JP4833078B2 - 急性または慢性神経退行を治療する薬剤の形態のピラゾリル誘導体 - Google Patents
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Aが、存在する場合、(C1〜C6)アルキル基、(C3〜C6)アルケニル基、(C3〜C6)アルキニル基、(C3〜C7)シクロアルキル基または(C5〜C7)シクロアルケニル基であり;これらの基は(C1〜C5)アルキル、(C2〜C5)アルケニル、(C2〜C5)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびハロゲンから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R1が、NR6R7、(C4〜C7)アザシクロアルキル、(C5〜C7)アザシクロアルケニル、(C5〜C9)アザビシクロアルキルまたは(C5〜C9)アザビシクロアルケニル基であり;これらの基は(C1〜C5)アルキル、(C3〜C5)シクロアルキルおよびハロゲンから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
A−R1が、R1の窒素と前記ピラゾールの1位での窒素が必ず少なくとも2個の炭素原子によって分離されるようなものであり;
R3が、H、ハロゲン、OH、SH、NH2、ORc、SRc、SORa、SO2Ra、NHCHO、NRaRb、NHC(O)Ra、NHC(S)RaまたはNHSO2Ra基であり;
R4が、アリールまたはヘテロアリール基であり、これらはハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、SH、COOH、CHO、C(O)NH2、C(S)NH2、SO2H、SO2NH2、NHCHO、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRaRb、ORc、SRc、O−C(O)Ra、−O−C(S)Ra、NRaRb、NHC(O)Ra、NHC(S)Ra、NHCONH2、NHCONRaRb、NHSO2Ra、アリール、ヘテロアリール、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、ポリフルオロアルキル、トリフルオロメチル−スルファニル、トリフルオロメトキシ、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルおよび(C2〜C6)アルキニルから選択される1以上の置換基で置換されていても良く、これらの置換基は1以上のアルキル、ハロゲン、OH、メトキシで置換されていても良く;
R5が、H、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキルまたは(C3〜C7)シクロアルキル基であり;
Raが、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、アルケニル、アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり;
RbがRaとは独立に、水素、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、アルケニル、アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり;
RaおよびRbが、5、6または7環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらはO、SまたはNなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、これらの環は1以上のアルキルおよび/またはハロゲン基で置換されていても良く;
Rcが、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、(ヘテロ)アリールアルキル、(ヘテロ)アリール、(ポリ)フルオロアルキル、C(O)R8、C(S)R8またはSO2R8基であり;
R6およびR7が互いに独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R6およびR7が、5、6または7環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらは、O、SまたはNなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、1以上のアルキルおよび/またはハロゲンで置換されていても良く;
R8がRaまたはNRaRb基である式(I)の誘導体、これのラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらの混合物、これらの互変異体およびこれらの製薬上許容される塩に関するものである。
Aが、存在する場合、(C1〜C6)アルキル基、(C3〜C6)アルケニル基、(C3〜C6)アルキニル基、(C3〜C7)シクロアルキル基または(C5〜C7)シクロアルケニル基であり;これらの基は(C1〜C5)アルキル、(C2〜C5)アルケニル、(C2〜C5)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびハロゲンから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R1が、NR6R7、(C4〜C7)アザシクロアルキル、(C5〜C7)アザシクロアルケニル、(C5〜C9)アザビシクロアルキルまたは(C5〜C9)アザビシクロアルケニル基であり;これらの基は(C1〜C5)アルキル、(C3〜C5)シクロアルキルおよびハロゲンから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
A−R1が、R1の窒素および前記ピラゾールの1位における窒素が必ず少なくとも2個の炭素原子によって分離されるようになっており;
R3が、OH、NH2、OMeまたはH基であり;
R4が、アリールまたはヘテロアリール基であり、これらはハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、SH、COOH、CHO、C(O)NH2、C(S)NH2、SO2H、SO2NH2、NHCHO、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRaRb、ORc、SRc、O−C(O)Ra、−O−C(S)Ra、NRaRb、NHC(O)Ra、NHC(S)Ra、NHCONH2、NHCONRaRb、NHSO2Ra、アリール、ヘテロアリール、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、ポリフルオロアルキル、トリフルオロメチル−スルファニル、トリフルオロメトキシ、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルおよび(C2〜C6)アルキニルから選択される1以上の置換基で置換されていても良く、これらの置換基は1以上のアルキル、ハロゲン、OH、メトキシで置換されていても良く;
R5が、水素またはMe基であり;
Raが、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、アルケニル、アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり;
Rbが、Raとは独立に、水素、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、アルケニル、アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロ−シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり;
RaおよびRbが、5、6または7環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらはO、SまたはNなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、これらの環は1以上のアルキルおよび/またはハロゲン基で置換されていても良く;
Rcが、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、(ヘテロ)−アリールアルキル、(ヘテロ)アリール、(ポリ)フルオロアルキル、C(O)R8、C(S)R8またはSO2R8基であり;
R6およびR7が互いに独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R6およびR7が、5、6または7環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらはO、SまたはNなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、1以上のアルキルおよび/またはハロゲンで置換されていても良く;
R8がRaまたはNRaRb基である式(I)の誘導体、これのラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらの混合物、これらの互変異体およびこれらの製薬上許容される塩に関するものである。
Aが、存在する場合、(C1〜C6)アルキル基、(C3〜C6)アルケニル基、(C3〜C6)アルキニル基、(C3〜C7)シクロアルキル基または(C5〜C7)シクロアルケニル基であり;これらの基は(C1〜C5)アルキル、(C2〜C5)アルケニル、(C2〜C5)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびハロゲンから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R1が、NR6R7、(C4〜C7)アザシクロアルキル、(C5〜C7)アザシクロアルケニル、(C5〜C9)アザビシクロアルキルまたは(C5〜C9)アザビシクロアルケニル基であり;これらの基は(C1〜C5)アルキル、(C3〜C5)シクロアルキルおよびハロゲンから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
A−R1が、R1の窒素および前記ピラゾールの1位における窒素が必ず少なくとも2個の炭素原子によって分離されるようなものであり;
R3が、OH、NH2、OMeまたはH基であり;
R4が、アリールまたはヘテロアリール基であり、これらはハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、SH、COOH、CHO、C(O)NH2、C(S)NH2、SO2H、SO2NH2、NHCHO、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRaRb、ORc、SRc、O−C(O)Ra、−O−C(S)Ra、NRaRb、NHC(O)Ra、NHC(S)Ra、NHCONH2、NHCONRaRb、NHSO2Ra、アリール、ヘテロアリール、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、ポリフルオロアルキル、トリフルオロメチル−スルファニル、トリフルオロメトキシ、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルおよび(C2〜C6)アルキニルから選択される1以上の置換基で置換されていても良く、これらの置換基は1以上のアルキル、ハロゲン、OH、メトキシで置換されていても良く;
R5が水素であり;
Raが、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、アルケニル、アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり;
RbがRaとは独立に、水素、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、アルケニル、アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり;
RaおよびRbが、5、6または7環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらはO、SまたはNなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、これらの環は1以上のアルキルおよび/またはハロゲン基で置換されていても良く;
Rcが、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、(ヘテロ)アリールアルキル、(ヘテロ)アリール、(ポリ)フルオロアルキル、C(O)R8、C(S)R8またはSO2R8基であり;
R6およびR7が互いに独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R6およびR7が5、6または7環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらはO、SまたはNなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、1以上のアルキルおよび/またはハロゲンで置換されていても良く;
R8が、RaまたはNRaRb基である式(I)の誘導体、これのラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらの混合物、これらの互変異体およびこれらの製薬上許容される塩に関するものである。
Aが、存在する場合、(C1〜C6)アルキル基、(C3〜C6)アルケニル基、(C3〜C6)アルキニル基、(C3〜C7)シクロアルキル基または(C5〜C7)シクロアルケニル基であり;これらの基は(C1〜C5)アルキル、(C2〜C5)アルケニル、(C2〜C5)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびハロゲンから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R1が、NR6R7、(C4〜C7)アザシクロアルキル、(C5〜C7)アザシクロアルケニル、(C5〜C9)アザビシクロアルキルまたは(C5〜C9)アザビシクロアルケニル基であり;これらの基は(C1〜C5)アルキル、(C3〜C5)シクロアルキルおよびハロゲンから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
A−R1が、R1の窒素と前記ピラゾールの1位での窒素が必ず少なくとも2個の炭素原子によって分離されるようなものであり;
R3が、H、ハロゲン、OH、SH、NH2、ORc、SRc、SORa、SO2Ra、NHCHO、NRaRb、NHC(O)Ra、NHC(S)RaまたはNHSO2Ra基であり;
R4が、アリールまたはヘテロアリール基であり、これらはハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、SH、COOH、CHO、C(O)NH2、C(S)NH2、SO2H、SO2NH2、NHCHO、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRaRb、ORc、SRc、O−C(O)Ra、−O−C(S)Ra、NRaRb、NHC(O)Ra、NHC(S)Ra、NHCONH2、NHCONRaRb、NHSO2Ra、アリール、ヘテロアリール、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、ポリフルオロアルキル、トリフルオロメチル−スルファニル、トリフルオロメトキシ、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルおよび(C2〜C6)アルキニルから選択される1以上の置換基で置換されていても良く、これらの置換基は1以上のアルキル、ハロゲン、OH、メトキシで置換されていても良く;
R5が、H、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキルまたは(C3〜C7)シクロアルキル基であり;
Raが、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、アルケニル、アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり;
RbがRaとは独立に、水素、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、アルケニル、アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり;
RaおよびRbが、5、6または7環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらはO、SまたはNなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、これらの環は1以上のアルキルおよび/またはハロゲン基で置換されていても良く;
Rcが、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、(ヘテロ)アリールアルキル、(ヘテロ)アリール、(ポリ)フルオロアルキル、C(O)R8、C(S)R8またはSO2R8基であり;
R6およびR7が互いに独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R6およびR7が、5、6または7環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらは、O、SまたはNなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、1以上のアルキルおよび/またはハロゲンで置換されていても良く;
R8がRaまたはNRaRb基である式(I)の誘導体、これのラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびに、これらの混合物、これらの互変異体およびこれらの製薬上許容される塩を活性成分として含む医薬組成物に関するものである。
Aが、存在する場合、(C1〜C6)アルキル基、(C3〜C6)アルケニル基、(C3〜C6)アルキニル基、(C3〜C7)シクロアルキル基または(C5〜C7)シクロアルケニル基であり;これらの基は(C1〜C5)アルキル、(C2〜C5)アルケニル、(C2〜C5)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびハロゲンから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R1が、NR6R7、(C4〜C7)アザシクロアルキル、(C5〜C7)アザシクロアルケニル、(C5〜C9)アザビシクロアルキルまたは(C5〜C9)アザビシクロアルケニル基であり;これらの基は(C1〜C5)アルキル、(C3〜C5)シクロアルキルおよびハロゲンから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
A−R1が、R1の窒素および前記ピラゾールの1位における窒素が必ず少なくとも2個の炭素原子によって分離されるようになっており;
R3が、OH、NH2、OMeまたはH基であり;
R4が、アリールまたはヘテロアリール基であり、これらはハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、SH、COOH、CHO、C(O)NH2、C(S)NH2、SO2H、SO2NH2、NHCHO、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRaRb、ORc、SRc、O−C(O)Ra、−O−C(S)Ra、NRaRb、NHC(O)Ra、NHC(S)Ra、NHCONH2、NHCONRaRb、NHSO2Ra、アリール、ヘテロアリール、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、ポリフルオロアルキル、トリフルオロメチル−スルファニル、トリフルオロメトキシ、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルおよび(C2〜C6)アルキニルから選択される1以上の置換基で置換されていても良く、これらの置換基は1以上のアルキル、ハロゲン、OH、メトキシで置換されていても良く;
R5が、水素またはMe基であり;
Raが、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、アルケニル、アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり;
Rbが、Raとは独立に、水素、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、アルケニル、アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり;
RaおよびRbが、5、6または7環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらはO、SまたはNなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、これらの環は1以上のアルキルおよび/またはハロゲン基で置換されていても良く;
Rcが、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、(ヘテロ)−アリールアルキル、(ヘテロ)アリール、(ポリ)フルオロアルキル、C(O)R8、C(S)R8またはSO2R8基であり;
R6およびR7が互いに独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R6およびR7が、5、6または7環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらは、O、SまたはNなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、1以上のアルキルおよび/またはハロゲンで置換されていても良く;
R8がRaまたはNRaRb基である式(I)の誘導体、これのラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらの混合物、これらの互変異体およびこれらの製薬上許容される塩を活性成分として含む医薬組成物に関するものでもある。
Aが、存在する場合、(C1〜C6)アルキル基、(C3〜C6)アルケニル基、(C3〜C6)アルキニル基、(C3〜C7)シクロアルキル基または(C5〜C7)シクロアルケニル基であり;これらの基は(C1〜C5)アルキル、(C2〜C5)アルケニル、(C2〜C5)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびハロゲンから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R1が、NR6R7、(C4〜C7)アザシクロアルキル、(C5〜C7)アザシクロアルケニル、(C5〜C9)アザビシクロアルキルまたは(C5〜C9)アザビシクロアルケニル基であり;これらの基は(C1〜C5)アルキル、(C3〜C5)シクロアルキルおよびハロゲンから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
A−R1が、R1の窒素および前記ピラゾールの1位における窒素が必ず少なくとも2個の炭素原子によって分離されるようなものであり;
R3が、OH、NH2、OMeまたはH基であり;
R4が、アリールまたはヘテロアリール基であり、これらはハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、SH、COOH、CHO、C(O)NH2、C(S)NH2、SO2H、SO2NH2、NHCHO、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRaRb、ORc、SRc、O−C(O)Ra、−O−C(S)Ra、NRaRb、NHC(O)Ra、NHC(S)Ra、NHCONH2、NHCONRaRb、NHSO2Ra、アリール、ヘテロアリール、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、ポリフルオロアルキル、トリフルオロメチル−スルファニル、トリフルオロメトキシ、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルおよび(C2〜C6)アルキニルから選択される1以上の置換基で置換されていても良く、これらの置換基は1以上のアルキル、ハロゲン、OH、メトキシで置換されていても良く;
R5が水素であり;
Raが、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、アルケニル、アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり;
RbがRaとは独立に、水素、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、アルケニル、アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり;
RaおよびRbが、5、6または7環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらはO、SまたはNなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、これらの環は1以上のアルキルおよび/またはハロゲン基で置換されていても良く;
Rcが、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、(ヘテロ)アリールアルキル、(ヘテロ)アリール、(ポリ)フルオロアルキル、C(O)R8、C(S)R8またはSO2R8基であり;
R6およびR7が互いに独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R6およびR7が5、6または7環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらは、O、SまたはNなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、1以上のアルキルおよび/またはハロゲンで置換されていても良く;
R8が、RaまたはNRaRb基である式(I)の誘導体、これのラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらの混合物、これらの互変異体およびこれらの製薬上許容される塩を活性成分として含む医薬組成物に関するものでもある。
Aが、存在する場合、(C1〜C6)アルキル基、(C3〜C6)アルケニル基、(C3〜C6)アルキニル基、(C3〜C7)シクロアルキル基または(C5〜C7)シクロアルケニル基であり;これらの基は(C1〜C5)アルキル、(C2〜C5)アルケニル、(C2〜C5)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびハロゲンから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R1が、NR6R7、(C4〜C7)アザシクロアルキル、(C5〜C7)アザシクロアルケニル、(C5〜C9)アザビシクロアルキルまたは(C5〜C9)アザビシクロアルケニル基であり;これらの基は(C1〜C5)アルキル、(C3〜C5)シクロアルキルおよびハロゲンから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
A−R1が、R1の窒素と前記ピラゾールの1位での窒素が必ず少なくとも2個の炭素原子によって分離されるようなものであり;
R3が、H、ハロゲン、OH、SH、NH2、ORc、SRc、SORa、SO2Ra、NHCHO、NRaRb、NHC(O)Ra、NHC(S)RaまたはNHSO2Ra基であり;
R4が、アリールまたはヘテロアリール基であり、これらはハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、SH、COOH、CHO、C(O)NH2、C(S)NH2、SO2H、SO2NH2、NHCHO、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRaRb、ORc、SRc、O−C(O)Ra、−O−C(S)Ra、NRaRb、NHC(O)Ra、NHC(S)Ra、NHCONH2、NHCONRaRb、NHSO2Ra、アリール、ヘテロアリール、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、ポリフルオロアルキル、トリフルオロメチル−スルファニル、トリフルオロメトキシ、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルおよび(C2〜C6)アルキニルから選択される1以上の置換基で置換されていても良く、これらの置換基は1以上のアルキル、ハロゲン、OH、メトキシで置換されていても良く;
R5が、H、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキルまたは(C3〜C7)シクロアルキル基であり;
Raが、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、アルケニル、アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり;
RbがRaとは独立に、水素、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、アルケニル、アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり;
RaおよびRbが、5、6または7環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらはO、SまたはNなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、これらの環は1以上のアルキルおよび/またはハロゲン基で置換されていても良く;
Rcが、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、(ヘテロ)アリールアルキル、(ヘテロ)アリール、(ポリ)フルオロアルキル、C(O)R8、C(S)R8またはSO2R8基であり;
R6およびR7が互いに独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R6およびR7が、5、6または7環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらは、O、SまたはNなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、1以上のアルキルおよび/またはハロゲンで置換されていても良く;
R8がRaまたはNRaRb基である式(I)のピラゾール誘導体、これのラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらの混合物、これらの互変異体およびこれらの製薬上許容される塩の医薬品としての使用に関するものである。
Aが、存在する場合、(C1〜C6)アルキル基、(C3〜C6)アルケニル基、(C3〜C6)アルキニル基、(C3〜C7)シクロアルキル基または(C5〜C7)シクロアルケニル基であり;これらの基は(C1〜C5)アルキル、(C2〜C5)アルケニル、(C2〜C5)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびハロゲンから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R1が、NR6R7、(C4〜C7)アザシクロアルキル、(C5〜C7)アザシクロアルケニル、(C5〜C9)アザビシクロアルキルまたは(C5〜C9)アザビシクロアルケニル基であり;これらの基は(C1〜C5)アルキル、(C3〜C5)シクロアルキルおよびハロゲンから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
A−R1が、R1の窒素および前記ピラゾールの1位における窒素が必ず少なくとも2個の炭素原子によって分離されるようになっており;
R3が、OH、NH2、OMeまたはH基であり;
R4が、アリールまたはヘテロアリール基であり、これらはハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、SH、COOH、CHO、C(O)NH2、C(S)NH2、SO2H、SO2NH2、NHCHO、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRaRb、ORc、SRc、O−C(O)Ra、−O−C(S)Ra、NRaRb、NHC(O)Ra、NHC(S)Ra、NHCONH2、NHCONRaRb、NHSO2Ra、アリール、ヘテロアリール、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、ポリフルオロアルキル、トリフルオロメチル−スルファニル、トリフルオロメトキシ、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルおよび(C2〜C6)アルキニルから選択される1以上の置換基で置換されていても良く、これらの置換基は1以上のアルキル、ハロゲン、OH、メトキシで置換されていても良く;
R5が、水素またはMe基であり;
Rbが、Raとは独立に、水素、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、アルケニル、アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロ−シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり;
RaおよびRbが、5、6または7環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらはO、SまたはNなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、これらの環は1以上のアルキルおよび/またはハロゲン基で置換されていても良く;
Rcが、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、(ヘテロ)−アリールアルキル、(ヘテロ)アリール、(ポリ)フルオロアルキル、C(O)R8、C(S)R8またはSO2R8基であり;
R6およびR7が互いに独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R6およびR7が、5、6または7環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらはO、SまたはNなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、1以上のアルキルおよび/またはハロゲンで置換されていても良く;
R8がRaまたはNRaRb基である式(I)のピラゾール誘導体、これのラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらの混合物、これらの互変異体およびこれらの製薬上許容される塩の医薬品としての使用に関するものである。
Aが、存在する場合、(C1〜C6)アルキル基、(C3〜C6)アルケニル基、(C3〜C6)アルキニル基、(C3〜C7)シクロアルキル基または(C5〜C7)シクロアルケニル基であり;これらの基は(C1〜C5)アルキル、(C2〜C5)アルケニル、(C2〜C5)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびハロゲンから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R1が、NR6R7、(C4〜C7)アザシクロアルキル、(C5〜C7)アザシクロアルケニル、(C5〜C9)アザビシクロアルキルまたは(C5〜C9)アザビシクロアルケニル基であり;これらの基は(C1〜C5)アルキル、(C3〜C5)シクロアルキルおよびハロゲンから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
A−R1が、R1の窒素および前記ピラゾールの1位における窒素が必ず少なくとも2個の炭素原子によって分離されるようなものであり;
R3が、OH、NH2、OMeまたはH基であり;
R4が、アリールまたはヘテロアリール基であり、これらはハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、SH、COOH、CHO、C(O)NH2、C(S)NH2、SO2H、SO2NH2、NHCHO、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRaRb、ORc、SRc、O−C(O)Ra、−O−C(S)Ra、NRaRb、NHC(O)Ra、NHC(S)Ra、NHCONH2、NHCONRaRb、NHSO2Ra、アリール、ヘテロアリール、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、ポリフルオロアルキル、トリフルオロメチル−スルファニル、トリフルオロメトキシ、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルおよび(C2〜C6)アルキニルから選択される1以上の置換基で置換されていても良く、これらの置換基は1以上のアルキル、ハロゲン、OH、メトキシで置換されていても良く;
