と同じ条件下で、混合物を反応させる。同様の処理後、メタンスルホン酸（（２Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イルメチル）エステル３．６３ｇを無色液体の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）ｍ／ｚ２８０＋（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６３）
４−フェニル−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩
３−ベンジルオキシ−４−フェニル−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩１３０ｍｇおよび１０％パラジウム／活性炭１３ｍｇのエタノール（４ｃｍ３）懸濁液を、２０℃付近の温度で１５０ＭＰａ（１５００ｍｂａｒ）の気圧下にて３時間水素化する。反応媒体を８０／２０体積比塩化メチレン／メタノールの混合液１５ｃｍ３で取り、クラルセル（Clarcel）で遠心濾過し、８０／２０体積比塩化メチレン／メタノール混合物１０ｃｍ３で２回洗浄する。濃縮して乾固させた後、結晶生成物を酢酸エチル５ｃｍ３で取り、遠心濾過し、酢酸エチル０．５ｃｍ３で２回取って、４−フェニル−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩７０ｍｇを結晶生成物の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：１．７２〜２．２２（ｍ、４Ｈ）；２．８６（ｍ、１Ｈ）；３．１０〜３．５７（部分的にマスクされたｍ、３Ｈ）；４．３６（ｍ、１Ｈ）；７．１４（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３３（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．６８（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈ、２Ｈ）；８．０７（ｓ、１Ｈ）；９．１８（広いｍ、２Ｈ）；１０．４（広いｓ、１Ｈ）。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ２４４＋（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−ベンジルオキシ−４−フェニル−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩は、下記のようにして製造することができる。
氷浴によって冷却した３−ベンジルオキシ−１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール２３０ｍｇの酢酸エチル（２ｃｍ３）溶液に、４Ｎ塩酸の酢酸エチル溶液２ｃｍ３を加える。反応媒体を２０℃付近の温度に戻し、２時間３０分攪拌してから、酢酸エチルの濃縮を行う。残留物をジエチルエーテル２ｃｍ３で３回取り、不溶物を濾過して、３−ベンジルオキシ−４−フェニル−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩１５０ｍｇを得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ３３４＋（Ｍ＋Ｈ）＋、ｍ／ｚ３６＋／３８＋ＨＣｌ＋。
３−ベンジルオキシ−１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
３−ベンジルオキシ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール７２５ｍｇの脱水ジメチルホルムアミド（７ｃｍ３）溶液を窒素雰囲気下に攪拌しながら、これに水素化ナトリウム（オイル中５０％品）１５３ｍｇを３回に分けて加える。２０℃付近の温度で４５分間攪拌後、メタンスルホン酸（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）エステル８９０ｍｇの脱水ジメチルホルムアミド（４．５ｃｍ３）溶液を加える。反応媒体を８０℃で３時間攪拌し、冷却後、水に投入する。水相を酢酸エチル５０ｃｍ３で４回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させる。得られた生成物を塩化メチレンで取り、これによって遠心濾過後に３−ベンジルオキシ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール３８０ｍｇがベージュ固体の形態で得られる。濾液をの濃縮して乾固させた後に、シリカ７０ｇのカラムでのクロマトグラフィー（メルク、溶離液：９５／５体積比塩化メチレン／酢酸エチル）によって精製する。分画を減圧下に濃縮した後、３−ベンジルオキシ−１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール２８０ｍｇを純度７０％で得る。これらの２８０ｍｇを、シリカ３０ｇのカラムでのクロマトグラフィー（メルク、溶離液：７０／３０体積比塩化メチレン／ヘプタン）によって再度精製する。分画を減圧下に濃縮した後、３−ベンジルオキシ−１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール２３０ｍｇを得る。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：１．２０（ｍ、１Ｈ）；１．４１（ｓ、９Ｈ）；１．４５〜２．１６（ｍ、３Ｈ）；２．９３（ｍ、１Ｈ）；３．００〜３．４０（広いｍ、１Ｈ）；３．７９（ｍ、１Ｈ）；３．９８〜４．１６（ｍ、２Ｈ）；５．３１（広いｓ、２Ｈ）；７．１５（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３０〜７．４５（ｍ、５Ｈ）；７．５１（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．６５（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；８．１４（ｓ、１Ｈ）。
メタンスルホン酸（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）エステルは、下記のようにして製造することができる。
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピペリジン７５０ｍｇおよびトリエチルアミン０．５７０ｃｍ３の塩化メチレン（７ｃｍ３）溶液を窒素雰囲気下に−１０℃で攪拌しながら、これにメタンスルホニルクロライド溶液０．３０５ｃｍ３を滴下する。反応媒体を２０℃付近の温度に戻し、３時間攪拌してから、減圧下に濃縮して乾固させる。得られた残留物を酢酸エチルで取る。有機相を５％重炭酸ナトリウム水溶液と次に飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させることで、メタンスルホン酸（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イル）エステル０．９ｇを無色油状物の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ２８０＋（Ｍ＋Ｈ）＋、ｍ／ｚ２２４＋［（Ｍ＋Ｈ）＋−ｔＢｕ＋Ｈ］。
（実施例６４）
１−（１−メチルピペリジン−２−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩
３−ベンジルオキシ−１−（１メチルピペリジン−２−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール６１０ｍｇの酢酸エチル（１２ｃｍ３）および４Ｍ塩化水素含有酢酸エチル溶液（６ｃｍ３）中の溶液を、２０℃付近の温度で１５分間攪拌する。減圧下に濃縮して乾固させた後、３−ベンジルオキシ−１−（１−メチルピペリジン−２−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩６６９ｍｇを得る。この生成物を直ちに再度反応させる。前述の塩酸塩６６９ｍｇおよび１０％パラジウム／活性炭６６ｍｇのエタノール（１５ｃｍ３）懸濁液を、２０℃付近の温度で１５０ＭＰａ（１５００ｍｂａｒ）の気圧下に３時間水素化する。反応媒体を８０／２０塩化メチレン／メタノールの混合液２５ｃｍ３で取り、クラルセルで遠心濾過する。濃縮して乾固させた後、得られた生成物を水２０ｃｍ３に溶かし、凍結乾燥して、１−（１−メチルピペリジン−２−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩５００ｍｇを得る。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、温度３５３Ｋ、δ（ｐｐｍ））：１．３７〜１．８７（ｍ、６Ｈ）；２．８６（広いｍ、４Ｈ）；３．３２〜３．６０（非常に広いｍ、２Ｈ）；４．２４（広いｍ、１Ｈ）；４．５０（広いｍ、１Ｈ）；７．１６（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３４（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．６７（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．９７（ｓ、１Ｈ）；１０．０〜１０．６（非常に広いｍ、２Ｈ）。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ２７２＋（Ｍ＋Ｈ）＋、ｍ／ｚ３６＋／３８＋ＨＣｌ＋。
（実施例６５）
１−（１−メチルアゼパン−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩
１−（１−メチルアゼパン−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩は、３−ベンジルオキシ−１−（１−メチルアゼパン−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール４７０ｍｇ、酢酸エチル１０ｃｍ３、４Ｍ塩酸の酢酸エチル溶液５ｃｍ３と次に１０％パラジウム／活性炭５１ｍｇおよびエタノール１５ｃｍ３を用いる以外は、１−（１−メチルピペリジン−２−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩の製造に用いられるものと同じ方法に従って製造することができる。同じ処理条件に従って、１−（１−メチルアゼパン−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩４００ｍｇを得る。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、温度３４３Ｋ、δ（ｐｐｍ））：１．６２〜２．３２（ｍ、６Ｈ）；２．８６（広いｓ、３Ｈ）；２．９２〜３．７６（部分的にマスクされたｍ、４Ｈ）；４．６２〜４．９２（非常に広いｍ、１Ｈ）；７．１５（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３３（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．６５（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．９３（広いｓ、１Ｈ）；９．８５〜１０．３（広いｍ、１Ｈ）；１０．７〜１１．４（非常に広いｍ、１Ｈ）．質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ２７２＋（Ｍ＋Ｈ）＋。
３−ベンジルオキシ−１−（１−メチルピペリジン−２−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾールおよび３−ベンジルオキシ−１−（１−メチルアゼパン−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
３−ベンジルオキシ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール２ｇの脱水ジメチルホルムアミド（２０ｃｍ３）溶液を窒素雰囲気下に攪拌しながら、これに水素化ナトリウム（オイル中５０％品）４２６ｍｇを３回で加える。２０℃付近の温度で３０分間攪拌後、１−メチル−２クロロメチルピペリジンおよびメタンスルホン酸（１−メチルピペリジン−２−イルメチル）エステルの７５／２５混合物１．３ｇを滴下する。反応媒体を８０℃で３時間攪拌し、冷却後に水／氷混合物に投入する。水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させる。シリカ１１９ｇのカラムでのクロマトグラフィーを２回続けて行うことで（メルク、溶離液：９７／３体積比塩化メチレン／メタノール）、生成物を精製する。分画を減圧下に濃縮した後、３−ベンジルオキシ−１−（１−メチルアゼパン−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール４６０ｍｇおよび３−ベンジルオキシ−１−（１−メチルピペリジン−２−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール６５０ｍｇを得る。
３−ベンジルオキシ−１−（１−メチルピペリジン−２−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：１．１２〜１．６５（ｍ、６Ｈ）；２．０６（ｍ、１Ｈ）；２．２９（ｓ、３Ｈ）；２．３４（ｍ、１Ｈ）；２．７７（ｍ、１Ｈ）；３．８６（ｄｄ、Ｊ＝７．５および１４．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．２５（ｄｄ、Ｊ＝５．５および１４．０Ｈｚ、１Ｈ）；５．３０（ｓ、２Ｈ）；７．１４（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３０〜７．４４（ｍ、５Ｈ）；７．５０（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．６４（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；８．０６（ｓ、１Ｈ）。
３−ベンジルオキシ−１−（１−メチルアゼパン−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＳＯ−ｄ６、δ（ｐｐｍ））：１．５６〜１．８２（ｍ、４Ｈ）；１．９６〜２．０８（ｍ、２Ｈ）；２．３３（ｓ、３Ｈ）；２．５０〜２．９３（部分的にマスクされたｍ、４Ｈ）；４．２６（ｍ、１Ｈ）；５．３０（ｓ、２Ｈ）；７．１３（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２８〜７．４５（ｍ、５Ｈ）；７．５１（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．６５（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；８．１１（ｓ、１Ｈ）。
２−クロロメチル−１−メチルピペリジンおよびメタンスルホン酸（１−メチルピペリジン−２−イルメチル）エステルの混合物は、下記のようにして製造することができる。
（１−メチル−ピペリジン−２−イル）メタノール１．３１ｃｍ３およびトリエチルアミン１．５３ｃｍ３の塩化メチレン（２６ｃｍ３）溶液を窒素雰囲気下に−１０℃で攪拌しながら、これにメタンスルホニルクロライド溶液０．８１５ｃｍ３を滴下する。反応媒体を２０℃付近の温度に戻し、３時間攪拌してから、減圧下に濃縮して乾固させる。得られた残留物を酢酸エチルで取る。有機相を５％重炭酸ナトリウム水溶液と次に飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させて、２−クロロメチル−１−メチルピペリジンおよびメタンスルホン酸（１−メチルピペリジン−２−イルメチル）エステルの７５／２５混合物１．３ｇを得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ１４８＋（Ｍ＋Ｈ）＋、ｍ／ｚ２０８＋（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６６）
４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩
３−ベンジルオキシ−４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール・シュウ酸塩０．７５ｇ、１２Ｎ塩酸５．９ｃｍ３およびエタノール５．９ｃｍ３を用いる以外は、本手順は、実施例３８の場合と同様にして行う。混合物を１００℃に近い温度で４時間加熱する。冷却して２０℃に近い温度とした後、反応媒体をエタノールで取り、減圧下に（２ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物をジイソプロピルエーテルおよびエタノールの混合液から沈澱させる。４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩０．３５７ｇを白色固体の形態で得る。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１，４０（ｍ、１Ｈ）；１．６３〜１．８７（ｍ、５Ｈ）；２．９２（ｍ、２Ｈ）；３．３６〜３．５２（ｍ、４Ｈ）；４．４３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．１４（ｔｔ、Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３３（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．６４（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；８．０５（ｓ、１Ｈ）；１０．３５〜１０．７２（広いｍ、２Ｈ）。ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：２９３９；１６０６；１５８１；１５２０；１４５４；１４４４；１１７０；７７１；７００；６７３および４２７ｃｍ−１。
３−ベンジルオキシ−４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール・シュウ酸塩は、下記の方法で得ることができる。
本手順は、水素化ナトリウム（液体ワセリン中７５質量％品）０．１６６ｇ、１−（２−クロロエチル）−ピペリジン塩酸塩０．５１５ｇおよび３−ベンジルオキシ−４フェニルピラゾール０．５ｇを用いる以外は、実施例１５の場合と同様にして行う。こうして、３−ベンジルオキシ−４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール・シュウ酸塩０．７５４ｇを白色粉末の形態で得る。ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：２９３０；２６３８；２５４２；１６０６；１５１１；１４５４；１３５７；１２８０；１１８１；７６３；７２１；６９７および５０１ｃｍ−１。質量分析スペクトラム（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝３６２（ＭＨ）＋基準ピーク。
４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール・シュウ酸塩
本手順は、水素化ナトリウム（液体ワセリン中７５質量％品）０．２３１ｇ、１−（２−クロロ−エチル）ピペリジン塩酸塩０．７１５ｇおよび４−フェニルピラゾール０．４ｇを用いる以外は、実施例１５の場合と同様にして行う。こうして０．８３２ｇ４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール・シュウ酸塩を白色結晶の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．６０（ｍ、２Ｈ）；１．７９（ｍ、４Ｈ）；３．０６（ｍ、４Ｈ）；３．４３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；４．５８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．３２（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４８（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．６９（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；８．０６（ｓ、１Ｈ）；８．３３（ｓ、１Ｈ）。ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：２９４９；１６７９；１７１３；１６０６；１４６０；１１８７；９５５；７６３；７０３および４７６ｃｍ−１。
（実施例６７）
４−（チオフェン−２−イル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩
４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩０．１５ｇおよびパラジウム／活性炭（１０％）５ｍｇのメタノール（１５ｃｍ３）懸濁液を、オートクレーブ中３０００ｋＰａの水素圧下に、６０℃の温度で２０時間攪拌する。反応媒体をセライト（登録商標）で濾過し、メタノールで洗い、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物をジイソプロピルエーテルで磨砕する。現れた固体を濾過し、６０℃の温度で真空乾燥（７０Ｐａ）した後、４−（チオフェン−２−イル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩０．１ｇを灰色粉末の形態で得て、これは１８０℃（分解を伴う）付近で融解する。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．４０（ｍ、１Ｈ）；１．６２〜１．８５（ｍ、５Ｈ）；２．８２〜３．０２（広いｍ、２Ｈ）；３．３０〜３．５２（部分的にマスクされたｍ、４Ｈ）；４．４０（広いｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．０２（ｍ、１Ｈ）；７．１９（ｍ、１Ｈ）；７．３２（ｍ、１Ｈ）；７．９３（広いｓ、１Ｈ）；１０．１〜１０．６５（広いｍ、２Ｈ）。ＩＲスペクトラム、ＫＢｒ：２９５２；２５３９；１６０５；１５４５；１４５５；１４０４；１１７５；９６９および６９７ｃｍ−１。
（実施例６８）
４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩
本手順は、３−ベンジルオキシ−４−（３，４−ジクロロフェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール０．４７ｇ、１２Ｎ塩酸３ｃｍ３およびエタノール１０ｃｍ３を用いる以外は実施例３８の場合と同様にして行う。混合物を１００℃に近い温度で２４時間加熱する。冷却して２０℃に近い温度とした後、反応媒体をトルエン３０ｃｍ３で３回、次にアセトン３０ｃｍ３で３回、およびエタノールで取り、減圧下に（２ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物をアセトン３０ｃｍ３から沈澱させる。４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩０．２６ｇを白色様粉末の形態で得る。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．３２〜１．９２（ｍ、６Ｈ）；２．８５〜３．６０（ｍ、６Ｈ）；４．３６（広いｍ、２Ｈ）；７．５５〜７．６８（ｍ、２Ｈ）；７．９０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．１５（広いｓ、１Ｈ）；９．３５〜９．４８（広いｍ、１Ｈ）；１０．８（広いｓ、１Ｈ）。ＩＲスペクトラム、ＫＢｒ：２９４５；２５３３；１６０４；１５２５；１４４８；１１８０；１０２８および８０６ｃｍ−１。
３−ベンジルオキシ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール
本手順は、水素化ナトリウム（液体ワセリン中７５質量％）０．１３５ｇ、１−（２−クロロエチル）−ピペリジン塩酸塩０．５１９ｇおよび３−ベンジルオキシ−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピラゾール０．４５ｇを用いる以外は実施例１５の場合と同様にして行う。反応媒体中にて５０℃で１時間、次に２０℃で１６時間加熱後、媒体を酢酸エチル１５０ｃｍ３および水１５０ｃｍ３で取る。有機相を沈降によって分離し、蒸留水１００ｃｍ３で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｃｍ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。こうして３−ベンジルオキシ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール０．６ｇを橙赤色様黄色油状物の形態で得る。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．３８（ｍ、２Ｈ）；１．４８（ｍ、４Ｈ）；２．３８（ｍ、４Ｈ）；２．６８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；４．０７（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；５．３３（ｓ、２Ｈ）；７．３６（ｔｔ、Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４１（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．５１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．５７〜７．６５（ｍ、２Ｈ）；７．８８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．２１（ｍ、１Ｈ）。質量分析スペクトラム（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝４３０（ＭＨ＋）基準ピーク。
３−ベンジルオキシ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
本手順は、１−（トルエン−４−スルホニル）−３−ベンジルオキシ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール０．３ｇおよび１Ｎフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液１．６ｃｍ３およびテトラヒドロフラン１５ｃｍ３を用いる以外は実施例３８の場合と同様にして行う。こうして３−ベンジルオキシ−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール０．２ｇを油状物の形態で得て、これは結晶化する。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：５．３５（ｓ、２Ｈ）；７．３２〜７．４６（ｍ、３Ｈ）；７．５０（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．５９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７０（ｄｄ、Ｊ＝２．５および９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．９５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．２３（ｓ、１Ｈ）；１２．３（広いｍ、１Ｈ）。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３１８（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ＝９１（Ｃ７Ｈ７ ＋）基準ピーク。
３−ベンジルオキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
本手順は、１−（トルエン−４−スルホニル）−３−ベンジルオキシ−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール０．３ｇ、３，４−ジクロロフェニルボロン酸２．２９ｇ、リン酸３カリウム２．５４７ｇおよびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．４２１ｇのジメトキシエタン（４０ｃｍ３）を用いる以外は実施例３８の場合と同様にして行う。５０ｋＰａの窒素圧下に酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合液（５／９５、次に１０／９０体積比）を溶離液とするシリカゲルのカラムでの（粒径２０〜４５μ；直径４ｃｍ；高さ６０ｃｍ）クロマトグラフィーによる精製後、分画９〜１２を合わせ、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。こうして３−ベンジルオキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール０．３ｇを白色粉末の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ＝３１７［（Ｍ−Ｃ７Ｈ７ＳＯ２）＋］、ｍ／ｚ＝９１（Ｃ７Ｈ７ ＋）基準ピーク。
（実施例６９）
４−（４−ブロモフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール
本手順は、３−ベンジルオキシ−４−（４−ブロモフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール０．３２ｇ、１２Ｎ塩酸３ｃｍ３およびエタノール１０ｃｍ３を用いる以外は実施例３８の場合と同様にして行う。混合物を１００℃に近い温度で２０分間加熱する。冷却して２０℃に近い温度とした後、反応媒体を５回アセトン３０ｃｍ３で取る。減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させた後、残留物をジイソプロピルエーテル３０ｃｍ３で磨砕し、酢酸エチルと次に酢酸エチルおよびメタノールの混合液（９５／５、次に９０／１０、次に８０／２０体積比）を溶離液とする５０ｋＰａの窒素圧下にシリカゲルのカラム（粒径：２０〜４５μ；直径２ｃｍ；高さ２０ｃｍ）でのクロマトグラフィーによって精製する。分画１０〜２８を合わせ、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。こうして４−（４−ブロモフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール０．１１ｍｇを白色粉末の形態で得る。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．３２〜１．５５（ｍ、６Ｈ）；２．３９（ｍ、４Ｈ）；２．６５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；４．００（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．５０（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．６２（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ２Ｈ）；７．９６（ｓ、１Ｈ）；１０．３〜１０．５０（広いｍ、１Ｈ）。ＩＲスペクトラム、ＫＢｒ：２９４１；１６３１；１６０１；１５２９；１１７３；１００７；８２４および５１０ｃｍ−１。
３−ベンジルオキシ−４−（４−ブロモフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール
本手順は、水素化ナトリウム（液体ワセリン中７５質量％品）２．７７ｇ、１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩１．０６３ｇおよび３−ベンジルオキシ−４−（４−ブロモフェニル）ピラゾール０．９５ｇを用いる以外は実施例１５の場合と同様にして行う。反応媒体を５０℃で１時間加熱後、媒体を冷却して２０℃に近い温度とし、酢酸エチル３００ｃｍ３および水３００ｃｍ３で取る。有機相を沈降によって分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物を、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合液（５／９５、次に１０／９５体積比）を溶離液とする５０ｋＰａの窒素圧下にシリカゲルのカラム（粒径２０〜４５μ；直径３ｃｍ；高さ４０ｃｍ）でのクロマトグラフィーによって精製する。分画１９〜３５を合わせ、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。こうして、３−ベンジルオキシ−４−（４−ブロモフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール０．３２ｇを無色油状物の形態で得る。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．３４〜１．５３（ｍ、６Ｈ）；２．３８（ｍ、４Ｈ）；２．６８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；４．０７（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；５．３２（ｓ、２Ｈ）；７．３２〜７．５５（ｍ、７Ｈ）；７．６０（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；８．１０（ｓ、１Ｈ）。質量分析スペクトラム（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４０（ＭＨ＋）基準ピーク。
３−ベンジルオキシ−４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
本手順は、１−（トルエン−４−スルホニル）−３−ベンジルオキシ−４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール１．５ｇおよび１Ｎフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液７．１ｃｍ３およびテトラヒドロフラン５０ｃｍ３を用いる以外は実施例３８の場合と同様にして行う。こうして３−ベンジルオキシ−４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール０．９３ｇを白色様粉末の形態で得る。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：５．３４（ｓ、２Ｈ）；７．３５（ｔｔ、Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４１（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．４７〜７．５４（ｍ、４Ｈ）；７．６６（ｍ、２Ｈ）；８．１３（ｓ、１Ｈ）；１２．２（広いｍ、１Ｈ）。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ＝９１（Ｃ７Ｈ７ ＋）基準ピーク。
３−ベンジルオキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
