TWI343811B - Pyrazolyl derivatives, preparation process and intermediates of this process as medicinal products and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Pyrazolyl derivatives, preparation process and intermediates of this process as medicinal products and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

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TWI343811B
TWI343811B TW093136074A TW93136074A TWI343811B TW I343811 B TWI343811 B TW I343811B TW 093136074 A TW093136074 A TW 093136074A TW 93136074 A TW93136074 A TW 93136074A TW I343811 B TWI343811 B TW I343811B
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ethyl
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Arielle Genevois-Borella
Jean-Luc Malleron
Jean Bouquerel
Gilles Doerflinger
Andrees Bohme
Gaetan Touyer
Jean-Francois Sabuco
Corinne Terrier
Serge Mignani
Michel Evers
Youssef El-Ahmad
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Aventis Pharma Sa
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Description

1343811 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 10 15 本發明係關於菸鹼型乙醯膽鹼受體之新穎配位體。這此 化合物更特別地為α7終驗受體之配位體β這些性質係建 議本發明之化合物可有效用於動物包括人類中作為預防、 診斷及/或監測病症或疾病發展之治病及/或症狀治療，該 病症或疾病涉及菸鹼受體功能之干擾或其有利地對該受^ 之調節反應。更特別地’本發明化合物可有效用於精神病 症或疾病或巾糾經祕之精神病症或疾病，包含認知功 能損傷、注意力損傷、專心、學f及記憶之能力損傷、或 感覺訊息處理之損傷。該等化合物也可有效祕治療、預 ^、診斷及/或監測涉及神經退化過程之疾病演化，該疾病 為自發性或病變後續者、且為涉及發炎現象之疾病。本發 ，亦關於涉及祕纽之^療妓，料括㈣療有效劑 =-❹種本發明化合物投藥至動物包括人财。本發 月也關於這些衍生物類似物用於診斷目的之用途，其中一 或更多個料已經-具有朗常自 =:】同之原或質量數之同：換 20 因此 ，本發明之—個目的係為_•衍生物 R4 R5
N I A、 N R3 R1 (I) 1343811 頭痛、神經病變及肌肉痛相關之疼痛，例如纖維肌痛症。 此外’本發明之化合物亦可用於治療涉及發炎過程之病症 或疾病上’例如在胃腸道、潰瘍性大腸炎、克隆氏 (Crohn’s)赫、大腸激躁症或賴，且在身體其他部分， 5關節炎（包括風濕性關節炎)及皮膚發炎例如座瘡。最後， 本發明之化合物可用於内分泌疾病例如嗜鉻細胞瘤及平滑 肌收縮相關疾病。 10 15 本發明也涵蓋本發明化合物用於診斷目的或醫療影像處 目的之用途’其包含追削[合物於動物包括人類的完整 内刀佈之㈣非侵人性方法的分析所㈣之診斷及影像 理方法，其使祕理方關如正子發射斷層掃描、單光 2層掃描、磁共振頻譜及核磁共振影像處理、電腦化 光t_denSit〇metry (掃描器）或這些技術之组合。在 合物詞表示本發明的化合物、其 用二ίίί等前藥，其可能或不可能以標記形式使 以且^由如上所述的物理方法侧。標記係在於 的原子質蝴量數不同之原 早。甘i質數同位素置換本發明化合物的一或多個原 a化:二;Z在於將攜帶這朗位素的化學基團藉由例如< ΐ為氫自的ί合物°舉例而言，使用的同位素 性核素去、氧、氣、碌、硫、氣、蛾、或錦之放射 2H . nc . 13c . 14c ^13n ^ 〇、F、^义卜⑵卜^及⑶卜標記的化合 20 1343811 2根據本㈣步射所述的方法合成，藉由以相等之含 4同位素的試劑於合成過程巾取代—或多種試劑。 本發明係關於式(I)衍生物，其中： A若存在時為(C1_C6)烧基、（C3 C6)歸基⑹㈣快 土 （C3 C7)環烷基或(C5-C7)環烯基；這些基團係選擇地 經一或多個選自（C1-C5)烧基、（C2_C⑽基、⑹切块 基、（C3-C7)環絲、（C5_C7)環稀基、芳基烧基、雜芳基 烷基、芳基、雜芳基及鹵素之取代基所取代， 10