R5が水素であり;
Raが、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、アルケニル、アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり;
RbがRaとは独立に、水素、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、アルケニル、アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり;
RaおよびRbが、5、6または7環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらはO、SまたはNなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、これらの環は1以上のアルキルおよび/またはハロゲン基で置換されていても良く;
Rcが、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、(ヘテロ)アリールアルキル、(ヘテロ)アリール、(ポリ)フルオロアルキル、C(O)R8、C(S)R8またはSO2R8基であり;
R6およびR7が互いに独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R6およびR7が5、6または7環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらはO、SまたはNなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、1以上のアルキルおよび/またはハロゲンで置換されていても良く;
R8が、RaまたはNRaRb基である式(I)のピラゾール誘導体、これのラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらの混合物、これらの互変異体およびこれらの製薬上許容される塩の医薬品としての使用に関するものである。
1−[2−(3−メトキシ−4−フェニルピラゾール−1−イル)エチル]ピペリジン;
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−オール;
3−(3−ベンジルオキシ−4−フェニルピラゾール−1−イルメチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン;
3−(3−メトキシ−4−フェニルピラゾール−1−イルメチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン;
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(2−パーヒドロアゼピン−1−イルエチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−[2−(2−メチルピペリジン−1−イル)エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−[2−(4−フルオロピペリジン−1−イル)エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−[2−(3−メチルピペリジン−1−イル)エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−[2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−[2−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−7−イル)エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−[2−(2−アザビシクロ[2.2.2]オクト−2−イル)エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−[2−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−[2−ジメチルアミノエチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−[3−ジメチルアミノプロピル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−[2−((2S,6R)−2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−[2−ジエチルアミノエチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(2−ジイソプロピルアミノエチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
4−フェニル−1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
3−(3−メトキシ−4−フェニルピラゾール−1−イル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン;
1−[2−(3−ジフルオロメトキシ−4−フェニルピラゾール−1−イル)エチル]ピペリジン;
4−フェニル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−イルアミン;
4−フェニル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−イルアミン;
N−[4−フェニル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]アセトアミド;
N−[4−フェニル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メタンスルホンアミド;
1−(2−ジメチルアミノプロピル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(1−メチルピペリジン−3−イルメチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
5−メチル−4−フェニル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(3−アミノフェニル)−1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
N−{3−[3−ヒドロキシ−1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−ピラゾール4−イル]フェニル}アセトアミド;
4−(4−アミノフェニル)−1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(2−ジメチルアミノエチル)−4−(4′−フルオロビフェニル−3−イル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−ビフェニル−3−イル−1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(2−ジメチルアミノエチル)−4−(4′−フルオロビフェニル−4−イル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−4−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−フェニル−1−(2−ピペリジン−1−イルプロピル)−1H−ピラゾール−3−オール;
3−(4−フェニルピラゾール−1−イルメチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン;
4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(3−メトキシフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(2−メトキシフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(3−ヒドロキシフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(4−メトキシフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)1H−ピラゾール−3−オール;
1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−4−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(4−クロロフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(3−クロロフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(2−フルオロフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(2−クロロフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(1−メチルピロリジン−3−イル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(ピロリジン−3−イル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−[(1−メチルピロリジン−2−(S)−イル)メチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
4−フェニル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−[2−(4−フェニルピラゾール−1−イル)エチル]ピペリジン;
1−[2−(4−メチルピペリジン−1−イル)エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
3−(3−ジフルオロメトキシ−4−フェニルピラゾール−1−イルメチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン;
3−(4−フェニルピラゾール−1−イル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン;
4−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−フェニル−1−ピペリジン−3−イル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−4−チオフェン−3−イル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−4−p−トリル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−2−イルメチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
(S)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
(R)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
4−フェニル−1−ピロリジン−3−イルメチル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−4−チオフェン−2−イル−1H−ピラゾール−3−オール;
4−[3−ヒドロキシ−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ベンズアミド;
3−[3−ヒドロキシ−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ベンズアミド;
1−[(S)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)メチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−[(R)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)メチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−[(1S,4R)−2−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−[(1R,4S)−2−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−((R)−1−メチルピロリジン−2−イルメチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−((S)−1−メチルピロリジン−3−イル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−((R)−1−メチルピロリジン−3−イル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−[1−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−3−イル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
4−フェニル−1−ピペリジン−2−イルメチル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(1−メチルピペリジン−2−イルメチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(1−エチルピロリジン−2−イルメチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(1−メチル−2−ピペリジン−1−イルエチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−[2−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1−メチルエチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(2−ジメチルアミノシクロペンチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル−4−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル−4−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル−4−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル−4−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル−4−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル−4−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(5−フェニルチオフェン−2−イル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−4−(5−ピリジン−2−イルチオフェン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(4−クロロチオフェン−2−イル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(4−ブロモフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−4−(3−トリフルオロメトキシフェニル)1H−ピラゾール−3−オール;
4−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(3,5−ジクロロフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(6−クロロピリジン−2−イル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(1H−インドール−6−イル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(1H−インドール−5−イル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(1H−インドール−3−イル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
N−{4−[3−ヒドロキシ−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]フェニル}メタンスルホンアミド;
N−{3−[3−ヒドロキシ−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]フェニル}メタンスルホンアミド;
4−[3−(1H−イミダゾール−2−イル)フェニル]−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−[4−(1H−イミダゾール−2−イル)フェニル]−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(4−アミノ−3−クロロフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル)−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル)−4−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル)−4−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル)−4−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−[2−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)エチル]−4−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−[2−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)エチル]−4−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−[2−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)エチル]−4−(3−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−[2−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)エチル]−4−(3−フルオロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−[2−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)エチル]−4−(3−ヒドロキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−[2−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)エチル]−4−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−[2−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)エチル]−4−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル)−4−(3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(4−ヒドロキシフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−オール;
2−[1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ベンズアミド;
N−メチル−2−[1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ベンズアミド;
2−[1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ベンゼンスルホンアミド;
N−メチル−2−[1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ベンゼンスルホンアミド;
{2−[1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]フェニル)メタノール;
4−フェニル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−チオール;
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルアミン;
N−[1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル]メタンスルホンアミド;
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−チオール;
4−[1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−クロロフェノール;
4−[1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]フェノール;
3−[4−(4−クロロフェニル)ピラゾール−1−イルメチル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン;
4−[1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]フェノール;
4−[1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−クロロフェノール;
3−(3−シクロプロピルメトキシ−4−フェニルピラゾール−1−イルメチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン;
3−[4−(4−クロロフェニル)−3−シクロプロピルメトキシピラゾール−1−イルメチル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン;
4−[1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル)−3−シクロプロピル−メトキシ−1H−ピラゾール−4−イル]フェノール;
4−[1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル)−3−シクロプロピル−メトキシ−1H−ピラゾール−4−イル]−2−クロロフェノール;
3−[4−フェニル−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラゾール−1−イル−メチル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン;
3−[4−(4−クロロフェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラゾール−1−イルメチル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン;
4−[1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル)−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1H−ピラゾール−4−イル]フェノール;
4−[1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル)−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−クロロフェノール;
N−[1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル]メタンスルホンアミド;
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−チオール;
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルアミン;
2−[2−(4−フェニルピラゾール−1−イル)エチル]−2−アザビシクロ−[2.2.1]ヘプタン;
2−{2−[4−(4−クロロフェニル)ピラゾール−1−イル]エチル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン;
4−{1−[2−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
4−{1−[2−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル)−2−クロロフェノール;
1−[2−(2−エチル−4−メチルピロリジン−1−イル)エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−チオール;
N−{1−[2−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−イル}メタンスルホンアミド;
1−[2−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルアミン;
4−(4−クロロフェニル)−1−[2−(2−エチル−4−メチルピロリジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−チオール;
N−[1−[2−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)エチル]−4−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メタンスルホンアミド;
1−[2−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)エチル]−4−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミン;
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−チオール;
N−[1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル)−4−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]メタンスルホンアミド;
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル)−4−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−イルアミン;
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル)−4−(4−クロロ−フェニル)−1H−ピラゾール−3−チオール;
1−(1−メチルパーヒドロアゼピン−3−イル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(2−メチルアミノシクロペンチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(3−ジメチルアミノシクロペンチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(3−メチルアミノシクロペンチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(2−ジメチルアミノシクロヘキシル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(2−メチルアミノシクロヘキシル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(3−ジメチルアミノシクロヘキシル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(3−メチルアミノシクロヘキシル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(オクタヒドロインドリジン−3−イルメチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−((S)−1−エチルピロリジン−2−イルメチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール
4−フェニル−1−ピロリジン−3−イルメチル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−((2R)−1−メチルピロリジン−2−イルメチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
4−フェニル−1−(ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(1−メチルピペリジン−2−イルメチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(1−メチルアゼパン−3−イル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
4−フェニル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(チオフェン−2−イル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(4−ブロモフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(1H−インドール−5−イル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
2−[1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ベンズアミド;
4−(2−ヒドロキシフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール;
4−(1H−インドール−5−イル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール;
4−(4−メチルフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール;
(+)−1−(アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール;
(−)−1−(アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール;
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−2−イルメチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
3−[4−(3,5−ジフルオロフェニル)ピラゾール−1−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン;
4−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−4−チオフェン−3−イル−1H−ピラゾール−3−オール;
4−[3−ヒドロキシ−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ベンズアミド;
3−[3−ヒドロキシ−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ベンズアミド;
(−)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
(+)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
(−)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−オール;
(+)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−オール;
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル)−4−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール;
(−)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール;
(+)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール;
(−)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール;
(+)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール;
3−[4−(4−クロロフェニル)ピラゾール−1−イル]−1−アザビシクロ−[2.2.2]オクタン;
3−[4−(4−クロロフェニル)ピラゾール−1−イルメチル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン;
3−[4−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)ピラゾール−1−イルメチル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン;
4−[1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−クロロフェノール;
4−[1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−クロロフェノール;
(−)−4−[1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−クロロフェノール;
(+)−4−[1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−クロロフェノール;
(+)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−3−オール;
(−)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−3−オール;
(+)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルアミン;
(−)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルアミン;
(+)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(1H−インドール−4−イル)−1H−ピラゾール;
(−)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(1H−インドール−4−イル)−1H−ピラゾール;
これらのラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらの混合物、これらの互変異体およびこれらの製薬上許容される塩について言及することができる。
b)エタノール、メタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール中、0.1MPa(1バール)〜2MPa(20バール)の水素圧および20℃〜反応媒体の沸点の温度にてパラジウム/活性炭などの触媒存在下での水素化。
スプレーグ−ドーリーラット脳海馬の冷凍サンプルを、用時まで−20℃で保存した。ラット10匹からの海馬を一緒に群分けし、KCl(11mM);KH2PO4(6mM);NaCl(137mM);Na2HPO4(8mM);HEPES(20mM);ヨードアセトアミド(5mM);EDTA(1.5mM);PMSF(0.1mM)の組成を有する氷冷した10容量の緩衝液中にてポリトロン(Polytron)粉砕機を用いて均質化した。NaOHを用いてpHを7.4に調節した。得られた混合物を、4℃で24000gにて20分間遠心し、得られたペレットを20容量の氷冷水に再懸濁させた。4℃で60分間インキュベーションした後、4℃で24000gにて20分間遠心することでさらなるペレットを得た。後者を、上記組成を有する緩衝液に再懸濁させ、−20℃で冷凍した。アッセイ当日、膜を解凍し、24000gで20分間遠心し、0.05%のウシ血清アルブミンを含むpH7.4のダルベッコのリン酸緩衝液に最終濃度2〜5mgタンパク質/mLで再懸濁させた。