本手順は、１−（トルエン−４−スルホニル）−３−ベンジルオキシ−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール１．８１７ｇ、４−ブロモフェニルボロン酸２．４１ｇ、リン酸３カリウム２．５４ｇおよびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．４２１ｇのジメトキシエタン（４０ｃｍ３）溶液を用いる以外は実施例３８の場合と同様にして行う。５０ｋＰａの窒素圧下に酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合液（５／９５体積比）を溶離液とするシリカゲルのカラム（粒径２０〜４５μ；直径４ｃｍ；高さ６０ｃｍ）でのクロマトグラフィーによる精製後、分画１５〜３０を合わせ、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。こうして３−ベンジルオキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−４−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール１．５ｇを黄色油状物の形態で得て、これは結晶化する。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中、７７％の混合物：２．４２（ｓ、３Ｈ）；５．３３（ｓ、２Ｈ）；７．３３〜７．５０（ｍ、７Ｈ）；７．５９（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．７２（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．８４（ｍ、２Ｈ）；８．８６（ｓ、１Ｈ）。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４８（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ＝３２７［（Ｍ−Ｃ７Ｈ７ＳＯ２）＋］、ｍ／ｚ＝９１（Ｃ７Ｈ７ ＋）、基準ピーク。
（実施例７０）
４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール
３−ベンジルオキシ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール０．５ｇ、ギ酸アンモニウム０．５ｇおよびパラジウム／活性炭（１０％）０．５ｇの（５０ｃｍ３）エタノール中混合物を、不活性雰囲気下に７０℃に近い温度で３０分間攪拌する。反応媒体を冷却して２０℃に近い温度とし、セライト（登録商標）で濾過し、エタノールで洗い、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物を、塩化メチレンおよび２Ｎアンモニア含有メタノール溶液の混合液（９０／１０体積比）を溶離液とするシリカ（粒径２０〜４０μｍ）のカートリッジで精製する。４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール０．２５８ｇをフレーク状白色固体の形態で得る。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．３３〜１．５５（ｍ、６Ｈ）；２．４０（ｍ、４Ｈ）；２．６６（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；４．００（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；６．３９（広いｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２７〜７．４０（ｍ、３Ｈ）；７．８１（ｍ、２Ｈ）；１０．０５（広いｓ、１Ｈ）；１０．９５（広いｍ、１Ｈ）。ＩＲスペクトラム、ＫＢｒ：３２６５；２９４４；１５９３；１５２４；１２４２；１１８４；１０４４；８９１；８０３；７６２；７２５および４３７ｃｍ−１。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３１０（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ＝９８（Ｃ６Ｈ１２Ｎ＋）基準ピーク。
３−ベンジルオキシ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール
本手順は、３−ベンジルオキシ−４−ブロモ−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール３．３９ｇ、５−インドリルボロン酸３．１４ｇ、炭酸カリウム３．８７ｇ、テトラキス−（トリフェニル）ホスフィンパラジウム１．２ｇのトルエン（７０ｃｍ３）および（２０ｃｍ３）エタノール溶液を用いる以外は実施例３７の場合と同様にして行う。塩化メチレンおよびメタノールの混合液（９５／５体積比）を溶離液とするシリカ（粒径２０〜４０μｍ）のカートリッジで２回精製後、３−ベンジルオキシ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール２．１７ｇをベージュ油状物の形態で得る。これは結晶化する。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．３３〜１．５５（ｍ、６Ｈ）；２．３２〜２．５０（広いｍ、４Ｈ）；２．７２（広いｍ、２Ｈ）；４．１０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；５．３２（ｓ、２Ｈ）；６．３９（広いｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２９〜７．４６（ｍ、６Ｈ）；７．５２（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．８１（広いｓ、１Ｈ）；７．９３（ｓ、１Ｈ）；１１．０（広いｍ、１Ｈ）。
（実施例７１）
４−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール
本手順は、３−ベンジルオキシ−４−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール０．５９２ｇ、１２Ｎ塩酸３．６５ｃｍ３およびエタノール４ｃｍ３を用いる以外は実施例３８の場合と同様にして行う。混合物を１００℃に近い温度で２時間加熱する。冷却して２０℃に近い温度とした後、反応媒体をエタノールで取り、減圧下に（２ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物をジイソプロピルエーテルから沈澱させ、塩化メチレンおよび２Ｎアンモニア含有メタノール溶液の混合液（９０／１０体積比）を溶離液とするシリカ（粒径２０〜４０μｍ）のカートリッジで精製する。４−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール０．０６８ｇを黄色粉末の形態で得る。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．３３〜１．５３（ｍ、６Ｈ）；２．３７（ｍ、４Ｈ）；２．６２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；３．９９（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；６．９３（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．１０（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８５（ｓ、１Ｈ）；１０．４５〜１０．７５（非常に広いｍ、１Ｈ）。ＩＲスペクトラム、ＫＢｒ：２９３８；１５９３；１５３６；１４７１；１１７３；９８１；７９８；７５８および４９６ｃｍ−１。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ＝９８（Ｃ６Ｈ１２Ｎ＋）基準ピーク。
３−ベンジルオキシ−４−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール・シュウ酸塩
本手順は、水素化ナトリウム（液体ワセリン中７５質量％）０．１５４ｇ、１−（２−クロロエチル）−ピペリジン塩酸塩４７７ｇおよび３−ベンジルオキシ−４−（５−ブロモチオフェン−２−イル）ピラゾール０．６２ｇのジメチルホルムアミド（１３ｃｍ３）溶液を用いる以外は実施例１５の場合と同様にして行う。２０℃に近い温度で１時間攪拌後、媒体を酢酸エチル５０ｃｍ３および水５０ｃｍ３で取る。有機相を沈降によって分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｃｍ３で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物をアセトン１０ｃｍ３およびシュウ酸１７０ｍｇのアセトン（２ｃｍ３）溶液で取る。沈澱を焼結ガラスで濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥し、塩化メチレンおよびメタノールの混合液（９５／５、次に９０／１０体積比）を溶離液とするシリカ（粒径２０〜４０μｍ）のカートリッジで精製する。こうして、３−ベンジルオキシ−４−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール・シュウ酸塩０．７１６ｇを黄色粉末の形態で得る。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．４８（ｍ、２Ｈ）；１．６５（ｍ、４Ｈ）；２．８６〜３．００（広いｍ、４Ｈ）；３．２５（広い部分的にマスクされたｍ、２Ｈ）；４．３０（広いｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；５．３２（ｓ、２Ｈ）；７．０１（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．１５（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３２〜７．５４（ｍ、５Ｈ）；８．０９（ｓ、１Ｈ）。ＩＲスペクトラム、ＫＢｒ：２９４８；２５３６；１７２４；１６４１；１５９５；１５３２；１４９８；１４５１；１３６３；１１７３；１００８；７９５および７０２ｃｍ−１。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ＝９８（Ｃ６Ｈ１２Ｎ＋）基準ピーク。
３−ベンジルオキシ−４−（５−ブロモチオフェン−２−イル）ピラゾール
本手順は、１−（トルエン−４−スルホニル）−３−ベンジルオキシ−４−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール１．１ｇおよび１Ｎフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液５ｃｍ３およびテトラヒドロフラン４０ｃｍ３を用いる以外は実施例３８の場合と同様にして行う。塩化メチレンおよびアセトンの混合液（９５／５体積比）を溶離液とするシリカ（粒径２０〜４０μｍ）のカートリッジで精製後、３−ベンジルオキシ−４−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール０．６２４ｇを黄色固体の形態で得る。ＩＲスペクトラム、ＫＢｒ：３１９３；１５９９；１５０３；１４３８；１３６２；１２３８；１０２３；７９５；７３１；６９４および４９６ｃｍ−１。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３３４（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ＝９１（Ｃ７Ｈ７ ＋）基準ピーク。
１−（トルエン−４−スルホニル）−３−ベンジルオキシ−４−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
本手順は、１−（トルエン−４−スルホニル）−３−ベンジルオキシ−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール１ｇ、５−ブロモチオフェン−２−イルボロン酸１．３２ｇ、炭酸カリウム１．２２ｇおよびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム３０９ｍｇのトルエン（２０ｃｍ３）およびエタノール（５ｃｍ３）溶液を用いる以外は実施例３８の場合と同様にして行う。酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合液（１０／９０体積比）を溶離液とするシリカ（粒径２０〜４０μｍ）のカートリッジで精製後、１−（トルエン−４−スルホニル）−３−ベンジルオキシ−４−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール０．８５ｇを橙赤色ガム状物の形態で得る。ＩＲスペクトラム、ＣＣｌ４：１５９７；１５２７；１４９４；１３９１；１１９０；１１７９；１０９６；１０８１；６９５；６７１；５９５および５４０ｃｍ−１。質量分析スペクトラム（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝４８９（Ｍ＋）、ｍ／ｚ＝２６３（ＨＰＰｈ３）基準ピーク。
（実施例７２）
２−［１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド
４−（４−シアノフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール・シュウ酸塩０．３７３ｇおよび０．１Ｎ水酸化ナトリウム１１ｃｍ３の塩化メチレン（２０ｃｍ３）溶液を２０℃に近い温度で１５分間攪拌する。有機相を沈降によって分離し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物をトルエン１１ｃｍ３で取る。カリウムトリメチルシラノレート０．２８７ｇを加え、反応媒体を溶媒の還流下に６時間３０分加熱する。混合物を冷却して２０℃に近い温度とし、酢酸エチル４０ｃｍ３および水４０ｃｍ３で取る。有機相を沈降によって分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物を、塩化メチレンおよび２Ｎアンモニア含有メタノール溶液の混合液（９５／５体積比）を溶離液とするシリカ（粒径２０〜４０μｍ）のカートリッジで精製する。２−［１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド０．０８１ｇを白色固体の形態で得て、これは１６８℃で融解する。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．３３〜１．５５（ｍ、６Ｈ）；２．４０（ｍ、４Ｈ）；２．６８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；４．２２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．２３〜７．４５（ｍ、４Ｈ）；７．５０（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７０（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７５（広いｍ、１Ｈ）；７．９８（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＩＲスペクトラム、ＫＢｒ：３３８０；３１６２；２９２１；１６４６；１４０２；９５４；８５８；７５４および６３３ｃｍ−１。質量分析スペクトラム（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９９（ＭＨ＋）基準ピーク。
４−（４−シアノフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール・シュウ酸塩
本手順は、水素化ナトリウム（液体ワセリン中７５質量％品）０．０９８ｇ、１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩０．３０５ｇおよび４−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール０．２ｇを用いる以外は実施例１５の場合と同様にして行う。こうして４−（４−シアノ−フェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール・シュウ酸塩０．３７３ｇを白色粉末の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．５０（ｍ、２Ｈ）；１．６８（ｍ、４Ｈ）；２．９６（ｍ、４Ｈ）；３．３３（広いｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；４．５５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．４５（ｍ、１Ｈ）；７．７３（ｍ、２Ｈ）；７．８９（ｍ、１Ｈ）；８．０６（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．４２（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＩＲスペクトラム、ＫＢｒ：２９４９；２２２３；１７４７；１６４１；１６００；１２２５；１２０７；９９０；９５２；７６４；７０５および５０４ｃｍ−１。質量分析スペクトラム（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８１（ＭＨ＋）基準ピーク。
４−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
本手順は、１−（トルエン−４−スルホニル）−４−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール０．６１３ｇおよび１Ｎフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液３．８ｃｍ３およびテトラヒドロフラン３０ｃｍ３を用いる以外は実施例３８の場合と同様にして行う。塩化メチレンおよびアセトンの混合液（９０／１０体積比）を溶離液とするシリカ（粒径２０〜４０μｍ）のカートリッジで精製後、４−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール０．２０２ｇを白色固体の形態で得る。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：７．４３（ｍ、１Ｈ）；７．６９〜７．８０（ｍ、２Ｈ）；７．８８（ｍ、１Ｈ）；８．００〜８．３０（広いｍ、２Ｈ）；１３．３（広いｍ、１Ｈ）。ＩＲスペクトラム、ＫＢｒ：３１５３；２９６６；２２１８；１６０１；１５１６；１３４７；１０４４；９４９；７６３；６５６および５０１ｃｍ−１。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１６９（Ｍ＋・）基準ピーク、ｍ／ｚ＝１４２［（Ｍ−ＣＨＮ）＋］、ｍ／ｚ＝１１５［（ｍ／ｚ＝１４２−ＣＨＮ）＋］。
１−（トルエン−４−スルホニル）−４−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
本手順は、１−（トルエン−４−スルホニル）−４−トリブチルスタンナニル−１Ｈ−ピラゾール０．９４３ｇ、２−シアノ−１−ヨードベンゼン０．４３ｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム８４ｍｇおよびトリス（トリフリル）ホスフィン７７ｍｇのジオキサン（１１ｃｍ３）溶液を用いる以外は３−ベンジルオキシ−４−（５−クロロチオフェン−１−イル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾールの製造についての実施例４１の場合と同様にして行う。シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（９０／１０、次に８０／２０、次に５０／５０体積比）を溶離液とするシリカ（粒径２０〜４０μｍ）のカートリッジで精製後、１−（トルエン−４−スルホニル）−４−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール０．６１３ｇを橙赤色−黄色ペースト状固体の形態で得る。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：２．４２（ｓ、３Ｈ）；７．５０〜７．５８（ｍ、３Ｈ）；７．７８（ｄｔ、Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．８４（広いｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．９３〜７．９８（ｍ、３Ｈ）；８．３８（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．９８（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＩＲスペクトラム、ＫＢｒ：２２２５；１３８２；１１９２；１１７６；１０９１；１０５１；８１２；７６１；７０２；６７９；６６４；５９３および５４１ｃｍ−１。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ＝２５９［（Ｍ−ＳＯ２）＋・］、ｍ／ｚ＝９１（Ｃ７Ｈ７ ＋）基準ピーク。
１−（トルエン−４−スルホニル）−４−トリブチルスタンナニル−１Ｈ−ピラゾール
本手順は、１−（トルエン−４−スルホニル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール１．５ｇ、１，１，１，２，２，２−ヘキサブチルジスタンナン２．６５ｃｍ３、二酢酸パラジウム５８ｍｇおよびトリフェニルホスフィン１３６ｍｇのＤＭＦ（２０ｃｍ３）溶液を用いる以外は３−ベンジルオキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−４−トリブチルスタンナニル−１Ｈ−ピラゾールの製造についての実施例４１の場合と同様にして行う。シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（９５／５体積比）を溶離液とするシリカ（粒径２０〜４０μｍ）のカートリッジで２回精製後、１−（トルエン−４−スルホニル）−４−トリブチルスタンナニル−１Ｈ−ピラゾール０．７４３ｇを無色油状物の形態で得る。ＩＲスペクトラム、ＣＨ２Ｃｌ２：２９５９；２９２５；２８７３；２８５４；１３７８；１１７５；１０６４；９５７；６７３；５９４および５４３ｃｍ−１。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ＝４５５［（Ｍ−Ｃ４Ｈ８）＋・］基準ピーク、ｍ／ｚ＝３９９［（ｍ／ｚ＝４５５−Ｃ４Ｈ８）＋・］、ｍ／ｚ＝３４３［（ｍ／ｚ＝３９９−Ｃ４Ｈ８）＋・］、ｍ／ｚ＝９１（Ｃ７Ｈ７ ＋）。
（実施例７３）
４−（２−ヒドロキシフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩
４−（２−メトキシフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール・シュウ酸塩０．５８２ｇの塩化メチレン（１２ｃｍ３）溶液を不活性雰囲気下に攪拌しながら、冷却して−７８℃に近い温度とする。三臭化ホウ素４．３ｃｍ３を加え、攪拌を−７０℃に近い温度で４時間、２０℃に近い温度で１５時間続ける。反応媒体を１０ｃｍ３水で取る。有機相を沈降によって分離し、ｐＨ８〜８．４（リファン紙）が得られるまで１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、水２０ｃｍ３で取る。有機相を沈降によって分離し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物をジイソプロピルエーテルから沈澱させる、沈澱を、塩化メチレンおよびメタノールの混合液（９０／１０体積比）を溶離液とするシリカ（粒径２０〜４０μｍ）のカートリッジで精製する。得られたガム状物を、１Ｎ塩化水素含有ジエチルエーテル溶液で取る。４−（２−ヒドロキシフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩０．１７２ｇをピンク粉末の形態で得る。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．３０〜１．８２（広いｍ、６Ｈ）；２．３８〜３．６２（非常に広いｍ、６Ｈ）；４．２２〜４．６０（広いｍ、２Ｈ）；６．８２（ｄｔ、Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．９２（広いｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．０３（ｄｔ、Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５４（ｄｄ、Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．９８（広いｓ、１Ｈ）；８．２３（広いｓ、１Ｈ）；９．０５〜９．４５（非常に広いｍ、１Ｈ）；９．７６（広いｓ、１Ｈ）、ＩＲスペクトラム、ＫＢｒ：３１４４；２９３８；２５３９；１５６０；１４６１；１３５１；１２８２；１２３８；１１１１；９５４；８５６；７４７および４７８ｃｍ−１。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２７１（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ＝９８［Ｃ６Ｈ１２Ｎ＋］基準ピーク。
４−（２−メトキシフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール・シュウ酸塩
本手順は、水素化ナトリウム（液体ワセリン中７５質量％品）０．２２ｍｇ、１−（２−クロロエチル）−ピペリジン塩酸塩０．６８１ｇおよび４−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール０．４６ｍｇを用いる以外は実施例１５の場合と同様にして行う。こうして４−（２−メトキシ−フェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール・シュウ酸塩０．５８２ｇを白色固体の形態で得る。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中、５０％の混合物について：１．５０（ｍ、２Ｈ）；１．６２〜１．７５（広いｍ、４Ｈ）；２．８８〜３．０９（ｍ、４Ｈ）；３．１５（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；３．８９（ｓ、３Ｈ）；４．５２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；６．９９（広いｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．１０（広いｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．２３（ｄｔ、Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６３（ｄｄ、Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．０１（広いｓ、１Ｈ）；８．２３（広いｓ、１Ｈ）。ＩＲスペクトラム、ＫＢｒ：２９４８；２５３７；１７１９；１６３５；１４９３；１２４６；１１８４；１０２８；９５２；７５６；７２１；７０４および４９７ｃｍ−１。質量分析スペクトラム（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８１（ＭＨ＋）基準ピーク、ｍ／ｚ＝１４８（Ｍ′Ｈ＋）。
４−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
本手順は、１−（トルエン−４−スルホニル）−４−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール１．０８ｇおよび１Ｎフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液７．３ｃｍ３およびテトラヒドロフラン５８ｃｍ３を用いる以外は実施例３８の場合と同様にして行う。塩化メチレンおよびメタノールの混合液（９０／１０体積比）を溶離液とするシリカ（粒径２０〜４０μｍ）のカートリッジで精製後、４−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール０．４６３ｇをオフホワイト固体の形態で得る。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６中：３．８９（ｓ、３Ｈ）；６．９７（ｄｔ、Ｊ＝１．５および８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．０６（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２１（ｍ、１Ｈ）；７．６３（ｄｄ、Ｊ＝１．５および８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８５〜８．２０（非常に広いｍ、２Ｈ）；１２．９（広いｍ、１Ｈ）。ＩＲスペクトラム、ＫＢｒ：３１５６；２９３６；２８３２；１５６９；１４８８；１４６６；１２６３；１２４７；１１４８；１０２７；９５０；７５３；６６１および６２８ｃｍ−１。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１７４（Ｍ＋・）基準ピーク、ｍ／ｚ＝１５９［（Ｍ−ＣＨ３）＋］、ｍ／ｚ＝１３１［（ｍ／ｚ＝１５９−ＣＯ）＋］。
１−（トルエン−４−スルホニル）−４−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
本手順は、１−（トルエン−４−スルホニル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール１．５ｇ、２−メトキシフェニルボロン酸１．３１ｇ、炭酸カリウム１．７４ｇおよびジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．６０５ｇのトルエン（３０ｃｍ３）およびエタノール（７．５ｃｍ３）溶液を用いる以外は実施例３８の場合と同様にして行う。酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合液（２０／８０体積比）を溶離液とするシリカ（粒径２０〜４０μｍ）のカートリッジで精製後、１−（トルエン−４−スルホニル）−４−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール１．０８１ｇを橙赤色ガム状物の形態で得る。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：２．４１（ｓ、３Ｈ）；３．９２（ｓ、３Ｈ）；７．０１（ｄｔ、Ｊ＝１．５および８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．１３（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３３（ｍ、１Ｈ）；広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．７３（ｄｄ、Ｊ＝１．５および８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．９３（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；８．４１（広いｓ、１Ｈ）；８．７２（広いｓ、１Ｈ）。ＩＲスペクトラム、ＫＢｒ：２８３５；１４９７；１３７１；１１７７；１０９７；１０３９；１０２３；９５０；７５３；６８１；５９８および５５０ｃｍ−１。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋・）基準ピーク、ｍ／ｚ＝２６４［（Ｍ−ＳＯ２）＋・］、ｍ／ｚ＝１７３［（Ｍ−Ｃ７Ｈ７ＳＯ２）＋］、ｍ／ｚ＝９１（Ｃ７Ｈ７ ＋）。
（実施例７４）
４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール
本手順は、４−ヨード−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール１．２２ｇ、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸１．９３ｇ、リン酸３カリウム２．５４７ｇ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．４２１ｇのジメトキシエタン（５０ｃｍ３）溶液を用いる以外は実施例３８の場合と同様にして行う。５０ｋＰａの窒素圧下に酢酸エチルおよびメタノールの混合液（９５／５、次に９０／１０体積比）を溶離液とするシリカゲルのカラム（粒径２０〜４５μｍ；直径３ｃｍ；高さ６０ｃｍ）でのクロマトグラフィーによる精製後、分画１８〜３０を合わせ、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。そうして４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール０．２３ｇを白色様粉末の形態で得る。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．３４〜１．５６（ｍ、６Ｈ）；２．４１（ｍ、４Ｈ）；２．７２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；４．２２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；６．４１（ｍ、１Ｈ）；７．２７〜７．４０（ｍ、３Ｈ）；７．７１（ｍ， １Ｈ）；７．８０（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）；８．０６（広いｓ、１Ｈ）；１１．０（広いｍ、１Ｈ）。
ＩＲスペクトラム、ＫＢｒ：２９３７；１４３６；１３６３；１１６７；１１１９；９９４；８８７；７９２；７６３；６１４および４３０ｃｍ−１。
質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ＝９８（Ｃ６Ｈ１２Ｎ＋）基準ピーク。
４−ヨード−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール
本手順は、水素化ナトリウム（液体ワセリン中７５質量％品）４．９４ｇ、１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩１９ｇおよび４−ヨードピラゾール１０ｇを用いる以外は実施例１５の場合と同様にして行う。２０℃に近い温度で１６時間攪拌後、反応媒体を酢酸エチル１０００ｃｍ３および水１０００ｃｍ３で取る。有機相を沈降によって分離し、水１０００ｃｍ３および飽和塩化ナトリウム水溶液５００ｃｍ３で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物を。５０ｋＰａの窒素圧下に酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合液（３０／７０体積比）および次に酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルのカラム（粒径２０〜４５μｍ；直径６ｃｍ；高さ６０ｃｍ）でのクロマトグラフィーによって精製する。分画１６〜２０を合わせ、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。こうして、４−ヨード−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール８．２ｇを明黄色油状物の形態で得る。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．３４〜１．５２（ｍ、６Ｈ）；２．３６（ｍ、４Ｈ）；２．６４（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；４．２２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．５１（広いｓ、１Ｈ）；７．９２（広いｓ、１Ｈ）。質量分析スペクトラム（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０６（ＭＨ＋）基準ピーク。