R1為NR6R7、（C4-C7)氮雜環烷基、（C5_C7)氮雜環烯 基、（C5-C9)氮雜雙環烷基或(C5_C9)氮雜雙環烯基；這些 基團係選擇地經一或多個選自（C1_C5)院基、（C3_C5)環燒 基及函素之取代基所取代， A-R1為使R1的氮與吡唑1_位置的氮被至少兩個碳原 子必要地分開， 15 R3 為 Η、鹵素、OH、SH、NH2、〇Rc、SRc、
SORa、S02Ra、NHCHO、NRaRb、NHC(0)Ra、 NHC(S)Ra 或 NHS02Ra 基團， R4為芳基或雜芳基，其選擇地經一或多個選自鹵素、 CN、N〇2、NH2、OH、SH、COOH、CHO、C(0)NH2、 20 C(S)NH2、S02H、S02NH2、NHCHO、C(0)Ra、 C(0)0Ra、C(0)NRaRb、C(S)NRaRb、S(0)Ra、 S02Ra 、 S02NRaRb 、 ORc 、 SRc 、 0-C(0)Ra、-〇-C(S)Ra、NRaRb、NHC(0)Ra、 NHC(S)Ra、NHCONH2、NHCONRaRb、NHS02Ra、芳 9 基、雜芳基、（C4-C7)雜環烷基、多氟烷基、三氟曱基硫 烷基、三氟甲氧基、線形或分支的(C1-C6)烷基、（C2-C6) 烯基及(C2-C6)炔基之取代基所取代，這些取代基係選擇 地經一或多個烧基、鹵素、0H、甲氧基所取代， R5為Η、鹵素、CF3、CHF2、CH2F、線形或分支的 (C1-C6)烷基或(C3-C7)環烷基，
Ra為線形或分支的(C1-C6)烧基、稀基、快基、（C3_C7) 環烷基、（C5-C7)環烯基、（C4-C7)雜環烷基、（C4-C7)雜 %烧基、芳基烧基、雜芳基烧基、芳基、雜芳基或多氟燒 基，
Rb，與Ra各自獨立，為氫、線形或分支的(ci_C6)院 基、烯基、快基、（C3-C7)環烧基、（C5_C7)環稀美、 (C4-C7)雜環烷基、（C4-C7)雜環烷基、芳基垸基、二芳 基烧基、芳基、雜芳基或多氟烧基， ,、
Ra及Rb可形成含有5、6或7環員之飽和或不飽和 環’其可能或不可具有例如0、S或N之雜原子，此巧 擇地經一或多個烧基及/或齒素所取代，
Rc為線形或分支的（C1-C6)烷基、（C3<： (C3-C6)炔基、（C3-C7)環烧基、（C5_C7)環婦基、)^基、 雜環烷基（C4-C7)雜環烷基、（雜）芳基烷基、（雜#七7) (多）氟院基、C(0)R8、C(S)R8或S02R8基，〃方基、 R6及R7各自獨立為氫' (C1_C6)烷基 基、（C3-C6)炔基、（C3-C7)環炫基、（C5 稀 (C4-C7)雜環烷基、芳烷基或雜芳基烷基，』衣紼基、 1343811 M R6及R7可形成具有5、6或7環員之飽和或不飽和 1衣’其可能或不具有雜原子例如Q、s或Ν且域擇地經 一或多個烧基及/或齒素取代， R8為Ra或NRaRb基團， 5其等消旋物、鏡像異構物及非鏡像異構物以及其等混合 物，其等互變異構物及其等f紅可接受之鹽類。 車父佳地，本發明關於式⑴衍生物，其中： A若存在時為(C1-C6)燒基、（C3-C6)稀基、（C3-C6)块 基、（C3-C7)環烷基或(C5-C7)環烯基；這些基團選擇地經 ίο —或多個選自（C1-C5)烷基、（C2-C5)烯基、（C2-C5)炔 基、（C3-C7)環烷基、（C5_C7)環烯基、芳基烷基、雜芳基 烷基、芳基、雜芳基及齒素之取代基所取代， R1為NR6R7、（C4-C7)氮雜環烷基、（C5-C7)氮雜環烯 基、（C5-C9)氮雜雙環烷基或(C5_C9)氮雜雙環烯基；這些 is基團係選擇地經一或多個選自（C1_C5)烧基、（C3_C5)環烷 基及齒素之取代基所取代， A-R1為使R1的氮與吡唑丨_位置上的氮由至少兩個碳 原子必要地分離， R3 為 OH、NH2、〇Me 或 Η 基， 20 R4為芳基或雜芳基，其係選擇地經一或多個選自鹵 素、CN、N02、NH2、OH、SH、COOH、CHO、 C(0)NH2、C(S)NH2、S02H、S02NH2、NHCHO、 C(0)Ra、C(0)〇Ra、C(0)NRaRb、C(S)NRaRb、 S(0)Ra 、S02Ra 、S02NRaRb 、ORc 、SRc 、 11 1343811 〇-C(0)Ra、-〇-C(S)Ra、NRaRb、NHC(0)Ra、 NHC(S)Ra、NHCONH2、NHCONRaRb、NHS02Ra、芳 基、雜芳基、（C4-C7)雜環烷基、多氟烷基、三氟曱基硫 烷基、三氟曱氧基、線形或分支的(C1-C6)烷基、（C2-C6) 5烯基及(C2-C6)炔基，這些取代基係選擇地經一或多個烷 基、鹵素、0H、曱氧基取代， R5為氫或Me基，
Ra為線形或分支(C1-C6)烷基、烯基、炔基、（C3-C7) 環烧基、（C5-C7)環烯基、（C4-C7)雜環烷基、芳基烷基、 10雜芳基烷基、芳基、雜芳基或多氟烷基，
Rb，與Ra各自獨立，為氫、線形或分支的(C1C6)烷 基、烯基、炔基、（C3-C7)環烷基、（C5-C7)環烯基、 (C4-C7)雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳 基或多氟烷基，