α7サブユニットを含む受容体への本発明の化合物の結合を、96ウェルプレート形式に適合させた従来法に従って、α7受容体を認識する放射線標識トレーサーである[3H]−メチルリカコニチン(methyllycaconitine)([3H]−MLA)(Davies et al., Neuropharmacology 1999, 38, 679-690)に関する競合によって測定した。本発明の化合物が、ラット海馬膜への[3H]−MLAの結合に置き換わる能力を、室温で2時間のインキュベーション後に二連で測定した。各ウェルには、0.05%のウシ血清アルブミンを含むpH7.4のダルベッコのリン酸緩衝液中で所定濃度まで希釈した膜タンパク質約150μg、5nMの[3H]−MLAおよび本発明の化合物のいずれかのサンプルを、最終容量150μLで入れた。10μMの非放射線標識MLAの入った特定のウェルで非特異的結合を測定した。ダルベッコのリン酸緩衝液中で0.33%のポリエチレンイミンの溶液に予浸して非特異的結合を低下させたガラス繊維フィルター(Whatman GF/B)で各ウェルの内容物を濾過することで、インキュベーションを停止した。フィルターをダルベッコのリン酸緩衝液で3回洗浄し、50℃で約2時間乾燥させた。シンチラント(MeltiLex A, Perkin Elmer)を加え、次にルミノメトリー(Trilux 1450 microbeta, Perkin-Elmer)によってカウンティングすることで、フィルター上に保持されている放射能を測定した。
調べた各化合物について、フィルター上の残留放射能を、カウント/分単位で表した。二連での測定値の平均を求め、放射能トレーサーの特異的結合を1/2だけ阻害する化合物濃度(IC50)を、特定のソフトウェア(GraphPad Prism)を用いる曲線回帰によって計算した。本発明の化合物についての見かけのアフィニティ定数Kiを、チェンおよびプルソフの式(Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol., 1973, 22, 3099-3108)を用いて計算した。
1−[2−(3−メトキシ−4−フェニルピラゾール−1−イル)エチル]ピペリジン・2塩酸塩
水素化ナトリウム(液体ワセリン中75質量%品)0.303gを、アルゴン雰囲気下におよび室温で、3−メトキシ−4−フェニルピラゾール0.25gの脱水ジメチルホルムアミド(20cm3)溶液に徐々に加える。50℃付近の温度で0.75時間攪拌後、1−(2−クロロエチル)ピペリジン0.793gを少量ずつ加え、混合物を50℃付近の温度で8時間加熱する。混合物を冷却して室温とし、水10cm3を加え、混合物を減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。留去残留物を水25cm3に取り、酢酸エチル250cm3で抽出する。有機相を水25cm3で3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させて油状残留物を得る。これを、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合液(67/33体積比)を溶離液とするシリカゲル(粒径15〜35μm)でのクロマトグラフィーによって精製する。分画の減圧下での濃縮後、無色油状物0.3gを得て、これをアセトン15cm3に溶かし、約3Mの塩化水素含有エーテル溶液30cm3を加える。生成した白色沈澱を濾過し、60℃の温度で真空乾燥する(70Pa)。こうして、1−[2−(3−メトキシ−4−フェニルピラゾール−1−イル)エチル]ピペリジン・2塩酸塩0.325gが白色固体の形態で得られ、これは208℃で融解する(分解を伴う)。
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−オール・2塩酸塩
3−(3−ベンジルオキシ−4−フェニルピラゾール−1−イルメチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン0.67gおよびパラジウム/活性炭(10%)0.08gのエタノール(20cm3)懸濁液を、オートクレーブ中、500kPaの水素圧下に、20℃の温度で、20時間攪拌する。反応媒体をセライト(登録商標)で濾過し、減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させてペースト状残留物を得る。これをアセトン50cm3で覆い、終夜磨砕する。現れた固体を濾過し、60℃の温度で真空乾燥(70Pa)した後、1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−オール・2塩酸塩0.265gを吸湿性ベージュ結晶の形態で得て、これは240℃(分解を伴う)あたりで融解する。
3−(3−ベンジルオキシ−4−フェニルピラゾール−1−イルメチル)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン・2塩酸塩
水素化ナトリウム(液体ワセリン中75質量%)3.84gの(20cm3)脱水ジメチルホルムアミド懸濁液に、アルゴン雰囲気下におよび室温で3−ベンジルオキシ−4−フェニルピラゾール5gの脱水ジメチルホルムアミド(30cm3)溶液を徐々に加える。50℃付近の温度で0.75時間攪拌後、3−クロロメチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン塩酸塩11.78gを少量ずつ加え、混合物を50℃付近の温度で18時間加熱する。混合物を冷却して室温とし、水25cm3を徐々に加え、混合物に水300cm3を入れ、酢酸エチル300cm3で2回抽出する。合わせた有機相を水100cm3で3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。得られた油状残留物を、酢酸エチルおよびメタノールの混合液(90/10体積比)を溶離液とするアルミナでのクロマトグラフィーによって精製する。分画を減圧下に濃縮した後、褐色油状物2.81gが得られ、この油状物をエタノール200cm3に溶かし、約6M塩酸水溶液6.25cm3を加える。溶液を減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。残留物をエタノール200cm3で取り、2回再乾燥させる。こうして、3−(3−ベンジルオキシ−4−フェニルピラゾール−1−イルメチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン・2塩酸塩3.01gをベージュ泡状物の形態で得る。
3−(3−メトキシ−4−フェニルピラゾール−1−イルメチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン塩酸塩・1水和物
アルゴン雰囲気下におよび室温で、3−メトキシ−4−フェニルピラゾール0.9gの脱水ジメチルホルムアミド(15cm3)溶液に、水素化ナトリウム(液体ワセリン中75質量%)0.99を徐々に加える。50℃付近の温度で0.75時間攪拌後、3−クロロメチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン塩酸塩3.04gを少量ずつ加え、混合物を50℃付近の温度で16時間加熱する。混合物を冷却して室温とし、水10cm3を徐々に加え、混合物を減圧下に(3kPa)濃縮する。残留物を水25cm3で取り、酢酸エチル100cm3で3回抽出する。合わせた有機相を水25cm3で3回洗浄し、脱水し、濾過し、減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。得られた油状残留物を、酢酸エチルおよびメタノールの混合液(90/10体積比)を溶離液とするアルミナでのクロマトグラフィーによって精製する。分画を減圧下に濃縮した後、褐色油状物0.3gが得られ、これをアセトン40cm3に溶かし、約3M塩化水素含有エーテル35cm3を加える。溶液を減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させ、ペースト状残留物をエチルエーテル50cm3で2回洗浄し、エチルエーテル50cm3中で終夜磨砕する。得られた固体の濾過および60℃の温度での真空乾燥(70Pa)後、3−(3−メトキシ−4−フェニルピラゾール−1−イルメチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン塩酸塩・1水和物0.25gを白色粉末の形態で得て、これはほぼ125℃(分解を伴う)で融解する。1H NMRスペクトラム(300MHz、(CD3)2SO−d6、δ(ppm)):1.60〜1.90(mt:4H);2.05(未分離ピーク:1H);2.45〜2.60(mt:1H);2.94(広いdd、J=13および7Hz:1H);3.05〜3.40(mt:5H);3.93(s:3H);4.12(mt:2H);7.17(広いt、J=7.5Hz:1H);7.35(広いt、J=7.5Hz:2H);7.62(広いd、J=7.5Hz:2H);8.10(s:1H);9.40〜9.90(非常に広い未分離ピーク:1H)。
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩
3−(3−ベンジルオキシ−4−フェニルピラゾール−1−イル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン0.163g、6M塩酸0.38cm3およびパラジウム/活性炭(10%)0.024gの(20cm3)エタノール懸濁液を、オートクレーブ中1000kPaの水素圧下に、20℃の温度で8時間攪拌する。反応媒体をセライト(登録商標)で濾過し、減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させて吸湿性油状残留物を得る。これを水10cm3に溶かし、凍結乾燥する。こうして、1−(1−アザビシクロ−[2.2.2]オクト−3−イル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−オール・2塩酸塩0.083gを非晶質褐色固体の形態で得る。
1−(2−パーヒドロアゼピン−1−イルエチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩
1−[2−(3−ベンジルオキシ−4−フェニルピラゾール−1−イル)エチル]パーヒドロアゼピン0.65g、6M塩酸1.44cm3およびパラジウム/活性炭(10%)0.092gのエタノール(20cm3)懸濁液を、オートクレーブ中1000kPaの水素圧下に、20℃の温度で8時間攪拌する。反応媒体をセライト(登録商標)で濾過し、減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。残留物をアセトン40cm3中で磨砕し、濾過によって単離する。こうして、1−(2−パーヒドロアゼピン−1−イルエチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩0.541gがベージュ粉末の形態で得られ、これは228℃(分解を伴う)で融解する。
1−[2−(2−メチルピペリジン−1−イル)エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩
1−[2−(3−ベンジルオキシ−4−フェニルピラゾール−1−イル)エチル]−2−メチルピペリジン0.58g、6M塩酸1.29cm3およびパラジウム/活性炭(10%)0.082gのエタノール(20cm3)懸濁液を、オートクレーブ中にて1000kPaの水素圧下に、20℃の温度で8時間攪拌する。反応媒体をセライト(登録商標)で濾過し、減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。残留物をアセトン40cm3中で磨砕し、濾過によって単離する。こうして、1−[2−(2−メチルピペリジン−1−イル)−エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩0.54gがベージュ粉末の形態で得られ、これは118℃(分解を伴う)で融解する。
1−[2−(4−フルオロピペリジン−1−イル)エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩
1−[2−(3−ベンジルオキシ−4−フェニルピラゾール−1−イル)エチル]−4−フルオロピペリジン0.5g、6M塩酸1.1cm3およびパラジウム/活性炭(10%)0.071gのエタノール(20cm3)懸濁液を、オートクレーブ中、1000kPaの水素圧下に、20℃の温度で8時間攪拌する。反応媒体をセライト(登録商標)で濾過し、減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。残留物をアセトン40cm3中で磨砕し、濾過によって単離する。こうして、1−[2−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩0.54gがベージュ粉末の形態で得られ、これは228℃(分解を伴う)で融解する。
1−[2−(3−メチルピペリジン−1−イル)エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩
1−[2−(3−ベンジルオキシ−4−フェニル−ピラゾール−1−イル)エチル]−3−メチルピペリジン0.57g、6M塩酸1.27cm3およびパラジウム/活性炭(10%)0.081gのエタノール(20cm3)懸濁液を、オートクレーブ中1000kPaの水素圧下に、20℃の温度で8時間攪拌する。反応媒体をセライト(登録商標)で濾過し、減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。残留物をアセトン75cm3中で磨砕し、濾過によって単離する。こうして、1−[2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩0.198gが淡黄色粉末の形態で得られ、これは220℃(分解を伴う)で融解する。
1−[2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩
1−[2−(3−ベンジルオキシ−4−フェニルピロール−1−イル)エチル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン0.6g37%塩酸5cm3およびエタノール5cm3の混合液中の溶液を、80℃で6時間加熱し、減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。残留物をエタノール100cm3で取り、4回濃縮して乾固させせる。残留物をアセトン40cm3中で磨砕し、濾過によって単離する。こうして、1−[2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩0.403gが褐色粉末の形態で得られ、これは192℃で融解する。
1−[2−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−7−イル)エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩
7−[2−(3−ベンジルオキシ−4−フェニルピラゾール−1−イル)エチル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン0.6gのエタノール(40cm3)溶液に1M塩酸3cm3を加え、混合物を室温で0.25時間攪拌し、減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。得られた残留物およびパラジウム/活性炭(10%)0.078gををエタノール20cm3に懸濁させ、オートクレーブ中1000kPaの水素圧下に、20℃の温度で8時間攪拌する。反応媒体をセライト(登録商標)で濾過し、減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。残留物を、アセトン25cm3中で磨砕し、濾過によって単離する。こうして、1−[2−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−7−イル)エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩0.466gが白色粉末の形態で得られ、これは228℃(分解を伴う)で融解する。 1H NMRスペクトラム(300MHz、(CD3)2SO−d6、δ(ppm)):1.66(未分離ピーク:4H);2.00(未分離ピーク:4H);3.43(mt:2H);3.93(広いs:2H);4.43(広いt、J=6.5Hz:2H);7.15(広いt、J=7.5Hz:1H);7.35(広いt、J=7.5Hz:2H);7.65(広いd、J=7.5Hz:2H);8.08(s:1H);10.35〜10.55(広い未分離ピーク:1H);10.47(未分離ピーク:1H)。
1−[2−(2−アザビシクロ[2.2.2]オクト−2−イル)エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩
2−[2−(3−ベンジルオキシ−4−フェニルピラゾール−1−イル)エチル]−2−アザビシクロ[2.2.2]オクタン0.9gのエタノール(50cm3)溶液に、6M塩酸2cm3を加え、混合物を室温で0.25時間攪拌し、減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。得られた残留物およびパラジウム/活性炭(10%)0.124gをエタノール20cm3に懸濁させ、オートクレーブ中1000kPaの水素圧下に、20℃の温度で8時間攪拌する。反応媒体をセライト(登録商標)で濾過し、減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。残留物を、アセトン25cm3中で磨砕し、濾過によって単離する。こうして、1−[2−(2−アザビシクロ[2.2.2]オクト−2−イル)エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩0.56gがベージュ粉末の形態で得られ、これは171℃(分解を伴う)で融解する。
1−[2−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩
2−[2−(3−ベンジルオキシ−4−フェニルピラゾール−1−イル)エチル]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン0.7gのエタノール(50cm3)溶液に6M塩酸1.6cm3を加え、混合物を室温で0.25時間攪拌し、減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。得られた残留物およびパラジウム/活性炭(10%)0.10gをエタノール20cm3に懸濁させ、オートクレーブ中1000kPaの水素圧下に、20℃の温度で8時間攪拌する。反応媒体をセライト(登録商標)で濾過し、減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。残留物をアセトン40cm3中で磨砕し、濾過によって単離する。こうして1−[2−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩0.565gがベージュ粉末の形態で得られ、これは173℃(分解を伴う)で融解する。
1−[2−ジメチルアミノエチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩
この工程は、[2−(3−ベンジルオキシ−4−フェニルピラゾール−1−イル)エチル]−ジメチルアミン・2塩酸塩0.10gおよびパラジウム/活性炭(10%)0.012gを用いる以外は実施例2に記載の方法に従って行う。こうして、1−[2−ジメチルアミノ−エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩0.049gがベージュ粉末の形態で得られ、これは135℃(分解を伴う)付近で融解する。
1−[3−ジメチルアミノプロピル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩
この工程は、[3−(3−ベンジルオキシ−4−フェニルピラゾール−1−イル)プロピル]ジメチルアミン・2塩酸塩0.274gおよびパラジウム/活性炭(10%)0.04gを用いる以外は実施例2に記載の方法に従って行う。こうして、1−[3−ジメチルアミノプロピル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩0.209gがベージュ粉末の形態で得られ、これは208℃(分解を伴う)付近で融解する。
1−[2−((2S,6R)−2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩
この工程は、(2S,6R)−1−[2−(3−ベンジルオキシ−4−フェニルピラゾール−1−イル)エチル]−2,6−ジメチルピペリジン・2塩酸塩0.123gおよびパラジウム/活性炭(10%)0.014gを用いる以外は実施例2に記載の方法に従って行う。こうして1−[2−((2S,6R)−2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩0.075gがベージュ粉末の形態で得られ、これは206℃(分解を伴う)付近で融解する。
1−[2−ジエチルアミノエチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩
この工程は、[2−(3−ベンジルオキシ−4−フェニルピラゾール−1−イル)エチル]ジエチルアミン・2塩酸塩0.31gおよびパラジウム/活性炭(10%)0.04gを用いる以外は実施例2に記載の方法に従って行う。こうして、1−[2−ジエチルアミノエチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩0.139gが白色粉末の形態で得られ、これは174℃(分解を伴う)付近で融解する。
1−(2−ジイソプロピルアミノエチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩
この工程は、[2−(3−ベンジルオキシ−4−フェニルピラゾール−1−イル)エチル]−ジイソプロピルアミン・2塩酸塩0.21gおよびパラジウム/活性炭(10%)0.025gを用いる以外は実施例2に記載の方法に従って行う。こうして1−[2−ジイソ−プロピルアミノエチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩0.122gがベージュ粉末の形態で得られ、これは220℃(分解を伴う)付近で融解する。
4−フェニル−1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩
この工程は、3−ベンジルオキシ−4−フェニル−1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール・2塩酸塩0.285gおよびパラジウム/活性炭(10%)0.037gを用いる以外は実施例2に記載の方法に従って行う。こうして4−フェニル−1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩0.101gがベージュ粉末の形態で得られ、これは173℃(分解を伴う)付近で融解する。
3−(3−メトキシ−4−フェニルピラゾール−1−イル)−1−アザビシクロ[2.2.2]−オクタン塩酸塩
アルゴン雰囲気下に室温で、3−メトキシ−4−フェニルピラゾール1.2gの脱水ジメチルホルムアミド(20cm3)溶液に、カリウムtert−ブトキシド1.94gを徐々に加える。室温で1.5時間攪拌後、3−[(メタンスルホニル)オキシ]−1−アザビシクロ[2.2.2]−オクタン2.8gの脱水ジメチルホルムアミド(20cm3)溶液を滴下し、混合物を100℃付近の温度で16時間加熱する。混合物を冷却して室温とし、減圧下に(3kPa)濃縮する。残留物を水30cm3で取り、酢酸エチル250cm3で抽出する。有機相を水30cm3で3回洗浄し、脱水し、濾過し、減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。得られた油状残留物を、酢酸エチルおよびメタノールの混合液(90/10、次に75/25体積比)を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。分画を減圧下に濃縮した後、油状物0.36gが得られ、これをアセトン15cm3に溶かし、約1M塩化水素含有エーテル溶液5cm3を加える。現れた沈澱を終夜磨砕し、濾過によって単離する。こうして3−(3−メトキシ−4−フェニルピラゾール−1−イル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン塩酸塩0.308gが吸湿性ベージュ粉末の形態で得られ、これは207℃(分解を伴う)付近で融解する。
IRスペクトラム(KBr):3430;2939;2907;2666;2584;1607;1580;1570;1518;1454;1409;1049;1028;764;698;623および513cm−1。
1−[2−(3−ジフルオロメトキシ−4−フェニルピラゾール−1−イル)エチル]−ピペリジン塩酸塩
この工程は、3−ジフルオロメトキシ−4−フェニル−1H−ピラゾール0.25g、水素化ナトリウム(液体ワセリン中75質量%品)0.303gおよび1−(2−クロロエチル)−ピペリジン塩酸塩0.6gを用い、次に塩化メチレンおよびメタノールの混合液(95/5体積比)を溶離液とする以外は、実施例1に記載の方法に従って行う。そうして1−[2−(3−ジフルオロメトキシ−4−フェニル−ピラゾール−1−イル)エチル]ピペリジン塩酸塩0.175gが白色固体の形態で得られ、これは174℃(分解を伴う)付近で融解する。
4−フェニル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−イルアミン・2塩酸塩
4−フェニル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−イルアミン0.2gのメタノール(10cm3)溶液に、過剰に1N塩化水素含有エーテル溶液10cm3を加え、混合物を減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。残留物は、エチルエーテル中での磨砕後に、4−フェニル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−イルアミン・2塩酸塩0.244gを白色結晶の形態で与え、これは120℃あたりで融解する。
4−フェニル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−イルアミン・2塩酸塩
室温でアルゴン雰囲気下に、N−[4−フェニル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]ホルムアミド0.25gの脱水テトラヒドロフラン(10cm3)溶液に、1M水素化リチウムアルミニウム溶液2cm3を徐々に加える。室温で66時間攪拌後、1N水酸化ナトリウム溶液1cm3を徐々に加え、混合物を酢酸エチル20cm3で抽出する。ゲルを濾過によって除去した後、有機相を減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。得られた油状残留物を、塩化メチレンおよび酢酸エチルの混合液(80/20体積比)を溶離液とする塩基性アルミナでのクロマトグラフィーによって精製する。分画を減圧下に濃縮した後、無色油状物が得られ、これをエチルエーテル10cm3に溶かし、約6N塩化水素含有ジオキサン溶液1cm3を加え、混合物を減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。残留物をアセトン中で磨砕し、濾過によって単離する。こうして4−フェニル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−イルアミン・2塩酸塩0.045gが白色固体の形態で得られ、これは165℃(分解を伴う)付近で融解する。
N−[4−フェニル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−アセトアミド・シュウ酸塩
4−フェニル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−イルアミン0.27gの(5cm3)クロロホルム溶液に、無水酢酸0.1cm3を加え、混合物を室温で100時間攪拌する。混合物を減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させた後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液15cm3を残留物に加え、これを酢酸エチル20cm3で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。得られた油状残留物をアセトン10cm3に溶かし、シュウ酸0.1gを加える。得られた溶液を減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させ、残留物をエチルエーテル中で磨砕し、濾過によって単離する。こうしてN−[4−フェニル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]アセトアミド・シュウ酸塩0.05gを吸湿性白色固体の形態で得る。
N−[4−フェニル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−メタンスルホンアミド
4−フェニル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−イルアミン0.18gのクロロホルム(5cm3)溶液に、メタンスルホニルクロライド0.06cm3を加え、混合物を室温で22時間攪拌する。メタンスルホニルクロライド0.04cm3を混合物に加え、攪拌を室温で3時間続ける。飽和炭酸水素ナトリウム溶液15cm3を混合物に加え、これを酢酸エチル25cm3で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。得られた油状残留物を、純粋な酢酸エチルと次に酢酸エチルおよびメタノールの混合液(30/1体積比)の順に溶離を行う塩基性アルミナでのクロマトグラフィーによって精製する。分画を減圧下に濃縮した後、無色残留物が得られ、これをエチルエーテルからの磨砕によって結晶化させ、濾過によって単離する。こうしてN−[4−フェニル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−メタンスルホンアミド0.05gが白色固体の形態で得られ、これは121℃で融解する。
1−(2−ジメチルアミノプロピル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩
(2−[3−(シクロへキス−2−エンイルオキシ)−4−フェニルピラゾール−1−イル]−1−メチルエチル)ジメチルアミン0.42gのメタノール(5cm3)溶液に攪拌下で、4N塩化水素のジオキサン溶液1cm3を20℃付近の温度で徐々に加える。20℃付近の温度で15時間攪拌後、反応混合物を減圧下に(2.7kPa)濃縮して乾固させ、減圧下に(2.7kPa)40℃で乾燥して、1−(2−ジメチルアミノプロピル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩0.37gを白色固体の形態で得て、これは189℃で融解する。質量分析スペクトラム(CI):m/z246(MH+)基準ピーク。
1−(1−メチルピペリジン−3−イルメチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール
3−(3−ベンジルオキシ−4−フェニルピラゾール−1−イルメチル)−1−メチルピペリジン0.86g、パラジウム/活性炭10%品0.1g、シクロヘキセン10cm3およびエタノール20cm3を、エタノール20cm3に20℃付近の温度で加える。50℃で15時間後、パラジウム/活性炭10%品0.1gおよびシクロヘキセン10cm3を反応媒体に加える。混合物を1時間溶媒還流状態とし、追加のシクロヘキセン15cm3を加え、反応を5時間にわたり継続して溶媒の還流状態に維持する。触媒をスーパーセル(supercel)で濾去し、溶液を減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させて固体0.48gを得て、これをジイソプロピルエーテルおよびペンタンの混合液10cm3中で磨砕する。濾過後、固体0.3gが得られ、これを再度、攪拌および溶媒の還流下での15時間にわたるエタノール10cm3、シクロヘキセン10cm3およびパラジウム/活性炭10%品0.1gとの反応に用いる。触媒をスーパーセルで濾去し、濾液を減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させて、固体0.3gを得る。これを、アルゴン圧下に(50kPa)シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する[溶離液:塩化メチレン/メタノール/38%アンモニア水溶液(88/10/2体積比)]。分画を減圧下に濃縮した後(2.7kPa)、黄色様固体0.15gが得られ、これを20℃付近の温度でメタノール70cm3に取る。4N塩酸のジオキサン溶液1cm3をこの溶液に加え、これを20℃付近の温度で15分間攪拌し、減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させて泡状物0.19gを得て、これをジイソプロピルエーテル中で磨砕し、濾過する。得られた潮解性固体を1N水酸化ナトリウム1cm3で取り、水相を塩化メチレンで洗浄し、減圧下に(2.7kPa)部分的に溶媒留去し、0.1N塩酸を加えることでpH8に調節し、塩化メチレンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して、1−(1−メチルピペリジン−3−イルメチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール0.15gをクリーム状泡状物の形態で得て、これは132℃で融解する。質量分析スペクトラム(ES):m/z272(MH+)。
5−メチル−4−フェニル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩
1−{2−[3−(シクロへキス−2−エンイルオキシ)−5−メチル−4−フェニルピラゾール−1−イル]エチル}ピペリジン0.3gのメタノール(10cm3)溶液に、攪拌しながら20℃付近の温度で、4N塩化水素のジオキサン溶液1.5cm3を徐々に加える。20℃付近の温度で15時間攪拌後、反応混合物を減圧下に(2.7kPa)濃縮して乾固させる。残留物をジイソプロピルエーテル中で磨砕し、濾過し、40℃で2時間真空乾燥して(2.7kPa)、5−メチル−4−フェニル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩0.19gをクリーム状固体の形態で得て、これは222℃で融解する。質量分析スペクトラム(CI):m/z286(MH+)。
4−(3−アミノフェニル)−1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−ピラゾール−3−オール・3塩酸塩
ギ酸アンモニウム860mgおよび水酸化パラジウム10%品50mgのメタノール(15cm3)中混合物に、{2−[3−ベンジルオキシ−4−(3−ニトロフェニル)ピラゾール−1−イル]エチル)ジメチルアミン500mgのメタノール(15cm3)溶液を加え、この混合物を溶媒の還流下に攪拌しながら3時間加熱する。反応媒体をスーパーセルで濾過し、濾液を減圧下に(2.7kPa)溶媒留去する。反応粗取得物を塩化メチレンで取り、得られた混合物を飽和炭酸水素水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄する。水相を合わせ、減圧下に(2.7kPa)溶媒留去する。得られた残留物をメタノールで取り、懸濁液を濾過する。濾液を減圧下に(2.7kPa)溶媒留去後、残留固体を3N塩化水素含有エタノール中で磨砕する。生成した沈澱を濾過し、真空乾燥して(2.7kPa)、4−(3−アミノフェニル)−1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−ピラゾール−3−オール・3塩酸塩110mgをベージュ固体の形態で得る。
N−(3−[3−ヒドロキシ−1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]フェニル}アセトアミド・2塩酸塩