（実施例７５）
４−（４−メチルフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩
本手順は、３−ベンジルオキシ−４−（４−メチルフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール０．６３ｇ、１２Ｎ塩酸４．８ｃｍ３およびエタノール４．８ｃｍ３を用いる以外は実施例３８の場合と同様にして行う。混合物を１００℃に近い温度で４時間加熱する。２０℃に近い温度まで冷却後、反応媒体をエタノールで取り、減圧下に（２ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物を、ジイソプロピルエーテルから沈澱させる。こうして４−（４−メチルフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩０．３８５ｇを白色固体の形態で得る。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．４０（ｍ、１Ｈ）；１．６３〜１．８７（ｍ、５Ｈ）；２．３０（ｓ、３Ｈ）；２．８２〜３．０２（広いｍ、２Ｈ）；３．２７〜３．５３（ｍ、４Ｈ）；４．３８（広いｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．１５（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．５４（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．９８（ｓ、１Ｈ）；１０．０５（非常に広いｍ、１Ｈ）；１０．４（広いｍ、１Ｈ）。ＩＲスペクトラム、ＫＢｒ：２９４１；２６４６；１５９７；１５３４；１４４７；１１７９；１０１０；８１８；６２７および５１５ｃｍ−１。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２８５（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ＝９８（Ｃ６Ｈ１２Ｎ＋）基準ピーク。
３−ベンジルオキシ−４−（４−メチルフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール・シュウ酸塩
本手順は、水素化ナトリウム（液体ワセリン中７５質量％品）０．１２３ｇ、１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩０．３８ｇおよび３−ベンジルオキシ−４−（４−メチル−フェニル）ピラゾール０．３９ｇを用いる以外は実施例１５の場合と同様にして行う。こうして３−ベンジルオキシ−４−（４−メチルフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール・シュウ酸塩０．６３２ｇを白色粉末の形態で得る。ＩＲスペクトラム、ＫＢｒ：２９３１；２６３９；２５４３；１７１９；１６１８；１５８０；１５１９；１４５２；１２７９；１１８０；８１８；７２１および５００ｃｍ−１。質量分析スペクトラム（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝３７６（ＭＨ＋）基準ピーク。
３−ベンジルオキシ−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
本手順は、１−（トルエン−４−スルホニル）−３−ベンジルオキシ−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール０．８ｇおよび１Ｎフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液４ｃｍ３およびテトラヒドロフラン４０ｃｍ３を用いる以外は実施例３８の場合と同様にして行う。こうして３−ベンジルオキシ−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール０．３９７ｇを白色粉末の形態で得る。ＩＲスペクトラム、ＫＢｒ：３１８７；２９８０；１５８６；１４９８；１４５０；１３８０；１２３３；１０４３；８１４；７３７；６９５および５１４ｃｍ−１。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２６４（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ＝１８６［（Ｍ−Ｃ６Ｈ６）＋・］、ｍ／ｚ＝９１（Ｃ７Ｈ７ ＋）基準ピーク。
３−ベンジルオキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−４−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
本手順は、１−（トルエン−４−スルホニル）−３−ベンジルオキシ−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール１ｇ、４−メチルフェニルボロン酸０．８９８ｇ、炭酸カリウム０．９１３ｇおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．３３１ｇのトルエン（１３ｃｍ３）、エタノール（３ｃｍ３）および水（３．３ｃｍ３）溶液を用いる以外は実施例３８の場合と同様にして行う。こうして３−ベンジルオキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−４−（４−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール０．８１７ｇを、ピンク様−ベージュ綿状固体の形態で得る。ＩＲスペクトラム、ＫＢｒ：１５８９；１４８５；１３７７；１１９１；１１７９；１０９８；８１３；７０２；６７２；５８０および５３８ｃｍ−１。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ＝２６３［（Ｍ−Ｃ７Ｈ７ＳＯ２）＋］、ｍ／ｚ＝９１（Ｃ７Ｈ７ ＋）基準ピーク。
（実施例７６）
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール
本手順は、１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール１ｇ、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸０．７９７ｇ、炭酸カリウム１．０２６ｇ、ジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．４６３ｇの（３０ｃｍ３）トルエン、エタノール（６ｃｍ３）および水（３ｃｍ３）溶液を用いる以外は実施例３８の場合と同様にして行う。５０ｋＰａの窒素圧下に酢酸エチルと次に酢酸エチルおよびメタノールの混合液（９５／５、次に９０／１０、次に８０／２０体積比）を溶離液とするアルミナＣＴＢ１カラムでのクロマトグラフィーによる精製後、分画９７〜１１０を合わせ、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物を酢酸エチル５ｃｍ３およびジイソプロピルエーテル２５ｃｍ３の混合液から沈澱させる。こうして１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール０．１８ｇを黄色粉末の形態で得る。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．３４（ｍ、１Ｈ）；１．５３〜１．７５（ｍ、３Ｈ）；２．１３（ｍ、１Ｈ）；２．６７〜２．８１（ｍ、３Ｈ）；３．０２（ｍ、１Ｈ）；３．２６（部分的にマスクされたｍ、１Ｈ）；３．４９（ｍ、１Ｈ）；４．４４（ｍ、１Ｈ）；６．４０（ｍ、１Ｈ）；７．２９〜７．４１（ｍ、３Ｈ）；７．７５（広いｓ、１Ｈ）；７．８７（広いｓ、１Ｈ）；８．２２（広いｓ、１Ｈ）；１１．０（広いｍ、１Ｈ）。ＩＲスペクトラム、ＫＢｒ：３１１３；２９３９；１５８７；１４５４；１３６２；１１６５；１０５８；９７６；８８１；７９２；７２９；６１９および４３５ｃｍ−１。質量分析スペクトラム（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９３（ＭＨ＋）基準ピーク。
溶離液として、ヘプタン、エタノールおよびブチルアミンの混合液（４０／６０／０．２体積比）を用いるキラルパックＡＤ２０μｍでのＨＰＬＣによってエナンチオマーを分離する。２つのエナンチオマーＡおよびＢが得られ、これらを下記のプロトコールに従って精製する。エナンチオマーＡは、酢酸エチルによる抽出によって精製し、水１００ｍＬに溶解させる。溶液のｐＨを０．１Ｎ水酸化ナトリウムで１０に調節する。有機相を酢酸エチル１００ｍＬで抽出する。水相を、塩化メチレン５０ｍＬを２回用いる沈降によって分離する。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させる。有機相を、サーモ・ハイパージル・ハイピュリティ（Thermo hypersil Hypurity）Ｃ１８ ２５０×４．６×５μｍカラムでの逆相極性ＨＰＬＣ（溶離液：５０分間にわたっての９５／５勾配：酢酸エステル緩衝液／アセトニトリル）によって制御する。（−）−１−（１−アザビシクロ−［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール（エナンチオマーＡ）４２．６ｍｇを得る（［α］２０ Ｄ＝−３７．３°（溶媒：ジメチルスルホキシド、濃度：０．３））。
エナンチオマーＢは、酢酸エチルによる抽出によって精製し、水１００ｍＬに溶解させる。溶液のｐＨを０．１Ｎ水酸化ナトリウムで１０に調節する。有機相を酢酸エチル１００ｍＬで抽出する。水相を、塩化メチレン５０ｍＬを２回用いる沈降によって分離する。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させる。有機相を、サーモ・ハイパージル・ハイピュリティＣ１８ ２５０×４．６×５μｍカラムでの逆相極性ＨＰＬＣ（溶離液：５０分間にわたっての９５／５勾配：酢酸エステル緩衝液／アセトニトリル）によって制御する。（＋）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール、エナンチオマーＢ５６．３ｍｇを得る（［α］２０ Ｄ＝＋３６．２°（溶媒：ジメチルスルホキシド、濃度：０．４２））。
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール
本手順は、水素化ナトリウム（液体ワセリン中７５質量％品）０．４８ｇ、トルエン−４−スルホン酸１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステル３．０７９ｇおよび４−ヨードピラゾール１．９４ｇのジメチルホルムアミド（３０ｃｍ３）溶液を用いる以外は実施例５の場合と同様にして行う。残留物を、５０ｋＰａの窒素圧下に酢酸エチルと次に酢酸エチルおよびメタノールの混合液（９５／５、次に９０／１０体積比）を溶離液とするアルミナＣＢＴ１カラムでのクロマトグラフィーによって精製する。分画２９〜３９を合わせ、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた油状物を、酢酸エチルを溶離液とするアルミナＣＢＴ１カラムで再度精製する。分画１１〜１５を合わせ、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール０．３３ｇを油状物の形態で得て、これは結晶化する。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．３０（ｍ、１Ｈ）；１．４６（ｍ、１Ｈ）；１．６６（ｍ、２Ｈ）；２．０５（ｍ、１Ｈ）；２．６５〜２．７８（ｍ、４Ｈ）；２．９１（ｍ、１Ｈ）；３．２１（部分的にマスクされたｍ、１Ｈ）；４．４４（ｍ、１Ｈ）；７．５８（広いｓ、１Ｈ）；８．０６（広いｓ、１Ｈ）。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ＝２２０［（Ｍ−Ｃ５Ｈ９Ｎ）＋・］、ｍ／ｚ＝１０９（Ｃ７Ｈ１１Ｎ＋・）、ｍ／ｚ＝９７（Ｃ６Ｈ１１Ｎ＋・）基準ピーク。
（実施例７７）
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩（異性体Ａ）
本手順は、１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−ベンジルオキシ−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール異性体Ａ０．１３ｇ、１２Ｎ塩酸１０ｃｍ３およびエタノール１５ｃｍ３を用いる以外は実施例３８の場合と同様にして行う。混合物を１００℃に近い温度で２２時間加熱し、冷却して２０℃に近い温度とする。反応媒体を減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させ、エタノール２０ｃｍ３２回で取り、減圧下に（２ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物をジイソプロピルエーテル２０ｃｍ３から沈澱させる。１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩（異性体Ａ）８０ｍｇを灰色様粉末の形態で得る。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．６２〜１．９８（ｍ、４Ｈ）；２．３６（ｍ、１Ｈ）；３．０７〜３．５５（部分的にマスクされたｍ、４Ｈ）；３．７１（ｍ、２Ｈ）；４．６２（ｍ、１Ｈ）；７．０３（ｍ、２Ｈ）；８．１０（広いｓ、１Ｈ）；１０．７５（広いｍ、１Ｈ）。ＩＲスペクトラム、ＫＢｒ：１６０２；１５３６；１４５９；１１６４；１００５；７９５および５０２ｃｍ−１。
質量分析スペクトラム（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１０（ＭＨ＋）基準ピーク。［α］Ｄ＝−１４°（溶媒：ＭｅＯＨ、濃度０．１２６６）。
（実施例７８）
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩（異性体Ｂ）
本手順は、１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−ベンジルオキシ−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール異性体Ｂ０．１３ｇ、１２Ｎ塩酸５ｃｍ３およびエタノール１０ｃｍ３を用いる以外は実施例３８の場合と同様にして行う。混合物を１００℃に近い温度で１６時間加熱し、冷却して２０℃に近い温度とする。反応媒体を減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させ、エタノール２０ｃｍ３２回で取り、減圧下に（２ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物をエタノール２０ｃｍ３で３回取り、減圧下に（２ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物をジイソプロピルエーテル２０ｃｍ３から沈澱させる。１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩（異性体Ｂ）１００ｍｇを灰色様粉末の形態で得る。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．６２〜２．００（ｍ、４Ｈ）；２．３８（ｍ、１Ｈ）；３．０５〜３．５３（ｍ、４Ｈ）；３．７３（ｍ、２Ｈ）；４．６３（ｍ、１Ｈ）；７．０３（ｍ、２Ｈ）；８．１１（広いｓ、１Ｈ）；１０．７５（広いｍ、１Ｈ）。ＩＲスペクトラム、ＫＢｒ：１６０１；１５３６；１４５７；１１６３；１００４；７９４および５０２ｃｍ−１。質量分析スペクトラム（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１０（ＭＨ＋）基準ピーク。［α］Ｄ＝−１８°（溶媒：ＭｅＯＨ、濃度：０．２１６８）。
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−ベンジルオキシ−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（異性体ＡおよびＢ）
本手順は、水素化ナトリウム（液体ワセリン中７５質量％品）０．４９５ｇ、トルエン−４−スルホン酸１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステル３．１７８ｇおよび３−ベンジルオキシ−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピラゾール１．９４ｇのジメチルホルムアミド（７０ｃｍ３）を用いる以外は実施例５の場合と同様にして行う。残留物を、５０ｋＰａの窒素圧下に塩化メチレンと次に塩化メチレンおよびメタノールの混合液（９５／５、次に９０／１０、次に８０／２０体積比）を溶離液とするシリカゲルのカラム（粒径２０〜４５Ａ；直径３ｃｍ；高さ５０ｃｍ）でのクロマトグラフィーによって精製する。分画５２〜７４を合わせ、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた油状物を、酢酸エチルと次に酢酸エチルおよびメタノールの混合液（９０／１０体積比）を溶離液とするアルミナＣＢＴ１カラムで再度精製する。分画２２、３２および４０〜５０を合わせ、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。こうして１−（１−アザビシクロ［２．２．２］−オクト−３−イル）−３−ベンジルオキシ−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール０．５ｇを緑色油状物の形態で得て、これは結晶化する。これをＨＰＬＣによって２つのエナンチオマーに分離する。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ＝３０８［（Ｍ−Ｃ７Ｈ７）＋］、ｍ／ｚ＝１１０（Ｃ７Ｈ１２Ｎ＋）、ｍ／ｚ＝９１（Ｃ７Ｈ７ ＋）基準ピーク。
１−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−ベンジルオキシ−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール０．４５ｇを用い、７０％ヘプタン／１５％エタノール／１５％メタノール／０．１％トリエチルアミンの混合液を溶離液とするキラルパックＡＤ２０μｍでのＨＰＬＣによって分離する。１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−ベンジルオキシ−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール異性体Ａ（［（α］Ｄ＝＋２８．２°（溶媒：ＭｅＯＨ、濃度：０．５））１３８ｍｇおよび１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−ベンジルオキシ−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール異性体Ｂ（［（α］Ｄ＝−２４．６°（溶媒ＭｅＯＨ、濃度：０．５））１２９ｍｇを得る。質量分析スペクトラム（ＩＥ）：ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ＝３０８［（Ｍ−Ｃ７Ｈ７）＋］、ｍ／ｚ＝１１０（Ｃ７Ｈ１２Ｎ＋）、ｍ／ｚ＝９１（Ｃ７Ｈ７ ＋）基準ピーク。
（実施例７９）
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩
２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン０．８ｇのエタノール（２０ｃｍ３）溶液に６Ｎ塩酸１．８ｃｍ３を加え、混合物を室温で３０分間攪拌し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた残留物および１０％パラジウム／活性炭１１４ｍｇのエタノール（２０ｃｍ３）懸濁液を、オートクレーブ中１００ｋＰａの水素圧下に２０℃の温度で８時間攪拌する。反応媒体をセライト（登録商標）で濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させてペースト状残留物を得る。これをアセトン４０ｃｍ３で覆い、結晶化が完了するまで磨砕する。現れた固体を濾過し、６０℃の温度で真空乾燥（７０Ｐａ）した後、１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩０．６ｇをベージュ結晶の形態で得て、これは２６０℃より高い温度で融解する。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中（２．５０ｐｐｍ基準）：１．５５（ｍ、１Ｈ）；１．７１〜１．９５（ｍ、５Ｈ）；２．０８（ｍ、１Ｈ）；３．１２〜３．３５（部分的にマスクされたｍ、３Ｈ）；３．５０（ｍ、１Ｈ）；３．８８（ｍ、１Ｈ）；４．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．５および１４．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．４２（ｄｄ、Ｊ＝７．５および１４．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．１２（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３２（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．６３（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；８．０１（ｓ、１Ｈ）；９．８０（広いｍ、１Ｈ）；１０．４５（広いｍ、１Ｈ）。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２８３（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ＝２０１［（Ｍ−Ｃ５Ｈ８Ｎ）＋・］、ｍ／ｚ＝１７３［（Ｍ−Ｃ７Ｈ１２Ｎ）＋・］、ｍ／ｚ＝１２４（Ｃ８Ｈ１４Ｎ＋）基準ピーク、ｍ／ｚ＝８２（Ｃ５Ｈ８Ｎ＋）、ｍ／ｚ＝３６（ＨＣｌ＋・）。
２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンは、下記の方法で得ることができる。
アルゴン雰囲気下に室温で、３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール０．９５ｇの脱水ジメチルホルムアミド（２０ｃｍ３）溶液に、水素化ナトリウム（液体ワセリン中７５質量％品）１８２ｍｇを徐々に加える。５０℃付近の温度で０．７５時間攪拌後、メタンスルホン酸１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルメチル１．２５ｇの脱水ジメチルホルムアミド（２０ｃｍ３）溶液を徐々に加え、混合物を１１０℃付近の温度で２４時間加熱する。混合物を冷却して室温とし、水１０ｃｍ３を徐々に加え、最後に混合物をロータリーエバポレータで濃縮する。得られた残留物に水２５ｃｍ３を加え、これを酢酸エチル２５０ｃｍ３で抽出する。有機相を水２５ｃｍ３で３回洗浄し、相分離フィルター（ワットマン（Whatman）、参照番号：２２００１８５）によって濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた油状残留物を、塩化メチレンを溶離液とするアルミナでのクロマトグラフィーによって精製する。分画を減圧下に濃縮後、２−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン０．８ｇを油状物の形態で得て、これは徐々に固化して非晶質固体となる。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ＝２８２［（Ｍ−Ｃ７Ｈ７）＋］、ｍ／ｚ＝１２４（Ｃ８Ｈ１４Ｎ＋）、ｍ／ｚ＝９１（Ｃ７Ｈ７ ＋）基準ピーク、ｍ／ｚ＝８２（Ｃ５Ｈ８Ｎ＋）。
メタンスルホン酸１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルメチルは、下記の方法で得ることができる。
０℃付近の温度でアルゴン雰囲気下に、（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）−メタノール１ｇの塩化メチレン（４０ｃｍ３）溶液に、ピリジン０．６９ｃｍ３と次にメタンスルホニルクロライド０．６６ｃｍ３を滴下する。懸濁液を約０℃で２０分間、次に室温で１８時間攪拌する。次に、飽和炭酸カリウム溶液１５ｃｍ３を混合物に加え、これを酢酸エチル５０ｃｍ３で３回抽出する。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた残留物を、酢酸エチルを溶離液とするアルミナでのクロマトグラフィーによって精製する。分画を減圧下に濃縮後、メタンスルホン酸１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルメチル１．１ｇを無色油状物の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２１９（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ＝１４０［（Ｍ−ＳＯ２ＣＨ３）＋］、ｍ／ｚ＝１２４（Ｃ８Ｈ１４Ｎ＋）基準ピーク。
（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）メタノールは、特許ＤＥ１９３８５４６に記載の方法に従って得ることができる。
（実施例８０）
３−［４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピラゾール−１−イル］−１−アザビシクロ−［２．２．２］オクタン塩酸塩
アルゴン雰囲気下に室温で、４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール０．６５ｇの脱水ジメチルホルムアミド（３０ｃｍ３）溶液に、水素化ナトリウム（液体ワセリン中７５質量％品）０．１７３ｇを徐々に加える。５０℃付近の温度で０．７５時間攪拌後、３−［（メタンスルホニル）オキシ］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン１．１７ｇの脱水ジメチルホルムアミド（１０ｃｍ３）溶液を滴下し、混合物を１１０℃付近の温度で２０時間加熱する。混合物を冷却して室温とし、水５ｃｍ３を徐々に加え、混合物を減圧下に（３ｋＰａ）濃縮する。残留物を水２０ｃｍ３で取り、酢酸エチル２５０ｃｍ３で抽出する。有機相を水２０ｃｍ３で４回洗浄し、脱水し、濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた残留物を、塩化メチレンおよび酢酸エチルの混合液（７０／３０体積比）を溶離液とするアルミナでのクロマトグラフィーによって精製する。分画を減圧下に濃縮した後、油状物が得られる。これをアセトン３５ｃｍ３に溶かし、１Ｍ塩化水素含有エーテル２０ｃｍ３を加える。室温で１時間攪拌後、現れた固体を濾過によって単離し、４０℃の温度で真空乾燥する（７０ｋＰａ）。こうして３−［４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピラゾール−１−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン塩酸塩０．４４ｇを吸湿性白色結晶の形態で得る。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中（２．５０ｐｐｍ基準）：１．７１（ｍ、２Ｈ）；２．００（ｍ、２Ｈ）；２．４２（ｍ、１Ｈ）；３．２０〜３．４８（ｍ、４Ｈ）；３．７５〜３．９５（ｍ、２Ｈ）；４．９０（ｍ、１Ｈ）；７．０５（ｔｔ、Ｊ＝２．５および９．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４０（ｍ、２Ｈ）；８．１７（広いｓ、１Ｈ）；８．６０（広いｓ、１Ｈ）；１０．６（広いｍ、１Ｈ）。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋・）基準ピーク、ｍ／ｚ＝２０６［（Ｍ−Ｃ５Ｈ９Ｎ）＋・］、ｍ／ｚ＝１０９（Ｃ７Ｈ１１Ｎ＋・）、ｍ／ｚ＝３６（ＨＣｌ＋・）。
４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールは、下記の方法で得ることができる。
室温で、４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール２．１ｇのテトラヒドロフラン（７０ｃｍ３）溶液に、１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液１５．７ｃｍ３を加える。混合物を４．５時間還流させ、冷却して室温とし、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。水５０ｃｍ３を残留物に加え、これを酢酸エチル２００ｃｍ３で抽出する。有機相を水５０ｃｍ３、次にブライン２５ｃｍ３で洗浄し、最後に無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物を塩化メチレン４０ｃｍ３中で磨砕し、減圧濾過によって単離する。こうして４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール０．６５ｇを白色結晶の形態で得て、これは１８５℃あたりで融解する。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１８０（Ｍ＋・）基準ピーク、ｍ／ｚ＝１５３［（Ｍ−ＨＣＮ）＋］、ｍ／ｚ＝１２６［（ｍ／ｚ＝１５３−ＨＣＮ）＋・］。
４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
アルゴン雰囲気下に室温で、４−ヨード−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール３．５ｇの１，２−ジメトキシエタン（１００ｃｍ３）溶液に、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸６．３１ｇを加える。反応媒体を１１０℃で加熱し、微粉砕三塩基性リン酸カリウム８．５ｇおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロライド０．９１ｇを加え、次に還流を３．５時間維持する。混合物を冷却して室温とし、セライト（登録商標）で濾過し、これを酢酸エチル５００ｃｍ３で洗浄する。有機相を水１００ｃｍ３で５回、次にブライン１００ｃｍ３で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残留物を、シクロヘキサンと次に塩化メチレンを溶離液とするシリカでのクロマトグラフィーによって精製する。分画を減圧下に濃縮した後、４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール２．２ｇを白色粉末の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３３４（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ＝２７０［（Ｍ−ＳＯ２）＋・］、ｍ／ｚ＝１５５（Ｃ７Ｈ７ＳＯ２ ＋）、ｍ／ｚ＝９１（Ｃ７Ｈ７ ＋）基準ピーク。
（実施例８１）
４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩
１−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−３−ベンジルオキシピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン９３０ｍｇのエタノール（１５ｃｍ３）溶液を攪拌しながら、これに１２Ｎ塩酸８ｃｍ３を加える。溶媒の還流下に７時間、次に２０℃付近の温度で１５時間後、反応媒体を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。残留物をエタノールに順次３回溶かし、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させ、ジイソプロピルエーテル２０ｃｍ３中で磨砕する。生成した沈澱を濾過し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩７９０ｍｇを淡黄色固体の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＣＩ）：３２８（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）；存在３６（＋）／３８（＋）＝ＨＣｌ（＋）。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．４２（ｍ、１Ｈ）；１．６５〜１．８９（ｍ、５Ｈ）；２．９５（ｍ、２Ｈ）；３．３８〜３．５４（ｍ、４Ｈ）；４．４４（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．２３〜７．３８（ｍ、２Ｈ）；７．５０（ｓ、１Ｈ）；７．７８（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．９０（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．０７（ｓ、１Ｈ）；１０．０５〜１０．２（非常に広いｍ、１Ｈ）；１０．９（広いｍ、１Ｈ）。
１−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−３−ベンジルオキシピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジンは、下記のようにして製造することができる。
アルゴン雰囲気下に攪拌しながら、水素化ナトリウム（液体ワセリン中７５％品）２２５ｍｇのジメチルホルムアミド（３０ｃｍ３）懸濁液に、４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−３−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール８６０ｍｇを少量ずつ加える。５０℃で３０分間加熱後、混合物を２０℃付近の温度で１時間攪拌し、１−（２−クロロ−エチル）ピペリジン７２５ｍｇをこれに少量ずつ加える。反応媒体を２０℃で付近の温度で１５時間攪拌し、水１００ｃｍ３に投入する。水相を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して黄色油状物を得る。これを、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）アルミナＣＢＴ１でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（９５／５体積比）］。分画を減圧下に濃縮した後、１−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−３−ベンジルオキシピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン９３０ｍｇを淡黄色油状物の形態で得る。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．３４〜１．５４（ｍ、６Ｈ）；２．４０（ｍ、４Ｈ）；２．６９（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；４．１１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；５．３７（ｓ、２Ｈ）；７．２３〜７．４８（ｍ、６Ｈ）；７．５６（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．７３（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．９０（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；８．１０（ｓ、１Ｈ）。