=及Rb可形成含有5、6或7員之飽和或不飽和環 、可月或不可具有例如〇、s或N之雜原子，此環選擇 經一或多個烷基及/或鹵素所取代， 基、⑹心)婦基 2。;(C5-C綱基、（⑽ 基:雜)芳基、(多)_ 基Ί1!各其自獨立為氫、（C1-C6)炫基、(《-«> (C3-C6)炔基、（C3，C7)環燒基 (C4'C7)雜魏基、找基或雜芳基垸基(，）衣席基 12 /6及R7可形成具有5、6 < 7環員之飽和或不飽和 %，其可能或不具有雜原子例如〇、s或N且為選擇地經 一或多個烧基及/或齒素取代， R8為Ra或NRaRb基團， 其等消旋物、鏡像㈣物及非麟㈣物缝其等混合 物，其等互變異構物及其等醫藥上可接受之鹽類。 更特別地’本發明係關於式⑴衍生物，其中： A若存在時為(Ci_C6)烷基、（C3_C6)烯基、（C3_C6)炔 基、（C3-C7)環炫基或(C5_C7)環烯基；這些基團係選擇地 經一或多個選自（C1-C5)烷基、（C2-C5)烯基、（C2_C5)炔 基、（C3+-C7)環烷基、（C5_C7)環烯基、芳基烷基、雜芳基 烧基、芳基、雜芳基及由素之取代基所取代， R1為NR6R7、（C4-C7)氮雜環烷基、（C5_C7)氮雜環婦 基、（C5-C9)氮雜雙環烷基或(C5_C9)氣雜雙環烯基；這些 基團係選擇地經一或多個選自（C1_C5)烧基、（C3_C5)環烷 基及齒素之取代基所取代， A-R1為使Ri的氮與B比嗅ι_位置上的氮由至少兩個碳 原子必要地分離， R3 為 OH、NH2、〇Me 或 Η 基， R4為芳基或雜芳基，其係選擇地經一或多個選自齒 素、CN、N02、NH2、OH、SH、COOH、CHO、 C(0)NH2、C(S)NH2、S02H、S02NH2、NHCHO、 C(0)Ra、c(0)〇Ra、c(0)NRaRb、C(S)NRaRb、 S(0)Ra、S02Ra、s〇2NRaRb 、ORc 、SRc 、 1343811 0-C(0)Ra、-0-C(S)Ra、NRaRb、NHC(0)Ra、 NHC(S)Ra、NHCONH2、NHCONRaRb、NHS02Ra、芳 基、雜芳基、（C4-C7)雜環烷基、多氟烷基、三氟甲基硫 烷基、三氟甲氧基、線形或分支的(C1-C6)烷基、（C2-C6) 5 烯基及（C2-C6)炔基，這些基團係選擇地經一或多個烷 基、齒素、0H、曱氧基取代， R5為氮，
Ra為線形或分支(C1-C6)烷基、烯基、炔基、（C3-C7) 環烷基、（C5_C7)環烯基、（C4-C7)雜環烷基、芳基烷基、 ίο雜方基烧基、芳基、雜芳基或多氟炫基，
Rb ’與Ra各自獨立，為氫、線形或分支的(C1_C6)烷 基、烯基、炔基、（C3-C7)環烷基、（C5-C7)環烯基、 (C4-C7)雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳 基或多氟烧基， 15 Ra及Rb可形成含有5、6或7員之飽和或不飽和環， 其可能或不可具有例如〇、S或N之雜原子，此環選擇地 經一或多個烷基及/或齒素所取代， 以為線形或分支的（C1_C6)烷基、（C3-C6)烯基、 (C3-C6)快基、（C3_C7)環炫基、（C5_C7)環稀基、（C4_c7) 2〇雜環烷基、（雜）芳基烷基、（雜）芳基、（多）氟烷基、 C(0)R8、C(S)R8 或 S02R8 基， R6及R7各自獨立為氫、（CKC6)烧基、（C3 C6)稀 基、（C3-C6)炔基、（C3_C7)環境基、（C5_C7)環烯基、 (C4-C7)雜環烷基、芳烷基或雜芳基烷基， 14 1343811 R6及R7可形成具有5、6 & 7環員之飽和或不飽和 環，其可能或不具有雜原子例如〇、S或N且為選擇地經 一或多個烧基及/或鹵素取代， R8為Ra或NRaRb基團， 5其等消旋物、鏡像異構物及非鏡像異構物以及其等混合 物，其等互變異構物及其等醫藥上可接受之鹽類。 在上述定義及後續，（C1-C6)烷基含有直鏈或支鏈之i 至6個碳原子；（C3-C7)環烷基含有3至7個碳原子；烯 基含有直鏈或支鏈之2至6個碳原子及丨至2個共軛或非 ίο共軛的雙鍵，該雙鍵相對於雜原子非為於…位置上；炔基 含有直鏈或支鏈之2至6個碳原子及1至2個共輛或非共 輛的二鍵，該二鍵相對於雜原子非為於…位置上；芳基係 選自苯基、萘基或茚基；雜芳基含有3至1〇環員、選擇 地含有一或多個選自氧、硫及氮之雜原子，特別是噻唑 is基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、咪唑 基、呤唑基、吡4基、嘧啶基、四唑基、呤二唑基、噻二 唑基、異呤二唑基、異噻二唑基、異噻唑基、異呤唑基、 三唑基、吲哚基、笨并呋喃基、苯并噻吩基、氮雜吲哚 基、吡唑基、吲哚基；卣素為氣、碘、氟或溴；（C4-C7) 20氮雜環烷基含有4至7個碳原子且特別是吖丁啶基、π比咯 啶基、六氫吡啶基；氮雜環烯基含有氮及5至7個碳原 子；（C5-C9)氮雜雙環烷基含5至9個碳原子且以非限制 方式說明於目錄(Α)中；（C5-C9)氣雜雙環烯基含有5至9 個碳原子且以非限制方式(Β)中；（C4_C7)雜環烷基含有5 15 1343811 至7個碳原子及一或多個選自氧、硫或氮之雜原子；多氟 烷基含有直鏈或支鏈之1至6個碳原子，其經一或多個氟 原子取代，且特別是三氟曱基、二氟甲基； 作為說明，下列為目錄(A)的結構；這些結構可經由任 5 何其等之位置連接至主環上：