N−(3−[3−ベンジルオキシ−1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]フェニル}アセトアミド400mgのエタノール(20cm3)溶液に、3N塩化水素含有ジエチルエーテル1.8cm3を加える。20℃付近の温度で15分間攪拌後、溶液を減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させる。残留物をエタノール20cm3に取る。得られた溶液をオートクレーブに入れ、パラジウム/活性炭10%品50mgを加え、これを水素(0.5MPa(5バール))下に置く。20℃付近の温度で2時間攪拌後、反応媒体をスーパーセルで濾過し、濾液を溶媒留去する。得られた黄色油状物(440mg)をエタノール20cm3に溶かし、水素(0.5MPa(5バール))下に40℃で4時間攪拌しながらのパラジウム/活性炭10%品50mgとの反応で再度用いる。反応媒体をスーパーセルで濾過し、濾液を溶媒留去し、残留物をジイソプロピルエーテル中で磨砕する。生成した沈澱を濾過し、真空乾燥して(2.7kPa)、N−{3−[3−ヒドロキシ−1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]フェニル}アセトアミド・2塩酸塩289mgを淡黄色固体の形態で得る。
4−(4−アミノフェニル)−1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩
{2−[3−ベンジルオキシ−4−(4−ニトロフェニル)ピラゾール−1−イル]エチル)ジメチルアミン250mgのエタノール(20cm3)溶液に、3N塩化水素含有ジエチルエーテル1.2cm3を加える。20℃付近の温度で20分間攪拌後、溶液を減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させる。残留物をエタノール20cm3で取る。得られた溶液をオートクレーブに入れ、10%パラジウム/活性炭36mgを加え、これを水素(0.7MPa(7バール))下に置く。40℃で5時間攪拌後、反応媒体をスーパーセルで濾過し、濾液を溶媒留去し、残留物をジイソプロピルエーテル中で磨砕する。生成した沈澱を濾過し、真空乾燥して(2.7kPa)、4−(4−アミノフェニル)−1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩169mgを黄色固体の形態で得る。
1−(2−ジメチルアミノエチル)−4−(4′−フルオロビフェニル−3−イル)−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩
{2−[3−ベンジルオキシ−4−(4′−フルオロビフェニル−3−イル)ピラゾール−1−イル]エチル)ジメチルアミン300mgのエタノール(20cm3)溶液に、3N塩化水素含有ジエチルエーテル1.2cm3を加える。20℃付近の温度で30分間攪拌後、溶液を減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させる。残留物をエタノール20cm3で取る。得られた溶液をオートクレーブに入れ、10%パラジウム/活性炭14mgを加え、これを水素下(0.7MPa(7バール))に置く。30℃で5時間攪拌後、反応媒体をスーパーセルで濾過し、濾液を溶媒留去する。残留物にジイソプロピルエーテルを加えて懸濁液を得て、これを溶媒の還流下に加熱し、熱条件下に濾過する。得られた固体を真空乾燥して(2.7kPa)、1−(2−ジメチルアミノエチル)−4−(4′−フルオロビフェニル−3−イル)−1Hピラゾール−3−オール・2塩酸塩84mgを白色粉末の形態で得る。
4−ビフェニル−3−イル−1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩
(2−[3−ベンジルオキシ−4−ビフェニル−3−イルピラゾール−1−イル]エチル)ジメチルアミン121mgのエタノール(20cm3)溶液に、3N塩化水素含有ジエチルエーテル1cm3を加える。20℃付近の温度で30分間攪拌後、溶液を減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させる。残留物をエタノール20cm3で取る。得られた溶液をオートクレーブに入れ、10%パラジウム/活性炭11mgを加え、これを水素下(0.7MPa(7バール))に置く。30℃で5時間攪拌後、反応媒体をスーパーセルで濾過し、濾液を溶媒留去する。残留物にジイソプロピルエーテルを加えて懸濁液を得て、これを溶媒の還流下に加熱し、熱条件下に濾過する。得られた固体を真空乾燥して(2.7kPa)、4−ビフェニル−3−イル−1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩69mgを白色粉末の形態で得る。
1−(2−ジメチルアミノエチル)−4−(4′−フルオロビフェニル−4−イル)−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩
{2−[3−ベンジルオキシ−4−(4′−フルオロビフェニル−4−イル)ピラゾール−1−イル]エチル}ジメチルアミン200mgのエタノール(20cm3)溶液に、12N塩酸0.06cm3を加える。混合物をオートクレーブに入れ、10%パラジウム/活性炭28mgを加え、これを水素下(0.5MPa(5バール))に置く。40℃で4時間攪拌後、反応媒体をスーパーセルで濾過し、濾液を溶媒留去する。残留物をジイソプロピルエーテル中で磨砕する。得られた固体をエタノール20cm3に溶かし、10%パラジウム/活性炭10mgを用いる水素下(0.7MPa(7バール))でのオートクレーブ中での反応に再度用いる。35℃で5時間攪拌後、反応混合物をスーパーセルで濾過し、濾液を溶媒留去する。残留物をジイソプロピルエーテル中で磨砕し、濾過し、真空乾燥して(2.7kPa)、1−(2−ジメチルアミノエチル)−4−(4′−フルオロビフェニル−4−イル)−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩77mgをベージュ固体の形態で得る。
1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−4−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩
2−[3−(シクロへキス−2−エンイルオキシ)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン1.6gのジオキサン(20cm3)溶液に、4N塩化水素含有ジオキサン10cm3を加える。20℃付近の温度で15時間攪拌後、懸濁液を濾過し、固体をジオキサンで1回、次にジイソプロピルエーテルで3回洗い、真空乾燥して(2.7kPa)、1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−4−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩55mgを白色粉末の形態で得る。
1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩・1水和物
4−[3−ベンジルオキシ−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン720mgのエタノール(7cm3)溶液を攪拌しながら、これに12N塩酸7cm3を加える。溶媒の還流下に7時間、および20℃付近の温度で15時間後、反応媒体を減圧下に(2.7kPa)溶媒留去する。残留物をエタノールで取り、混合物を減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させる。この操作を2回繰り返し、エタノールを固体に加え、混合物を溶媒の還流下に加熱する。溶液を氷浴で冷却後、生成結晶を濾過し、真空乾燥して(2.7kPa)、1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩・1水和物300mgを白色固体の形態で得る。
4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール
3−ベンジルオキシ−4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール塩酸塩0.5gを、パラジウム/活性炭(10%)12.8mgおよびエタノール25cm3とともにオートクレーブに入れる。装置を、25℃の温度で5時間にわたり500kPaの水素圧下に置く。冷却して20℃付近の温度とした後、反応媒体をスーパーセルで濾過し、濾液をエタノール100cm3で3回洗浄し、減圧下に(2kPa)濃縮して乾固させる。得られた残留物を、50kPaの窒素圧下に塩化メチレンおよび2Nアンモニア含有メタノール溶液(93/7体積比)の混合液を溶離液とするシリカゲルのカラム(粒径20〜45μ;直径1cm;高さ25cm)でのクロマトグラフィーによって精製する。減圧下に(2kPa)濃縮を行い、4−(4−フルオロ−フェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール160mgを白色固体の形態で得る。
(実施例38)
4−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩
3−ベンジルオキシ−4−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール600mgのエタノール(4.5cm3)および12N塩酸(4.5cm3)溶液を、100℃付近の温度で7時間にわたり還流させる。20℃付近の温度まで冷却後、反応媒体を減圧下に(2kPa)濃縮して乾固させ、残留物をジイソプロピルエーテルおよびアセトンの混合液から沈澱させる。4−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩464mgを白色粉末の形態で得る。
4−フェニル−1−(2−ピペリジン−1−イルプロピル)−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩
1−{2−[3−(シクロへキス−2−エンイルオキシ)−4−フェニルピラゾール−1−イル]−1−メチルエチル)ピペリジン150mgの脱水メタノール(5cm3)中混合物に、20℃付近の温度で、4N塩酸のジオキサン溶液2cm3を加える。反応媒体をその温度で20時間攪拌し、減圧下に(2kPa)濃縮して乾固させ、塩化メチレン20cm3で取る。溶液を減圧下に(2kPa)濃縮して乾固させる。残留物をジイソプロピルエーテル20cm3で沈澱させる。4−フェニル−1−(2−ピペリジン−1−イルプロピル)−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩110mgを黄色固体の形態で得る。
3−(4−フェニルピラゾール−1−イルメチル)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]−オクタン・2塩酸塩
水素化ナトリウム液体ワセリン中75%品0.4gおよびジメチルホルムアミド10cm3の混合物に、3−(ピラゾール−1−イルメチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン0.4gのジメチルホルムアミド(5cm3)溶液を加える。反応媒体を50℃付近の温度で約1時間加熱し、溶液を冷却して20℃付近の温度とする。3−クロロ−メチルキヌクリジン1.75gをゆっくり加え、反応媒体を50℃付近の温度で16時間加熱し、冷却して20℃付近の温度とする。混合物を水100cm3および酢酸エチル100cm3で取る。有機相を沈降によって分離し、水100cm3で2回、そして飽和塩化ナトリウム水溶液100cm3で洗浄し、減圧下に(2kPa)濃縮して乾固させる。残留物を、50kPaの窒素圧下に酢酸エチルおよび次に酢酸エチルおよびメタノールの混合液(98/2、95/5、そして90/10体積比)を溶離液とし、60cm3の分画を回収するアルミナCTB1のカラム(直径3cm;高さ40cm)でのクロマトグラフィーによって精製する。分画14〜20を減圧下に濃縮する。得られた残留物、窒素圧(50kPa)下に酢酸エチルおよび次に酢酸エチルおよびメタノールの混合液(98/2、95/5そして90/10体積比)を溶離液とし、60cm3の分画を回収するアルミナCTB1のカラム(直径3cm;高さ40cm)でのクロマトグラフィーによって再度精製する。分画14〜20を減圧下に濃縮する。3−(4−フェニルピラゾール−1−イルメチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン150mgを得る。4.7N塩酸のイソプロピルエーテル溶液1.2cm3およびエタノール5cm3を用いて、2塩酸塩を製造する。3−(4−フェニルピラゾール−1−イル−メチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン・2塩酸塩230mgを得る。
4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩
本生成物は、3−ベンジルオキシ−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール400mg、12N塩酸3.3cm3およびエタノール3.3cm3を用い、4−(4−トリフルオロ−メトキシフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オールの製造について記載の手順に従って製造される。媒体をジイソプロピルエーテルで取り、焼結ガラスで濾過する。濾液をエタノールから沈澱させる。予想される生成物160mgを粉末の形態で得る。
4−(3−メトキシフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩
本生成物は、3−ベンジルオキシ−4−(3−メトキシフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール760mg、12N塩酸6.5cm3およびエタノール6.5cm3を用い、4−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オールの製造について記載の手順に従って製造される。媒体を減圧下に(2kPa)濃縮して乾固させ、残留物をエタノールから沈澱させる。予想される生成物232mgを粉末の形態で得る。
4−(2−メトキシフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩
本生成物は、3−ベンジルオキシ−4−(2−メトキシフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール450mg、12N塩酸3.8cm3およびエタノール3.8cm3を用い、4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オールの製造について記載の手順に従って製造される。媒体を減圧下に(2kPa)濃縮して乾固させ、残留物をアセトニトリルから沈澱させる。予想される生成物380mgを黄色粉末の形態で得る。
4−(3−ヒドロキシフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩
不活性雰囲気下に、4−(3−メトキシフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩516mgの塩化メチレン(13cm3)溶液を攪拌しながら、冷却して−78℃付近の温度とする。三臭化ホウ素4.38cm3を加え、攪拌を20℃付近の温度で15時間続ける。この溶液をメタノールで取り、減圧下に(2kPa)濃縮して乾固させる。残留物を水20cm3および塩化メチレン20cm3で取る。有機相を沈降によって分離し、水相をpH8〜8.4が得られるまで(pH計)飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、塩化メチレンで取る。有機相を沈降によって分離し、減圧下に(2kPa)濃縮して乾固させる。得られた白色粉末を12N塩酸0.4cm3およびジオキサン5cm3で取る。混合物を10分間攪拌し、減圧下に(2kPa)濃縮して乾固させる。4−(3−ヒドロキシフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩198mgを淡褐色粉末の形態で得る。
4−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩
4−(4−メトキシフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩200mgを、1N水酸化ナトリウム水溶液でpH7(リファン(Lyphan)紙)とする。有機相を塩化メチレンで抽出し、減圧下に(2kPa)濃縮して乾固させる。残留物を塩化メチレン5cm3で取る。攪拌溶液を冷却して−78℃付近の温度とする。三臭化ホウ素1.7cm3を加え、攪拌を20℃付近の温度で15時間続ける。溶液を氷冷水20cm3および塩化メチレン10cm3で取る。有機相を沈降によって分離し、水相を塩化メチレンで洗浄し、次にpH8〜8.4(pH計)が得られるまで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、塩化メチレンで取る。有機相を沈降によって分離し、減圧下に(2kPa)濃縮して乾固させる。得られた白色粉末を12N塩酸300μLおよびジオキサン5cm3で取る。混合物を10分間攪拌し、減圧下に(2kPa)濃縮して乾固させる。4−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩101mgを淡褐色粉末の形態で得る。
4−(4−メトキシフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩
1−{2−[3−ベンジルオキシ−4−(4−メトキシフェニル)ピラゾール−1−イル]エチル}ピペリジン640mgのエタノール(20cm3)溶液に、1N塩化水素含有ジエチルエーテル7cm3を加える。20℃付近の温度で30分間攪拌後、溶液を減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させる。残留物をエタノール20cm3で取る。得られた溶液をオートクレーブに入れ、10%パラジウム/活性炭87mgを加え、これを水素下(0.8MPa(8バール))に置く。30℃付近の温度で8時間攪拌後、反応媒体をスーパーセルで濾過し、濾液を溶媒留去する。残留物にジイソプロピルエーテルを加えて懸濁液を得て、これを溶媒の還流下に加熱し、熱条件下に濾過する。得られた固体を真空乾燥して(2.7kPa)、4−(4−メトキシフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩400mgを白色粉末の形態で得る。
4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩
1−{2−[3−ベンジルオキシ−4−(3−フルオロフェニル)ピラゾール−1−イル]エチル)ピペリジン400mgのエタノール(3.5cm3)溶液を攪拌しながら、これに12N塩酸3.5cm3を加える。溶媒の還流下に7時間および20℃付近の温度で15時間後、反応媒体を減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させる。残留物を45℃で1時間真空乾燥し(2.7kPa)、ジイソプロピルエーテル中で磨砕する。生成した沈澱を濾過し、真空乾燥して(2.7kPa)、4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩350mgを白色固体の形態で得る。
1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩
1−{2−[3−ベンジルオキシ−4−(3−トリフルオロ−メチルフェニル)ピラゾール−1−イル]エチル)ピペリジン470mgのエタノール(5cm3)溶液を攪拌しながら、これに12N塩酸5cm3を加える。溶媒の還流下に7時間、次に20℃付近の温度で15時間後、反応媒体を減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させる。残留物を45℃で1時間真空乾燥し(2.7kPa)、ジイソプロピルエーテル中で磨砕する。生成した沈澱を濾過し、真空乾燥して(2.7kPa)、1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩350mgを淡黄色固体の形態で得る。
1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−4−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩
3−[3−ベンジルオキシ−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピリジン720mgのエタノール(7cm3)溶液を攪拌しながら、12N塩酸7cm3を加える。溶媒の還流下に7時間、次に20℃付近の温度で15時間後、反応媒体を減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させる。残留物をエタノールで取り、混合物を真空下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させる。この操作を2回繰り返し、固体を45℃で1時間真空乾燥し(2.7kPa)、アセトン中で磨砕する。生成した沈澱を濾過し、真空乾燥して(2.7kPa)、1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−4−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩190mgを白色固体の形態で得る。 IRスペクトラム(KBr):2970;2434;2931;1601;1551;1460;1307;1178;825;691および624cm−1。
4−(4−クロロフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩
1−{2−[3−ベンジルオキシ−4−(4−クロロフェニル)ピラゾール−1−イル]エチル}ピペリジン470mgのエタノール(3.5cm3)溶液を攪拌しながら、これに12N塩酸3.5cm3を加える。溶媒の還流下に7時間、次に20℃付近の温度で15時間後、反応混合物を減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させる。残留物を45℃で2時間真空乾燥し(2.7kPa)、ジイソプロピルエーテル中で磨砕する。生成した沈澱を濾過し、真空乾燥して(2.7kPa)、4−(4−クロロフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1Hピラゾール−3−オール・2塩酸塩430mgを白色固体の形態で得る。
4−(3−クロロフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩
1−{2−[3−ベンジルオキシ−4−(3−クロロフェニル)ピラゾール−1−イル]エチル}ピペリジン550mgのエタノール(5cm3)溶液を攪拌しながら、これに12N塩酸5cm3を加える。溶媒の還流下に7時間、および20℃付近の温度で15時間後、反応媒体を減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させる。残留物を45℃で2時間真空乾燥し(2.7kPa)、ジイソプロピルエーテル中で磨砕する。生成した沈澱を濾過し、真空乾燥して(2.7kPa)、4−(3−クロロフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩460mgを白色固体の形態で得る。
4−(2−フルオロフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩
1−(2−[3−ベンジルオキシ−4−(2−フルオロフェニル)ピラゾール−1−イル]エチル)ピペリジン800mgのエタノール(10cm3)溶液を攪拌しながら、12N塩酸7cm3を加える。溶媒の還流下に7時間、次に20℃付近の温度で15時間後、反応媒体を減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させる。粗取得物をエタノールで取り、混合物を減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させる。この操作を2回繰り返す。残留物をジイソプロピルエーテル中で磨砕し、生成した沈澱を濾過し、熱条件下にエタノールに溶かす。溶液を氷浴で冷却後に現れた結晶を濾過し、真空乾燥して(2.7kPa)、4−(2−フルオロフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩470mgを白色固体の形態で得る。
4−(2−クロロフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩
1−{2−[3−ベンジルオキシ−4−(2−クロロフェニル)ピラゾール−1−イル]エチル)ピペリジン570mgのエタノール(7cm3)溶液を攪拌しながら、これに12N塩酸5cm3を加える。溶媒の還流下に7時間、次に20℃付近の温度で15時間後、反応媒体を減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させる。残留物をエタノールで取り、混合物を真空下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させる。この操作を2回繰り返し、得られたラッカーを45℃で30分間真空乾燥し(2.7kPa)、熱条件下にエタノールに溶かす。氷浴で溶液を冷却した後に生成した結晶を濾過し、真空乾燥して(2.7kPa)、4−(2−クロロフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩380mgを白色固体の形態で得る。
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩
3−[3−ベンジルオキシ−4−(4−クロロフェニル)ピラゾール−1−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン220mgのエタノール(5cm3)溶液を攪拌しながら、これに12N塩酸2.5cm3を加える。溶媒の還流下に7時間、次に20℃付近の温度で15時間後、反応媒体を減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させる。残留物をエタノールで取り、混合物を真空下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させる。この操作を2回繰り返し、得られた泡状物をジイソプロピルエーテル中で磨砕する。生成した沈澱を濾過し、真空乾燥して(2.7kPa)、1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩170mgを白色固体の形態で得る。
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩
3−[3−ベンジルオキシ−4−(3−クロロフェニル)ピラゾール−1−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン270mgのエタノール(6cm3)溶液を攪拌しながら、これに12N塩酸3cm3を加える。溶媒の還流下に7時間後、反応媒体を減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させる。残留物をエタノールで取り、混合物を真空下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させる。この操作を2回繰り返し、得られた泡状物をジイソプロピルエーテル中で磨砕する。生成した沈澱を濾過し、真空乾燥して(2.7kPa)、1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩180mgを白色固体の形態で得る。
IRスペクトラム(CCl4):3034;1602;1574;1507;1454;1356;1176;1097;1048;695および687cm−1。
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩
3−[3−ベンジルオキシ−4−(3−フルオロフェニル)−ピラゾール−1−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン85mgのエタノール(4cm3)溶液を攪拌しながら、これに12N塩酸2cm3を加える。溶媒の還流下に7時間、次に20℃付近の温度で15時間後、反応媒体を減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させる。残留物をエタノールで取り、混合物を真空下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させる。その操作を2回繰り返し、得られた泡状物をジイソプロピルエーテル中で磨砕する。生成した沈澱を濾過し、真空乾燥して(2.7kPa)、1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩63mgをベージュ固体の形態で得る。
1−(1−メチルピロリジン−3−イル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩
1−(1−メチルピロリジン−3−イル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール165mgの酢酸エチル(2cm3)中混合物にメタノール数滴を加えて媒体を可溶化し、これを冷却して0℃としてから、3M塩酸の酢酸エチル溶液5cm3を加える。反応媒体を0℃で5分間攪拌し、放置して20℃付近の温度に戻し、再度この温度で20分間攪拌してから、減圧下に濃縮する(2.7kPa)。粗生成物を真空ポンプで乾燥して(10〜3kPa)、1−(1−メチル−ピロリジン−3−イル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩160mgを非常に吸湿性の固体の形態で得る。LCMS(エレクトロスプレー):m/z244(MH+)。
1−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩
3−ベンジルオキシ−1−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール200mgおよびスパーテル先端分の10%パラジウム/活性炭のエタノール(6cm3)懸濁液を、20℃付近の温度で160MPa(1600mbar)の気圧下に3時間30分水素化する。反応媒体を塩化メチレン/メタノール混合物で取り、クラルセル(clarcel)で濾過する。濾液を減圧下に(2.7kPa)濃縮して乾固させて、1−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール120mgを結晶化生成物の形態で得る。第二のバッチの1−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール100mgを、3−ベンジルオキシ−1−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール140mgを用いる以外は同じ方法に従って製造する。
1−(ピロリジン−3−イル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩
3−ベンジルオキシ−4−フェニル−1−(ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール・2塩酸塩608mgおよび10%パラジウム/活性炭60mgのエタノール(18cm3)懸濁液を、20℃付近の温度で130MPa(1300mbar)の気圧下に3時間水素化する。反応媒体をメタノールで希釈し、ハイフロスーパーセル(hyflosupercel)で濾過し、メタノールで洗う。濾液を減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して、白色粉末365mgを得る。この反応粗取得物を還流下のエタノール20cm3から再結晶する。得られた溶液を20℃付近の温度に戻し、氷浴に浸漬する。得られる結晶を低温条件下にイエナフィルターで濾過し、エタノールと次にエチルエーテルの順で洗い、真空乾燥して(13kPa)、1−(ピロリジン−3−イル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール・2塩酸塩185mgを白色粉末の形態で得る。LCMS(エレクトロスプレー):m/z230(MH+)。
1−[(1−メチルピロリジン−2−(S)−イル)メチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール
3−ベンジルオキシ−1−[(1−メチルピロリジン−2−(S)−イル)メチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール263mgの(2cm3)エタノール溶液に、4M塩酸溶液3.75cm3を加える。反応媒体を還流下に7時間攪拌し、減圧下に濃縮する。得られたスミレ色油状物をイソプロパノール10cm3で3回取り、減圧下に溶媒留去して乾固させて、スミレ色樹脂状物259mgを得る。この樹脂状物をエタノール0.6cm3および1,4−ジオキサン3cm3の混合液に溶かす。4M水素クロライドの1,4−ジオキサン溶液0.665cm3を加え、室温で攪拌した後、媒体を減圧下に40℃で濃縮する。残留物を水10cm3に溶かし、得られた溶液を塩化メチレンで洗浄し(1cm3で3回)、炭酸ナトリウムを加えることでpH9〜10とする。塩化メチレンで抽出した後、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、35℃で減圧下に濃縮する。得られた淡ピンク固体(124mg)を熱条件下にエタノールから再結晶して、1−[(1−メチルピロリジン−2−(S)−イル)メチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール73mgを白色固体の形態で得る。LCMS(エレクトロスプレー):m/z258(MH+)。
4−フェニル−1−ピロリジン−3−イルメチル−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩
1−(1−ベンジルピロリジン−3−イルメチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩163.5mgのメタノール(5cm3)溶液、ギ酸アンモニウム139.4mgおよび10%パラジウム/活性炭10mgを、磁気攪拌子を取り付けたマイクロ波オーブン用リアクタに加える。管を密閉し、マイクロ波装置に60秒間、100℃の温度で、1.05MPa(10.5バール)の圧力下に入れる。反応媒体をアコディスク(Acodisc)GHPポリプロ(Polypro)(PALL)で濾過し、メタノールで洗う。濾液を減圧下に濃縮して乾固させてガム状物を得て、これをエタノールで固化させる。こうして白色粉末40mgが得られる。この操作を上記のエタノール性濾液で繰り返し、2つのバッチを合わせた後に、白色粉末52mgを得る。最終的なエタノール性濾液を再度濃縮して乾固させ、得られた残留物を水10cm3で取る。溶液を冷却し、次に終夜凍結乾燥する。各種バッチを合わせて、4−フェニル−1−ピロリジン−3−イルメチル−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩80mgを白色粉末の形態で得る。1H NMRスペクトラム(300MHz、(CD3)2SO−d6、δ(ppm)):1.66(m、1H);1.99(m、1H);2.73(m、1H);2.92(m、1H);3.02〜3.25(m、2H);4.01(d、J=7.0Hz、2H);7.12(広いt、J=7.5Hz、1H);7.32(広いt、J=7.5Hz、2H);7.65(広いd、J=7.5Hz、2H);7.99(s、1H);8.36(広いs、1H);6.70〜8.70(非常に非常に広いm、1H)。質量分析スペクトラム(EI):m/z244+(M+H)+。
1−((2R)−1−メチルピロリジン−2−イルメチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール
3−ベンジルオキシ−1−((2R)−1−メチルピロリジン−2−イルメチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール211mgのエタノール(1.5cm3)溶液に、6N塩酸2.89cm3を加える。反応媒体を110℃で5時間30分攪拌してから、減圧下に濃縮して乾固させる。残留物をイソプロパノールで取り、濃縮して乾固させて、泡状物136mgを得る。これを熱条件下に最小量のエタノールから結晶化する。終夜冷却後、結晶化は生じていない。残留物を水5cm3で取り、塩化メチレン1cm3で3回抽出し、固体炭酸ナトリウムでpH9〜10とする。水相を再度塩化メチレンで3回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させて、生成物100mgを得る。これを最小量のエタノールから再結晶する。生成物を冷蔵庫に終夜放置し、濾過し、乾燥させた後に、1−((2R)−1−メチルピロリジン−2−イルメチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール58mgを、白色固体の形態で得る。1H NMRスペクトラム(400MHz、AcOH−d41滴を含む(CD3)2SO−d6、δ(ppm)):1.62〜2.00(m、4H);2.42(s、3H);3.02(m、1H);3.21(m、2H);3.96(dd、J=7.0および14.0Hz、1H);4.13(dd、J=5.5および14.0Hz、1H);7.13(広いt、J=7.5Hz、1H);7.33(広いt、J=7.5Hz、2H);7.65(広いd、J=7.5Hz、2H);7.97(s、1H)。質量分析スペクトラム(EI):258(+)=(M+H)(+)。