４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−３−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
アルゴン雰囲気下に攪拌しながら、４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−３−ベンジルオキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール１．４ｇのテトラヒドロフラン（３０ｃｍ３）溶液に、１Ｎフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液７．６ｃｍ３を加える。溶媒の還流下に１５時間加熱後、反応媒体を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去し、酢酸エチルを残留物に加える。有機相を、水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄する。これを硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。得られた淡黄色油状物（０．９８ｇ）を、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（７０／３０体積比）］。分画を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮後、４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−３−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール８６０ｍｇを白色固体の形態で得る。ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３１７３；２９５０；１５８６；１５３０；１５０１；１４４５；１３６３；１３０４；１２１５；１１６６；１０２２；８１８；７４５；７３６；７２７；６９３および５６４ｃｍ−１。
４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−３−ベンジルオキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
アルゴン雰囲気下に攪拌しながら、エタノール１０ｃｍ３を加えておいた３−ベンジルオキシ−４−ヨード−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール２ｇのトルエン（４０ｃｍ３）溶液に、２−ベンゾチエニルボロン酸２．４ｇ、２Ｎ炭酸カリウム水溶液６．６ｃｍ３およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム６６０ｍｇを加える。溶媒の還流下に５時間加熱し、次に２０℃付近の温度で１６時間後、反応媒体を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。酢酸エチル、水およびカーボンブラックを残留物に加え、これをスーパーセルで濾過する。濾液を沈降によって分離し、有機相を水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、これを硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。得られた橙赤色様油状物（３．８ｇ）を、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（９０／１０体積比）］。分画を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮後、得られたクリーム状固体をジイソプロピルエーテル中で磨砕する。濾過後、４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−３−ベンジルオキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール１．４ｇを白色固体の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：４６０（＋）＝Ｍ（＋）；３０５（＋）＝Ｍ（＋）−Ｔｓ。
（実施例８２）
１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩
１−［２−（３−ベンジルオキシ−４−チオフェン−３−イルピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン６４０ｍｇのエタノール（１０ｃｍ３）溶液を攪拌しながら、これに１２Ｎ塩酸６ｃｍ３を加える。溶媒の還流下に７時間、次に２０℃付近の温度で１５時間後、反応媒体を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。残留物をエタノールに順次３回溶かし、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させ、これをジイソプロピルエーテル中で磨砕する。生成した沈澱を濾過し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩４７０ｍｇを白色固体の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＣＩ）：２７８（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）；存在３６（＋）／３８（＋）＝ＨＣｌ（＋）。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．４０（ｍ、１Ｈ）；１．６４〜１．８８（ｍ、５Ｈ）；２．９３（ｍ、２Ｈ）；３．３５〜３．５２（ｍ、４Ｈ）；４．３９（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．３５（ｄｄ、Ｊ＝１．０および５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．４９（ｄｄ、Ｊ＝１．０および３．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５５（ｄｄ、Ｊ＝３．０および５．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．９４（ｓ、１Ｈ）；９．８５〜１０．０５（非常に広いｍ、１Ｈ）；１０．４（広いｍ、１Ｈ）。
１−［２−（３−ベンジルオキシ−４−チオフェン−３−イル−ピラゾール−１−イル）−エチル］ピペリジンは、下記のようにして製造することができる。
水素化ナトリウム（液体ワセリン中７５％品）２００ｍｇのジメチルホルムアミド（３０ｃｍ３）懸濁液をアルゴン雰囲気下に攪拌しながら、これに３−ベンジルオキシ−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール６５０ｍｇを少量ずつ加える。５０℃で３０分間加熱後、混合物を２０℃付近の温度で３０分間攪拌し、これに１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩６５４ｍｇを少量ずつ加える。反応媒体を２０℃付近の温度で１５時間攪拌し、水１００ｃｍ３に投入する。水相を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して橙赤色様油状物を得る。これを、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）アルミナＣＴＢ１でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（９５／５体積比）］。分画を減圧下に濃縮した後、１−［２−（３−ベンジルオキシ−４−チオフェン−３−イル−ピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン６４０ｍｇを黄色油状物の形態で得る。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．３２〜１．５４（ｍ、６Ｈ）；２．３８（ｍ、４Ｈ）；２．６７（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；４．０６（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；５．３０（ｓ、２Ｈ）；７．３０〜７．５５（ｍ、８Ｈ）；７．９８（ｓ、１Ｈ）。
３−ベンジルオキシ−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
３−ベンジルオキシ−４−チオフェン−３−イル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール１．３５ｇのテトラヒドロフラン（３０ｃｍ３）溶液をアルゴン雰囲気下に攪拌しながら、これに１Ｎフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液８．５ｃｍ３を加える。溶媒の還流下に１５時間加熱後、反応媒体を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去し、酢酸エチルを残留物に加える。有機相を水で３回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄する。これを硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。得られた残留物（０．９６ｇ）を、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（７０／３０体積比）］。分画を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮後、３−ベンジルオキシ−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール６５０ｍｇをクリーム状固体の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：２５６（＋）＝Ｍ（＋）；９１（＋）＝Ｃ７Ｈ７（＋）。
３−ベンジルオキシ−４−チオフェン−３−イル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
エタノール１０ｃｍ３を加えておいた３−ベンジルオキシ−４−ヨード−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール２ｇのトルエン（４０ｃｍ３）溶液をアルゴン雰囲気下に攪拌しながら、これに３−チエニルボロン酸１．７ｇ、２Ｎ炭酸カリウム水溶液６．６ｃｍ３およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム６６０ｍｇを加える。溶媒の還流下に５時間加熱および２０℃付近の温度で１６時間後、反応媒体を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。残留物に酢酸エチル、水およびカーボンブラックを加え、これをスーパーセルで濾過する。濾液を沈降によって分離し、有機相を水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄する。これを硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。得られた固体をジイソプロピルエーテル中で磨砕し、濾過し、エタノール１０ｃｍ３から結晶化させる。こうして３−ベンジルオキシ−４−チオフェン−３−イル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール１．３５ｇをベージュ固体の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：４１０（＋）＝Ｍ（＋）；２５５（＋）＝Ｍ（＋）−Ｔｓ。
（実施例８３）
４−［３−ヒドロキシ−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド塩酸塩
４−［３−ベンジルオキシ−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド４４２ｍｇのエタノール（２０ｃｍ３）溶液に、３Ｎ塩化水素含有ジエチルエーテル４ｃｍ３を加える。２０℃付近の温度で１時間攪拌後、溶液を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。残留物をエタノール２５ｃｍ３で取る。得られた溶液をオートクレーブに入れ、１０％パラジウム／活性炭５２ｍｇをこれに加え、これを水素下（１ＭＰａ（１０バール））に置く。２２℃で８時間攪拌後、反応媒体をスーパーセルで濾過し、濾液を溶媒留去し、残留物をジイソプロピルエーテル中で磨砕する。得られた固体を濾過し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、４−［３−ヒドロキシ−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド塩酸塩１１８ｍｇをクリーム状固体の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＣＩ）：３１５（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．４１（ｍ、１Ｈ）；１．６４〜１．８９（ｍ、５Ｈ）；２．９４（ｍ、２Ｈ）；３．２５〜３．５３（ｍ、４Ｈ）；４．４１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．２３（広いｍ、１Ｈ）；７．７３（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．８３〜７．９１（ｍ、３Ｈ）；８．１４（ｓ、１Ｈ）；９．８０〜９．９５（非常に広いｍ、１Ｈ）；１０．６５（広いｓ、１Ｈ）。
４−［３−ベンジルオキシ−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミドは、下記のようにして製造することができる。
水素化ナトリウム（液体ワセリン中７５％）１４４ｍｇのジメチルホルムアミド（３０ｃｍ３）懸濁液をアルゴン雰囲気下に攪拌しながら、これに４−（３−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド５２７ｍｇを少量ずつ加える。５０℃で３０分間加熱後、混合物を２０℃付近の温度で３０分間攪拌し、これに１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩４６５ｍｇを少量ずつ加える。反応媒体を２０℃付近の温度で１５時間攪拌し、水１００ｃｍ３に投入する。水相を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。得られた固体をジイソプロピルエーテル中で磨砕し、濾過し、アセトンから結晶化する。こうして４−［３−ベンジルオキシ−１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド４４５ｍｇを白色固体の形態で得る。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６：１．３２〜１．５４（ｍ、６Ｈ）；２．３９（ｍ、４Ｈ）；２．６９（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；４．０９（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；５．３３（ｓ、２Ｈ）；７．２４（広いｍ、１Ｈ）；７．３２〜７．４６（ｍ、３Ｈ）；７．５２（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．７０（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．８１〜７．８８（ｍ、３Ｈ）；８．１７（ｓ、１Ｈ）。
４−（３−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミドは、下記のようにして製造することができる。
４−［３−ベンジルオキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド１．１ｇのテトラヒドロフラン（３０ｃｍ３）溶液をアルゴン雰囲気下に攪拌しながら、これに１Ｎフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液６．５ｃｍ３を加える。溶媒の還流下に１５時間加熱後、反応媒体を氷浴で冷却する。濾過および次に得られた結晶の真空乾燥（２．７ｋＰａ）の後、４−（３−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド５２７ｍｇを白色固体の形態で得る。ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３４０３；３１７６；１６６７；１６１１；１５７６；１５５３；１５１７；１４８５；１３９３；１３７９；１２２６；１０４０；１０２７および７３９ｃｍ−１。
４−［３−ベンジルオキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミドは、下記のようにして製造することができる。
エタノール１０ｃｍ３を加えておいた３−ベンジルオキシ−４−ヨード−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール２．５ｇのトルエン（４０ｃｍ３）溶液をアルゴン雰囲気下に攪拌しながら、これに４−アミノカルボニルフェニルボロン酸２．７２ｇ、２Ｎ炭酸カリウム水溶液８．３ｃｍ３およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム８３０ｍｇを加える。溶媒の還流下に１５時間加熱後、反応媒体を冷却して２０℃付近の温度とし、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。酢酸エチル、水およびカーボンブラックを残留物に加え、これをスーパーセルで濾過する。濾液を沈降によって分離し、有機相を水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄する。これを硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。得られた黄色油状物（３．７ｇ）をアルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（５０／５０、次に２０／８０体積比）］。分画減を圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮後、４−［３−ベンジルオキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド１．１ｇを白色固体の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：４４７（＋）＝Ｍ（＋）；９１（＋）＝Ｃ７Ｈ７（＋）。
（実施例８４）
３−［３−ヒドロキシ−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド塩酸塩
３−［３−ベンジルオキシ−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド６９０ｍｇのエタノール（２０ｃｍ３）溶液に、３Ｎ塩化水素含有ジエチルエーテル４ｃｍ３を加える。２０℃付近の温度で４５分間攪拌後、溶液を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。残留物をエタノール２５ｃｍ３で取る。得られた溶液をオートクレーブに入れ、これに１０％パラジウム／活性炭８０ｍｇをを加え、これを水素下（１ＭＰａ（１０バール））に置く。２２℃で８時間攪拌後、反応媒体をスーパーセルで濾過し、濾液を溶媒留去し、残留物をジイソプロピルエーテル中で磨砕する。得られた固体を濾過し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、３−［３−ヒドロキシ−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド塩酸塩５２８ｍｇを淡黄色固体の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＣＩ）：３１５（＋）＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．４０（ｍ、１Ｈ）；１．６５〜１．８８（ｍ、５Ｈ）；２．９４（ｍ、２Ｈ）；３．４１〜３．５４（ｍ、４Ｈ）；４．４２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．３３（広いｍ、１Ｈ）；７．４２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６４（広いｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．８２（広いｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．９４（広いｍ、１Ｈ）；８．１０（ｓ、１Ｈ）；８．１４（広いｓ、１Ｈ）；９．９０〜１０．０５（非常に広いｍ、１Ｈ）；１０．５５（広いｓ、１Ｈ）。
３−［３−ベンジルオキシ−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミドは、下記のようにして製造することができる。
水素化ナトリウム（液体ワセリン中７５％）３１５ｍｇのジメチルホルムアミド（３０ｃｍ３）懸濁液をアルゴン雰囲気下に攪拌しながら、これに３−（３−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド１．１６ｇを少量ずつ加える。５０℃で３０分間加熱後、混合物を２０℃付近の温度で３０分間攪拌し、これに１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩１ｇを少量ずつ加える。反応媒体を２０℃付近の温度で１５時間攪拌し、水１００ｃｍ３に投入する。水相を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して黄色油状物（１．６ｇ）を得る。これを、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：塩化メチレン、次に塩化メチレン／メタノール（９８／２、９５／５、次に９０／１０体積比）］。分画を減圧下に濃縮後、３−［３−ベンジルオキシ−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド７００ｍｇを淡黄色油状物の形態で得る。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．３３〜１．５４（ｍ、６Ｈ）；２．４０（ｍ、４Ｈ）；２．７０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；４．１０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；５．３３（ｓ、２Ｈ）；７．３０〜７．４４（ｍ、５Ｈ）；７．５３（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．６３（広いｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．８０（広いｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．９２（広いｍ、１Ｈ）；８．１１（ｓ、１Ｈ）；８．１５（広いｓ、１Ｈ）。
３−（３−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミドは、下記のようにして製造することができる。
３−［３−ベンジルオキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド２．１ｇのテトラヒドロフラン（４０ｃｍ３）溶液をアルゴン雰囲気下に攪拌しながら、これに１Ｎフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液１１．８ｃｍ３を加える。溶媒の還流下に１５時間加熱後、反応媒体を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去し、酢酸エチルを残留物に加える。有機相を水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄する。これを硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。残留物をジイソプロピルエーテル中で磨砕し、濾過し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、３−（３−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド１．１６ｇをクリーム状固体の形態で得る。ＩＲスペクトラム（ＫＢｒ）：３３３２；３１９６；２９７５；１６８２；１６０６；１５８１；１５７２；１５０５；１４４７；１３８９；１２８０；１２３２；１０４９；７３２；６９５；６７２および６３７ｃｍ−１。
３−［３−ベンジルオキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミドは、下記のようにして製造することができる。
エタノール１０ｃｍ３を加えておいた３−ベンジルオキシ−４−ヨード−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール２．５ｇの（４０ｃｍ３）トルエン溶液をアルゴン雰囲気下に攪拌しながら、これに３−アミノカルボニルフェニルボロン酸２．７２ｇ、２Ｎ炭酸カリウム水溶液８．３ｃｍ３およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム８３０ｍｇを加える。溶媒の還流下に１５時間加熱後、反応媒体を氷浴で冷却する。濾過および得られた結晶の真空乾燥（２．７ｋＰａ）後に、３−［３−ベンジルオキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド２．１ｇを白色固体の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：４４７（＋）＝Ｍ（＋）；９１（＋）＝Ｃ７Ｈ７（＋）。
（実施例８５）
（−）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩
（＋）−３−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン１．４４ｇのエタノール（２０ｃｍ３）溶液を攪拌しながら、これに１２Ｎ塩酸１５ｃｍ３を加える。溶媒の還流下に７時間，次に２０℃付近の温度で１５時間後、反応媒体を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。残留物をエタノールに順次３回溶かし、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させ、ジイソプロピルエーテル２０ｃｍ３中で磨砕する。生成した沈澱を濾過し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、（−）−１−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩１．２ｇを白色固体の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：２６９（＋）＝Ｍ（＋）；存在３６（＋）／３８（＋）＝ＨＣｌ（＋）。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．６９〜２．０４（ｍ、４Ｈ）；２．４３（ｍ、１Ｈ）；３．２２〜３．４７（ｍ、４Ｈ）；３．７２〜３．８５（ｍ、２Ｈ）；４．６７（ｍ、１Ｈ）；７．１５（ｔｔ、Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３４（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．６７（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；８．１８（ｓ、１Ｈ）；１０．２（広いｍ、１Ｈ）；１０．４（広いｍ、１Ｈ）。［α］２０ Ｄ＝−１７．４＋／−０．６０（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
（＋）−３−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンおよび（−）−３−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンは、下記のようにして製造することができる。
キラルパックＡＤ（商標名）キラル固定相８００ｇを充填した直径６ｃｍのカラムに、３−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン１．５ｇを含むエタノール性溶液を導入する。溶離を、１０％エタノール、１０％メタノール、０．１％トリエチルアミンおよび８０％ヘプタンの混合液によって行う。移動相の流量は９０ｍＬ／分である。右旋性エナンチオマーが最初に溶出し、この溶液を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させて、油状物０．６６ｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．３０（ｍ、１Ｈ）；１．５０〜１．７１（ｍ、３Ｈ）；２．０８（ｍ、１Ｈ）；２．６５〜２．７９（ｍ、３Ｈ）；２．９９（ｍ、１Ｈ）；３．１５〜３．４２（ｍ、２Ｈ）；４．２７（ｍ、１Ｈ）；５．３３（ｓ、２Ｈ）；７．１５（ｔｔ、Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３０〜７．４４（ｍ、５Ｈ）；７．５１（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．６９（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；８．２０（ｓ、１Ｈ）。［α］２０ Ｄ＝＋２７．０＋／−０．８°（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。２番目に溶出した左旋性エナンチオマーを含む溶液を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させて、油状物０．６５ｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．３１（ｍ、１Ｈ）；１．５０〜１．７２（ｍ、３Ｈ）；２．０９（ｍ、１Ｈ）；２．６６〜２．８０（ｍ、３Ｈ）；２．９９（ｍ、１Ｈ）；３．１６〜３．４３（ｍ、２Ｈ）；４．２９（ｍ、１Ｈ）；５．３４（ｓ、２Ｈ）；７．１４（ｔｔ、Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３０〜７．４４（ｍ、５Ｈ）；７．５１（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．７０（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；８，２０（ｓ、１Ｈ）。［α］２０ Ｄ＝−２７．０＋／−０．８°（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
（実施例８６）
（＋）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩
（−）−３−（３−ベンジルオキシ−４フェニルピラゾール−１−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン１．４４ｇのエタノール（２０ｃｍ３）溶液を攪拌しながら、これに１２Ｎ塩酸１５ｃｍ３を加える。溶媒の還流下に７時間、次に２０℃付近の温度で１５時間後、反応媒体を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。残留物をエタノールに順次３回溶かし、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させ、ジイソプロピルエーテル２０ｃｍ３中で磨砕する。生成した沈澱を濾過し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、（＋）−１−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩１．２ｇをベージュ固体の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：２６９（＋）＝Ｍ（＋）；存在３６（＋）／３８（＋）＝ＨＣｌ（＋）。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．７０〜２．０３（ｍ、４Ｈ）；２．４３（ｍ、１Ｈ）；３．２２〜３．４７（ｍ、４Ｈ）；３．７２〜３．８６（ｍ、２Ｈ）；４．６８（ｍ、１Ｈ）；７．１５（ｔｔ、Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３４（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．６７（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；８．１９（ｓ、１Ｈ）；１０．２（広いｍ、１Ｈ）；１０．３〜１０．５（非常に広いｍ、１Ｈ）。［α］２０ Ｄ＝＋１３．７＋／−０．６−（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
（実施例８７）
（−）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−オール塩酸塩