作為說明，下列為目錄(B)的結構；這些結構可經由任 何其等之位置連接至主環上： 丄343811
式(I)化合物顯示一或多個不對稱的碳原子且因而可呈 異構物、消旋物、鏡像異構物及非鏡像異構物之形式；這 些也如其混合物一般為本發明之部分。 5 本發明也關於含有作為活性主要成分的式(I)衍生物之 醫藥組成物，其中： A若存在時為(C1-C6)烧基、（C3-C6)稀基、（C3-C6)炔 基、（C3_C7)環烷基或(C5-C7)環烯基；這些基團係選擇地 經一或多個選自（C1-C5)烷基、（C2-C5)烯基、（C2-C5)炔 17 1343811 基、（C3C7)環烷基、（C5_C7)環烯基、芳基烷基、雜芳基 烷基、芳基、雜芳基及齒素之取代基所取代， R1為NR6R7、（C4-C7)氮雜環烷基、（C5-C7)氮雜環烯 基、（C5-C9)氮雜雙環烷基或(C5_C9)氮雜雙環烯基；這些 5基團係選擇地經一或多個選自（C1-C5)烧基、（C3-C5)環烷 基及i素之取代基所取代， A_R1為使R1的氮與吡唑1-位置的氮被至少兩個碳原 子必要地分開， R3 為 Η、鹵素、〇H、SH、NH2、ORc、SRc、 ίο SORa、S02Ra、NHCHO、NRaRb、NHC(0)Ra、 NHC(S)Ra 或 NHS02Ra 基團， R4為芳基或雜芳基，其選擇地經一或多個選自函素、 CN、N02、NH2、OH、SH、COOH、CHO、C(0)NH2、 C(S)NH2、S02H、S02NH2、NHCHO、C(0)Ra、 15 C(0)0Ra、C(0)NRaRb、C(S)NRaRb、S(0)Ra、 S02Ra 、 S02NRaRb 、 ORc 、 SRc 、 0-C(0)Ra、-〇-C(S)Ra、NRaRb、NHC(0)Ra、 NHC(S)Ra、NHCONH2、NHCONRaRb、NHS02Ra、芳 基、雜芳基、（C4-C7)雜環烷基、多氟烷基、三氟曱基硫 20烷基、三氟甲氧基、線形或分支的(C1-C6)烷基、（C2-C6) 烯基及(C2-C6)快基之取代基所取代，這些取代基係選擇 地經一或多個烷基、鹵素、OH、甲氧基所取代， R5為Η、鹵素、CF3、CHF2、CH2F、線形或分支的 (C1-C6)烷基或(C3-C7)環烷基， 18 1343811 為線形或分支的(C1-C6)烧基、烯基、炔基、（C3-C7) 環燒基、（C5-C7)環烯基、（C4-C7)雜環烷基、芳基烷基、 雜芳基烧基、芳基、雜芳基或多氟烷基，
Rb ’與Ra各自獨立為氫、線形或分支的(C1C6)燒 5基、烯基、炔基、（C3-C7)環烷基、（C5-C7)環烯基、 (C4-C7)雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳 基或多氟烧基，
Ra及R_b可形成含有5、6或7環員之飽和或不飽和 鲁 環’其可能或不可具有例如〇、S或N之雜原子，此環選 ίο擇地經一或多個烷基及/或鹵素所取代，
Rc為線形或分支的（cl_c6)烷基、（C3-C6)烯基、 (C3-C6)炔基、（C3-C7)環烷基、（C5-C7)環烯基、（C4-C7) 雜環烷基、（雜）芳基烷基、（雜）芳基、（多）氟烷基、 C(0)R8、C(S)R8 或 S02R8 基， 15 R6及R7各自獨立為氫、（C1-C6)烷基、（C3-C6)烯 基、（C3-C6)炔基、（C3_C7)環烷基、（C5_C7)環烯基、 (C4-C7)雜環烷基、芳烷基或雜芳基烷基， R6及R7可形成具有5、6或7環員之飽和或不飽和 環，其可能或不具有雜原子例如〇、S或N且為選擇地經 20 —或多個炫基及/或鹵素取代， R8為Ra或NRaRb基團， 其等消旋物、鏡像異構物及非鏡像異構物以及其等混合 物，其等互變異構物及其等醫藥上可接受之鹽類。 19 1343811 較佳地，本發明也關於含有作為活性主要成分的式(i) 衍生物之醫藥組成物，其中： A若存在時為(C1-C6)烧基、（C3-C6)稀基、（C3-C6)快 基、（C3-C7)環烷基或(C5-C7)環烯基；這些基團係選擇地 5經一或多個選自（C卜C5)烧基、（C2_C5)婦基、（C2_C5)炔 基、（C3-C7)環烷基、（C5-C7)環烯基、芳基烷基、雜芳基 烧基、芳基、雜芳基及鹵素之取代基所取代， R1為NR6R*7、（C4_C7)氮雜環坑基、（C5-C7)氮雜環烯 · 基、（C5-C9)氮雜雙環烷基或(C5-C9)氮雜雙環烯基；這些 ίο基團係選擇地經一或多個選自（C1-C5)烧基、（C3-C5)環烷 基及鹵素之取代基所取代， A-R1為使ri的氮與b比唾卜位置的氮被至少兩個碳原 子必要地分開， R3 為 OH、NH2、OMe 或 Η 基， 15 R4為芳基或雜芳基，其選擇地經一或多個選自鹵素、 CN、N〇2、NH2、OH、SH、COOH、CHO、C(0)NH2、 · C(S)NH2、S02H、S02NH2、NHCHO、C(0)Ra、 C(0)0Ra、C(0)NRaRb、C(S)NRaRb、S(0)Ra、 S02Ra 、 S02NRaRb 、 ORc 、 SRc 、 2〇 0-C(0)Ra、-〇c(S)Ra、NRaRb、NHC(0)Ra、 NHC(S)Ra、NHCONH2、NHCONRaRb、NHS02Ra、芳 基、雜芳基、（C4-C7)雜環烷基、多氟烷基、三氟曱基硫 烷基、三氟曱氧基、線形或分支的(C1_C6)烷基、（C2_c6) 20 1343811 烯基及(C2-C6)炔基之取代基所取代，這些取代基係選擇 地經一或多個烷基、鹵素、〇H、甲氧基所取代， R5為氫或Me基，