4−フェニル−1−(ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩
3−ベンジルオキシ−4−フェニル−1−(ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾール塩酸塩130mgおよび10%パラジウム/活性炭13mgのエタノール(4cm3)懸濁液を、20℃付近の温度で150MPa(1500mbar)の気圧下にて3時間水素化する。反応媒体を80/20体積比塩化メチレン/メタノールの混合液15cm3で取り、クラルセル(Clarcel)で遠心濾過し、80/20体積比塩化メチレン/メタノール混合物10cm3で2回洗浄する。濃縮して乾固させた後、結晶生成物を酢酸エチル5cm3で取り、遠心濾過し、酢酸エチル0.5cm3で2回取って、4−フェニル−1−(ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩70mgを結晶生成物の形態で得る。
1−(1−メチルピペリジン−2−イルメチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩
3−ベンジルオキシ−1−(1メチルピペリジン−2−イルメチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール610mgの酢酸エチル(12cm3)および4M塩化水素含有酢酸エチル溶液(6cm3)中の溶液を、20℃付近の温度で15分間攪拌する。減圧下に濃縮して乾固させた後、3−ベンジルオキシ−1−(1−メチルピペリジン−2−イルメチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール塩酸塩669mgを得る。この生成物を直ちに再度反応させる。前述の塩酸塩669mgおよび10%パラジウム/活性炭66mgのエタノール(15cm3)懸濁液を、20℃付近の温度で150MPa(1500mbar)の気圧下に3時間水素化する。反応媒体を80/20塩化メチレン/メタノールの混合液25cm3で取り、クラルセルで遠心濾過する。濃縮して乾固させた後、得られた生成物を水20cm3に溶かし、凍結乾燥して、1−(1−メチルピペリジン−2−イルメチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩500mgを得る。1H NMRスペクトラム(300MHz、(CD3)2SO−d6、温度353K、δ(ppm)):1.37〜1.87(m、6H);2.86(広いm、4H);3.32〜3.60(非常に広いm、2H);4.24(広いm、1H);4.50(広いm、1H);7.16(広いt、J=7.5Hz、1H);7.34(広いt、J=7.5Hz、2H);7.67(広いd、J=7.5Hz、2H);7.97(s、1H);10.0〜10.6(非常に広いm、2H)。質量分析スペクトラム(EI):m/z272+(M+H)+、m/z36+/38+HCl+。
1−(1−メチルアゼパン−3−イル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩
1−(1−メチルアゼパン−3−イル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩は、3−ベンジルオキシ−1−(1−メチルアゼパン−3−イル)−4−フェニル−1H−ピラゾール470mg、酢酸エチル10cm3、4M塩酸の酢酸エチル溶液5cm3と次に10%パラジウム/活性炭51mgおよびエタノール15cm3を用いる以外は、1−(1−メチルピペリジン−2−イルメチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩の製造に用いられるものと同じ方法に従って製造することができる。同じ処理条件に従って、1−(1−メチルアゼパン−3−イル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩400mgを得る。1H NMRスペクトラム(400MHz、(CD3)2SO−d6、温度343K、δ(ppm)):1.62〜2.32(m、6H);2.86(広いs、3H);2.92〜3.76(部分的にマスクされたm、4H);4.62〜4.92(非常に広いm、1H);7.15(広いt、J=7.5Hz、1H);7.33(広いt、J=7.5Hz、2H);7.65(広いd、J=7.5Hz、2H);7.93(広いs、1H);9.85〜10.3(広いm、1H);10.7〜11.4(非常に広いm、1H).質量分析スペクトラム(EI):m/z272+(M+H)+。
4−フェニル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩
3−ベンジルオキシ−4−フェニル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール・シュウ酸塩0.75g、12N塩酸5.9cm3およびエタノール5.9cm3を用いる以外は、本手順は、実施例38の場合と同様にして行う。混合物を100℃に近い温度で4時間加熱する。冷却して20℃に近い温度とした後、反応媒体をエタノールで取り、減圧下に(2kPa)濃縮して乾固させる。残留物をジイソプロピルエーテルおよびエタノールの混合液から沈澱させる。4−フェニル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩0.357gを白色固体の形態で得る。1H NMRスペクトラム(300MHz)−δ(ppm)、DMSO−d6中:1,40(m、1H);1.63〜1.87(m、5H);2.92(m、2H);3.36〜3.52(m、4H);4.43(t、J=6.5Hz、2H);7.14(tt、J=1.5および7.5Hz、1H);7.33(広いt、J=7.5Hz、2H);7.64(広いd、J=7.5Hz、2H);8.05(s、1H);10.35〜10.72(広いm、2H)。IRスペクトラム(KBr):2939;1606;1581;1520;1454;1444;1170;771;700;673および427cm−1。
本手順は、水素化ナトリウム(液体ワセリン中75質量%品)0.231g、1−(2−クロロ−エチル)ピペリジン塩酸塩0.715gおよび4−フェニルピラゾール0.4gを用いる以外は、実施例15の場合と同様にして行う。こうして0.832g4−フェニル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール・シュウ酸塩を白色結晶の形態で得る。
4−(チオフェン−2−イル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩
4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩0.15gおよびパラジウム/活性炭(10%)5mgのメタノール(15cm3)懸濁液を、オートクレーブ中3000kPaの水素圧下に、60℃の温度で20時間攪拌する。反応媒体をセライト(登録商標)で濾過し、メタノールで洗い、減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。残留物をジイソプロピルエーテルで磨砕する。現れた固体を濾過し、60℃の温度で真空乾燥(70Pa)した後、4−(チオフェン−2−イル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩0.1gを灰色粉末の形態で得て、これは180℃(分解を伴う)付近で融解する。1H NMRスペクトラム(300MHz)−δ(ppm)、DMSO−d6中:1.40(m、1H);1.62〜1.85(m、5H);2.82〜3.02(広いm、2H);3.30〜3.52(部分的にマスクされたm、4H);4.40(広いt、J=6.5Hz、2H);7.02(m、1H);7.19(m、1H);7.32(m、1H);7.93(広いs、1H);10.1〜10.65(広いm、2H)。IRスペクトラム、KBr:2952;2539;1605;1545;1455;1404;1175;969および697cm−1。
4−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩
本手順は、3−ベンジルオキシ−4−(3,4−ジクロロフェニル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール0.47g、12N塩酸3cm3およびエタノール10cm3を用いる以外は実施例38の場合と同様にして行う。混合物を100℃に近い温度で24時間加熱する。冷却して20℃に近い温度とした後、反応媒体をトルエン30cm3で3回、次にアセトン30cm3で3回、およびエタノールで取り、減圧下に(2kPa)濃縮して乾固させる。残留物をアセトン30cm3から沈澱させる。4−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩0.26gを白色様粉末の形態で得る。1H NMRスペクトラム(300MHz)−δ(ppm)、DMSO−d6中:1.32〜1.92(m、6H);2.85〜3.60(m、6H);4.36(広いm、2H);7.55〜7.68(m、2H);7.90(d、J=2.0Hz、1H);8.15(広いs、1H);9.35〜9.48(広いm、1H);10.8(広いs、1H)。IRスペクトラム、KBr:2945;2533;1604;1525;1448;1180;1028および806cm−1。
本手順は、水素化ナトリウム(液体ワセリン中75質量%)0.135g、1−(2−クロロエチル)−ピペリジン塩酸塩0.519gおよび3−ベンジルオキシ−4−(3,4−ジクロロフェニル)ピラゾール0.45gを用いる以外は実施例15の場合と同様にして行う。反応媒体中にて50℃で1時間、次に20℃で16時間加熱後、媒体を酢酸エチル150cm3および水150cm3で取る。有機相を沈降によって分離し、蒸留水100cm3で2回および飽和塩化ナトリウム水溶液100cm3で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。こうして3−ベンジルオキシ−4−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール0.6gを橙赤色様黄色油状物の形態で得る。1H NMRスペクトラム(400MHz)−δ(ppm)、DMSO−d6中:1.38(m、2H);1.48(m、4H);2.38(m、4H);2.68(t、J=6.5Hz、2H);4.07(t、J=6.5Hz、2H);5.33(s、2H);7.36(tt、J=1.5および7.5Hz、1H);7.41(広いt、J=7.5Hz、2H);7.51(d、J=7.5Hz、2H);7.57〜7.65(m、2H);7.88(d、J=2.5Hz、1H);8.21(m、1H)。質量分析スペクトラム(CI):m/z=430(MH+)基準ピーク。
本手順は、1−(トルエン−4−スルホニル)−3−ベンジルオキシ−4−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール0.3gおよび1Nフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液1.6cm3およびテトラヒドロフラン15cm3を用いる以外は実施例38の場合と同様にして行う。こうして3−ベンジルオキシ−4−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール0.2gを油状物の形態で得て、これは結晶化する。1H NMRスペクトラム(300MHz)−δ(ppm)、DMSO−d6中:5.35(s、2H);7.32〜7.46(m、3H);7.50(広いd、J=7.5Hz、2H);7.59(d、J=9.0Hz、1H);7.70(dd、J=2.5および9.0Hz、1H);7.95(d、J=2.5Hz、1H);8.23(s、1H);12.3(広いm、1H)。質量分析スペクトラム(EI):m/z=318(M+・)、m/z=91(C7H7 +)基準ピーク。
本手順は、1−(トルエン−4−スルホニル)−3−ベンジルオキシ−4−ヨード−1H−ピラゾール0.3g、3,4−ジクロロフェニルボロン酸2.29g、リン酸3カリウム2.547gおよびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0.421gのジメトキシエタン(40cm3)を用いる以外は実施例38の場合と同様にして行う。50kPaの窒素圧下に酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合液(5/95、次に10/90体積比)を溶離液とするシリカゲルのカラムでの(粒径20〜45μ;直径4cm;高さ60cm)クロマトグラフィーによる精製後、分画9〜12を合わせ、減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。こうして3−ベンジルオキシ−1−(トルエン−4−スルホニル)−4−(3,4−ジクロロフェニル)−1H−ピラゾール0.3gを白色粉末の形態で得る。質量分析スペクトラム(EI):m/z=472(M+・)、m/z=317[(M−C7H7SO2)+]、m/z=91(C7H7 +)基準ピーク。
4−(4−ブロモフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール
本手順は、3−ベンジルオキシ−4−(4−ブロモフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール0.32g、12N塩酸3cm3およびエタノール10cm3を用いる以外は実施例38の場合と同様にして行う。混合物を100℃に近い温度で20分間加熱する。冷却して20℃に近い温度とした後、反応媒体を5回アセトン30cm3で取る。減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させた後、残留物をジイソプロピルエーテル30cm3で磨砕し、酢酸エチルと次に酢酸エチルおよびメタノールの混合液(95/5、次に90/10、次に80/20体積比)を溶離液とする50kPaの窒素圧下にシリカゲルのカラム(粒径:20〜45μ;直径2cm;高さ20cm)でのクロマトグラフィーによって精製する。分画10〜28を合わせ、減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。こうして4−(4−ブロモフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール0.11mgを白色粉末の形態で得る。1H NMRスペクトラム(300MHz)−δ(ppm)、DMSO−d6中:1.32〜1.55(m、6H);2.39(m、4H);2.65(t、J=6.5Hz、2H);4.00(t、J=6.5Hz、2H);7.50(広いd、J=8.5Hz、2H);7.62(広いd、J=8.5Hz2H);7.96(s、1H);10.3〜10.50(広いm、1H)。IRスペクトラム、KBr:2941;1631;1601;1529;1173;1007;824および510cm−1。
本手順は、水素化ナトリウム(液体ワセリン中75質量%品)2.77g、1−(2−クロロエチル)ピペリジン塩酸塩1.063gおよび3−ベンジルオキシ−4−(4−ブロモフェニル)ピラゾール0.95gを用いる以外は実施例15の場合と同様にして行う。反応媒体を50℃で1時間加熱後、媒体を冷却して20℃に近い温度とし、酢酸エチル300cm3および水300cm3で取る。有機相を沈降によって分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。残留物を、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合液(5/95、次に10/95体積比)を溶離液とする50kPaの窒素圧下にシリカゲルのカラム(粒径20〜45μ;直径3cm;高さ40cm)でのクロマトグラフィーによって精製する。分画19〜35を合わせ、減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。こうして、3−ベンジルオキシ−4−(4−ブロモフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール0.32gを無色油状物の形態で得る。1H NMRスペクトラム(300MHz)−δ(ppm)、DMSO−d6中:1.34〜1.53(m、6H);2.38(m、4H);2.68(t、J=6.5Hz、2H);4.07(t、J=6.5Hz、2H);5.32(s、2H);7.32〜7.55(m、7H);7.60(広いd、J=8.5Hz、2H);8.10(s、1H)。質量分析スペクトラム(ES):m/z=440(MH+)基準ピーク。
本手順は、1−(トルエン−4−スルホニル)−3−ベンジルオキシ−4−(4−ブロモフェニル)−1H−ピラゾール1.5gおよび1Nフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液7.1cm3およびテトラヒドロフラン50cm3を用いる以外は実施例38の場合と同様にして行う。こうして3−ベンジルオキシ−4−(4−ブロモフェニル)−1H−ピラゾール0.93gを白色様粉末の形態で得る。1H NMRスペクトラム(400MHz)−δ(ppm)、DMSO−d6中:5.34(s、2H);7.35(tt、J=1.5および7.5Hz、1H);7.41(広いt、J=7.5Hz、2H);7.47〜7.54(m、4H);7.66(m、2H);8.13(s、1H);12.2(広いm、1H)。質量分析スペクトラム(EI):m/z=328(M+・)、m/z=91(C7H7 +)基準ピーク。
本手順は、1−(トルエン−4−スルホニル)−3−ベンジルオキシ−4−ヨード−1H−ピラゾール1.817g、4−ブロモフェニルボロン酸2.41g、リン酸3カリウム2.54gおよびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0.421gのジメトキシエタン(40cm3)溶液を用いる以外は実施例38の場合と同様にして行う。50kPaの窒素圧下に酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合液(5/95体積比)を溶離液とするシリカゲルのカラム(粒径20〜45μ;直径4cm;高さ60cm)でのクロマトグラフィーによる精製後、分画15〜30を合わせ、減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。こうして3−ベンジルオキシ−1−(トルエン−4−スルホニル)−4−(4−ブロモフェニル)−1H−ピラゾール1.5gを黄色油状物の形態で得て、これは結晶化する。1H NMRスペクトラム(300MHz)−δ(ppm)、DMSO−d6中、77%の混合物:2.42(s、3H);5.33(s、2H);7.33〜7.50(m、7H);7.59(広いd、J=8.5Hz、2H);7.72(広いd、J=8.5Hz、2H);7.84(m、2H);8.86(s、1H)。質量分析スペクトラム(EI):m/z=48(M+・)、m/z=327[(M−C7H7SO2)+]、m/z=91(C7H7 +)、基準ピーク。
4−(1H−インドール−5−イル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール
3−ベンジルオキシ−4−(1H−インドール−5−イル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール0.5g、ギ酸アンモニウム0.5gおよびパラジウム/活性炭(10%)0.5gの(50cm3)エタノール中混合物を、不活性雰囲気下に70℃に近い温度で30分間攪拌する。反応媒体を冷却して20℃に近い温度とし、セライト(登録商標)で濾過し、エタノールで洗い、減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。残留物を、塩化メチレンおよび2Nアンモニア含有メタノール溶液の混合液(90/10体積比)を溶離液とするシリカ(粒径20〜40μm)のカートリッジで精製する。4−(1H−インドール−5−イル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール0.258gをフレーク状白色固体の形態で得る。1H NMRスペクトラム(300MHz)−δ(ppm)、DMSO−d6中:1.33〜1.55(m、6H);2.40(m、4H);2.66(t、J=6.5Hz、2H);4.00(t、J=6.5Hz、2H);6.39(広いt、J=2.5Hz、1H);7.27〜7.40(m、3H);7.81(m、2H);10.05(広いs、1H);10.95(広いm、1H)。IRスペクトラム、KBr:3265;2944;1593;1524;1242;1184;1044;891;803;762;725および437cm−1。質量分析スペクトラム(EI):m/z=310(M+・)、m/z=98(C6H12N+)基準ピーク。
本手順は、3−ベンジルオキシ−4−ブロモ−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール3.39g、5−インドリルボロン酸3.14g、炭酸カリウム3.87g、テトラキス−(トリフェニル)ホスフィンパラジウム1.2gのトルエン(70cm3)および(20cm3)エタノール溶液を用いる以外は実施例37の場合と同様にして行う。塩化メチレンおよびメタノールの混合液(95/5体積比)を溶離液とするシリカ(粒径20〜40μm)のカートリッジで2回精製後、3−ベンジルオキシ−4−(1H−インドール−5−イル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール2.17gをベージュ油状物の形態で得る。これは結晶化する。1H NMRスペクトラム(300MHz)−δ(ppm)、DMSO−d6中:1.33〜1.55(m、6H);2.32〜2.50(広いm、4H);2.72(広いm、2H);4.10(t、J=6.5Hz、2H);5.32(s、2H);6.39(広いt、J=2.5Hz、1H);7.29〜7.46(m、6H);7.52(広いd、J=8.5Hz、2H);7.81(広いs、1H);7.93(s、1H);11.0(広いm、1H)。
4−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール
本手順は、3−ベンジルオキシ−4−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール0.592g、12N塩酸3.65cm3およびエタノール4cm3を用いる以外は実施例38の場合と同様にして行う。混合物を100℃に近い温度で2時間加熱する。冷却して20℃に近い温度とした後、反応媒体をエタノールで取り、減圧下に(2kPa)濃縮して乾固させる。残留物をジイソプロピルエーテルから沈澱させ、塩化メチレンおよび2Nアンモニア含有メタノール溶液の混合液(90/10体積比)を溶離液とするシリカ(粒径20〜40μm)のカートリッジで精製する。4−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール0.068gを黄色粉末の形態で得る。1H NMRスペクトラム(300MHz)−δ(ppm)、DMSO−d6中:1.33〜1.53(m、6H);2.37(m、4H);2.62(t、J=6.5Hz、2H);3.99(t、J=6.5Hz、2H);6.93(d、J=3.5Hz、1H);7.10(d、J=3.5Hz、1H);7.85(s、1H);10.45〜10.75(非常に広いm、1H)。IRスペクトラム、KBr:2938;1593;1536;1471;1173;981;798;758および496cm−1。質量分析スペクトラム(EI):m/z=355(M+・)、m/z=98(C6H12N+)基準ピーク。
本手順は、水素化ナトリウム(液体ワセリン中75質量%)0.154g、1−(2−クロロエチル)−ピペリジン塩酸塩477gおよび3−ベンジルオキシ−4−(5−ブロモチオフェン−2−イル)ピラゾール0.62gのジメチルホルムアミド(13cm3)溶液を用いる以外は実施例15の場合と同様にして行う。20℃に近い温度で1時間攪拌後、媒体を酢酸エチル50cm3および水50cm3で取る。有機相を沈降によって分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液50cm3で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。残留物をアセトン10cm3およびシュウ酸170mgのアセトン(2cm3)溶液で取る。沈澱を焼結ガラスで濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥し、塩化メチレンおよびメタノールの混合液(95/5、次に90/10体積比)を溶離液とするシリカ(粒径20〜40μm)のカートリッジで精製する。こうして、3−ベンジルオキシ−4−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール・シュウ酸塩0.716gを黄色粉末の形態で得る。1H NMRスペクトラム(300MHz)−δ(ppm)、DMSO−d6中:1.48(m、2H);1.65(m、4H);2.86〜3.00(広いm、4H);3.25(広い部分的にマスクされたm、2H);4.30(広いt、J=6.5Hz、2H);5.32(s、2H);7.01(d、J=3.5Hz、1H);7.15(d、J=3.5Hz、1H);7.32〜7.54(m、5H);8.09(s、1H)。IRスペクトラム、KBr:2948;2536;1724;1641;1595;1532;1498;1451;1363;1173;1008;795および702cm−1。質量分析スペクトラム(EI):m/z=445(M+・)、m/z=98(C6H12N+)基準ピーク。
本手順は、1−(トルエン−4−スルホニル)−3−ベンジルオキシ−4−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−1H−ピラゾール1.1gおよび1Nフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液5cm3およびテトラヒドロフラン40cm3を用いる以外は実施例38の場合と同様にして行う。塩化メチレンおよびアセトンの混合液(95/5体積比)を溶離液とするシリカ(粒径20〜40μm)のカートリッジで精製後、3−ベンジルオキシ−4−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−1H−ピラゾール0.624gを黄色固体の形態で得る。IRスペクトラム、KBr:3193;1599;1503;1438;1362;1238;1023;795;731;694および496cm−1。質量分析スペクトラム(EI):m/z=334(M+・)、m/z=91(C7H7 +)基準ピーク。
本手順は、1−(トルエン−4−スルホニル)−3−ベンジルオキシ−4−ヨード−1H−ピラゾール1g、5−ブロモチオフェン−2−イルボロン酸1.32g、炭酸カリウム1.22gおよびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム309mgのトルエン(20cm3)およびエタノール(5cm3)溶液を用いる以外は実施例38の場合と同様にして行う。酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合液(10/90体積比)を溶離液とするシリカ(粒径20〜40μm)のカートリッジで精製後、1−(トルエン−4−スルホニル)−3−ベンジルオキシ−4−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−1H−ピラゾール0.85gを橙赤色ガム状物の形態で得る。IRスペクトラム、CCl4:1597;1527;1494;1391;1190;1179;1096;1081;695;671;595および540cm−1。質量分析スペクトラム(CI):m/z=489(M+)、m/z=263(HPPh3)基準ピーク。
2−[1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ベンズアミド
4−(4−シアノフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール・シュウ酸塩0.373gおよび0.1N水酸化ナトリウム11cm3の塩化メチレン(20cm3)溶液を20℃に近い温度で15分間攪拌する。有機相を沈降によって分離し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。残留物をトルエン11cm3で取る。カリウムトリメチルシラノレート0.287gを加え、反応媒体を溶媒の還流下に6時間30分加熱する。混合物を冷却して20℃に近い温度とし、酢酸エチル40cm3および水40cm3で取る。有機相を沈降によって分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。残留物を、塩化メチレンおよび2Nアンモニア含有メタノール溶液の混合液(95/5体積比)を溶離液とするシリカ(粒径20〜40μm)のカートリッジで精製する。2−[1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ベンズアミド0.081gを白色固体の形態で得て、これは168℃で融解する。
本手順は、水素化ナトリウム(液体ワセリン中75質量%品)0.098g、1−(2−クロロエチル)ピペリジン塩酸塩0.305gおよび4−(4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール0.2gを用いる以外は実施例15の場合と同様にして行う。こうして4−(4−シアノ−フェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール・シュウ酸塩0.373gを白色粉末の形態で得る。
本手順は、1−(トルエン−4−スルホニル)−4−(4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール0.613gおよび1Nフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液3.8cm3およびテトラヒドロフラン30cm3を用いる以外は実施例38の場合と同様にして行う。塩化メチレンおよびアセトンの混合液(90/10体積比)を溶離液とするシリカ(粒径20〜40μm)のカートリッジで精製後、4−(4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール0.202gを白色固体の形態で得る。1H NMRスペクトラム(300MHz)−δ(ppm)、DMSO−d6中:7.43(m、1H);7.69〜7.80(m、2H);7.88(m、1H);8.00〜8.30(広いm、2H);13.3(広いm、1H)。IRスペクトラム、KBr:3153;2966;2218;1601;1516;1347;1044;949;763;656および501cm−1。質量分析スペクトラム(EI):m/z=169(M+・)基準ピーク、m/z=142[(M−CHN)+]、m/z=115[(m/z=142−CHN)+]。
本手順は、1−(トルエン−4−スルホニル)−4−トリブチルスタンナニル−1H−ピラゾール0.943g、2−シアノ−1−ヨードベンゼン0.43g、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム84mgおよびトリス(トリフリル)ホスフィン77mgのジオキサン(11cm3)溶液を用いる以外は3−ベンジルオキシ−4−(5−クロロチオフェン−1−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−1H−ピラゾールの製造についての実施例41の場合と同様にして行う。シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液(90/10、次に80/20、次に50/50体積比)を溶離液とするシリカ(粒径20〜40μm)のカートリッジで精製後、1−(トルエン−4−スルホニル)−4−(4−シアノフェニル)−1H−ピラゾール0.613gを橙赤色−黄色ペースト状固体の形態で得る。1H NMRスペクトラム(400MHz)−δ(ppm)、DMSO−d6中:2.42(s、3H);7.50〜7.58(m、3H);7.78(dt、J=1.5および8.0Hz、1H);7.84(広いd、J=8.0Hz、1H);7.93〜7.98(m、3H);8.38(d、J=1.0Hz、1H);8.98(d、J=1.0Hz、1H)。IRスペクトラム、KBr:2225;1382;1192;1176;1091;1051;812;761;702;679;664;593および541cm−1。質量分析スペクトラム(EI):m/z=323(M+・)、m/z=259[(M−SO2)+・]、m/z=91(C7H7 +)基準ピーク。
本手順は、1−(トルエン−4−スルホニル)−4−ヨード−1H−ピラゾール1.5g、1,1,1,2,2,2−ヘキサブチルジスタンナン2.65cm3、二酢酸パラジウム58mgおよびトリフェニルホスフィン136mgのDMF(20cm3)溶液を用いる以外は3−ベンジルオキシ−1−(トルエン−4−スルホニル)−4−トリブチルスタンナニル−1H−ピラゾールの製造についての実施例41の場合と同様にして行う。シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液(95/5体積比)を溶離液とするシリカ(粒径20〜40μm)のカートリッジで2回精製後、1−(トルエン−4−スルホニル)−4−トリブチルスタンナニル−1H−ピラゾール0.743gを無色油状物の形態で得る。IRスペクトラム、CH2Cl2:2959;2925;2873;2854;1378;1175;1064;957;673;594および543cm−1。質量分析スペクトラム(EI):m/z=511(M+・)、m/z=455[(M−C4H8)+・]基準ピーク、m/z=399[(m/z=455−C4H8)+・]、m/z=343[(m/z=399−C4H8)+・]、m/z=91(C7H7 +)。
4−(2−ヒドロキシフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール塩酸塩
4−(2−メトキシフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール・シュウ酸塩0.582gの塩化メチレン(12cm3)溶液を不活性雰囲気下に攪拌しながら、冷却して−78℃に近い温度とする。三臭化ホウ素4.3cm3を加え、攪拌を−70℃に近い温度で4時間、20℃に近い温度で15時間続ける。反応媒体を10cm3水で取る。有機相を沈降によって分離し、pH8〜8.4(リファン紙)が得られるまで1N水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、水20cm3で取る。有機相を沈降によって分離し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。残留物をジイソプロピルエーテルから沈澱させる、沈澱を、塩化メチレンおよびメタノールの混合液(90/10体積比)を溶離液とするシリカ(粒径20〜40μm)のカートリッジで精製する。得られたガム状物を、1N塩化水素含有ジエチルエーテル溶液で取る。4−(2−ヒドロキシフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール塩酸塩0.172gをピンク粉末の形態で得る。1H NMRスペクトラム(300MHz)−δ(ppm)、DMSO−d6中:1.30〜1.82(広いm、6H);2.38〜3.62(非常に広いm、6H);4.22〜4.60(広いm、2H);6.82(dt、J=1.5および8.0Hz、1H);6.92(広いd、J=8.0Hz、1H);7.03(dt、J=1.5および8.0Hz、1H);7.54(dd、J=1.5および8.0Hz、1H);7.98(広いs、1H);8.23(広いs、1H);9.05〜9.45(非常に広いm、1H);9.76(広いs、1H)、IRスペクトラム、KBr:3144;2938;2539;1560;1461;1351;1282;1238;1111;954;856;747および478cm−1。質量分析スペクトラム(EI):m/z=271(M+・)、m/z=98[C6H12N+]基準ピーク。