（−）−３−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン８２５ｍｇのエタノール（１０ｃｍ３）溶液を攪拌しながら、これに１２Ｎ塩酸１０ｃｍ３を加える。溶媒の還流下に７時間、次に２０℃付近の温度で１５時間後、反応媒体を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。残留物をエタノールに順次３回溶かし、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させ、これをジイソプロピルエーテル中で磨砕する。生成した沈澱を濾過し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、（−）−１−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−オール塩酸塩７００ｍｇを白色固体の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：２８３（＋）＝Ｍ（＋）。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．６６〜１．９３（ｍ、４Ｈ）；２．０５（ｍ、１Ｈ）；２．５２（マスクされたｍ、１Ｈ）；２．９４（ｍ、１Ｈ）；３．１２〜３．４０（ｍ、５Ｈ）；３．９８〜４．１２（ｍ、２Ｈ）；７．１３（ｔｔ、Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３３（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．６４（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．９９（ｓ、１Ｈ）；１０．１（広いｍ、１Ｈ）。［α］２０ Ｄ＝−３６．８＋／−０．８０（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
（−）−３−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンおよび（＋）−３−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンは、下記のようにして製造することができる。
アルゴン雰囲気下に２０℃付近の温度で、水素化ナトリウム（液体ワセリン中７５質量％）１．９ｇのジメチルホルムアミド（５０ｃｍ３）懸濁液に、３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール５ｇのジメチルホルムアミド（３０ｃｍ３）溶液を徐々に加える。５０℃付近の温度で１時間攪拌後、３−クロロメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン塩酸塩５．８ｇを少量ずつ加え、混合物を９０℃付近の温度で１５時間加熱する。混合物を冷却して２０℃付近の温度とし、水４００ｃｍ３に投入する。水相を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を水で２回およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた橙赤色様油状物を、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）アルミナＣＴＢ１でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（１０／９０体積比）、酢酸エチル、次に酢酸エチル／メタノール（９５／５体積比）］。分画を減圧下に濃縮した後、淡黄色油状物１．７ｇを得る。この油状物のエタノール性溶液を、キラセルＯＤ（商標名）キラル固定相１１８０ｇを充填した直径８ｃｍのカラムに導入する。５０％エタノール、０．１％トリエチルアミンおよび５０％ヘプタンの混合液で溶離を行う。移動相の流量は１２０ｍＬ／分である。最初に左旋性エナンチオマーが溶出し、その溶液を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させて、油状物０．８２ｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．２４〜１．５９（ｍ、４Ｈ）；１．７８（ｍ、１Ｈ）；２．１４（ｍ、１Ｈ）；２．３７（ｍ、１Ｈ）；２．５９〜２．９０（ｍ、５Ｈ）；３．８９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；５．３１（ｓ、２Ｈ）；７．１４（ｔｔ、Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３０〜７．４４（ｍ、５Ｈ）；７．５０（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．６４（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；８．０９（ｓ、１Ｈ）。［α］２０ Ｄ＝−３７．８＋／−０．８°（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。２番目に溶出する右旋性エナンチオマーを含む溶液を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させて、油状物０．７４ｇを得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．２４〜１．６０（ｍ、４Ｈ）；１．７８（ｍ、１Ｈ）；２．１４（ｍ、１Ｈ）；２．３６（ｍ、１Ｈ）；２．６０〜２．９０（ｍ、５Ｈ）；４．００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；５．３１（ｓ、２Ｈ）；７．１４（ｔｔ、Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３０〜７．４４（ｍ、５Ｈ）；７．５０（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．６４（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；８．０９（ｓ、１Ｈ）。［α］２０ Ｄ＝−３９．１＋／−０．９°（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
（実施例８８）
（＋）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル−メチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−オール塩酸塩
（＋）−３−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イルメチル）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン７４０ｍｇのエタノール（１０ｃｍ３）溶液を攪拌しながら、これに１２Ｎ塩酸１０ｃｍ３を加える。溶媒の還流下に７時間、次に２０℃付近の温度で１５時間後、反応媒体を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。残留物をエタノールに順次３回溶かし、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させ、これをジイソプロピルエーテル中で磨砕する。生成した沈澱を濾過し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、（＋）−１−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−オール塩酸塩６００ｍｇを白色固体の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：２８３（＋）＝Ｍ（＋）． １Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．６７〜１．９４（ｍ、４Ｈ）；２．０６（ｍ、１Ｈ）；２．５２（マスクされたｍ、１Ｈ）；２．９４（ｍ、１Ｈ）；３．１２〜３．４０（ｍ、５Ｈ）；３．９９〜４．１２（ｍ、２Ｈ）；７．１３（ｔｔ、Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３３（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．６４（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．９９（ｓ、１Ｈ）；１０．０５（広いｍ、１Ｈ）。［α］２０ Ｄ＝＋３６．５＋／−０．８°（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
（実施例８９）
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩
３−［３−ベンジルオキシ−４−（４−クロロフェニル）−ピラゾール−１−イルメチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンボラン４３０ｍｇのエタノール（１０ｃｍ３）溶液を攪拌しながら、これに１２Ｎ塩酸１０ｃｍ３を加える。溶媒の還流下に１５時間後、反応媒体を冷却して２０℃付近の温度とし、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。残留物を水で取る。得られた溶液を１Ｎ水酸化ナトリウムで８付近のｐＨとし、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮して乾固させる。残った固体をジイソプロピルエーテル中で磨砕し、濾過し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩１３７ｍｇを白色固体の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：３１７（＋）／．．．＝Ｍ（＋）／．．．（１Ｃｌ）。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．３０〜１．６１（ｍ、４Ｈ）；１．７８（ｍ、１Ｈ）；２．１５（ｍ、１Ｈ）；２．３８（ｍ、１Ｈ）；２．６６〜２．８１（ｍ、４Ｈ）；２．８８（ｍ、１Ｈ）；３．９１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．３７（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．６７（広いｄ、Ｊ．＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；８．００（ｓ、１Ｈ）；１０．３５〜１０．５（非常に広いｍ、１Ｈ）。
３−［３−ベンジルオキシ−４−（４−クロロフェニル）ピラゾール−１−イルメチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンボランは、下記のようにして製造することができる。
３−ベンジルオキシ−４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール３ｇおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３ｇのジメチルホルムアミド（３０ｃｍ３）溶液を不活性雰囲気下に攪拌しながら、５０℃で３０分間加熱し、３−クロロメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン塩酸塩３．１ｇをこれに加える。１５時間還流後、反応媒体を水に投入し、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。得られたベージュ油状物（５．３ｇ）を、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）アルミナＣＴＢ１でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（２０／８０体積比）、酢酸エチル、次に酢酸エチル／メタノール（９０／１０体積比）］。分画を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮後、固体を得て、これを不活性雰囲気下にテトラヒドロフラン１０ｃｍ３に溶かす。この溶液に、攪拌して−６０℃まで冷却しておいた１Ｎボランのテトラヒドロフラン溶液３ｃｍ３を加える。−６０℃で２時間３０分間反応させた後、反応媒体に水１５ｃｍ３を加え、混合物を昇温させて２０℃付近の温度とし、溶液を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して油状物（１ｇ）を得る。これを、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）アルミナＣＴＢ１でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：酢酸エチル、酢酸エチル／メタノール（９０／１０体積比）、次に塩化メチレン／メタノール（８０／２０体積比）］。分画を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮後、３−［３−ベンジルオキシ−４−（４−クロロフェニル）ピラゾール−１−イルメチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンボラン４３０ｍｇを油状物の形態で得る。これをそれ以上精製せずに、合成の残りの段階で用いる。
（実施例９０）
（−）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩
（＋）−３−［３−ベンジルオキシ−４−（４−クロロフェニル）ピラゾール−１−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン６９０ｍｇのエタノール（１０ｃｍ３）溶液を攪拌しながら、これに１２Ｎ塩酸７ｃｍ３を加える。溶媒の還流下に７時間後、反応媒体を冷却して２０℃付近の温度とし、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。残留物をジイソ−プロピルエーテル中で磨砕し、濾過し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、（−）−１−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩５８０ｍｇをベージュ固体の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：３０３（＋）／．．．＝Ｍ（＋）／．．．（１Ｃｌ）。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．６８〜２．０３（ｍ、４Ｈ）；２．４２（ｍ、１Ｈ）；３．２０〜３．５５（ｍ、４Ｈ）；３．７８（ｍ、２Ｈ）；４．６６（ｍ、１Ｈ）；４．７１（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．７１（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；８．２５（ｓ、１Ｈ）；１０．３５（広いｍ、１Ｈ）；１０．６５（広いｍ、１Ｈ）。［α］２０ Ｄ−１９．４＋／−０．７°（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
（＋）−３−［３−ベンジルオキシ−４−（４−クロロフェニル）ピラゾール−１−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンおよび（−）−３−［３−ベンジルオキシ−４−（４−クロロフェニル）ピラゾール−１−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンは、下記のようにして製造することができる。
（＋／−）−３−［３−ベンジルオキシ−４−（４−クロロフェニル）ピラゾール−１−イル］−１−アザビシクロ−［２．２．２］オクタン０．２９ｇを含むエタノール性溶液を、キラルパックＡＤ（商標名）キラル固定相１１８０ｇを充填した直径８ｃｍのカラムに導入する。ヘプタン、エタノール、メタノールおよびトリエチルアミンの混合液（８０／１０／１０／０．１体積比）によって溶離を行い、移動相の流量は１２０ｍＬ／分である。右旋性エナンチオマーが最初に溶出し、この溶液を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させて、（＋）−３−［３−ベンジルオキシ−４−（４−クロロフェニル）ピラゾール−１−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン０．６９ｇを油状物の形態で得る。
質量分析スペクトラム（ＥＩ）：３９３（＋）／．．．＝Ｍ（＋）／．．．（１Ｃｌ）；９１（＋）＝Ｃ７Ｈ７。［α］２０ Ｄ＝＋２５．４＋／−０．８°（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。２番目に溶出する左旋性エナンチオマーを含む溶液減圧下に（２．７ｋＰａ）を溶媒留去して乾固させて、（−）−３−［３−ベンジルオキシ−４−（４−クロロフェニル）ピラゾール−１−イル］−１−アザビシクロ−［２．２．２］オクタン０．６９ｇを油状物の形態で得る。
質量分析スペクトラム（ＥＩ）：３９３（＋）／．．．＝Ｍ（＋）／．．．（１Ｃｌ）；９１（＋）＝Ｃ７Ｈ７（＋）。旋光度：［α］２０ Ｄ＝−２６．２＋／−０．８０（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
（実施例９１）
（＋）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩
（−）−３−［３−ベンジルオキシ−４−（４−クロロフェニル）ピラゾール−１−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン６９０ｍｇのエタノール（１０ｃｍ３）溶液を攪拌しながら、これに１２Ｎ塩酸７ｃｍ３を加える。溶媒の還流下に７時間後、反応媒体を冷却して２０℃付近の温度とし、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。残留物をジイソプロピルエーテル中で磨砕し、濾過し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、（＋）−１−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール３−オール塩酸塩５８０ｍｇをベージュ固体の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：３０３（＋）／．．．＝Ｍ（＋）／．．．（１Ｃｌ）。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ値（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．６７〜２．０２（ｍ、４Ｈ）；２．４２（ｍ、１Ｈ）；３．２２〜３．５０（ｍ、４Ｈ）；３．７９（ｍ、２Ｈ）；４．６６（ｍ、１Ｈ）；７．４１（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．７１（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；８．２５（ｓ、１Ｈ）；１０．２〜１０．３（非常に広いｍ、１Ｈ）；１０．６５（広いｍ、１Ｈ）。［α］２０ Ｄ＝＋１７．７＋／−０．６０（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
（実施例９２）
（−）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩
（＋）−３−［３−ベンジルオキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−１−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン１３５ｍｇのエタノール（５ｃｍ３）溶液を攪拌しながら、これに１２Ｎ塩酸５ｃｍ３を加える。溶媒の還流下に７時間後、反応媒体を冷却して２０℃付近の温度とし、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。残留物をジイソプロピルエーテル中で磨砕し、濾過し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、（−）−１−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩９１ｍｇを白色固体の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：２８７（＋）＝Ｍ（＋）。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．６６〜２．０３（ｍ、４Ｈ）；２．４２（ｍ、１Ｈ）；３．２０〜３．４９（ｍ、４Ｈ）；３．７９（ｍ、２Ｈ）；４．６６（ｍ、１Ｈ）；７．１９（広いｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．７１（広いｄｄ、Ｊ＝６．０および９．０Ｈｚ、２Ｈ）；８．１７（ｓ、１Ｈ）；１０．１５（広いｍ、１Ｈ）；１０．５（ｓ、１Ｈ）。［α］２０ Ｄ＝−１４．９＋／−０．７°（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
（＋）−３−［３−ベンジルオキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−１−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンおよび（−）−３−［３−ベンジルオキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−１−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンは、下記のようにして製造することができる。
３−ベンジルオキシ−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール２ｇおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１ｇのジメチルホルムアミド（２０ｃｍ３）溶液を、不活性雰囲気下に、２０℃付近の温度で１時間３０分間攪拌し、これにトルエン−４−スルホン酸１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステル２．３ｇのジメチルホルムアミド（２５ｃｍ３）溶液を加える。１００℃で１５時間加熱後、反応媒体を水に投入し、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。得られた橙赤色様油状物（２．３ｇ）を、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）アルミナＣＴＢ１でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：酢酸エチル、次に酢酸エチル／メタノール（９８／２体積比）］。分画を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮後、橙赤色様油状物を得て（１．５ｇ）、これをアルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：酢酸エチル／メタノール（９５／５体積比）、次に塩化メチレン／メタノール（９８／２、９５／５、次に９０／１０体積比）］。適切な分画を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮して、橙赤色油状物（５００ｍｇ）を得る。これをアルゴン圧下に（５０ｋＰａ）アルミナＣＴＢ１でのフラッシュクロマトグラフィーによって再度精製する［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（１０／９０体積比）］。分画を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮後、（Ｒ，Ｓ）−３−［３−ベンジル−オキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−１−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン２９０ｍｇを淡黄色油状物の形態で得る。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．２８（ｍ、１Ｈ）；１．４９〜１．７１（ｍ、３Ｈ）；２．０８（ｍ、１Ｈ）；２．６５〜２．７９（ｍ、３Ｈ）；２．９８（ｍ、１Ｈ）；３．１４〜３．４４（ｍ、２Ｈ）；４．２５（ｍ、１Ｈ）；５．３３（ｍ、２Ｈ）；７．１８（広いｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．３０〜７．４４（ｍ、３Ｈ）；７．５０（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．７１（広いｄｄ、Ｊ＝６．０および９．０Ｈｚ、２Ｈ）；８．２０（ｓ、１Ｈ）。
（＋／−）−３−［３−ベンジルオキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−１−イル］−１−アザビシクロ−［２．２．２］オクタン０．２９ｇを含むエタノール性溶液を、キラルパックＡＤＴＭキラル固定相１１８０ｇを充填した直径８ｃｍのカラムに導入する。ヘプタン、エタノール、メタノールおよびトリエチルアミンの混合液（８０／１０／１０／０．１体積比）によって溶離を行い、移動相の流量は１２０ｍＬ／分である。右旋性エナンチオマーが最初に溶出し、この溶液を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させて、（＋）−３−［３−ベンジル−オキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−１−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン０．１３５ｇを油状物の形態で得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．３０（ｍ、１Ｈ）；１．５０〜１．７１（ｍ、３Ｈ）；２．０８（ｍ、１Ｈ）；２．６４〜２．８０（ｍ、３Ｈ）；２．９９（ｍ、１Ｈ）；３．１６〜３．４３（ｍ、２Ｈ）；４．２６（ｍ、１Ｈ）；５．３３（ｍ、２Ｈ）；７．１７（広いｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．３０〜７．４４（ｍ、３Ｈ）；７．５０（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．７１（広いｄｄ、Ｊ＝６．０および９．０Ｈｚ、２Ｈ）；８．２０（ｓ、１Ｈ）。［α］２０ Ｄ＝＋２１．５＋／−０．５°（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。２番目に溶出した左旋性エナンチオマーを含む溶液を、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させて、（−）−３−［３−ベンジルオキシ−４−（４−フルオロフェニル）−ピラゾール−１−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン０．１３７ｇを油状物として得る。
１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ値（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．３０（ｍ、１Ｈ）；１．４９〜１．７１（ｍ、３Ｈ）；２．０８（ｍ、１Ｈ）；２．６５〜２．８０（ｍ、３Ｈ）；２．９８（ｍ、１Ｈ）；３．１５〜３．４２（ｍ、２Ｈ）；４．２５（ｍ、１Ｈ）；５．３３（ｍ、２Ｈ）；７．１８（広いｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．３０〜７．４４（ｍ、３Ｈ）；７．５０（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．７１（広いｄｄ、Ｊ＝６．０および９．０Ｈｚ、２Ｈ）；８．２０（ｓ、１Ｈ）。［α］２０ Ｄ＝−２０．２＋／−０．６°（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
３−ベンジルオキシ−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
３−ベンジルオキシ−４−（４−フルオロフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール３．５ｇのテトラヒドロフラン（５０ｃｍ３）溶液をアルゴン雰囲気下に攪拌しながら、これに１Ｎフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液２０ｃｍ３を加える。溶媒の還流下に１５時間加熱後、反応媒体を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去し、酢酸エチルを残留物に加える。有機相を水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、これを硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。得られる黄色固体（２．３ｇ）を、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（７０／３０体積比）］。分画を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮後、３−ベンジルオキシ−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール２ｇを白色固体の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：２６８（＋）＝Ｍ（＋）。
３−ベンジルオキシ−４−（４−フルオロフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
エタノール１０ｃｍ３を加えておいた３−ベンジルオキシ−４−ヨード−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール４．８ｇのトルエン（４０ｃｍ３）溶液をアルゴン雰囲気下に攪拌しながら、これに４−フルオロフェニルボロン酸４．５ｇ、２Ｎ炭酸カリウム水溶液１５ｃｍ３およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１．６ｇを加える。１００℃で５時間加熱し、２０℃付近の温度で１６時間後、反応媒体を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する、残留物に酢酸エチル、水およびカーボンブラックを加え、これをスーパーセルで濾過する。濾液を沈降によって分離し、有機相を水で３回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、これを硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。得られた黄色固体（９ｇ）を、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（９５／５体積比）］。分画を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮後、３−ベンジルオキシ−４−（４−フルオロフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール３．５ｇを黄色固体の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：４２２（＋）＝Ｍ（＋）；２６７（＋）＝４２２（＋）−Ｔｓ；９１（＋）＝Ｃ７Ｈ７（＋）。
（実施例９３）
（＋）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩
（−）−３−［３−ベンジルオキシ−４−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−１−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン１３７ｍｇのエタノール（５ｃｍ３）溶液を攪拌しながら、これに１２Ｎ塩酸５ｃｍ３を加える。溶媒の還流下に７時間後、反応媒体を冷却して２０℃付近の温度とし、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。残留物をジイソプロピルエーテル中で磨砕し、濾過し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、（＋）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩９９ｍｇを白色固体の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：２８７（＋）＝Ｍ（＋）。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．６９〜２．０３（ｍ、４Ｈ）；２．４１（ｍ、１Ｈ）；３．１９〜３．５０（ｍ、４Ｈ）；３．７９（ｍ、２Ｈ）；４．６５（ｍ、１Ｈ）；７．１９（広いｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．７１（広いｄｄ、Ｊ＝６．０および９．０Ｈｚ、２Ｈ）；８．１７（ｓ、１Ｈ）；１０．１〜１０．３（非常に広いｍ、１Ｈ）；１０．５（ｓ、１Ｈ）。［α］２０ Ｄ＝＋１５．３＋／−０．６°（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
（実施例９４）
３−［４−（４−クロロフェニル）ピラゾール−１−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン塩酸塩
４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール６００ｍｇおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４２０ｍｇのジメチルホルムアミド（２０ｃｍ３）溶液を不活性雰囲気下に、２０℃付近の温度で２時間攪拌し、これにトルエン−４−スルホン酸１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステル１．１ｇのジメチルホルムアミド（２０ｃｍ３）溶液を加える。１００℃で１５時間加熱後、反応媒体を水に投入し、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。得られた橙赤色様油状物（１ｇ）を、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）アルミナＣＴＢ１でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：酢酸エチル、次に酢酸エチル／メタノール（９５／５体積比）］。分画を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮後、橙赤色様油状物を得る（８４０ｍｇ）。これを、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：酢酸エチル、酢酸エチル／メタノール（８０／２０体積比）、次に塩化メチレン／メタノール（８０／２０体積比）］。適切な分画をい減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮してクリーム状固体（２５０ｍｇ）を得て、これを酢酸エチルに溶かす。その溶液に１Ｎ塩化水素含有エーテル０．８５ｃｍ３を加え、これを減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。残留物をジイソプロピルエーテル中で磨砕し、得られた固体を濾過し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、３−［４−（４−クロロフェニル）ピラゾール−１−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン塩酸塩２３９ｍｇをクリーム状固体の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：２８７（＋）／．．．＝Ｍ（＋）／．．．（１Ｃｌ）；３６（＋）／３８（＋）＝ＨＣｌ（＋）＝ＨＣｌで加塩。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．７１（ｍ、２Ｈ）；１．９８（ｍ、２Ｈ）；２．４１（ｍ、１Ｈ）；３．２０〜３．４６（ｍ、４Ｈ）；３．７８（ｍ、１Ｈ）；３．９２（ｍ、１Ｈ）；４．８９（ｍ、１Ｈ）；７．４４（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．６４（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；８．０５（ｓ、１Ｈ）；８．４６（ｓ、１Ｈ）；１０．０５〜１０．３５（非常に広いｍ、１Ｈ）。