Ra為線形或分支的(C1_C6)烷基、烯基、炔基、（C3 C7) 5環烷基、（C5_C7)環烯基、（C4_C7)雜環烷基、芳基烷基、 雜芳基烷基、芳基、雜芳基或多氟烷基，
Rb，與Ra各自獨立，為氫、線形或分支的(C1_C6)烷 基、烯基、炔基、（C3-C7)環烷基、（C5_C7)環烯基、 (C4-C7)雜環烧基、芳基烧基、雜芳基烧基、芳基、雜芳 10基或多氟烷基，
Ra及Rb可形成含有5、6或7環員之飽和或不飽和 裱，其可能或不可具有例如〇、S或N之雜原子，此環選 擇地經一或多個烷基及/或函素所取代，
Rc為線形或分支的（C1_C6)烷基、（C3C6)烯基、 is (C3-C6)炔基、（C3-C7)環烧基、（C5-C7)環烯基、（C4-C7) 雜環烷基、（雜）芳基烷基、（雜）芳基、（多）氟烷基、 C(0)R8、C(S)R8 或 S02R8 基， R6及R7各自獨立為氫、（C1_C6)烷基、（C3-C6)烯 基、（C3-C6)炔基、（C3-C7)環炫;基、（C5_C7)環烯基、 2〇 (C4-C7)雜環烷基、芳烷基或雜芳基烷基， 姐R6及R7可形成具有5、6或.7環員之飽和或不飽和 裱，其可能或不具有雜原子例如〇、s或Ν且為選擇地經 一或多個炫基及/或齒素取代， R8為Ra或NRaRb基團， 21 1343811 ^等消旋物、鏡像異構物及非鏡像異構物以及其等混合 物，其等互變異構物及其等醫藥上可接受之鹽類。 更特別地，本發明也關於含有作為活性主要成分的式(I) 衍生物之醫藥組成物，其中： 5 A若存在時為(C1_C6)烧基、（C3_C6)稀基、⑹獨炔 基、（C3-C7)環烷基或(C5-C7)環烯基；這些基團係選擇地 經一或多個選自（C1-C5)烷基、（C2-C5)烯基、（C2-C5)炔 基、（C3-C7)環烷基、（C5-C7)環烯基、芳基烷基、雜芳基 籲 烧基、芳基、雜芳基及鹵素之取代基所取代， 10 R1為NR6R7、（C4-C7)氮雜環烷基、（C5-C7)氮雜環烯 基、（C5-C9)氮雜雙環烷基或(C5-C9)氣雜雙環烯基；這些 基團係選擇地經一或多個選自（C1_C5)烷基、（C3_C5)環烷 基及函素之取代基所取代， A-R1為使R1的氮與吡唑丨_位置的氮被至少兩個碳原 15 子必要地分開， R3 為 OH、NH2、OMe 或 Η 基， · R4為芳基或雜芳基，其選擇地經一或多個選自鹵素、 CN、Ν〇2、NH2、OH、SH、COOH、CHO、C(0)NH2、 C(S)NH2、S02H、S02NH2、NHCHO、C(0)Ra、 2〇 C(0)0Ra、C(0)NRaRb、C(S)NRaRb、S(0)Ra、 S02Ra 、 S02NRaRb 、 ORc 、 SRc 、 0-C(0)Ra、-0-C(S)Ra、NRaRb、NHC(0)Ra、 NHC(S)Ra、NHCONH2、NHCONRaRb、NHS02Ra、芳 基、雜芳基、（C4-C7)雜環烷基、多氟烷基、三氟曱基硫 22 1343811 燒基、三氟甲氧基、線形或分支的(C1-C6)烷基、（C2_C6) 歸基及(C2-C6)快基之取代基所取代，這些取代基係選擇 地經一或多個烷基、鹵素、OH、甲氧基所取代， R5為氫， 5 Ra為線形或分支的(C1-C6)院基、稀基、快基、（C3_C7) 環烷基、（C5-C7)環烯基、（C4-C7)雜環烷基、芳基烷基、 雜芳基烧基、芳基、雜芳基或多氟院基，
Rb ’與Ra各自獨立，為氫、線形或分支的(CK6)统 基、烯基、炔基、（C3-C7)環烧基、（C5-C7)環蝉基、 1〇 (C4-C7)雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳 基或多氟烧基，
Ra及Rb可形成含有5、6或7環員之飽和或不飽和 環，其可能或不可具有例如〇、S或N之雜原子，此環選 擇地經一或多個燒基及/或鹵素所取代， 15 Rc為線形或分支的（C1-C6)烷基、（C3-C6)烯基、 (C3-C6)炔基、（C3-C7)環烧基、（C5-C7)環烯基、（C4-C7) 雜裱烷基、（雜）芳基烷基、（雜）芳基、（多）氟烷基、 C(0)R8、C(S)R8 或 S02R8 基， R6及R7各自獨立為氫、（C1_C6)烷基、（C3_C6)烯 2〇基、（C3-C6)炔基、（C3-C7)環院基、（C5-C7)環婦基、 (C4-C7)雜環烷基、芳烷基或雜芳基烷基， R6及R7可形成具有5、6《7環員之飽和或不飽和 環’其可能或不具有雜原子例如〇、s或N且為選擇地經 一或多個炫基及/或齒素取代， 23 R8為Ra或NRaRb基團， 其等消旋物、鏡像異構物及非鏡像異構物以及其等混合 物’其等互變異構物及其等醫藥上可接受之鹽類β σ 本發明也關於式(I)吡唑衍生物作為醫藥產物之用途， 其中： Α若存在時為(C1-C6)院基、（C3-C6)烤基、（C3-C6)块 基、（C3-C7)環烷基或(C5-C7)環烯基；這些基團係選擇地 