本手順は、水素化ナトリウム(液体ワセリン中75質量%品)0.22mg、1−(2−クロロエチル)−ピペリジン塩酸塩0.681gおよび4−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール0.46mgを用いる以外は実施例15の場合と同様にして行う。こうして4−(2−メトキシ−フェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール・シュウ酸塩0.582gを白色固体の形態で得る。1H NMRスペクトラム(300MHz)−δ(ppm)、DMSO−d6中、50%の混合物について:1.50(m、2H);1.62〜1.75(広いm、4H);2.88〜3.09(m、4H);3.15(t、J=6.5Hz、2H);3.89(s、3H);4.52(t、J=6.5Hz、2H);6.99(広いt、J=8.0Hz、1H);7.10(広いd、J=8.0Hz、1H);7.23(dt、J=1.5および8.0Hz、1H);7.63(dd、J=1.5および8.0Hz、1H);8.01(広いs、1H);8.23(広いs、1H)。IRスペクトラム、KBr:2948;2537;1719;1635;1493;1246;1184;1028;952;756;721;704および497cm−1。質量分析スペクトラム(CI):m/z=281(MH+)基準ピーク、m/z=148(M′H+)。
本手順は、1−(トルエン−4−スルホニル)−4−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール1.08gおよび1Nフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液7.3cm3およびテトラヒドロフラン58cm3を用いる以外は実施例38の場合と同様にして行う。塩化メチレンおよびメタノールの混合液(90/10体積比)を溶離液とするシリカ(粒径20〜40μm)のカートリッジで精製後、4−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール0.463gをオフホワイト固体の形態で得る。1H NMRスペクトラム(300MHz)−δ(ppm)−DMSO−d6中:3.89(s、3H);6.97(dt、J=1.5および8.5Hz、1H);7.06(広いd、J=8.5Hz、1H);7.21(m、1H);7.63(dd、J=1.5および8.5Hz、1H);7.85〜8.20(非常に広いm、2H);12.9(広いm、1H)。IRスペクトラム、KBr:3156;2936;2832;1569;1488;1466;1263;1247;1148;1027;950;753;661および628cm−1。質量分析スペクトラム(EI):m/z=174(M+・)基準ピーク、m/z=159[(M−CH3)+]、m/z=131[(m/z=159−CO)+]。
本手順は、1−(トルエン−4−スルホニル)−4−ヨード−1H−ピラゾール1.5g、2−メトキシフェニルボロン酸1.31g、炭酸カリウム1.74gおよびジクロロビス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム0.605gのトルエン(30cm3)およびエタノール(7.5cm3)溶液を用いる以外は実施例38の場合と同様にして行う。酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合液(20/80体積比)を溶離液とするシリカ(粒径20〜40μm)のカートリッジで精製後、1−(トルエン−4−スルホニル)−4−(2−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール1.081gを橙赤色ガム状物の形態で得る。1H NMRスペクトラム(300MHz)−δ(ppm)、DMSO−d6中:2.41(s、3H);3.92(s、3H);7.01(dt、J=1.5および8.5Hz、1H);7.13(広いd、J=8.5Hz、1H);7.33(m、1H);広いd、J=8.5Hz、2H);7.73(dd、J=1.5および8.5Hz、1H);7.93(広いd、J=8.5Hz、2H);8.41(広いs、1H);8.72(広いs、1H)。IRスペクトラム、KBr:2835;1497;1371;1177;1097;1039;1023;950;753;681;598および550cm−1。質量分析スペクトラム(EI):m/z=328(M+・)基準ピーク、m/z=264[(M−SO2)+・]、m/z=173[(M−C7H7SO2)+]、m/z=91(C7H7 +)。
4−(1H−インドール−5−イル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール
本手順は、4−ヨード−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール1.22g、1H−インドール−5−イルボロン酸1.93g、リン酸3カリウム2.547g、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0.421gのジメトキシエタン(50cm3)溶液を用いる以外は実施例38の場合と同様にして行う。50kPaの窒素圧下に酢酸エチルおよびメタノールの混合液(95/5、次に90/10体積比)を溶離液とするシリカゲルのカラム(粒径20〜45μm;直径3cm;高さ60cm)でのクロマトグラフィーによる精製後、分画18〜30を合わせ、減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。そうして4−(1H−インドール−5−イル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール0.23gを白色様粉末の形態で得る。1H NMRスペクトラム(300MHz)−δ(ppm)、DMSO−d6中:1.34〜1.56(m、6H);2.41(m、4H);2.72(t、J=6.5Hz、2H);4.22(t、J=6.5Hz、2H);6.41(m、1H);7.27〜7.40(m、3H);7.71(m, 1H);7.80(d、J=1.0Hz、1H);8.06(広いs、1H);11.0(広いm、1H)。
本手順は、水素化ナトリウム(液体ワセリン中75質量%品)4.94g、1−(2−クロロエチル)ピペリジン塩酸塩19gおよび4−ヨードピラゾール10gを用いる以外は実施例15の場合と同様にして行う。20℃に近い温度で16時間攪拌後、反応媒体を酢酸エチル1000cm3および水1000cm3で取る。有機相を沈降によって分離し、水1000cm3および飽和塩化ナトリウム水溶液500cm3で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。残留物を。50kPaの窒素圧下に酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合液(30/70体積比)および次に酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルのカラム(粒径20〜45μm;直径6cm;高さ60cm)でのクロマトグラフィーによって精製する。分画16〜20を合わせ、減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。こうして、4−ヨード−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール8.2gを明黄色油状物の形態で得る。1H NMRスペクトラム(300MHz)−δ(ppm)、DMSO−d6中:1.34〜1.52(m、6H);2.36(m、4H);2.64(t、J=6.5Hz、2H);4.22(t、J=6.5Hz、2H);7.51(広いs、1H);7.92(広いs、1H)。質量分析スペクトラム(CI):m/z=306(MH+)基準ピーク。
4−(4−メチルフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩
本手順は、3−ベンジルオキシ−4−(4−メチルフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール0.63g、12N塩酸4.8cm3およびエタノール4.8cm3を用いる以外は実施例38の場合と同様にして行う。混合物を100℃に近い温度で4時間加熱する。20℃に近い温度まで冷却後、反応媒体をエタノールで取り、減圧下に(2kPa)濃縮して乾固させる。残留物を、ジイソプロピルエーテルから沈澱させる。こうして4−(4−メチルフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩0.385gを白色固体の形態で得る。1H NMRスペクトラム(300MHz)−δ(ppm)、DMSO−d6中:1.40(m、1H);1.63〜1.87(m、5H);2.30(s、3H);2.82〜3.02(広いm、2H);3.27〜3.53(m、4H);4.38(広いt、J=6.5Hz、2H);7.15(広いd、J=8.5Hz、2H);7.54(広いd、J=8.5Hz、2H);7.98(s、1H);10.05(非常に広いm、1H);10.4(広いm、1H)。IRスペクトラム、KBr:2941;2646;1597;1534;1447;1179;1010;818;627および515cm−1。質量分析スペクトラム(EI):m/z=285(M+・)、m/z=98(C6H12N+)基準ピーク。
本手順は、水素化ナトリウム(液体ワセリン中75質量%品)0.123g、1−(2−クロロエチル)ピペリジン塩酸塩0.38gおよび3−ベンジルオキシ−4−(4−メチル−フェニル)ピラゾール0.39gを用いる以外は実施例15の場合と同様にして行う。こうして3−ベンジルオキシ−4−(4−メチルフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール・シュウ酸塩0.632gを白色粉末の形態で得る。IRスペクトラム、KBr:2931;2639;2543;1719;1618;1580;1519;1452;1279;1180;818;721および500cm−1。質量分析スペクトラム(CI):m/z=376(MH+)基準ピーク。
本手順は、1−(トルエン−4−スルホニル)−3−ベンジルオキシ−4−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール0.8gおよび1Nフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液4cm3およびテトラヒドロフラン40cm3を用いる以外は実施例38の場合と同様にして行う。こうして3−ベンジルオキシ−4−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール0.397gを白色粉末の形態で得る。IRスペクトラム、KBr:3187;2980;1586;1498;1450;1380;1233;1043;814;737;695および514cm−1。質量分析スペクトラム(EI):m/z=264(M+・)、m/z=186[(M−C6H6)+・]、m/z=91(C7H7 +)基準ピーク。
本手順は、1−(トルエン−4−スルホニル)−3−ベンジルオキシ−4−ヨード−1H−ピラゾール1g、4−メチルフェニルボロン酸0.898g、炭酸カリウム0.913gおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム0.331gのトルエン(13cm3)、エタノール(3cm3)および水(3.3cm3)溶液を用いる以外は実施例38の場合と同様にして行う。こうして3−ベンジルオキシ−1−(トルエン−4−スルホニル)−4−(4−メチル−フェニル)−1H−ピラゾール0.817gを、ピンク様−ベージュ綿状固体の形態で得る。IRスペクトラム、KBr:1589;1485;1377;1191;1179;1098;813;702;672;580および538cm−1。質量分析スペクトラム(EI):m/z=418(M+・)、m/z=263[(M−C7H7SO2)+]、m/z=91(C7H7 +)基準ピーク。
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール
本手順は、1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−ヨード−1H−ピラゾール1g、1H−インドール−5−イルボロン酸0.797g、炭酸カリウム1.026g、ジクロロビス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム0.463gの(30cm3)トルエン、エタノール(6cm3)および水(3cm3)溶液を用いる以外は実施例38の場合と同様にして行う。50kPaの窒素圧下に酢酸エチルと次に酢酸エチルおよびメタノールの混合液(95/5、次に90/10、次に80/20体積比)を溶離液とするアルミナCTB1カラムでのクロマトグラフィーによる精製後、分画97〜110を合わせ、減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。残留物を酢酸エチル5cm3およびジイソプロピルエーテル25cm3の混合液から沈澱させる。こうして1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール0.18gを黄色粉末の形態で得る。1H NMRスペクトラム(300MHz)−δ(ppm)、DMSO−d6中:1.34(m、1H);1.53〜1.75(m、3H);2.13(m、1H);2.67〜2.81(m、3H);3.02(m、1H);3.26(部分的にマスクされたm、1H);3.49(m、1H);4.44(m、1H);6.40(m、1H);7.29〜7.41(m、3H);7.75(広いs、1H);7.87(広いs、1H);8.22(広いs、1H);11.0(広いm、1H)。IRスペクトラム、KBr:3113;2939;1587;1454;1362;1165;1058;976;881;792;729;619および435cm−1。質量分析スペクトラム(ES):m/z=293(MH+)基準ピーク。
本手順は、水素化ナトリウム(液体ワセリン中75質量%品)0.48g、トルエン−4−スルホン酸1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルエステル3.079gおよび4−ヨードピラゾール1.94gのジメチルホルムアミド(30cm3)溶液を用いる以外は実施例5の場合と同様にして行う。残留物を、50kPaの窒素圧下に酢酸エチルと次に酢酸エチルおよびメタノールの混合液(95/5、次に90/10体積比)を溶離液とするアルミナCBT1カラムでのクロマトグラフィーによって精製する。分画29〜39を合わせ、減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。得られた油状物を、酢酸エチルを溶離液とするアルミナCBT1カラムで再度精製する。分画11〜15を合わせ、減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−ヨード−1H−ピラゾール0.33gを油状物の形態で得て、これは結晶化する。1H NMRスペクトラム(400MHz)−δ(ppm)、DMSO−d6中:1.30(m、1H);1.46(m、1H);1.66(m、2H);2.05(m、1H);2.65〜2.78(m、4H);2.91(m、1H);3.21(部分的にマスクされたm、1H);4.44(m、1H);7.58(広いs、1H);8.06(広いs、1H)。質量分析スペクトラム(EI):m/z=303(M+・)、m/z=220[(M−C5H9N)+・]、m/z=109(C7H11N+・)、m/z=97(C6H11N+・)基準ピーク。
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩(異性体A)
本手順は、1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−ベンジルオキシ−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ピラゾール異性体A0.13g、12N塩酸10cm3およびエタノール15cm3を用いる以外は実施例38の場合と同様にして行う。混合物を100℃に近い温度で22時間加熱し、冷却して20℃に近い温度とする。反応媒体を減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させ、エタノール20cm32回で取り、減圧下に(2kPa)濃縮して乾固させる。残留物をジイソプロピルエーテル20cm3から沈澱させる。1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩(異性体A)80mgを灰色様粉末の形態で得る。1H NMRスペクトラム(300MHz)−δ(ppm)、DMSO−d6中:1.62〜1.98(m、4H);2.36(m、1H);3.07〜3.55(部分的にマスクされたm、4H);3.71(m、2H);4.62(m、1H);7.03(m、2H);8.10(広いs、1H);10.75(広いm、1H)。IRスペクトラム、KBr:1602;1536;1459;1164;1005;795および502cm−1。
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩(異性体B)
本手順は、1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−3−ベンジルオキシ−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ピラゾール異性体B0.13g、12N塩酸5cm3およびエタノール10cm3を用いる以外は実施例38の場合と同様にして行う。混合物を100℃に近い温度で16時間加熱し、冷却して20℃に近い温度とする。反応媒体を減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させ、エタノール20cm32回で取り、減圧下に(2kPa)濃縮して乾固させる。残留物をエタノール20cm3で3回取り、減圧下に(2kPa)濃縮して乾固させる。残留物をジイソプロピルエーテル20cm3から沈澱させる。1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩(異性体B)100mgを灰色様粉末の形態で得る。1H NMRスペクトラム(300MHz)−δ(ppm)、DMSO−d6中:1.62〜2.00(m、4H);2.38(m、1H);3.05〜3.53(m、4H);3.73(m、2H);4.63(m、1H);7.03(m、2H);8.11(広いs、1H);10.75(広いm、1H)。IRスペクトラム、KBr:1601;1536;1457;1163;1004;794および502cm−1。質量分析スペクトラム(CI):m/z=310(MH+)基準ピーク。[α]D=−18°(溶媒:MeOH、濃度:0.2168)。
本手順は、水素化ナトリウム(液体ワセリン中75質量%品)0.495g、トルエン−4−スルホン酸1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルエステル3.178gおよび3−ベンジルオキシ−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)ピラゾール1.94gのジメチルホルムアミド(70cm3)を用いる以外は実施例5の場合と同様にして行う。残留物を、50kPaの窒素圧下に塩化メチレンと次に塩化メチレンおよびメタノールの混合液(95/5、次に90/10、次に80/20体積比)を溶離液とするシリカゲルのカラム(粒径20〜45A;直径3cm;高さ50cm)でのクロマトグラフィーによって精製する。分画52〜74を合わせ、減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。得られた油状物を、酢酸エチルと次に酢酸エチルおよびメタノールの混合液(90/10体積比)を溶離液とするアルミナCBT1カラムで再度精製する。分画22、32および40〜50を合わせ、減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。こうして1−(1−アザビシクロ[2.2.2]−オクト−3−イル)−3−ベンジルオキシ−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ピラゾール0.5gを緑色油状物の形態で得て、これは結晶化する。これをHPLCによって2つのエナンチオマーに分離する。質量分析スペクトラム(EI):m/z=399(M+・)、m/z=308[(M−C7H7)+]、m/z=110(C7H12N+)、m/z=91(C7H7 +)基準ピーク。
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−2−イルメチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩
2−(3−ベンジルオキシ−4−フェニルピラゾール−1−イルメチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン0.8gのエタノール(20cm3)溶液に6N塩酸1.8cm3を加え、混合物を室温で30分間攪拌し、減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。得られた残留物および10%パラジウム/活性炭114mgのエタノール(20cm3)懸濁液を、オートクレーブ中100kPaの水素圧下に20℃の温度で8時間攪拌する。反応媒体をセライト(登録商標)で濾過し、減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させてペースト状残留物を得る。これをアセトン40cm3で覆い、結晶化が完了するまで磨砕する。現れた固体を濾過し、60℃の温度で真空乾燥(70Pa)した後、1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−2−イルメチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩0.6gをベージュ結晶の形態で得て、これは260℃より高い温度で融解する。1H NMRスペクトラム(300MHz)−δ(ppm)、DMSO−d6中(2.50ppm基準):1.55(m、1H);1.71〜1.95(m、5H);2.08(m、1H);3.12〜3.35(部分的にマスクされたm、3H);3.50(m、1H);3.88(m、1H);4.27(dd、J=7.5および14.0Hz、1H);4.42(dd、J=7.5および14.0Hz、1H);7.12(広いt、J=7.5Hz、1H);7.32(広いt、J=7.5Hz、2H);7.63(広いd、J=7.5Hz、2H);8.01(s、1H);9.80(広いm、1H);10.45(広いm、1H)。質量分析スペクトラム(EI):m/z=283(M+・)、m/z=201[(M−C5H8N)+・]、m/z=173[(M−C7H12N)+・]、m/z=124(C8H14N+)基準ピーク、m/z=82(C5H8N+)、m/z=36(HCl+・)。
3−[4−(3,5−ジフルオロフェニル)ピラゾール−1−イル]−1−アザビシクロ−[2.2.2]オクタン塩酸塩
アルゴン雰囲気下に室温で、4−(3,5−ジフルオロフェニル)−1H−ピラゾール0.65gの脱水ジメチルホルムアミド(30cm3)溶液に、水素化ナトリウム(液体ワセリン中75質量%品)0.173gを徐々に加える。50℃付近の温度で0.75時間攪拌後、3−[(メタンスルホニル)オキシ]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン1.17gの脱水ジメチルホルムアミド(10cm3)溶液を滴下し、混合物を110℃付近の温度で20時間加熱する。混合物を冷却して室温とし、水5cm3を徐々に加え、混合物を減圧下に(3kPa)濃縮する。残留物を水20cm3で取り、酢酸エチル250cm3で抽出する。有機相を水20cm3で4回洗浄し、脱水し、濾過し、減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。得られた残留物を、塩化メチレンおよび酢酸エチルの混合液(70/30体積比)を溶離液とするアルミナでのクロマトグラフィーによって精製する。分画を減圧下に濃縮した後、油状物が得られる。これをアセトン35cm3に溶かし、1M塩化水素含有エーテル20cm3を加える。室温で1時間攪拌後、現れた固体を濾過によって単離し、40℃の温度で真空乾燥する(70kPa)。こうして3−[4−(3,5−ジフルオロフェニル)ピラゾール−1−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン塩酸塩0.44gを吸湿性白色結晶の形態で得る。1H NMRスペクトラム(300MHz)−δ(ppm)、DMSO−d6中(2.50ppm基準):1.71(m、2H);2.00(m、2H);2.42(m、1H);3.20〜3.48(m、4H);3.75〜3.95(m、2H);4.90(m、1H);7.05(tt、J=2.5および9.5Hz、1H);7.40(m、2H);8.17(広いs、1H);8.60(広いs、1H);10.6(広いm、1H)。質量分析スペクトラム(EI):m/z=289(M+・)基準ピーク、m/z=206[(M−C5H9N)+・]、m/z=109(C7H11N+・)、m/z=36(HCl+・)。
4−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩
1−[2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−3−ベンジルオキシピラゾール−1−イル)エチル]ピペリジン930mgのエタノール(15cm3)溶液を攪拌しながら、これに12N塩酸8cm3を加える。溶媒の還流下に7時間、次に20℃付近の温度で15時間後、反応媒体を減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させる。残留物をエタノールに順次3回溶かし、減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させ、ジイソプロピルエーテル20cm3中で磨砕する。生成した沈澱を濾過し、真空乾燥して(2.7kPa)、4−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩790mgを淡黄色固体の形態で得る。質量分析スペクトラム(CI):328(+)=(M+H)(+);存在36(+)/38(+)=HCl(+)。1H NMRスペクトラム(300MHz)−δ(ppm)、DMSO−d6中:1.42(m、1H);1.65〜1.89(m、5H);2.95(m、2H);3.38〜3.54(m、4H);4.44(t、J=6.5Hz、2H);7.23〜7.38(m、2H);7.50(s、1H);7.78(広いd、J=7.5Hz、1H);7.90(広いd、J=7.5Hz、1H);8.07(s、1H);10.05〜10.2(非常に広いm、1H);10.9(広いm、1H)。
1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−4−チオフェン−3−イル−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩
1−[2−(3−ベンジルオキシ−4−チオフェン−3−イルピラゾール−1−イル)エチル]ピペリジン640mgのエタノール(10cm3)溶液を攪拌しながら、これに12N塩酸6cm3を加える。溶媒の還流下に7時間、次に20℃付近の温度で15時間後、反応媒体を減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させる。残留物をエタノールに順次3回溶かし、減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させ、これをジイソプロピルエーテル中で磨砕する。生成した沈澱を濾過し、真空乾燥して(2.7kPa)、1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−4−チオフェン−3−イル−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩470mgを白色固体の形態で得る。質量分析スペクトラム(CI):278(+)=(M+H)(+);存在36(+)/38(+)=HCl(+)。1H NMRスペクトラム(300MHz)−δ(ppm)、DMSO−d6中:1.40(m、1H);1.64〜1.88(m、5H);2.93(m、2H);3.35〜3.52(m、4H);4.39(t、J=6.5Hz、2H);7.35(dd、J=1.0および5.0Hz、1H);7.49(dd、J=1.0および3.0Hz、1H);7.55(dd、J=3.0および5.0Hz、1H);7.94(s、1H);9.85〜10.05(非常に広いm、1H);10.4(広いm、1H)。
4−[3−ヒドロキシ−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ベンズアミド塩酸塩
4−[3−ベンジルオキシ−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ベンズアミド442mgのエタノール(20cm3)溶液に、3N塩化水素含有ジエチルエーテル4cm3を加える。20℃付近の温度で1時間攪拌後、溶液を減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させる。残留物をエタノール25cm3で取る。得られた溶液をオートクレーブに入れ、10%パラジウム/活性炭52mgをこれに加え、これを水素下(1MPa(10バール))に置く。22℃で8時間攪拌後、反応媒体をスーパーセルで濾過し、濾液を溶媒留去し、残留物をジイソプロピルエーテル中で磨砕する。得られた固体を濾過し、真空乾燥して(2.7kPa)、4−[3−ヒドロキシ−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ベンズアミド塩酸塩118mgをクリーム状固体の形態で得る。質量分析スペクトラム(CI):315(+)=(M+H)(+)。1H NMRスペクトラム(300MHz)−δ(ppm)、DMSO−d6中:1.41(m、1H);1.64〜1.89(m、5H);2.94(m、2H);3.25〜3.53(m、4H);4.41(t、J=6.5Hz、2H);7.23(広いm、1H);7.73(広いd、J=8.5Hz、2H);7.83〜7.91(m、3H);8.14(s、1H);9.80〜9.95(非常に広いm、1H);10.65(広いs、1H)。
3−[3−ヒドロキシ−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ベンズアミド塩酸塩
3−[3−ベンジルオキシ−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ベンズアミド690mgのエタノール(20cm3)溶液に、3N塩化水素含有ジエチルエーテル4cm3を加える。20℃付近の温度で45分間攪拌後、溶液を減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させる。残留物をエタノール25cm3で取る。得られた溶液をオートクレーブに入れ、これに10%パラジウム/活性炭80mgをを加え、これを水素下(1MPa(10バール))に置く。22℃で8時間攪拌後、反応媒体をスーパーセルで濾過し、濾液を溶媒留去し、残留物をジイソプロピルエーテル中で磨砕する。得られた固体を濾過し、真空乾燥して(2.7kPa)、3−[3−ヒドロキシ−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ベンズアミド塩酸塩528mgを淡黄色固体の形態で得る。質量分析スペクトラム(CI):315(+)=(M+H)(+)。1H NMRスペクトラム(300MHz)−δ(ppm)、DMSO−d6中:1.40(m、1H);1.65〜1.88(m、5H);2.94(m、2H);3.41〜3.54(m、4H);4.42(t、J=6.5Hz、2H);7.33(広いm、1H);7.42(t、J=8.0Hz、1H);7.64(広いd、J=8.0Hz、1H);7.82(広いd、J=8.0Hz、1H);7.94(広いm、1H);8.10(s、1H);8.14(広いs、1H);9.90〜10.05(非常に広いm、1H);10.55(広いs、1H)。
(−)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩
(+)−3−(3−ベンジルオキシ−4−フェニルピラゾール−1−イル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン1.44gのエタノール(20cm3)溶液を攪拌しながら、これに12N塩酸15cm3を加える。溶媒の還流下に7時間,次に20℃付近の温度で15時間後、反応媒体を減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させる。残留物をエタノールに順次3回溶かし、減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させ、ジイソプロピルエーテル20cm3中で磨砕する。生成した沈澱を濾過し、真空乾燥して(2.7kPa)、(−)−1−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩1.2gを白色固体の形態で得る。質量分析スペクトラム(EI):269(+)=M(+);存在36(+)/38(+)=HCl(+)。1H NMRスペクトラム(300MHz)−δ(ppm)、DMSO−d6中:1.69〜2.04(m、4H);2.43(m、1H);3.22〜3.47(m、4H);3.72〜3.85(m、2H);4.67(m、1H);7.15(tt、J=1.5および7.5Hz、1H);7.34(広いt、J=7.5Hz、2H);7.67(広いd、J=7.5Hz、2H);8.18(s、1H);10.2(広いm、1H);10.4(広いm、1H)。[α]20 D=−17.4+/−0.60(c0.5、MeOH)。
(+)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩
(−)−3−(3−ベンジルオキシ−4フェニルピラゾール−1−イル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン1.44gのエタノール(20cm3)溶液を攪拌しながら、これに12N塩酸15cm3を加える。溶媒の還流下に7時間、次に20℃付近の温度で15時間後、反応媒体を減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させる。残留物をエタノールに順次3回溶かし、減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させ、ジイソプロピルエーテル20cm3中で磨砕する。生成した沈澱を濾過し、真空乾燥して(2.7kPa)、(+)−1−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩1.2gをベージュ固体の形態で得る。質量分析スペクトラム(EI):269(+)=M(+);存在36(+)/38(+)=HCl(+)。1H NMRスペクトラム(300MHz)−δ(ppm)、DMSO−d6中:1.70〜2.03(m、4H);2.43(m、1H);3.22〜3.47(m、4H);3.72〜3.86(m、2H);4.68(m、1H);7.15(tt、J=1.5および7.5Hz、1H);7.34(広いt、J=7.5Hz、2H);7.67(広いd、J=7.5Hz、2H);8.19(s、1H);10.2(広いm、1H);10.3〜10.5(非常に広いm、1H)。[α]20 D=+13.7+/−0.6−(c0.5、MeOH)。
(−)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−オール塩酸塩
(−)−3−(3−ベンジルオキシ−4−フェニルピラゾール−1−イルメチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン825mgのエタノール(10cm3)溶液を攪拌しながら、これに12N塩酸10cm3を加える。溶媒の還流下に7時間、次に20℃付近の温度で15時間後、反応媒体を減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させる。残留物をエタノールに順次3回溶かし、減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させ、これをジイソプロピルエーテル中で磨砕する。生成した沈澱を濾過し、真空乾燥して(2.7kPa)、(−)−1−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−オール塩酸塩700mgを白色固体の形態で得る。質量分析スペクトラム(EI):283(+)=M(+)。1H NMRスペクトラム(300MHz)−δ(ppm)、DMSO−d6中:1.66〜1.93(m、4H);2.05(m、1H);2.52(マスクされたm、1H);2.94(m、1H);3.12〜3.40(m、5H);3.98〜4.12(m、2H);7.13(tt、J=1.5および7.5Hz、1H);7.33(広いt、J=7.5Hz、2H);7.64(広いd、J=7.5Hz、2H);7.99(s、1H);10.1(広いm、1H)。[α]20 D=−36.8+/−0.80(c0.5、MeOH)。