４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
４−（４−クロロフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール２．８ｇのテトラヒドロフラン（３０ｃｍ３）溶液をアルゴン雰囲気下に攪拌しながら、これに１Ｎフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液２１ｃｍ３を加える。溶媒の還流下に８時間加熱後、反応媒体を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去し、残留物に酢酸エチルを加える。有機相を水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄する。これを硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。得られた黄色固体（２．１ｇ）を、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（５０／５０体積比）］。分画を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮後、４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール１．２ｇを白色固体の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１７８（Ｍ＋・）基準ピーク、ｍ／ｚ＝１５１［（Ｍ−ＨＣＮ）＋・］、ｍ／ｚ＝１１６［（ｍ／ｚ＝１５１−Ｃｌ）＋］、ｍ／ｚ＝８９［（ｍ／ｚ＝１１６−ＨＣＮ）＋］。
４−（４−クロロフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
エタノール１５ｃｍ３を加えておいた４−ヨード−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール５ｇのトルエン（６０ｃｍ３）溶液をアルゴン雰囲気下に攪拌しながら、これに４−クロロフェニルボロン酸６．１ｇ、２Ｎ炭酸カリウム水溶液２０ｃｍ３およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２．１ｇを加える。１００℃で３時間加熱し、２０℃付近の温度で１６時間後、反応媒体を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。残留物に酢酸エチル、水およびカーボンブラックを加え、これをスーパーセルで濾過する。濾液を沈降によって分離し、有機相を水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄する。これを硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。得られた油状物（１０．７ｇ）を、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（９０／１０体積比）］。分画を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮後、得られた固体をジイソプロピルエーテル中で磨砕する。濾過および減圧下（２．７ｋＰａ）での乾燥後、４−（４−クロロフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール２．８ｇを橙赤色様固体の形態で得る。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：２．４１（ｓ、３Ｈ）；７．４４〜７．５３（ｍ、４Ｈ）；７．８０（広いｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．９２（広いｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；８．４２（ｓ、１Ｈ）；９．０４（ｓ、１Ｈ）。
（実施例９５）
３−［４−（４−クロロフェニル）ピラゾール−１−イルメチル］−１−アザビシクロ−［２．２．２］オクタン塩酸塩
アルゴン雰囲気下に２０℃付近の温度で、水素化ナトリウム（液体ワセリン中７５質量％品）３４５ｍｇのジメチルホルムアミド（１５ｃｍ３）懸濁液に、４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール６４０ｍｇのジメチルホルムアミド（２５ｃｍ３）溶液を徐々に加える。５０℃付近の温度で４５分間攪拌後、３−クロロ−メチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン塩酸塩１．４ｇを少量ずつ加え、混合物を１００℃付近の温度で１５時間加熱する。混合物を冷却して２０℃付近の温度とし、水に投入する。水相を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を水で２回およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた橙赤色様油状物（１．３ｇ）を、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）アルミナＣＴＢ１でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：酢酸エチル、次に酢酸エチル／メタノール（９９／１、次に９７／３体積比）］。分画を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮後、油状物を得て（５２０ｍｇ）、これをアルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：塩化メチレン／７Ｎアンモニア含有メタノール（９７／３体積比）］。適切な分画を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮して、淡黄色油状物（３３０ｍｇ）を得る。これを酢酸エチルに溶かす。溶液に１Ｎ塩化水素含有エーテル０．９８５ｃｍ３を加え、これを減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。残留物をジイソプロピルエーテル中で磨砕し、得られた固体を濾過し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、３−［４−（４−クロロフェニル）ピラゾール−１−イルメチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］−オクタン塩酸塩３５３ｍｇを白色固体の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：３０１（＋）／．．．＝Ｍ（＋）／．．．（１Ｃｌ）。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．６５〜２．１３（ｍ、５Ｈ）；２．５８（ｍ、１Ｈ）；２．９３（ｍ、１Ｈ）；３．０９〜３．６３（ｍ、５Ｈ）；４．２２〜４．３４（ｍ、２Ｈ）；７．４２（広いｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．６２（広いｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．９５（ｓ、１Ｈ）；８．２８（ｓ、１Ｈ）；９．９０〜１０．２（非常に広いｍ、１Ｈ）。
（実施例９６）
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピラゾール−１−イルメチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン
アルゴン雰囲気下に２０℃付近の温度で、水素化ナトリウム（液体ワセリン中７５質量％品）５３０ｍｇのジメチルホルムアミド（１５ｃｍ３）懸濁液に、４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール１．１ｇのジメチルホルムアミド（２５ｃｍ３）溶液を徐々に加える。５０℃付近の温度で１時間攪拌後、３−クロロメチル−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン塩酸塩２．０７ｇを少量ずつ加え、混合物を１００℃付近の温度で１５時間加熱する。混合物を冷却して２０℃付近の温度とし、水に投入する。水相を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を水で２回およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮して乾固させる。得られた橙赤色様油状物（１．８ｇ）を、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）アルミナＣＴＢ１でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：酢酸エチル、次に酢酸エチル／メタノール（９８／２、次に９５／５体積比）］。分画を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮後、油状物を得て（５５０ｍｇ）、これをアルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：塩化メチレン／７Ｎアンモニア含有メタノール（９８／２体積比）］。適切な分画を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮して、淡黄色油状物（４００ｍｇ）を得て、これをアルゴン圧下に（５０ｋＰａ）アルミナＣＴＢ１でのフラッシュクロマトグラフィーによって再度精製する［溶離液：酢酸エチル／メタノール（９５／５体積比）、次に塩化メチレン／メタノール（８０／２０体積比）］。分画を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮後、３−［４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピラゾール−１−イルメチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン１４０ｍｇを白色固体の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＣＩ）：３３２（＋）／．．．＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）／．．．（１Ｃｌ）；３４９（＋）＝（Ｍ＋ＮＨ４）（＋）／．．．．。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．２８〜１．５７（ｍ、４Ｈ）；１．７７（ｍ、１Ｈ）；２．１５（ｍ、１Ｈ）；２．３６（ｍ、１Ｈ）；２．５８〜２．８８（ｍ、５Ｈ）；３．８５（ｓ、３Ｈ）；４．１０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．１２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５０（ｄｄ、Ｊ＝２．０および８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．８５（ｓ、１Ｈ）；８．０８（ｓ、１Ｈ）。
４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール５．２ｇのテトラヒドロフラン（５０ｃｍ３）溶液をアルゴン雰囲気下に攪拌しながら、これに１Ｎフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液３５ｃｍ３を加える。溶媒の還流下に６時間加熱後、反応媒体を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去し、残留物に酢酸エチルを加える。有機相を水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄する。これを硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。得られた橙赤色様固体（５．１ｇ）を、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（５０／５０体積比）］。分画を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮後、４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール１．８４ｇを淡黄色固体の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：２０８（＋）／．．．＝Ｍ（＋）／．．．（１Ｃｌ）；１９３（＋）／．．．＝Ｍ（＋）／．．．−ＣＨ３。
４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
エタノール１５ｃｍ３を加えておいた４−ヨード−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール５．６ｇの（６０ｃｍ３）トルエン溶液をアルゴン雰囲気下に攪拌しながら、これに４−クロロ−３−メトキシフェニルボロン酸９ｇ、２Ｎ炭酸カリウム水溶液２４ｃｍ３およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２．４５ｇを加える。１００℃で３時間加熱し、２０℃付近の温度で１６時間後、反応媒体を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。残留物に酢酸エチル、水およびカーボンブラックを加え、これをスーパーセルで濾過する。濾液を沈降によって分離し、有機相を水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄する。これを硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。得られた固体を酢酸エチル中で磨砕し、濾過し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール５．２ｇをベージュ固体の形態で得る。これをそれ以上精製せずに次の段階で用いる。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中、７０％の混合物について：２．４０（ｍ、３Ｈ）；３．８８（広いｓ、３Ｈ）；７．１９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５０（広いｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．７１（ｄｄ、Ｊ＝２．０および８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８８〜７．９３（ｍ、３Ｈ）；８．４１（ｓ、１Ｈ）；８．９９（ｓ、１Ｈ）（１Ｈ ＮＭＲ＋原料のボロン酸によって純度は７０％と評価）。
（実施例９７）
４−［１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−クロロフェノール・２塩酸塩
アルゴン雰囲気下に攪拌しながら、３−［４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−ピラゾール−１−イルメチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン４７０ｍｇの塩化メチレン（２０ｃｍ３）溶液を氷冷浴で冷却し、これに１Ｎ三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液１２ｃｍ３を加える。反応媒体を２０℃付近の温度に戻した後、反応をその温度で１５時間続け、混合物を塩化メチレンを加えておいた水に投入する。１Ｎ水酸化ナトリウムを加えることで溶液のｐＨを８付近とする。生成した沈澱を濾過し、熱条件下にエタノールに取る。懸濁液を熱条件下に濾過した後、濾液に水およびカーボンブラックを加え、これをワットマン（登録商標）濾紙で濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。得られたベージュ固体（３３０ｍｇ）をエタノール１０ｃｍ３および１２Ｎ塩酸１０ｃｍ３に溶かす。溶媒の還流下に１２時間加熱後、混合物を冷却して２０℃付近の温度とし、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。得られた固体をエタノールに順次３回溶かし、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させ、ジイソプロピルエーテル中で磨砕し、濾過し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、４−［１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−クロロフェノール・２塩酸塩３７０ｍｇをクリーム状固体の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＳＰ）：３１８（＋）／．．．＝（Ｍ＋Ｈ）（＋）。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）−ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．６６〜１．９２（ｍ、４Ｈ）；２．０７（ｍ、１Ｈ）；２．６０（ｍ、１Ｈ）；２．９４（ｍ、１Ｈ）；３．１０〜３．３９（ｍ、５Ｈ）；４．１５〜４．３２（ｍ、２Ｈ）；７．００（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３４（ｄｄ、Ｊ＝２．５および８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８５（ｓ、１Ｈ）；８．１６（ｓ、１Ｈ）；９．８０〜１０．３（非常に広いｍ、２Ｈ）。
（実施例９８）
４−［１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−クロロフェノール
アルゴン雰囲気下に攪拌しながら、３−［４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−ピラゾール−１−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン７５０ｍｇの塩化メチレン（２５ｃｍ３）溶液を氷冷浴で冷却し、これに１Ｎ三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液１１ｃｍ３を加える。０℃付近の温度で３０分、４０℃で３時間、次に付近の温度で２０℃１５時間反応させた後、反応混合物を塩化メチレンを加えておいた水に投入する。得られた懸濁液を濾過し、固体を水に取る。混合物をｐＨ８に調節し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。得られたベージュ固体（８００ｍｇ）を、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：塩化メチレン／メタノール（８０／２０体積比）］。適切な分画を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮することで残留物を得て、これをジイソプロピルエーテル中で磨砕し、濾過し、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、４−［１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−クロロフェノール２４０ｍｇを白色固体の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：３０３（＋）／．．．＝Ｍ（＋）／．．．（１Ｃｌ）。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．３２（ｍ、１Ｈ）；１．５４（ｍ、１Ｈ）；１．７０（ｍ、２Ｈ）；２．０２（ｍ、１Ｈ）；２．７７（ｍ、３Ｈ）；２．９８（ｍ、１Ｈ）；３．２０〜３．５０（ｍ、２Ｈ）；４．４２（ｍ、１Ｈ）；６．９８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．４０（ｄｄ、Ｊ＝２．０および９．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．６２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．８７（ｓ、１Ｈ）；８．２８（ｓ、１Ｈ）；１０．０５（広いｍ、１Ｈ）。
３−［４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピラゾール−１−イル］−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンは、下記のようにして製造することができる。
４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール１．３５ｇおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド８００ｍｇのジメチルホルムアミド（２０ｃｍ３）溶液を不活性雰囲気下に、２０℃付近の温度で１時間攪拌し、これにトルエン−４−スルホン酸１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルエステル２ｇのジメチルホルムアミド（２０ｃｍ３）溶液を加える。１００℃で１８時間加熱後、反応媒体を水に投入し、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。得られた橙赤色様油状物（２ｇ）を、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：酢酸エチル、酢酸エチル／メタノール（８０／２０体積比）、次に塩化メチレン／メタノール（８０／２０体積比）］。分画を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮後、３−［４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピラゾール−１−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン４８０ｍｇを橙赤色様油状物の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ＝２３４［（Ｍ−Ｃ５Ｈ９Ｎ）＋・］、ｍ／ｚ＝１０９［Ｃ７Ｈ１１Ｎ＋・］、ｍ／ｚ＝９７［Ｃ６Ｈ１１Ｎ＋・］基準ピーク。
（実施例９９および１００）
（−）−４−［１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−クロロフェノールおよび（＋）−４−［１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−クロロフェノール
４−［１−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−クロロフェノール０．１７３ｇを含むエタノール性溶液を、キラルパックＡＤ（商標名）キラル固定相１１８０ｇを充填した直径８ｃｍのカラムに導入する。ヘプタン、エタノール、メタノールおよびトリエチルアミンの混合液（８０／１０／１０／０．１体積比）によって溶離を行い、移動相の流量は１２０ｍＬ／分とする。左旋性エナンチオマーが最初に溶出し、この溶液を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させて、（−）−４−［１−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−クロロフェノール０．０９３ｇを油状物の形態で得る。
質量分析スペクトラム（ＥＩ）：３０３（＋）／．．．＝Ｍ（＋）／．．．（１Ｃｌ）。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．３１（ｍ、１Ｈ）；１．５３（ｍ、１Ｈ）；１．６８（ｍ、２Ｈ）；２．０９（ｍ、１Ｈ）；２．６７〜２．８０（ｍ、３Ｈ）；２．９７（ｍ、１Ｈ）；３．１８〜３．４８（ｍ、２Ｈ）；４．３９（ｍ、１Ｈ）；６．９５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３８（ｄｄ、Ｊ＝２．５および８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８５（ｓ、１Ｈ）；８．２３（ｓ、１Ｈ）；９．９８〜１０．１５（非常に広いｍ、１Ｈ）。［α］２０ Ｄ＝−４．１＋／−０．６０（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
２番目に溶出する右旋性エナンチオマーを含む溶液を、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させて、（＋）−４−［１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−クロロフェノール０．１０２ｇを油状物の形態で得る。
質量分析スペクトラム（ＥＩ）：３０３（＋）／．．．＝Ｍ（＋）／．．．（１Ｃｌ）。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中：１．３５（ｍ、１Ｈ）；１．５４（ｍ、１Ｈ）；１．７０（ｍ、２Ｈ）；２．１２（ｍ、１Ｈ）；２．７０〜２．８３（ｍ、３Ｈ）；３．００（ｍ、１Ｈ）；３．２１〜３．５１（ｍ、２Ｈ）；４．４３（ｍ、１Ｈ）；６．９５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３８（ｄｄ、Ｊ＝２．５および８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．６１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．８７（ｓ、１Ｈ）；８．２７（ｓ、１Ｈ）；１０．０５（広いｍ、１Ｈ）。［α］２０ Ｄ＝＋５．３＋／−０．４°（ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
（実施例１０１および１０２）
（＋）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−オールおよび（−）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール
（＋）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール０．３ｇを含むエタノール性溶液を、２０μｍキラルパックＡＤ（商標名）キラル固定相１１８０ｇを充填した直径８ｃｍのカラムに導入する。ヘプタン、エタノール、メタノールおよびトリエチルアミンの混合液（７０／１５／１５／０．２体積比）によって溶離を行い、移動相の流量は１２０ｍＬ／分とする。左旋性エナンチオマーが最初に溶出し、この溶液を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させて、（−）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール０．１０９ｇを油状物の形態で得る。
質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ＝１８７［（Ｍ−Ｃ５Ｈ９Ｎ）＋］基準ピーク。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中（２．５０ｐｐｍを基準）：１．３１（ｍ、１Ｈ）；１．５５〜１．７０（ｍ、３Ｈ）；２．０７（ｍ、１Ｈ）；２．６５〜２．７５（ｍ、２Ｈ）；２．９０（ｍ、１Ｈ）；３．１４〜３．３９（部分的にマスクされたｍ、３Ｈ）；４．２１（ｍ、１Ｈ）；７．１４（ｍ、１Ｈ）；７．７２（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７８（ｍ、１Ｈ）；８．２６（ｓ、１Ｈ）；８．４５（広いｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；１０．９〜１１．１（広いｍ、１Ｈ）。［α］２０ Ｄ＝−４０．７＋／−０．８０（ｃ０．５、ジメチルホルムアミド）。２番目に溶出する右旋性エナンチオマーを含む溶液を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させて、（＋）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール０．１１３ｇを油状物の形態で得る。
質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ＝１８７［（Ｍ−Ｃ５Ｈ９Ｎ）＋］基準ピーク。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中（２．５０ｐｐｍを基準）：１．３２（ｍ、１Ｈ）；１．５６〜１．６８（ｍ、３Ｈ）；２．０８（ｍ、１Ｈ）；２．６６〜２．７６（ｍ、２Ｈ）；２．９２（ｍ、１Ｈ）；３．１４〜３．４２（部分的にマスクされたｍ、３Ｈ）；４．２２（ｍ、１Ｈ）；７．１４（ｍ、１Ｈ）；７．７１（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７８（ｍ、１Ｈ）；８．２７（ｓ、１Ｈ）；８．４７（広いｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）；１０．８〜１１．１５（広いｍ、１Ｈ）。［α］２０ Ｄ＝＋３５．４＋／−０．８°（ｃ０．５、ジメチルホルムアミド）。
（＋／−）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩は、下記のようにして製造することができる。
３−［３−（シクロへキス−２−エンイルオキシ）−４−ピリジン−２−イル−ピラゾール−１−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン３３０ｍｇのジオキサン（７ｃｍ３）溶液に、４Ｎ塩化水素含有ジオキサン７ｃｍ３を加える。２０℃付近の温度で１５時間攪拌後、生成した不溶物を濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗い、真空乾燥して（２．７ｋＰａ）、（＋／−）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール塩酸塩３００ｍｇを白色固体の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ＝１８７［（Ｍ−Ｃ５Ｈ９Ｎ）＋］基準ピーク、ｍ／ｚ＝３６（ＨＣｌ＋・）。
３−［３−（シクロへキス−２−エンイルオキシ）−４−ピリジン−２−イルピラゾール−１−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタンは、下記のようにして製造することができる。
２−［３−（シクロへキス−２−エンイルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン２．５ｇおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．４ｇのジメチルホルムアミド（２０ｃｍ３）溶液を不活性雰囲気下に、５０℃で１時間攪拌し、これにトルエン−４−スルホン酸１−アザビシクロ［２．２．２］−オクト−３−イルエステル４ｇのジメチルホルムアミド（２０ｃｍ３）溶液を加える。１００℃で１５時間加熱後、反応媒体を水に投入し、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。得られる橙赤色様油状物（５．３ｇ）を、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）アルミナＣＴＢ１でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：シクロ−ヘキサン／酢酸エチル（６０／４０体積比）、酢酸エチル、次に酢酸エチル／メタノール（９５／５体積比）］。分画を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮後、油状物を得て、これをアルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：塩化メチレン／メタノール（９５／５、次に７０／３０体積比）］。減圧下に（２．７ｋＰａ）適切な分画を濃縮して、３−［３−（シクロへキス−２−エンイルオキシ）−４−ピリジン−２−イルピラゾール−１−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン３７０ｍｇを淡黄色油状物の形態で得る。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中（２．５０ｐｐｍを基準）：１．３５（ｍ、１Ｈ）；１．５９〜１．７０（ｍ、４Ｈ）；１．７８（ｍ、１Ｈ）；１．８６〜２．１７（ｍ、５Ｈ）；２．６７〜２．７８（ｍ、３Ｈ）；２．９６（ｍ、１Ｈ）；３．１９（ｍ、１Ｈ）；３．２７〜３．３７（マスクされたｍ、１Ｈ）；４．３０（ｍ、１Ｈ）；５．２０（ｍ、１Ｈ）；５．９５〜６．０４（ｍ、２Ｈ）；７．１０（ｍ、１Ｈ）；７．７４（ｍ、２Ｈ）；８．１８（ｓ、１Ｈ）；８．４７（広いｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例１０３および１０４）
（＋）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンおよび（−）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン０．１３ｇを含むエタノール性溶液を、２０μｍキラルパックＡＤ（商標名）キラル固定相１１８０ｇを充填した直径８ｃｍのカラムに導入する。ヘプタン、エタノールおよびトリエチルアミンの混合液（５０／５０／０．１体積比）によって溶離を行い、移動相の流量は１２０ｍＬ／分とする。左旋性エナンチオマーが最初に溶出し、その溶液を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させて、（−）−１−（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン０．０３５ｇを油状物の形態で得る。
質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２６８（Ｍ＋・）基準ピーク、ｍ／ｚ＝１８５［（Ｍ−Ｃ５Ｈ９Ｎ）＋］、ｍ／ｚ＝１０９（Ｃ７Ｈ１１Ｎ＋・）。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中（２．５０ｐｐｍを基準）：１．３７（ｍ、１Ｈ）；１．６１〜１．７４（ｍ、３Ｈ）；２．１１（ｍ、１Ｈ）；２．７１〜２．８５（ｍ、３Ｈ）；３．００（ｍ、１Ｈ）；３．１２〜３．５３（部分的にマスクされたｍ、２Ｈ）；４．２１（ｍ、１Ｈ）；４．６５（広いｍ、２Ｈ）；７．１３（ｔｔ、Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３２（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．５２（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．９０（ｓ、１Ｈ）。［α］２０ Ｄ＝−（ジメチルホルムアミド）。