經一或多個選自（C1-C5)烧基、（C2-C5)稀基、（C2-C5)块 基、（C3-C7)環烧基、（C5-C7)環稀基、芳基烧基、雜芳基 烧基、芳基、雜芳基及齒素之取代基所取代， R1為NR6R7、（C4-C7)氮雜環烷基、（C5-C7)氣雜環歸 基、（C5-C9)氮雜雙環烷基或(C5-C9)氮雜雙環烯基；這些 基團係選擇地經一或多個選自（Ci_C5)烷基、（C3-C5)環烷 基及齒素之取代基所取代， A-R1為使R1的氮與吡唑1-位置的氮被至少兩個碳原 子必要地分開， R3 為 Η、鹵素、〇H、SH、NH2、ORc、SRc、 SORa、S〇2Ra、NhCHO、NRaRb、NHC(0)Ra、 NHC(S)Ra 或 NHS02Ra 基團， R4為芳基或雜芳基，其選擇地經一或多個選自鹵素、 CN、N〇2、NH2、〇H、SH、COOH、CHO、C(0)NH2、 C(S)NH2、s〇2H、S02NH2、NHCHO、C(0)Ra、 C(0)0Ra、C(〇)NRaRb、C(S)NRaRb、S(0)Ra、 S02Ra 、 S02NRaRb 、 ORc 、 SRc 、 Λ 1343811 〇-C(0)Ra、-0-C(S)Ra、NRaRb、NHC(0)Ra、 NHC(S)Ra、NHCONH2、NHCONRaRb、NHS02Ra、芳 基、雜芳基、（C4-C7)雜環烷基、多氟烷基、三氟甲基硫 烷基、三氟甲氧基、線形或分支的(C1-C6)烷基、（C2-C6) 5 烯基及(C2-C6)炔基之取代基所取代，這些取代基係選擇 地經一或多個烷基、鹵素、0H、曱氧基所取代， R5為Η、鹵素、CF3、CHF2、CH2F、線形或分支的 (C1-C6)烷基或(C3-C7)環烷基， 籲
Ra為線形或分支的(C1-C6)烷基、烯基、炔基、（C3-C7) ίο環烷基、（C5-C7)環烯基、（C4-C7)雜環烷基、芳基烷基、 雜芳基烷基、芳基、雜芳基或多氟烷基，
Rb，與Ra各自獨立，為氫、線形或分支的(C1-C6)燒 基、烯基、炔基、（C3-C7)環烷基、（C5-C7)環婦基、 (C4-C7)雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳 15 基或多氟烷基，
Ra及Rb可形成含有5、6或7環員之飽和或不飽和 環，其可能或不可具有例如Ο、S或N之雜原子，此環 ^ 擇地經一或多個烷基及/或函素所取代， 衣選
Rc為線形或分支的（Ci-C6)烷基、（C3 c6)缔烏 2〇 (C3_C6)快基、（C3_C7)環炫基、（C5-C7)環烯基、（c:、 雜環烷基、（雜）芳基烷基、（雜）芳基、（多 ） C(〇)R8、C(S)R8 或 S〇2R8 基， "基、 25 4 1343811 R6及R7各自獨立為氫、（C1_C6)燒基、（C3_C6)烯 基、（C3_C6)块基、（C3-C7)環烧基、（C5_C7)環烯基、 (C4-C7)雜環貌基、狄基或雜芳基院基， R6及R/7可形成具有5、6或7環員之飽和或不飽和 5 %，其可能或不具有雜原子例如〇、s或N且為選擇地經 一或多個烷基及/或齒素取代， R8為Ra或NRaRb基團， 其等消旋物、鏡像異構物及非鏡像異構物以及其等混合 物，其等互變異構物及其等醫藥上可接受之鹽類。 ίο 較佳地，本發明係關於式(I)吡唑衍生物作為醫藥產物 之用途，其中： A若存在時為(C1-C6)烷基、（C3-C6)烯基、（C3-C6)炔 基、（C3-C7)環烷基或(C5-C7)環烯基；這些基團係選擇地 經一或多個選自（C1-C5)烷基、（C2_C5)烯基、（C2_C5)炔 is基、（C3-C7)環烷基、（C5-C7)環烯基、芳基烷基、雜芳基 炫基、芳基、雜芳基及齒素之取代基所取代， R1為NR6R7、（C4-C7)氮雜環烷基、（C5_C7)氮雜環烯 _ 基、（C5-C9)氮雜雙環烷基或(C5-C9)氮雜雙環烯基；這些 基團係選擇地經一或多個選自（C1_C5)烷基、（C3_C5)環烷 2〇 基及鹵素之取代基所取代， A-R1為使R1的氮與吡唑丨_位置的氤被至少兩個碳原 子必要地分開， R3 為 〇H、NH2、OMe 或 Η 基， 26 1343811 m R4為芳基或雜芳基，其選擇地經一或多個選自鹵素、 CN、N〇2、NH2、OH、SH、COOH、CHO、C(0)NH2、 C(S)NH2、S02H、S02NH2、NHCHO、C(0)Ra、 C(0)0Ra、C(0)NRaRb、C(S)NRaRb、S(0)Ra、 5 S02Ra 、 S02NRaRb 、 ORc 、 SRc 、 〇-C(0)Ra、-〇_c(S)Ra、NRaRb、NHC(0)Ra、 NHC(S)Ra、NHCONH2、NHCONRaRb、NHS02Ra、芳 基、雜芳基、（C4_C7)雜環烷基、多氟烷基、三氟甲基硫 烷基、三氟曱氧基、線形或分支的(C1-C6)烷基、（C2-C6) 1〇烯基及(C2-C6)炔基之取代基所取代，這些取代基係選擇 地經一或多個烷基、函素、OH、曱氧基所取代， R5為氣或Me基，
Ra為線形或分支的(C1_C6)烷基、烯基、炔基、（C3-C7) 環燒基、（C5-C7)環烯基、（C4-C7)雜環烷基、芳基烷基、 15雜芳基烷基、芳基、雜芳基或多氟烷基，