(+)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル−メチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−オール塩酸塩
(+)−3−(3−ベンジルオキシ−4−フェニルピラゾール−1−イルメチル)−1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン740mgのエタノール(10cm3)溶液を攪拌しながら、これに12N塩酸10cm3を加える。溶媒の還流下に7時間、次に20℃付近の温度で15時間後、反応媒体を減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させる。残留物をエタノールに順次3回溶かし、減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させ、これをジイソプロピルエーテル中で磨砕する。生成した沈澱を濾過し、真空乾燥して(2.7kPa)、(+)−1−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−オール塩酸塩600mgを白色固体の形態で得る。質量分析スペクトラム(EI):283(+)=M(+). 1H NMRスペクトラム(300MHz)−δ(ppm)、DMSO−d6中:1.67〜1.94(m、4H);2.06(m、1H);2.52(マスクされたm、1H);2.94(m、1H);3.12〜3.40(m、5H);3.99〜4.12(m、2H);7.13(tt、J=1.5および7.5Hz、1H);7.33(広いt、J=7.5Hz、2H);7.64(広いd、J=7.5Hz、2H);7.99(s、1H);10.05(広いm、1H)。[α]20 D=+36.5+/−0.8°(c0.5、MeOH)。
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル)−4−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩
3−[3−ベンジルオキシ−4−(4−クロロフェニル)−ピラゾール−1−イルメチル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタンボラン430mgのエタノール(10cm3)溶液を攪拌しながら、これに12N塩酸10cm3を加える。溶媒の還流下に15時間後、反応媒体を冷却して20℃付近の温度とし、減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させる。残留物を水で取る。得られた溶液を1N水酸化ナトリウムで8付近のpHとし、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に(2.7kPa)濃縮して乾固させる。残った固体をジイソプロピルエーテル中で磨砕し、濾過し、真空乾燥して(2.7kPa)、1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル)−4−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩137mgを白色固体の形態で得る。質量分析スペクトラム(EI):317(+)/...=M(+)/...(1Cl)。1H NMRスペクトラム(400MHz)−δ(ppm)、DMSO−d6中:1.30〜1.61(m、4H);1.78(m、1H);2.15(m、1H);2.38(m、1H);2.66〜2.81(m、4H);2.88(m、1H);3.91(d、J=8.0Hz、2H);7.37(広いd、J=8.5Hz、2H);7.67(広いd、J.=8.5Hz、2H);8.00(s、1H);10.35〜10.5(非常に広いm、1H)。
(−)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩
(+)−3−[3−ベンジルオキシ−4−(4−クロロフェニル)ピラゾール−1−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン690mgのエタノール(10cm3)溶液を攪拌しながら、これに12N塩酸7cm3を加える。溶媒の還流下に7時間後、反応媒体を冷却して20℃付近の温度とし、減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させる。残留物をジイソ−プロピルエーテル中で磨砕し、濾過し、真空乾燥して(2.7kPa)、(−)−1−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩580mgをベージュ固体の形態で得る。質量分析スペクトラム(EI):303(+)/...=M(+)/...(1Cl)。1H NMRスペクトラム(300MHz)−δ(ppm)、DMSO−d6中:1.68〜2.03(m、4H);2.42(m、1H);3.20〜3.55(m、4H);3.78(m、2H);4.66(m、1H);4.71(広いd、J=8.5Hz、2H);7.71(広いd、J=8.5Hz、2H);8.25(s、1H);10.35(広いm、1H);10.65(広いm、1H)。[α]20 D−19.4+/−0.7°(c0.5、MeOH)。
(+)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩
(−)−3−[3−ベンジルオキシ−4−(4−クロロフェニル)ピラゾール−1−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン690mgのエタノール(10cm3)溶液を攪拌しながら、これに12N塩酸7cm3を加える。溶媒の還流下に7時間後、反応媒体を冷却して20℃付近の温度とし、減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させる。残留物をジイソプロピルエーテル中で磨砕し、濾過し、真空乾燥して(2.7kPa)、(+)−1−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール3−オール塩酸塩580mgをベージュ固体の形態で得る。質量分析スペクトラム(EI):303(+)/...=M(+)/...(1Cl)。1H NMRスペクトラム(300MHz)−δ値(ppm)、DMSO−d6中:1.67〜2.02(m、4H);2.42(m、1H);3.22〜3.50(m、4H);3.79(m、2H);4.66(m、1H);7.41(広いd、J=8.5Hz、2H);7.71(広いd、J=8.5Hz、2H);8.25(s、1H);10.2〜10.3(非常に広いm、1H);10.65(広いm、1H)。[α]20 D=+17.7+/−0.60(c0.5、MeOH)。
(−)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩
(+)−3−[3−ベンジルオキシ−4−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−1−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン135mgのエタノール(5cm3)溶液を攪拌しながら、これに12N塩酸5cm3を加える。溶媒の還流下に7時間後、反応媒体を冷却して20℃付近の温度とし、減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させる。残留物をジイソプロピルエーテル中で磨砕し、濾過し、真空乾燥して(2.7kPa)、(−)−1−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩91mgを白色固体の形態で得る。質量分析スペクトラム(EI):287(+)=M(+)。1H NMRスペクトラム(300MHz)−δ(ppm)、DMSO−d6中:1.66〜2.03(m、4H);2.42(m、1H);3.20〜3.49(m、4H);3.79(m、2H);4.66(m、1H);7.19(広いt、J=9.0Hz、2H);7.71(広いdd、J=6.0および9.0Hz、2H);8.17(s、1H);10.15(広いm、1H);10.5(s、1H)。[α]20 D=−14.9+/−0.7°(c0.5、MeOH)。
(+)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩
(−)−3−[3−ベンジルオキシ−4−(4−フルオロフェニル)ピラゾール−1−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン137mgのエタノール(5cm3)溶液を攪拌しながら、これに12N塩酸5cm3を加える。溶媒の還流下に7時間後、反応媒体を冷却して20℃付近の温度とし、減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させる。残留物をジイソプロピルエーテル中で磨砕し、濾過し、真空乾燥して(2.7kPa)、(+)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール塩酸塩99mgを白色固体の形態で得る。質量分析スペクトラム(EI):287(+)=M(+)。1H NMRスペクトラム(300MHz)−δ(ppm)、DMSO−d6中:1.69〜2.03(m、4H);2.41(m、1H);3.19〜3.50(m、4H);3.79(m、2H);4.65(m、1H);7.19(広いt、J=9.0Hz、2H);7.71(広いdd、J=6.0および9.0Hz、2H);8.17(s、1H);10.1〜10.3(非常に広いm、1H);10.5(s、1H)。[α]20 D=+15.3+/−0.6°(c0.5、MeOH)。
3−[4−(4−クロロフェニル)ピラゾール−1−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]−オクタン塩酸塩
4−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール600mgおよびカリウムtert−ブトキシド420mgのジメチルホルムアミド(20cm3)溶液を不活性雰囲気下に、20℃付近の温度で2時間攪拌し、これにトルエン−4−スルホン酸1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルエステル1.1gのジメチルホルムアミド(20cm3)溶液を加える。100℃で15時間加熱後、反応媒体を水に投入し、混合物を酢酸エチルで2回抽出する。合わせた有機相を水で2回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に(2.7kPa)溶媒留去する。得られた橙赤色様油状物(1g)を、アルゴン圧下に(50kPa)アルミナCTB1でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する[溶離液:酢酸エチル、次に酢酸エチル/メタノール(95/5体積比)]。分画を減圧下に(2.7kPa)濃縮後、橙赤色様油状物を得る(840mg)。これを、アルゴン圧下に(50kPa)シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する[溶離液:酢酸エチル、酢酸エチル/メタノール(80/20体積比)、次に塩化メチレン/メタノール(80/20体積比)]。適切な分画をい減圧下に(2.7kPa)濃縮してクリーム状固体(250mg)を得て、これを酢酸エチルに溶かす。その溶液に1N塩化水素含有エーテル0.85cm3を加え、これを減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させる。残留物をジイソプロピルエーテル中で磨砕し、得られた固体を濾過し、真空乾燥して(2.7kPa)、3−[4−(4−クロロフェニル)ピラゾール−1−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン塩酸塩239mgをクリーム状固体の形態で得る。質量分析スペクトラム(EI):287(+)/...=M(+)/...(1Cl);36(+)/38(+)=HCl(+)=HClで加塩。1H NMRスペクトラム(400MHz)−δ(ppm)、DMSO−d6中:1.71(m、2H);1.98(m、2H);2.41(m、1H);3.20〜3.46(m、4H);3.78(m、1H);3.92(m、1H);4.89(m、1H);7.44(広いd、J=8.5Hz、2H);7.64(広いd、J=8.5Hz、2H);8.05(s、1H);8.46(s、1H);10.05〜10.35(非常に広いm、1H)。
3−[4−(4−クロロフェニル)ピラゾール−1−イルメチル]−1−アザビシクロ−[2.2.2]オクタン塩酸塩
アルゴン雰囲気下に20℃付近の温度で、水素化ナトリウム(液体ワセリン中75質量%品)345mgのジメチルホルムアミド(15cm3)懸濁液に、4−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール640mgのジメチルホルムアミド(25cm3)溶液を徐々に加える。50℃付近の温度で45分間攪拌後、3−クロロ−メチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン塩酸塩1.4gを少量ずつ加え、混合物を100℃付近の温度で15時間加熱する。混合物を冷却して20℃付近の温度とし、水に投入する。水相を酢酸エチルで2回抽出する。合わせた有機相を水で2回およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に(2.7kPa)濃縮して乾固させる。得られた橙赤色様油状物(1.3g)を、アルゴン圧下に(50kPa)アルミナCTB1でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する[溶離液:酢酸エチル、次に酢酸エチル/メタノール(99/1、次に97/3体積比)]。分画を減圧下に(2.7kPa)濃縮後、油状物を得て(520mg)、これをアルゴン圧下に(50kPa)シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する[溶離液:塩化メチレン/7Nアンモニア含有メタノール(97/3体積比)]。適切な分画を減圧下に(2.7kPa)濃縮して、淡黄色油状物(330mg)を得る。これを酢酸エチルに溶かす。溶液に1N塩化水素含有エーテル0.985cm3を加え、これを減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させる。残留物をジイソプロピルエーテル中で磨砕し、得られた固体を濾過し、真空乾燥して(2.7kPa)、3−[4−(4−クロロフェニル)ピラゾール−1−イルメチル]−1−アザビシクロ[2.2.2]−オクタン塩酸塩353mgを白色固体の形態で得る。質量分析スペクトラム(EI):301(+)/...=M(+)/...(1Cl)。1H NMRスペクトラム(300MHz)−δ(ppm)、DMSO−d6中:1.65〜2.13(m、5H);2.58(m、1H);2.93(m、1H);3.09〜3.63(m、5H);4.22〜4.34(m、2H);7.42(広いd、J=9.0Hz、2H);7.62(広いd、J=9.0Hz、2H);7.95(s、1H);8.28(s、1H);9.90〜10.2(非常に広いm、1H)。
3−[4−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)ピラゾール−1−イルメチル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン
アルゴン雰囲気下に20℃付近の温度で、水素化ナトリウム(液体ワセリン中75質量%品)530mgのジメチルホルムアミド(15cm3)懸濁液に、4−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール1.1gのジメチルホルムアミド(25cm3)溶液を徐々に加える。50℃付近の温度で1時間攪拌後、3−クロロメチル−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン塩酸塩2.07gを少量ずつ加え、混合物を100℃付近の温度で15時間加熱する。混合物を冷却して20℃付近の温度とし、水に投入する。水相を酢酸エチルで2回抽出する。合わせた有機相を水で2回およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に(2.7kPa)濃縮して乾固させる。得られた橙赤色様油状物(1.8g)を、アルゴン圧下に(50kPa)アルミナCTB1でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する[溶離液:酢酸エチル、次に酢酸エチル/メタノール(98/2、次に95/5体積比)]。分画を減圧下に(2.7kPa)濃縮後、油状物を得て(550mg)、これをアルゴン圧下に(50kPa)シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する[溶離液:塩化メチレン/7Nアンモニア含有メタノール(98/2体積比)]。適切な分画を減圧下に(2.7kPa)濃縮して、淡黄色油状物(400mg)を得て、これをアルゴン圧下に(50kPa)アルミナCTB1でのフラッシュクロマトグラフィーによって再度精製する[溶離液:酢酸エチル/メタノール(95/5体積比)、次に塩化メチレン/メタノール(80/20体積比)]。分画を減圧下に(2.7kPa)濃縮後、3−[4−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)ピラゾール−1−イルメチル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン140mgを白色固体の形態で得る。質量分析スペクトラム(CI):332(+)/...=(M+H)(+)/...(1Cl);349(+)=(M+NH4)(+)/....。1H NMRスペクトラム(400MHz)−δ(ppm)、DMSO−d6中:1.28〜1.57(m、4H);1.77(m、1H);2.15(m、1H);2.36(m、1H);2.58〜2.88(m、5H);3.85(s、3H);4.10(d、J=8.0Hz、2H);7.12(d、J=8.0Hz、1H);7.50(dd、J=2.0および8.0Hz、1H);7.64(d、J=2.0Hz、1H);7.85(s、1H);8.08(s、1H)。
4−[1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−クロロフェノール・2塩酸塩
アルゴン雰囲気下に攪拌しながら、3−[4−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−ピラゾール−1−イルメチル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン470mgの塩化メチレン(20cm3)溶液を氷冷浴で冷却し、これに1N三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液12cm3を加える。反応媒体を20℃付近の温度に戻した後、反応をその温度で15時間続け、混合物を塩化メチレンを加えておいた水に投入する。1N水酸化ナトリウムを加えることで溶液のpHを8付近とする。生成した沈澱を濾過し、熱条件下にエタノールに取る。懸濁液を熱条件下に濾過した後、濾液に水およびカーボンブラックを加え、これをワットマン(登録商標)濾紙で濾過し、減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させる。得られたベージュ固体(330mg)をエタノール10cm3および12N塩酸10cm3に溶かす。溶媒の還流下に12時間加熱後、混合物を冷却して20℃付近の温度とし、減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させる。得られた固体をエタノールに順次3回溶かし、減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させ、ジイソプロピルエーテル中で磨砕し、濾過し、真空乾燥して(2.7kPa)、4−[1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−クロロフェノール・2塩酸塩370mgをクリーム状固体の形態で得る。質量分析スペクトラム(ESP):318(+)/...=(M+H)(+)。1H NMRスペクトラム(300MHz)−δ(ppm)−DMSO−d6中:1.66〜1.92(m、4H);2.07(m、1H);2.60(m、1H);2.94(m、1H);3.10〜3.39(m、5H);4.15〜4.32(m、2H);7.00(d、J=8.5Hz、1H);7.34(dd、J=2.5および8.5Hz、1H);7.56(d、J=2.5Hz、1H);7.85(s、1H);8.16(s、1H);9.80〜10.3(非常に広いm、2H)。
4−[1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−クロロフェノール
アルゴン雰囲気下に攪拌しながら、3−[4−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−ピラゾール−1−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン750mgの塩化メチレン(25cm3)溶液を氷冷浴で冷却し、これに1N三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液11cm3を加える。0℃付近の温度で30分、40℃で3時間、次に付近の温度で20℃15時間反応させた後、反応混合物を塩化メチレンを加えておいた水に投入する。得られた懸濁液を濾過し、固体を水に取る。混合物をpH8に調節し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で2回および飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に(2.7kPa)溶媒留去する。得られたベージュ固体(800mg)を、アルゴン圧下に(50kPa)シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する[溶離液:塩化メチレン/メタノール(80/20体積比)]。適切な分画を減圧下に(2.7kPa)濃縮することで残留物を得て、これをジイソプロピルエーテル中で磨砕し、濾過し、真空乾燥して(2.7kPa)、4−[1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−クロロフェノール240mgを白色固体の形態で得る。質量分析スペクトラム(EI):303(+)/...=M(+)/...(1Cl)。1H NMRスペクトラム(400MHz)−δ(ppm)、DMSO−d6中:1.32(m、1H);1.54(m、1H);1.70(m、2H);2.02(m、1H);2.77(m、3H);2.98(m、1H);3.20〜3.50(m、2H);4.42(m、1H);6.98(d、J=9.0Hz、1H);7.40(dd、J=2.0および9.0Hz、1H);7.62(d、J=2.0Hz、1H);7.87(s、1H);8.28(s、1H);10.05(広いm、1H)。
(−)−4−[1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−クロロフェノールおよび(+)−4−[1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−クロロフェノール
4−[1−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−クロロフェノール0.173gを含むエタノール性溶液を、キラルパックAD(商標名)キラル固定相1180gを充填した直径8cmのカラムに導入する。ヘプタン、エタノール、メタノールおよびトリエチルアミンの混合液(80/10/10/0.1体積比)によって溶離を行い、移動相の流量は120mL/分とする。左旋性エナンチオマーが最初に溶出し、この溶液を減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させて、(−)−4−[1−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−クロロフェノール0.093gを油状物の形態で得る。
(+)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−3−オールおよび(−)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−3−オール
(+)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−3−オール0.3gを含むエタノール性溶液を、20μmキラルパックAD(商標名)キラル固定相1180gを充填した直径8cmのカラムに導入する。ヘプタン、エタノール、メタノールおよびトリエチルアミンの混合液(70/15/15/0.2体積比)によって溶離を行い、移動相の流量は120mL/分とする。左旋性エナンチオマーが最初に溶出し、この溶液を減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させて、(−)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−3−オール0.109gを油状物の形態で得る。
(+)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルアミンおよび(−)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルアミン
アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルアミン0.13gを含むエタノール性溶液を、20μmキラルパックAD(商標名)キラル固定相1180gを充填した直径8cmのカラムに導入する。ヘプタン、エタノールおよびトリエチルアミンの混合液(50/50/0.1体積比)によって溶離を行い、移動相の流量は120mL/分とする。左旋性エナンチオマーが最初に溶出し、その溶液を減圧下に(2.7kPa)溶媒留去して乾固させて、(−)−1−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルアミン0.035gを油状物の形態で得る。
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(1H−インドール−4−イル)−1H−ピラゾール塩酸塩(エナンチオマーAおよびB)
本手順は、1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−ヨード−1H−ピラゾール0.78g、1H−インドール−4−イルボロン酸ピナコールエステル0.51g、炭酸ナトリウム0.475g、1,1′−ジクロロビス(ジフェニルホスフィノフェロセン)パラジウム0.13gのジオキサン(35cm3)および水(5cm3)溶液を用いる以外は実施例38の場合と同様にして行う。50kPaの窒素圧下にシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液(50/50、次に25/75、次に10/90体積比)および次に酢酸エチルおよびメタノールの混合液(95/5体積比)を溶離液とする塩基性アルミナカートリッジ(メルク)でのクロマトグラフィーによる精製後、分画49〜120を合わせ、減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。分画192〜205を合わせ、5cm3で洗浄し、減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。橙赤色粉末の形態での2つのバッチを合わせ(266mg)、ヘプタン、メタノール、エタノールおよびトリエチルアミンの混合液(60/10/30/0.2体積比)を溶離液として用いる20μmキラルセルODカラムでのHPLCによって精製して、エナンチオマーを分離する。各エナンチオマーを塩化メチレン10cm3および水5cm3で取る。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に(3kPa)濃縮して乾固させる。こうして得られた各白色粉末を純粋エタノール20cm3で取り、20分間溶媒還流下とする。各溶液を濾過し、純粋エタノール5cm3で洗浄し、これに1N塩化水素含有ジエチルエーテル溶液1cm3を加える。溶液を減圧下に濃縮して乾固させ、エタノール5cm3で取り、再度減圧下に濃縮して乾固させる。残留物をジイソプロピルエーテル5cm3から沈澱させ、焼結ガラスで濾過する。こうして、ベージュ粉末の形態での(+)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(1H−インドール−4−イル)−1H−ピラゾール塩酸塩(エナンチオマーA)([α]20 D=+21.0°、溶媒:ジメチルスルホキシド、濃度:0.5)45mgおよびベージュ粉末の形態での(−)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(1H−インドール−4−イル)−1H−ピラゾール塩酸塩(エナンチオマーB)([α]20 D=−22.7°、溶媒:ジメチルスルホキシド、濃度:0.5)39mgを得る。
下記の組成を有する用量50mgの活性成分を含むゼラチンカプセルが、従来法に従って製造される。
−セルロース:18mg
−乳糖:55mg
−コロイド状シリカ:1mg
−ナトリウムカルボキシメチルデンプン:10mg
−タルク:10mg
−ステアリン酸マグネシウム:1mg。
下記の組成を有する用量50mgの活性成分を含む錠剤が、従来法に従って製造される。
−乳糖:104mg
−セルロース:40mg
−ポビドン:10mg
−ナトリウムカルボキシメチルデンプン:22mg
−タルク:10mg
−ステアリン酸マグネシウム:2mg
−コロイド状シリカ:2mg
−ヒドロキシメチルセルロース、グリセリン、酸化チタンの混合物(72−3.5−24.5):最終重量245mgのフィルムコート錠1個を与える適量。
下記の組成を有する活性成分10mgを含む注射液剤が製造される。
−安息香酸:80mg
−ベンジルアルコール:0.06mL
−安息香酸ナトリウム:80mg
−95%エタノール:0.4mL
−水酸化ナトリウム:24mg
−プロピレングリコール:1.6mL
−水:適量4mL。
Claims (9)
- 4−(5−メチル−4−フェニルピラゾリル)ピペリジン、4−(3−ピリジニル)−1H−ピラゾール−1−ブタンアミンおよびN−(ジエチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−エチルアミンを除く、下記式(I)に記載の化合物、該化合物のラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらの混合物、これらの互変異体およびこれらの製薬上許容される塩。
Aは、存在する場合、(C1〜C6)アルキル基、(C3〜C6)アルケニル基、(C3〜C6)アルキニル基、(C3〜C7)シクロアルキル基または(C5〜C7)シクロアルケニル基であり;これらの基は(C1〜C5)アルキル、(C2〜C5)アルケニル、(C2〜C5)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびハロゲンから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R1は、NR6R7、(C4〜C7)アザシクロアルキル、(C5〜C7)アザシクロアルケニル、(C5〜C9)アザビシクロアルキルまたは(C5〜C9)アザビシクロアルケニル基であり;これらの基は(C1〜C5)アルキル、(C3〜C5)シクロアルキルおよびハロゲンから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
A−R1は、R1の窒素と前記ピラゾールの1位での窒素が必ず少なくとも2個の炭素原子によって分離されるようなものであり;
R3は、H、ハロゲン、OH、SH、NH2、ORc、SRc、SORa、SO2Ra、NHCHO、NRaRb、NHC(O)Ra、NHC(S)RaまたはNHSO2Ra基であり;
R4は、アリールまたはヘテロアリール基であり、これらはハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、SH、COOH、CHO、C(O)NH2、C(S)NH2、SO2H、SO2NH2、NHCHO、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRaRb、ORc、SRc、O−C(O)Ra、−O−C(S)Ra、NRaRb、NHC(O)Ra、NHC(S)Ra、NHCONH2、NHCONRaRb、NHSO2Ra、アリール、ヘテロアリール、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、ポリフルオロアルキル、トリフルオロメチル−スルファニル、トリフルオロメトキシ、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルおよび(C2〜C6)アルキニルから選択される1以上の置換基で置換されていても良く、これらの置換基は1以上のアルキル、ハロゲン、OH、メトキシで置換されていても良く;
R5は、H、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキルまたは(C3〜C7)シクロアルキル基であり;
Raは、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、アルケニル、アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり;
RbはRaとは独立に、水素、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、アルケニル、アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり;
RaおよびRbは、5、6または7環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらはO、SまたはNなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、これらの環は1以上のアルキルおよび/またはハロゲン基で置換されていても良く;
Rcは、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、(ヘテロ)アリールアルキル、(ヘテロ)アリール、(ポリ)フルオロアルキル、C(O)R8、C(S)R8またはSO2R8基であり;
R6およびR7は互いに独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R6およびR7は、5、6または7環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらは、O、SまたはNなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、1以上のアルキルおよび/またはハロゲンで置換されていても良く;
R8は、RaまたはNRaRb基である。] - 4−(5−メチル−4−フェニルピラゾリル)ピペリジン、4−(3−ピリジニル)−1H−ピラゾール−1−ブタンアミンおよびN−(ジエチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−エチルアミンを除く、請求項1に記載の下記式(I)の化合物、該化合物のラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらの混合物、これらの互変異体およびこれらの製薬上許容される塩。
Aは、存在する場合、(C1〜C6)アルキル基、(C3〜C6)アルケニル基、(C3〜C6)アルキニル基、(C3〜C7)シクロアルキル基または(C5〜C7)シクロアルケニル基であり;これらの基は(C1〜C5)アルキル、(C2〜C5)アルケニル、(C2〜C5)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびハロゲンから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R1は、NR6R7、(C4〜C7)アザシクロアルキル、(C5〜C7)アザシクロアルケニル、(C5〜C9)アザビシクロアルキルまたは(C5〜C9)アザビシクロアルケニル基であり;これらの基は(C1〜C5)アルキル、(C3〜C5)シクロアルキルおよびハロゲンから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
A−R1は、R1の窒素および前記ピラゾールの1位における窒素が必ず少なくとも2個の炭素原子によって分離されるようになっており;
R3は、OH、NH2、OMeまたはH基であり;