２番目に溶出する右旋性エナンチオマーを含む溶液を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して、（＋）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン０．０３９ｇを油状物の形態で得る。
質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２６８（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ＝１８５［（Ｍ−Ｃ５Ｈ９Ｎ）＋］、ｍ／ｚ＝１０９（Ｃ７Ｈ１１Ｎ＋・）基準ピーク。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中（２．５０ｐｐｍを基準）：１．３４（ｍ、１Ｈ）；１．６０〜１．７３（ｍ、３Ｈ）；２．０９（ｍ、１Ｈ）；２．６８〜２．８２（ｍ、３Ｈ）；２．９０〜３．５３（部分的にマスクされたｍ、３Ｈ）；４．１９（ｍ、１Ｈ）；４．６３（広いｍ、２Ｈ）；７．１２（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３２（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．５１（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．８９（ｓ、１Ｈ）。［α］２０ Ｄ＝＋（ジメチルホルムアミド）。
（＋／−）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンは、下記のようにして製造することができる。
アルゴン下で攪拌しながらジアリル−［１−（１−アザビシクロ［２．２．２］−オクト−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミン２８０ｍｇの塩化メチレン（１０ｃｍ３）溶液に、１，３−ジメチルバルビツール酸１．１ｇおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム５０ｍｇを加える。反応媒体の還流下に１５時間加熱後、混合物を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。残留物を１Ｎ塩酸で取り、溶液を酢酸エチルで２回洗浄する。得られた水相を１Ｎ水酸化ナトリウムでアルカリ性とし、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。残留物を塩化メチレンで取り、溶液をカーボンブラックで処理し、スーパーセルで濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して、（＋／−）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン１３０ｍｇを橙赤色油状物の形態で得る。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中（２．５０ｐｐｍを基準）：１．２０〜１．３８（ｍ、１Ｈ）；１．５８〜１．７１（ｍ、３Ｈ）；２．０７（ｍ、１Ｈ）；２．６２〜２．７９（ｍ、３Ｈ）；２．８８〜３．６３（部分的にマスクされたｍ、３Ｈ）；４．１６（ｍ、１Ｈ）；４．６３（広いｓ、２Ｈ）；７．１３（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３２（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．５２（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．８９（ｓ、１Ｈ）。
ジアリル−［１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミンは、下記のようにして製造することができる。
ジアリル−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミン１．３ｇおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド７３０ｍｇのジメチルホルムアミド（２０ｃｍ３）溶液をアルゴン雰囲気下に、４５℃で４５分間攪拌し、これにトルエン−４−スルホン酸１−アザビシクロ［２．２．２］−オクト−３−イルエステル２．３ｇのジメチルホルムアミド（１５ｃｍ３）溶液を加える。１００℃で１５時間加熱後、反応媒体をに水投入し、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。得られた橙赤色様油状物（１．８ｇ）を、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）アルミナＣＴＢ１でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：シクロ−ヘキサン／酢酸エチル（６０／４０体積比）］。分画を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮後、油状物を得て、これをアルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：塩化メチレン／メタノール（５０／５０体積比）］。適切な分画を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮して、ジアリル−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミンを２０％（１Ｈ ＮＭＲで推算）含むジアリル−［１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミン２８０ｍｇを淡黄色油状物の形態で得る。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中（２．５０ｐｐｍを基準）：１．２９（ｍ、１Ｈ）；１．５３〜１．６９（ｍ、３Ｈ）；２．０３（ｍ、１Ｈ）；２．６２〜２．８０（ｍ、３Ｈ）；２．９７（ｍ、１Ｈ）；３．１７（ｍ、１Ｈ）；２．３９（ｍ、１Ｈ）；３．５２〜３．５２（ｍ、４Ｈ）；４．２４（ｍ、１Ｈ）；４．９８〜５．１７（ｍ、４Ｈ）；５．７５〜５．９１（ｍ、２Ｈ）；７．１７（ｔｔ、Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３３（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．６１（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．９３（ｓ、１Ｈ）。
ジアリル−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミンは、下記のようにして製造することができる。
ジアリル−［４−フェニル−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミン２．９ｇのテトラヒドロフラン（２５ｃｍ３）溶液をアルゴン雰囲気下に攪拌しながら、これに１Ｎフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液２２ｃｍ３を加える。溶媒の還流下に１８時間加熱後、１Ｎフッ化テトラブチルアンモニウム溶液６．３ｃｍ３を加え、加熱を４時間続ける。減圧下に（２．７ｋＰａ）反応媒体を溶媒留去後、残留物に酢酸エチルを加え、有機相を水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄する。これを硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。得られた褐色油状物（１．８ｇ）を、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（７０／３０体積比）］。分画を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮後、ジアリル−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミン１．３ｇを橙赤色油状物の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２３９（Ｍ＋・）基準ピーク、ｍ／ｚ＝１９８［（Ｍ−Ｃ３Ｈ５）＋］、ｍ／ｚ＝４１（Ｃ３Ｈ５ ＋）。
ジアリル−［４−フェニル−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミンは、下記のようにして製造することができる。
４−フェニル−１−（２−トリメチル−シラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン２．９ｇのアセトニトリル（６０ｃｍ３）溶液をアルゴン雰囲気下に攪拌しながら、これに炭酸セシウム８．１７ｇおよび臭化アリル４．３５ｃｍ３を加える。溶媒の還流下に１５時間加熱後、反応媒体を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させ、残留物を酢酸エチルで取る。有機溶液を水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄する。これを硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。得られた橙赤色様油状物（４ｇ）を、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（９３／７体積比）］。分画を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮後、ジアリル−［４−フェニル−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アミン２．９ｇを橙赤色油状物の形態で得る。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中（２．５０ｐｐｍを基準）：−０．０３（ｓ、９Ｈ）；０．８３（ｍ、２Ｈ）；３．５２〜３．６３（ｍ、６Ｈ）；５．０４〜５．１５（ｍ、４Ｈ）；５．２４（ｓ、２Ｈ）；５．７４〜５．９０（ｍ、２Ｈ）；７．２１（ｔｔ、Ｊ＝１．５および７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３６（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．５８（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．９６（ｓ、１Ｈ）。
４−フェニル−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンは、下記のようにして製造することができる。
エタノール５０ｃｍ３および水５０ｃｍ３の混合液に、鉄３．７ｇ、塩化アンモニウム１．８ｇ、次に３−ニトロ−４−フェニル−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール３．５ｇのエタノール（５０ｃｍ３）溶液を加える。溶媒の還流下に８時間加熱し、攪拌し、２０℃付近の温度で１５時間後、反応媒体をスーパーセルで濾過し、濾液を減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して乾固させる。残留物を酢酸エチルで取り、有機溶液を水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して、４−フェニル−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン２．９ｇを橙赤色様油状物の形態で得る。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（４００ＭＨｚ）−δ値（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中（２．５０ｐｐｍを基準：−０．０１（ｓ、９Ｈ）；０．８６（ｍ、２Ｈ）；３．５６（ｍ、２Ｈ）；４．７５（広いｓ、２Ｈ）；５．１７（ｓ、２Ｈ）；７．１８（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．３５（広いｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．５０（広いｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；７．８８（ｓ、１Ｈ）。
３−ニトロ−４−フェニル−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
エタノール３０ｃｍ３を加えておいた４−ヨード−３−ニトロ−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール７．８ｇのトルエン（１２０ｃｍ３）溶液をアルゴン雰囲気下に攪拌しながら、これにフェニルボロン酸８．８ｇ、２Ｎ炭酸カリウム水溶液３６ｃｍ３およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム３．６ｇを加える。１００℃で１５時間加熱後、反応媒体を冷却して２０℃付近の温度とし、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去する。残留物を酢酸エチルで取り、有機溶液を水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄する。これを硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して、褐色油状物１４．３ｇを得る。これをアルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（９０／１０、次に７０／３０体積比）］。適切な分画を減圧下に（２．７ｋＰａ）濃縮して、３−ニトロ−４−フェニル−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール４．５ｇを黄色油状物の形態で得る。質量分析スペクトラム（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋・）、ｍ／ｚ＝２４６［（Ｍ−Ｃ３Ｈ９Ｓｉ）＋］基準ピーク、ｍ／ｚ＝７３（Ｃ３Ｈ９Ｓｉ＋）。
４−ヨード−３−ニトロ−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾールは、下記のようにして製造することができる。
水素化ナトリウム（液体ワセリン中７５％品）１．７ｇのジメチルホルムアミド（１２０ｃｍ３）アルゴン懸濁液を雰囲気下に攪拌しながら、これに３−ニトロ−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール１０ｇを少量ずつ加える。混合物を２０℃付近の温度で４５分間攪拌し、これに２−トリメチルシラニルエトキシメチルクロライド１４ｃｍ３を徐々に加える。２０℃付近の温度で１５時間攪拌後、反応媒体を水５００ｃｍ３に投入し、混合物を酢酸エチル５００ｃｍ３で３回抽出する。有機相を合わせ、水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（２．７ｋＰａ）溶媒留去して、橙赤色油状物（２２ｇ）を得る。これを、アルゴン圧下に（５０ｋＰａ）シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する［溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（８５／１５体積比）］。分画を減圧下に濃縮した後、４−ヨード−３−ニトロ−１−（２−トリメチルシラニルエトキシ−メチル）−１Ｈ−ピラゾール７．８ｇを淡黄色油状物の形態で得る。１Ｈ ＮＭＲスペクトラム（３００ＭＨｚ）−δ（ｐｐｍ）、ＤＭＳＯ−ｄ６中（２．５０ｐｐｍを基準）：−０．０３（ｓ、９Ｈ）；０．８７（ｍ、２Ｈ）；３．６１（ｍ、２Ｈ）；５．５１（ｓ、２Ｈ）；８．５２（ｓ、１Ｈ）。
（実施例１０５および１０６）
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（エナンチオマーＡおよびＢ）
本手順は、１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール０．７８ｇ、１Ｈ−インドール−４−イルボロン酸ピナコールエステル０．５１ｇ、炭酸ナトリウム０．４７５ｇ、１，１′−ジクロロビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム０．１３ｇのジオキサン（３５ｃｍ３）および水（５ｃｍ３）溶液を用いる以外は実施例３８の場合と同様にして行う。５０ｋＰａの窒素圧下にシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（５０／５０、次に２５／７５、次に１０／９０体積比）および次に酢酸エチルおよびメタノールの混合液（９５／５体積比）を溶離液とする塩基性アルミナカートリッジ（メルク）でのクロマトグラフィーによる精製後、分画４９〜１２０を合わせ、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。分画１９２〜２０５を合わせ、５ｃｍ３で洗浄し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。橙赤色粉末の形態での２つのバッチを合わせ（２６６ｍｇ）、ヘプタン、メタノール、エタノールおよびトリエチルアミンの混合液（６０／１０／３０／０．２体積比）を溶離液として用いる２０μｍキラルセルＯＤカラムでのＨＰＬＣによって精製して、エナンチオマーを分離する。各エナンチオマーを塩化メチレン１０ｃｍ３および水５ｃｍ３で取る。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に（３ｋＰａ）濃縮して乾固させる。こうして得られた各白色粉末を純粋エタノール２０ｃｍ３で取り、２０分間溶媒還流下とする。各溶液を濾過し、純粋エタノール５ｃｍ３で洗浄し、これに１Ｎ塩化水素含有ジエチルエーテル溶液１ｃｍ３を加える。溶液を減圧下に濃縮して乾固させ、エタノール５ｃｍ３で取り、再度減圧下に濃縮して乾固させる。残留物をジイソプロピルエーテル５ｃｍ３から沈澱させ、焼結ガラスで濾過する。こうして、ベージュ粉末の形態での（＋）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（エナンチオマーＡ）（［α］２０ Ｄ＝＋２１．０°、溶媒：ジメチルスルホキシド、濃度：０．５）４５ｍｇおよびベージュ粉末の形態での（−）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（エナンチオマーＢ）（［α］２０ Ｄ＝−２２．７°、溶媒：ジメチルスルホキシド、濃度：０．５）３９ｍｇを得る。
本発明による医薬組成物は、不活性であっても生理活性を有していても良い他の医薬上適合性の製品と組み合わせた組成物の形態での式（Ｉ）の化合物またはこのような化合物の塩からなる。本発明による医薬品は、経口投与、非経口投与、直腸投与または局所投与で用いることができる。
経口投与用の固体組成物としては、錠剤、丸薬、粉剤（ゼラチンカプセル、ウェハカプセル）または粒剤を用いることができる。これらの組成物では、本発明による活性成分をアルゴン気流下にデンプン、セルロース、ショ糖、乳糖またはシリカなどの１以上の不活性希釈剤と混合する。これらの組成物は、例えばステアリン酸マグネシウムまたはタルクなどの１種類以上の潤滑剤、色素、コーティング剤（糖衣錠）またはワニスのような希釈剤以外の物質を含むこともできる。
経口投与用の液体組成物としては、水、エタノール、グリセリン、植物油または液体パラフィンなどの不活性希釈剤を含む製薬上許容される液剤、懸濁液、乳濁液、シロップおよびエリキシル剤を用いることができる。これらの組成物は、例えば湿展剤、甘味剤、増粘剤、香味剤または安定剤などの希釈剤以外の物質を含むことができる。
非経口投与用の無菌組成物は、好ましくは水系または非水系の溶液、懸濁液または乳濁液であることができる。溶媒または媒体としては、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にはオリーブ油、注射用有機エステル（例えばオレイン酸エチル）または他の好適な有機溶媒を用いることができる。これらの組成物は、補助剤、特には湿展剤、等張剤、乳化剤、分散剤および安定剤を含むこともできる。滅菌はいくつかの方法で行うことができ、例えば無菌濾過、組成物への滅菌剤の導入、放射線照射または加熱によって行うことができる。これらはまた、無菌固体組成物の形態で製造することもでき、用時に無菌水または他の無菌注射用媒体に溶かすことができる。
直腸投与用の組成物は坐剤または直腸カプセルであり、それは活性成分以外に、カカオバター、半合成グリセリド類またはポリエチレングリコール類などの賦形剤を含む。
局所投与用の組成物は、例えばクリーム、ローション、洗眼剤、喉噴霧剤、点鼻剤またはエアロゾルであることができる。
用量は、所望の効果、治療期間および使用される投与経路によって決まる。それは一般的には、成人で経口投与した場合に５ｍｇ〜１０００ｍｇ／日であり、単一用量は活性物質１ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲である。
通常は、年齢、体重および治療を受ける個体に特有の他の全ての要素に従って、医師が適切な用量を決定する。
本発明による式（Ｉ）の化合物は、α−７ニコチン受容体の機能障害が原因であるか、α−７ニコチン受容体の調節に対して好ましい応答を示す疾患の治療；精神障害もしくは疾患または認識機能もしくは感覚情報の処理の障害が関与する中枢神経系の神経障害もしくは疾患の治療、予防、診断および／または進行モニタリングにおける医薬品として有用であろう。
より詳細には、治療対象の疾患または障害は、認識能力および注意力、集中、学習および／または記憶の能力、アルツハイマー病および関連する認識障害；老年性認知症；血管性認知症；軽度認識障害；加齢性健忘症；細菌感染もしくはウィルス感染に関連する認識障害；注意欠陥過活動性多動性障害；統合失調症；炎症性症候群の治療；潰瘍性大腸炎；クローン病；過敏性腸症候群；関節炎；急性または慢性疼痛の治療；線維筋痛；外傷、卒中、虚血もしくは脳低酸素による急性ニューロン変性の治療；パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多系統萎縮症、進行性核上麻痺もしくは筋萎縮性側索硬化症時に認められる慢性神経変性の治療；癲癇の治療；抑鬱、不安、躁鬱病、強迫性障害、恐怖症、外傷後ストレス症候群、パニック発作、トゥレット症候群、食欲不振症および過食症の治療；ならびに睡眠障害に関するものである。
式（Ｉ）の化合物は、中毒性のある物質の摂取量低下を確保し、その物質に関する禁断を維持するのを助け、それからの禁断症状の症候を軽減するのに用いることもできる。
式（Ｉ）の化合物は、診断薬として用いることもできる。
下記の実施例は、本発明による組成物を示すものである。
（実施例Ａ）
下記の組成を有する用量５０ｍｇの活性成分を含むゼラチンカプセルが、従来法に従って製造される。
−式（Ｉ）の化合物：５０ｍｇ
−セルロース：１８ｍｇ
−乳糖：５５ｍｇ
−コロイド状シリカ：１ｍｇ
−ナトリウムカルボキシメチルデンプン：１０ｍｇ
−タルク：１０ｍｇ
−ステアリン酸マグネシウム：１ｍｇ。
（実施例Ｂ）
下記の組成を有する用量５０ｍｇの活性成分を含む錠剤が、従来法に従って製造される。
−式（Ｉ）の化合物：５０ｍｇ
−乳糖：１０４ｍｇ
−セルロース：４０ｍｇ
−ポビドン：１０ｍｇ
−ナトリウムカルボキシメチルデンプン：２２ｍｇ
−タルク：１０ｍｇ
−ステアリン酸マグネシウム：２ｍｇ
−コロイド状シリカ：２ｍｇ
−ヒドロキシメチルセルロース、グリセリン、酸化チタンの混合物（７２−３．５−２４．５）：最終重量２４５ｍｇのフィルムコート錠１個を与える適量。
（実施例Ｃ）
下記の組成を有する活性成分１０ｍｇを含む注射液剤が製造される。
−式（Ｉ）の化合物：１０ｍｇ
−安息香酸：８０ｍｇ
−ベンジルアルコール：０．０６ｍＬ
−安息香酸ナトリウム：８０ｍｇ
−９５％エタノール：０．４ｍＬ
−水酸化ナトリウム：２４ｍｇ
−プロピレングリコール：１．６ｍＬ
−水：適量４ｍＬ。

Claims (9)

  1. ４−（５−メチル−４−フェニルピラゾリル）ピペリジン、４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−ブタンアミンおよびＮ−（ジエチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−エチルアミンを除く、下記式（Ｉ）に記載の化合物、該化合物のラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらの混合物、これらの互変異体およびこれらの製薬上許容される塩。
    Figure 0004833078
     ［式中、
    Ａは、存在する場合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基または（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル基であり；これらの基は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ１は、ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ４〜Ｃ７）アザシクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）アザシクロアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ９）アザビシクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ９）アザビシクロアルケニル基であり；これらの基は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルおよびハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
    Ａ−Ｒ１は、Ｒ１の窒素と前記ピラゾールの１位での窒素が必ず少なくとも２個の炭素原子によって分離されるようなものであり；
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＮＨＣＨＯ、ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｓ）ＲａまたはＮＨＳＯ２Ｒａ基であり；
    Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリール基であり、これらはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＲａＲｂ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、ポリフルオロアルキル、トリフルオロメチル−スルファニル、トリフルオロメトキシ、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、これらの置換基は１以上のアルキル、ハロゲン、ＯＨ、メトキシで置換されていても良く；
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基であり；
    Ｒａは、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルケニル、アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり；
    ＲｂはＲａとは独立に、水素、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルケニル、アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり；
    ＲａおよびＲｂは、５、６または７環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらはＯ、ＳまたはＮなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、これらの環は１以上のアルキルおよび／またはハロゲン基で置換されていても良く；
    Ｒｃは、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（ヘテロ）アリールアルキル、（ヘテロ）アリール、（ポリ）フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｓ）Ｒ８またはＳＯ２Ｒ８基であり；
    Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
    Ｒ６およびＲ７は、５、６または７環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらは、Ｏ、ＳまたはＮなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、１以上のアルキルおよび／またはハロゲンで置換されていても良く；
    Ｒ８は、ＲａまたはＮＲａＲｂ基である。］
  2. ４−（５−メチル−４−フェニルピラゾリル）ピペリジン、４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−ブタンアミンおよびＮ−（ジエチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−エチルアミンを除く、請求項１に記載の下記式（Ｉ）の化合物、該化合物のラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらの混合物、これらの互変異体およびこれらの製薬上許容される塩。
    Figure 0004833078
     ［式中、
    Ａは、存在する場合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基または（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル基であり；これらの基は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ１は、ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ４〜Ｃ７）アザシクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）アザシクロアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ９）アザビシクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ９）アザビシクロアルケニル基であり；これらの基は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルおよびハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
    Ａ−Ｒ１は、Ｒ１の窒素および前記ピラゾールの１位における窒素が必ず少なくとも２個の炭素原子によって分離されるようになっており；
    Ｒ３は、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＭｅまたはＨ基であり；
    Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリール基であり、これらはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＲａＲｂ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、ポリフルオロアルキル、トリフルオロメチル−スルファニル、トリフルオロメトキシ、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、これらの置換基は１以上のアルキル、ハロゲン、ＯＨ、メトキシで置換されていても良く；
    Ｒ５は、水素またはＭｅ基であり；
    Ｒａは、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルケニル、アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり；
    Ｒｂは、Ｒａとは独立に、水素、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルケニル、アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロ−シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり；
    ＲａおよびＲｂは、５、６または７環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらはＯ、ＳまたはＮなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、これらの環は１以上のアルキルおよび／またはハロゲン基で置換されていても良く；
    Ｒｃは、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（ヘテロ）−アリールアルキル、（ヘテロ）アリール、（ポリ）フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｓ）Ｒ８またはＳＯ２Ｒ８基であり；
    Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
    Ｒ６およびＲ７は、５、６または７環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらは、Ｏ、ＳまたはＮなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、１以上のアルキルおよび／またはハロゲンで置換されていても良く；
    Ｒ８はＲａまたはＮＲａＲｂ基である。］
  3. ４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−ブタンアミンおよびＮ−（ジエチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−エチルアミンを除く、請求項１に記載の下記式（Ｉ）の化合物、該化合物のラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらの混合物、これらの互変異体およびこれらの製薬上許容される塩。
    Figure 0004833078
     ［式中、
    Ａは、存在する場合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基または（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル基であり；これらの基は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ１は、ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ４〜Ｃ７）アザシクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）アザシクロアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ９）アザビシクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ９）アザビシクロアルケニル基であり；これらの基は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルおよびハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