Rb ’與Ra各自獨立，為氫、線形或分支的(C1_C6)烷 基、烯基、炔基、（C3-C7)環烷基、（C5-C7)環烯基、 (C4-C7)雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳 基或多氟烧基， 20 Ra及Rb可形成含有5、6或7環員之飽和或不飽和 環，其可能或不可具有例如Ο、S或N之雜原子，此環選 擇地經一或多個烷基及/或函素所取代， 為線形或分支的（cn-C6)烷基、（C3-C6)烯基、 (C3-C6)炔基、（C3_C7)環烷基、（C5-C7)環烯基、（C4-C7) 27 1343811 雜環烧基、（雜）芳基烷基、（雜）芳基、（多）氟烷基、 C(0)R8、C(S)R8 或 S02R8 基， R6及R7各自獨立為氫、（C1-C6)烷基、（C3 C6)烯 基、（C3-C6)炔基、（C3-C7)環烷基、（C5-C7)環烯基、 5 (C4-C7)雜環烷基 '芳烷基或雜芳基烷基， R6及R7可形成具有5、6或7環員之飽和或不飽和 環，其可能或不具有雜原子例如〇、§或N且為選擇地經 一或多個烧基及/或鹵素取代， R8為Ra或NRaRb基團， 鲁 ίο其等消旋物、鏡像異構物及非鏡像異構物以及其等混合 物，其等互變異構物及其等醫藥上可接受之鹽類。 更佳地，本發明關於式⑴吡唑衍生物作為醫藥產物之 用途，其中： A若存在時為(C1-C6)烧基、（C3_C6)烯基、（C3_C6)炔 I5基、（C3-C7)環烷基或(C5-C7)環烯基；這些基團係選擇地 經一或多個選自（C1-C5)烷基、（C2_C5)烯基、（C2_C5)块 基、（C3-C7)環烷基、（C5-C7)環烯基、芳基烷基、雜芳基 魯 烧基、芳基、雜芳基及齒素之取代基所取代， R1為NR6R7、（C4-C7)氮雜環烷基、（C5_C7)氮雜環稀 2〇基、（C5-C9)氮雜雙環烷基或(C5-C9)氮雜雙環烯基；這些 基團係選擇地經一或多個選自（C1-C5)烷基、（C3-C5)環燒 基及齒素之取代基所取代， A-R1為使R1的氮與吡唑1-位置的氮被至少兩個碳原 子必要地分開， 、 28 1343811 R3 為 OH、NH2、〇Me 或 Η 基， R4為芳基或雜芳基，其選擇地經一或多個選自鹵素、 CN、Ν02、NH2、OH、SH、COOH、CHO、C(0)NH2、 C(S)NH2、S02H、S02NH2、NHCHO、C(0)Ra、 5 C(0)0Ra、C(0)NRaRb、C(S)NRaRb、S(0)Ra、 S02Ra 、 S02NRaRb 、 〇Rc 、 SRc 、 0-C(0)Ra、-〇-C(S)Ra、NRaRb、NHC(0)Ra、 NHC(S)Ra、NHCONH2、NHCONRaRb、NHS02Ra、芳 基、雜芳基、（C4-C7)雜環烷基、多氟烷基、三氟甲基硫 ίο烷基、三氟甲氧基、線形或分支的(C1-C6)烷基、（C2-C6) 烯基及(C2-C6)炔基之取代基所取代，這些取代基係選擇 地經一或多個烷基、自素、〇H、曱氧基所取代， R5為氫，
Ra為線形或分支的(C1-C6)烷基、烯基、炔基、（C3-C7) 15環烷基、（C5-C7)環烯基、（C4-C7)雜環烷基、芳基烷基、 雜芳基烷基、芳基、雜芳基或多氟烷基，
Rb ’與Ra各自獨立，為氫、線形或分支的(C1-C6)烷 基、烯基、炔基、（C3-C7)環烷基、（C5-C7)環烯基、 (C4-C7)雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳 20基或多氟烧基，
Ra及Rb可形成含有5、6或7環貝之飽和或不飽和 環，其可能或不可具有例如Ο、S或N之雜原子，此環選 擇地經一或多個烷基及/或齒素所取代’ 29 1343811
Rc為線形或分支的（C1-C6)烷基、（C3_C6)烯基、 (C3-C6)炔基、（C3-C7)環烷基、（C5-C7)環烯基、（C4-C7) 雜環烷基、（雜）芳基烷基、（雜）芳基、（多）氟烷基、 C(0)R8、C(S)R8 或 S02R8 基， 5 R6及R7各自獨立為氫、（C1-C6)烷基、（C3-C6)烯 基、（C3-C6)炔基、（C3-C7)環烷基、（C5-C7)環烯基、 (C4-C7)雜環烷基、芳烷基或雜芳基烷基， R6及R7可形成具有5、6或7環員之飽和或不飽和 環’其可能或不具有雜原子例如〇、S或N且為選擇地經 ίο —或多個烷基及/或鹵素取代， R8為Ra或NRaRb基團 其等消旋物、鏡像異構物及非鏡像異構物以及其等混合 物’其等互變異構物及其等醫藥上可接受之越類。' 15 化合物
在根據本發明可用的式(1)化合物中，可^及的是下列