R4は、アリールまたはヘテロアリール基であり、これらはハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、SH、COOH、CHO、C(O)NH2、C(S)NH2、SO2H、SO2NH2、NHCHO、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRaRb、ORc、SRc、O−C(O)Ra、−O−C(S)Ra、NRaRb、NHC(O)Ra、NHC(S)Ra、NHCONH2、NHCONRaRb、NHSO2Ra、アリール、ヘテロアリール、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、ポリフルオロアルキル、トリフルオロメチル−スルファニル、トリフルオロメトキシ、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルおよび(C2〜C6)アルキニルから選択される1以上の置換基で置換されていても良く、これらの置換基は1以上のアルキル、ハロゲン、OH、メトキシで置換されていても良く;
R5は、水素またはMe基であり;
Raは、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、アルケニル、アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり;
Rbは、Raとは独立に、水素、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、アルケニル、アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロ−シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり;
RaおよびRbは、5、6または7環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらはO、SまたはNなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、これらの環は1以上のアルキルおよび/またはハロゲン基で置換されていても良く;
Rcは、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、(ヘテロ)−アリールアルキル、(ヘテロ)アリール、(ポリ)フルオロアルキル、C(O)R8、C(S)R8またはSO2R8基であり;
R6およびR7は互いに独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R6およびR7は、5、6または7環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらは、O、SまたはNなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、1以上のアルキルおよび/またはハロゲンで置換されていても良く;
R8はRaまたはNRaRb基である。] - 4−(3−ピリジニル)−1H−ピラゾール−1−ブタンアミンおよびN−(ジエチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−エチルアミンを除く、請求項1に記載の下記式(I)の化合物、該化合物のラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらの混合物、これらの互変異体およびこれらの製薬上許容される塩。
Aは、存在する場合、(C1〜C6)アルキル基、(C3〜C6)アルケニル基、(C3〜C6)アルキニル基、(C3〜C7)シクロアルキル基または(C5〜C7)シクロアルケニル基であり;これらの基は(C1〜C5)アルキル、(C2〜C5)アルケニル、(C2〜C5)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびハロゲンから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R1は、NR6R7、(C4〜C7)アザシクロアルキル、(C5〜C7)アザシクロアルケニル、(C5〜C9)アザビシクロアルキルまたは(C5〜C9)アザビシクロアルケニル基であり;これらの基は(C1〜C5)アルキル、(C3〜C5)シクロアルキルおよびハロゲンから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
A−R1は、R1の窒素および前記ピラゾールの1位における窒素が必ず少なくとも2個の炭素原子によって分離されるようなものであり;
R3は、OH、NH2、OMeまたはH基であり;
R4は、アリールまたはヘテロアリール基であり、これらはハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、SH、COOH、CHO、C(O)NH2、C(S)NH2、SO2H、SO2NH2、NHCHO、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRaRb、ORc、SRc、O−C(O)Ra、−O−C(S)Ra、NRaRb、NHC(O)Ra、NHC(S)Ra、NHCONH2、NHCONRaRb、NHSO2Ra、アリール、ヘテロアリール、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、ポリフルオロアルキル、トリフルオロメチル−スルファニル、トリフルオロメトキシ、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルおよび(C2〜C6)アルキニルから選択される1以上の置換基で置換されていても良く、これらの置換基は1以上のアルキル、ハロゲン、OH、メトキシで置換されていても良く;
R5は水素であり;
Raは、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、アルケニル、アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり;
RbはRaとは独立に、水素、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、アルケニル、アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり;
RaおよびRbは、5、6または7環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらはO、SまたはNなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、これらの環は1以上のアルキルおよび/またはハロゲン基で置換されていても良く;
Rcは、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、(ヘテロ)アリールアルキル、(ヘテロ)アリール、(ポリ)フルオロアルキル、C(O)R8、C(S)R8またはSO2R8基であり;
R6およびR7は互いに独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R6およびR7は、5、6または7環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらは、O、SまたはNなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、1以上のアルキルおよび/またはハロゲンで置換されていても良く;
R8は、RaまたはNRaRb基である。] - 1−[2−(3−メトキシ−4−フェニルピラゾール−1−イル)エチル]ピペリジン;
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−オール;
3−(3−ベンジルオキシ−4−フェニルピラゾール−1−イルメチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン;
3−(3−メトキシ−4−フェニルピラゾール−1−イルメチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン;
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(2−パーヒドロアゼピン−1−イルエチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−[2−(2−メチルピペリジン−1−イル)エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−[2−(4−フルオロピペリジン−1−イル)エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−[2−(3−メチルピペリジン−1−イル)エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−[2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−[2−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−7−イル)エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−[2−(2−アザビシクロ[2.2.2]オクト−2−イル)エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−[2−(2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−[2−ジメチルアミノエチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−[3−ジメチルアミノプロピル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−[2−((2S,6R)−2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−[2−ジエチルアミノエチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(2−ジイソプロピルアミノエチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
4−フェニル−1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
3−(3−メトキシ−4−フェニルピラゾール−1−イル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン;
1−[2−(3−ジフルオロメトキシ−4−フェニルピラゾール−1−イル)エチル]ピペリジン;
4−フェニル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−イルアミン;
4−フェニル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−イルアミン;
N−[4−フェニル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]アセトアミド;
N−[4−フェニル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]メタンスルホンアミド;
1−(2−ジメチルアミノプロピル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(1−メチルピペリジン−3−イルメチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
5−メチル−4−フェニル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(3−アミノフェニル)−1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
N−{3−[3−ヒドロキシ−1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−ピラゾール4−イル]フェニル}アセトアミド;
4−(4−アミノフェニル)−1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(2−ジメチルアミノエチル)−4−(4′−フルオロビフェニル−3−イル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−ビフェニル−3−イル−1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(2−ジメチルアミノエチル)−4−(4′−フルオロビフェニル−4−イル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−4−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−4−ピリジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−フェニル−1−(2−ピペリジン−1−イルプロピル)−1H−ピラゾール−3−オール;
3−(4−フェニルピラゾール−1−イルメチル)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン;
4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(3−メトキシフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(2−メトキシフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(3−ヒドロキシフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(4−ヒドロキシフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(4−メトキシフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(3−フルオロフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)1H−ピラゾール−3−オール;
1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−4−ピリジン−3−イル−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(4−クロロフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(3−クロロフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(2−フルオロフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(2−クロロフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(3−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(1−メチルピロリジン−3−イル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(ピロリジン−3−イル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−[(1−メチルピロリジン−2−(S)−イル)メチル]−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
4−フェニル−1−ピロリジン−3−イルメチル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−((2R)−1−メチルピロリジン−2−イルメチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
4−フェニル−1−(ピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(1−メチルピペリジン−2−イルメチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(1−メチルアゼパン−3−イル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
4−フェニル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(チオフェン−2−イル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(4−ブロモフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(1H−インドール−5−イル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
4−(5−ブロモチオフェン−2−イル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
2−[1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ベンズアミド;
4−(2−ヒドロキシフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール;
4−(1H−インドール−5−イル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール;
4−(4−メチルフェニル)−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール;
(+)−1−(アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール;
(−)−1−(アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(1H−インドール−5−イル)−1H−ピラゾール;
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−2−イルメチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
3−[4−(3,5−ジフルオロフェニル)ピラゾール−1−イル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン;
4−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−3−オール;
1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−4−チオフェン−3−イル−1H−ピラゾール−3−オール;
4−[3−ヒドロキシ−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ベンズアミド;
3−[3−ヒドロキシ−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ベンズアミド;
(−)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
(+)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−オール;
(−)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−オール;
(+)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−オール;
1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル)−4−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール;
(−)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール;
(+)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(4−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール;
(−)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール;
(+)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−3−オール;
3−[4−(4−クロロフェニル)ピラゾール−1−イル]−1−アザビシクロ−[2.2.2]オクタン;
3−[4−(4−クロロフェニル)ピラゾール−1−イルメチル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン;
3−[4−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)ピラゾール−1−イルメチル]−1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン;
4−[1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−クロロフェノール;
4−[1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−クロロフェノール;
(−)−4−[1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−クロロフェノール;
(+)−4−[1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−2−クロロフェノール;
(+)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−3−オール;
(−)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−3−オール;
(+)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルアミン;
(−)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−3−イルアミン;
(+)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(1H−インドール−4−イル)−1H−ピラゾール;
(−)−1−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−4−(1H−インドール−4−イル)−1H−ピラゾール;
から選択される請求項1に記載の化合物、該化合物のラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらの混合物、これらの互変異体およびこれらの製薬上許容される塩。 - 4−(5−メチル−4−フェニルピラゾリル)ピペリジン、4−(3−ピリジニル)−1H−ピラゾール−1−ブタンアミン及びN−(ジエチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−エチルアミンを除く、医薬品を製造するための下記式(I)の化合物、該化合物のラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらの混合物、これらの互変異体およびこれらの製薬上許容される塩。
Aは、存在する場合、(C1〜C6)アルキル基、(C3〜C6)アルケニル基、(C3〜C6)アルキニル基、(C3〜C7)シクロアルキル基または(C5〜C7)シクロアルケニル基であり;これらの基は(C1〜C5)アルキル、(C2〜C5)アルケニル、(C2〜C5)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびハロゲンから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R1は、NR6R7、(C4〜C7)アザシクロアルキル、(C5〜C7)アザシクロアルケニル、(C5〜C9)アザビシクロアルキルまたは(C5〜C9)アザビシクロアルケニル基であり;これらの基は(C1〜C5)アルキル、(C3〜C5)シクロアルキルおよびハロゲンから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
A−R1は、R1の窒素と前記ピラゾールの1位での窒素が必ず少なくとも2個の炭素原子によって分離されるようなものであり;
R3は、H、ハロゲン、OH、SH、NH2、ORc、SRc、SORa、SO2Ra、NHCHO、NRaRb、NHC(O)Ra、NHC(S)RaまたはNHSO2Ra基であり;
R4は、アリールまたはヘテロアリール基であり、これらはハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、SH、COOH、CHO、C(O)NH2、C(S)NH2、SO2H、SO2NH2、NHCHO、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRaRb、ORc、SRc、O−C(O)Ra、−O−C(S)Ra、NRaRb、NHC(O)Ra、NHC(S)Ra、NHCONH2、NHCONRaRb、NHSO2Ra、アリール、ヘテロアリール、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、ポリフルオロアルキル、トリフルオロメチル−スルファニル、トリフルオロメトキシ、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルおよび(C2〜C6)アルキニルから選択される1以上の置換基で置換されていても良く、これらの置換基は1以上のアルキル、ハロゲン、OH、メトキシで置換されていても良く;
R5は、H、ハロゲン、CF3、CHF2、CH2F、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキルまたは(C3〜C7)シクロアルキル基であり;
Raは、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、アルケニル、アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり;
RbはRaとは独立に、水素、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、アルケニル、アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり;
RaおよびRbは、5、6または7環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらはO、SまたはNなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、これらの環は1以上のアルキルおよび/またはハロゲン基で置換されていても良く;
Rcは、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、(ヘテロ)アリールアルキル、(ヘテロ)アリール、(ポリ)フルオロアルキル、C(O)R8、C(S)R8またはSO2R8基であり;
R6およびR7は互いに独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R6およびR7は、5、6または7環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらは、O、SまたはNなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、1以上のアルキルおよび/またはハロゲンで置換されていても良く;
R8はRaまたはNRaRb基である。] - 4−(5−メチル−4−フェニルピラゾリル)ピペリジン、4−(3−ピリジニル)−1H−ピラゾール−1−ブタンアミン及びN−(ジエチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−エチルアミンを除く、医薬品を製造するための請求項7に記載の下記式(I)の化合物、該化合物のラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらの混合物、これらの互変異体およびこれらの製薬上許容される塩。
Aは、存在する場合、(C1〜C6)アルキル基、(C3〜C6)アルケニル基、(C3〜C6)アルキニル基、(C3〜C7)シクロアルキル基または(C5〜C7)シクロアルケニル基であり;これらの基は(C1〜C5)アルキル、(C2〜C5)アルケニル、(C2〜C5)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびハロゲンから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R1は、NR6R7、(C4〜C7)アザシクロアルキル、(C5〜C7)アザシクロアルケニル、(C5〜C9)アザビシクロアルキルまたは(C5〜C9)アザビシクロアルケニル基であり;これらの基は(C1〜C5)アルキル、(C3〜C5)シクロアルキルおよびハロゲンから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
A−R1は、R1の窒素および前記ピラゾールの1位における窒素が必ず少なくとも2個の炭素原子によって分離されるようになっており;
R3は、OH、NH2、OMeまたはH基であり;
R4は、アリールまたはヘテロアリール基であり、これらはハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、SH、COOH、CHO、C(O)NH2、C(S)NH2、SO2H、SO2NH2、NHCHO、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRaRb、ORc、SRc、O−C(O)Ra、−O−C(S)Ra、NRaRb、NHC(O)Ra、NHC(S)Ra、NHCONH2、NHCONRaRb、NHSO2Ra、アリール、ヘテロアリール、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、ポリフルオロアルキル、トリフルオロメチル−スルファニル、トリフルオロメトキシ、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルおよび(C2〜C6)アルキニルから選択される1以上の置換基で置換されていても良く、これらの置換基は1以上のアルキル、ハロゲン、OH、メトキシで置換されていても良く;
R5は、水素またはMe基であり;
Raは、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、アルケニル、アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり;
Rbは、Raとは独立に、水素、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、アルケニル、アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり;
RaおよびRbは、5、6または7環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらはO、SまたはNなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、これらの環は1以上のアルキルおよび/またはハロゲン基で置換されていても良く;
Rcは、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、(ヘテロ)−アリールアルキル、(ヘテロ)アリール、(ポリ)フルオロアルキル、C(O)R8、C(S)R8またはSO2R8基であり;
R6およびR7は互いに独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R6およびR7は、5、6または7環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらは、O、SまたはNなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、1以上のアルキルおよび/またはハロゲンで置換されていても良く;
R8はRaまたはNRaRb基である。] - 4−(3−ピリジニル)−1H−ピラゾール−1−ブタンアミン及びN−(ジエチル)−4−フェニル−1H−ピラゾール−1−エチルアミンを除く、医薬品を製造するための請求項7に記載の下記式(I)の化合物、該化合物のラセミ体、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらの混合物、これらの互変異体およびこれらの製薬上許容される塩。
Aは、存在する場合、(C1〜C6)アルキル基、(C3〜C6)アルケニル基、(C3〜C6)アルキニル基、(C3〜C7)シクロアルキル基または(C5〜C7)シクロアルケニル基であり;これらの基は(C1〜C5)アルキル、(C2〜C5)アルケニル、(C2〜C5)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびハロゲンから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
R1は、NR6R7、(C4〜C7)アザシクロアルキル、(C5〜C7)アザシクロアルケニル、(C5〜C9)アザビシクロアルキルまたは(C5〜C9)アザビシクロアルケニル基であり;これらの基は(C1〜C5)アルキル、(C3〜C5)シクロアルキルおよびハロゲンから選択される1以上の置換基で置換されていても良く;
A−R1は、R1の窒素および前記ピラゾールの1位における窒素が必ず少なくとも2個の炭素原子によって分離されるようなものであり;
R3は、OH、NH2、OMeまたはH基であり;
R4は、アリールまたはヘテロアリール基であり、これらはハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、SH、COOH、CHO、C(O)NH2、C(S)NH2、SO2H、SO2NH2、NHCHO、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRb、C(S)NRaRb、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRaRb、ORc、SRc、O−C(O)Ra、−O−C(S)Ra、NRaRb、NHC(O)Ra、NHC(S)Ra、NHCONH2、NHCONRaRb、NHSO2Ra、アリール、ヘテロアリール、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、ポリフルオロアルキル、トリフルオロメチル−スルファニル、トリフルオロメトキシ、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニルおよび(C2〜C6)アルキニルから選択される1以上の置換基で置換されていても良く、これらの置換基は1以上のアルキル、ハロゲン、OH、メトキシで置換されていても良く;
R5は水素であり;
Raは、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、アルケニル、アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり;
RbはRaとは独立に、水素、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、アルケニル、アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはポリフルオロアルキルであり;
RaおよびRbは、5、6または7環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらはO、SまたはNなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、これらの環は1以上のアルキルおよび/またはハロゲン基で置換されていても良く;
Rcは、直鎖もしくは分岐の(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、(ヘテロ)アリールアルキル、(ヘテロ)アリール、(ポリ)フルオロアルキル、C(O)R8、C(S)R8またはSO2R8基であり;
R6およびR7は互いに独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)アルケニル、(C3〜C6)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、(C4〜C7)ヘテロシクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R6およびR7は5、6または7環員を有する飽和もしくは不飽和環を形成していることができ、これらは、O、SまたはNなどのヘテロ原子を持っていても持っていなくても良く、1以上のアルキルおよび/またはハロゲンで置換されていても良く;
R8は、RaまたはNRaRb基である。]
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