    Ａ−Ｒ１は、Ｒ１の窒素および前記ピラゾールの１位における窒素が必ず少なくとも２個の炭素原子によって分離されるようなものであり；
    Ｒ３は、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＭｅまたはＨ基であり；
    Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリール基であり、これらはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＲａＲｂ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、ポリフルオロアルキル、トリフルオロメチル−スルファニル、トリフルオロメトキシ、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、これらの置換基は１以上のアルキル、ハロゲン、ＯＨ、メトキシで置換されていても良く；
    Ｒ５は水素であり；
    Ｒａは、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルケニル、アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり；
    ＲｂはＲａとは独立に、水素、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルケニル、アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり；
    ＲａおよびＲｂは、５、６または７環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらはＯ、ＳまたはＮなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、これらの環は１以上のアルキルおよび／またはハロゲン基で置換されていても良く；
    Ｒｃは、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（ヘテロ）アリールアルキル、（ヘテロ）アリール、（ポリ）フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｓ）Ｒ８またはＳＯ２Ｒ８基であり；
    Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
    Ｒ６およびＲ７は、５、６または７環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらは、Ｏ、ＳまたはＮなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、１以上のアルキルおよび／またはハロゲンで置換されていても良く；
    Ｒ８は、ＲａまたはＮＲａＲｂ基である。］
  4. １−［２−（３−メトキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン；
    １−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−オール；
    ３−（３−ベンジルオキシ−４−フェニルピラゾール−１−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；
    ３−（３−メトキシ−４−フェニルピラゾール−１−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；
    １−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    １−（２−パーヒドロアゼピン−１−イルエチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    １−［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    １−［２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    １−［２−（３−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    １−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    １−［２−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−７−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    １−［２−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    １−［２−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    １−［２−ジメチルアミノエチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    １−［３−ジメチルアミノプロピル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    １−［２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    １−［２−ジエチルアミノエチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    １−（２−ジイソプロピルアミノエチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    ４−フェニル−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    ３−（３−メトキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；
    １−［２−（３−ジフルオロメトキシ−４−フェニルピラゾール−１−イル）エチル］ピペリジン；
    ４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン；
    ４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン；
    Ｎ−［４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミド；
    Ｎ−［４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メタンスルホンアミド；
    １−（２−ジメチルアミノプロピル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    １−（１−メチルピペリジン−３−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    ５−メチル−４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    ４−（３−アミノフェニル）−１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    Ｎ−｛３−［３−ヒドロキシ−１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール４−イル］フェニル｝アセトアミド；
    ４−（４−アミノフェニル）−１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    １−（２−ジメチルアミノエチル）−４−（４′−フルオロビフェニル−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    ４−ビフェニル−３−イル−１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    １−（２−ジメチルアミノエチル）−４−（４′−フルオロビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    １−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    １−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    ４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    ４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    ４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    ３−（４−フェニルピラゾール−１−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；
    ４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    ４−（３−メトキシフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    ４−（２−メトキシフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    ４−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    ４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    ４−（４−メトキシフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    ４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    １−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    １−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    ４−（４−クロロフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    ４−（３−クロロフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    ４−（２−フルオロフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    ４−（２−クロロフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    １−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    １−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    １−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    １−（１−メチルピロリジン−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    １−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    １−（ピロリジン−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    １−［（１−メチルピロリジン−２−（Ｓ）−イル）メチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    ４−フェニル−１−ピロリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    １−（（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    ４−フェニル−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    １−（１−メチルピペリジン−２−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    １−（１−メチルアゼパン−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    ４−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    ４−（チオフェン−２−イル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    ４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    ４−（４−ブロモフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    ４−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    ２−［１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド；
    ４−（２−ヒドロキシフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール；
    ４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール；
    ４−（４−メチルフェニル）−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    １−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール；
    （＋）−１−（アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール；
    （−）−１−（アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール；
    １−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    １−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    １−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    ３−［４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピラゾール−１−イル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；
    ４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    １−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−４−チオフェン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    ４−［３−ヒドロキシ−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド；
    ３−［３−ヒドロキシ−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアミド；
    （−）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    （＋）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    （−）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−オール；
    （＋）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−オール；
    １−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    （−）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    （＋）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    （−）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    （＋）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    ３−［４−（４−クロロフェニル）ピラゾール−１−イル］−１−アザビシクロ−［２．２．２］オクタン；
    ３−［４−（４−クロロフェニル）ピラゾール−１−イルメチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；
    ３−［４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピラゾール−１−イルメチル］−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン；
    ４−［１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−クロロフェノール；
    ４−［１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−クロロフェノール；
    （−）−４−［１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−クロロフェノール；
    （＋）−４−［１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−クロロフェノール；
    （＋）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    （−）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−オール；
    （＋）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン；
    （−）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン；
    （＋）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール；
    （−）−１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール；
    から選択される請求項１に記載の化合物、該化合物のラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらの混合物、これらの互変異体およびこれらの製薬上許容される塩。
  5. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ３が下記化合物（ＩＩ）：
    Figure 0004833078
    ［ＧＰはヒドロキシル官能基保護基である。］からのＯＨである化合物の製造方法であって、前記化合物（ＩＩ）を脱保護すること、および場合により製薬上許容される塩に変換することを特徴とする方法。
  6. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ３がＯＲｃ、ＨまたはＮＨ２である化合物の製造方法であって、非プロトン性溶媒中の塩基性媒体中で式（ＩＶ）Ｒ１−Ａ−Ｘ［ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＭｓまたはＯＴｆである。］の化合物を用いて下記式（ＩＩＩ）のピラゾール：
    Figure 0004833078
    ［ＧＰはＯＨ官能基保護基である。］をアルキル化し、得られた生成物を場合により脱保護し、および製薬上許容される塩に場合により変換する方法。
  7. ４−（５−メチル−４−フェニルピラゾリル）ピペリジン、４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−ブタンアミン及びＮ−（ジエチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−エチルアミンを除く、医薬品を製造するための下記式（Ｉ）の化合物、該化合物のラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらの混合物、これらの互変異体およびこれらの製薬上許容される塩。
    Figure 0004833078
     ［式中、
    Ａは、存在する場合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基または（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル基であり；これらの基は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ１は、ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ４〜Ｃ７）アザシクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）アザシクロアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ９）アザビシクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ９）アザビシクロアルケニル基であり；これらの基は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルおよびハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
    Ａ−Ｒ１は、Ｒ１の窒素と前記ピラゾールの１位での窒素が必ず少なくとも２個の炭素原子によって分離されるようなものであり；
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＲｃ、ＳＲｃ、ＳＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＮＨＣＨＯ、ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｓ）ＲａまたはＮＨＳＯ２Ｒａ基であり；
    Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリール基であり、これらはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＲａＲｂ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、ポリフルオロアルキル、トリフルオロメチル−スルファニル、トリフルオロメトキシ、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、これらの置換基は１以上のアルキル、ハロゲン、ＯＨ、メトキシで置換されていても良く；
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基であり；
    Ｒａは、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルケニル、アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり；
    ＲｂはＲａとは独立に、水素、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルケニル、アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり；
    ＲａおよびＲｂは、５、６または７環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらはＯ、ＳまたはＮなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、これらの環は１以上のアルキルおよび／またはハロゲン基で置換されていても良く；
    Ｒｃは、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（ヘテロ）アリールアルキル、（ヘテロ）アリール、（ポリ）フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｓ）Ｒ８またはＳＯ２Ｒ８基であり；
    Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
    Ｒ６およびＲ７は、５、６または７環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらは、Ｏ、ＳまたはＮなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、１以上のアルキルおよび／またはハロゲンで置換されていても良く；
    Ｒ８はＲａまたはＮＲａＲｂ基である。］
  8. ４−（５−メチル−４−フェニルピラゾリル）ピペリジン、４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−ブタンアミン及びＮ−（ジエチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−エチルアミンを除く、医薬品を製造するための請求項７に記載の下記式（Ｉ）の化合物、該化合物のラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらの混合物、これらの互変異体およびこれらの製薬上許容される塩。
    Figure 0004833078
     ［式中、
    Ａは、存在する場合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基または（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル基であり；これらの基は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ１は、ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ４〜Ｃ７）アザシクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）アザシクロアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ９）アザビシクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ９）アザビシクロアルケニル基であり；これらの基は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルおよびハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
    Ａ−Ｒ１は、Ｒ１の窒素および前記ピラゾールの１位における窒素が必ず少なくとも２個の炭素原子によって分離されるようになっており；
    Ｒ３は、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＭeまたはＨ基であり；
    Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリール基であり、これらはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＲａＲｂ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、ポリフルオロアルキル、トリフルオロメチル−スルファニル、トリフルオロメトキシ、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、これらの置換基は１以上のアルキル、ハロゲン、ＯＨ、メトキシで置換されていても良く；
    Ｒ５は、水素またはＭｅ基であり；
    Ｒａは、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルケニル、アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり；
    Ｒｂは、Ｒａとは独立に、水素、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルケニル、アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり；
    ＲａおよびＲｂは、５、６または７環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらはＯ、ＳまたはＮなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、これらの環は１以上のアルキルおよび／またはハロゲン基で置換されていても良く；
    Ｒｃは、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（ヘテロ）−アリールアルキル、（ヘテロ）アリール、（ポリ）フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｓ）Ｒ８またはＳＯ２Ｒ８基であり；
    Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
    Ｒ６およびＲ７は、５、６または７環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらは、Ｏ、ＳまたはＮなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、１以上のアルキルおよび／またはハロゲンで置換されていても良く；
    Ｒ８はＲａまたはＮＲａＲｂ基である。］
  9. ４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−ブタンアミン及びＮ−（ジエチル）−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−エチルアミンを除く、医薬品を製造するための請求項７に記載の下記式（Ｉ）の化合物、該化合物のラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらの混合物、これらの互変異体およびこれらの製薬上許容される塩。
    Figure 0004833078
     ［式中、
    Ａは、存在する場合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル基、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基または（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル基であり；これらの基は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ５）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
    Ｒ１は、ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ４〜Ｃ７）アザシクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）アザシクロアルケニル、（Ｃ５〜Ｃ９）アザビシクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ９）アザビシクロアルケニル基であり；これらの基は（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキルおよびハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
    Ａ−Ｒ１は、Ｒ１の窒素および前記ピラゾールの１位における窒素が必ず少なくとも２個の炭素原子によって分離されるようなものであり；
    Ｒ３は、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＭｅまたはＨ基であり；
    Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリール基であり、これらはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）Ｒａ、ＮＲａＲｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｓ）Ｒａ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＲａＲｂ、ＮＨＳＯ２Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、ポリフルオロアルキル、トリフルオロメチル−スルファニル、トリフルオロメトキシ、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、これらの置換基は１以上のアルキル、ハロゲン、ＯＨ、メトキシで置換されていても良く；
    Ｒ５は水素であり；
    Ｒａは、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルケニル、アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり；
    ＲｂはＲａとは独立に、水素、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アルケニル、アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり；
    ＲａおよびＲｂは、５、６または７環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらはＯ、ＳまたはＮなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、これらの環は１以上のアルキルおよび／またはハロゲン基で置換されていても良く；
    Ｒｃは、直鎖もしくは分岐の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、（ヘテロ）アリールアルキル、（ヘテロ）アリール、（ポリ）フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｓ）Ｒ８またはＳＯ２Ｒ８基であり；
    Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ４〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
    Ｒ６およびＲ７は５、６または７環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらは、Ｏ、ＳまたはＮなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、１以上のアルキルおよび／またはハロゲンで置換されていても良く；
    Ｒ８は、ＲａまたはＮＲａＲｂ基である。］
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