-[W3-甲氧基-4-苯基吼唾士基)乙基]六氫p比啶 ^ίΪΪΪ[2.2.2]辛I基甲基)·4-笨基·比嗤-1·醇， :(，-本甲氧基-4·笨基❹小基甲基•氮雜雙環[2 2 2]辛 20 3-(3-曱氧基-4·苯基吡唑 院， 基曱基)-K氮雜雙環[2.2.2]辛 環[2.2.2]辛，·編 1-(2_王贼呼·1.基乙基)_4.笨基抓 1佩曱基六氫轉丨·基)乙基Μ·笨基·^坐领 30 1343811 l-[2-(4-氟六氫吡啶-1-基）乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇， 1-[2-(3-曱基六氫吡啶-1-基）乙基]-4-苯基-1Η-吡唑-3-醇， 1-[2-(3,6-二氫-2Η-吡啶-1-基）乙基]-4-苯基-1Η-吡唑-3- 醇， 5 1-[2-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚-7-基）乙基]-4-苯基-1Η-吡唑-3- 醇， 1-[2-(2-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基）乙基]_4_苯基-1Η-吡唑-3- 醇， 1-[2-(2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2·基）乙基]-4-苯基-1Η-吼唑-Βίο 醇， 1-[2-二曱基胺基乙基]-4-苯基-1Η-吡唑-3-醇， 1-[3-二曱基胺基丙基]-4-苯基-1Η-吡唑-3-醇， l-[2-((2S，6R)-2,6-二甲基六氫吡啶-1-基）乙基]-4-苯基-1Η-0比吐-3-醇， 15 1-[2-二乙基胺基乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇， 1-(2-二異丙基胺基乙基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇， 4-本基-1 -(2-ntb洛咬-1 -基乙基)-1H-0比嗤-3-醇， 3- (3-甲氧基-4-苯基吡唑-1-基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷， 1-[2-(3-二氟曱氧基-4-苯基吡唑-1_基）乙基]六氫吡啶， 20 4-苯基-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)-1Η-吡唑-3-基胺， 4- 苯基-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)-1Η-吡唑-3-基胺， N-[4-苯基-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)-1Η-吡唑-3-基]乙醢 胺， 31 1343811 N-[4-苯基-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)-1Η-吡唑-3-基]曱烷磺 醯胺， 1-(2-二曱基胺基丙基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇， 1-(1-曱基六氫吡啶-3-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇， 5 5-曱基-4-苯基-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)-1Η-吡唑-3-醇， 4-(3-胺基苯基)-1-(2-二甲基胺基乙基)-1Η-吡唑-3-醇， N-{3-[3-羥基-1-(2-二曱基胺基乙基)-1Η·吡唑-4-基]笨基} 乙醯胺， 4-(4-胺基苯基)-1-(2-二曱基胺基乙基)-1Η-吡唑-3-醇， ίο 1-(2-二曱基胺基乙基)-4-(4’-氟聯苯基-3-基)-1Η-吡唑-3- 醇， 4-聯苯基-3-基-1-(2-二曱基胺基乙基)-1Η-吡唑-3-醇， 1 -(2 -二曱基胺基乙基)-4-(4’ -氣聯苯基-4-基)-1 H-pbb唾-3-醇， is 1-(2-六鼠 **比 1 -基乙基)-4-σ比 ^^-2-基-1 Η-π比吐>-3-醇’ 1 -(2 -六氮吼咬-1 -基乙基咬-4-基-1 Η-σ比β坐-3-醇’ 4-(4-氟苯基)-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)-1Η-吡唑-3-醇， 4-(4-三氟曱氧基苯基)-1-(2-六氫吡啶-卜基乙基)-111-吡唑-3-醇， 2〇 4-苯基-1-(2-六氫n比唆-1-基丙基)-1Η-σ比β坐-3-醇， 3- (4-笨基吡唑-1-基曱基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷， 4- (5-氣噻吩-2-基)-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)-1Η-吡唑-3- 醇， 32 1343811 4-(3-曱氧基苯基)-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)-1Η-吡唑-3- 醇， 4-(2-曱氧基苯基)-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)-1Η-吡唑-3- 醇， 5 4-(3-羥基苯基)-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)-1Η-吡唑-3-醇， 4-(4-羥基苯基)-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)-1Η-吡唑-3-醇， 4-(4-曱氧基苯基)-1-(2-六氮0比咬-1 -基乙基)-lH-atb β坐-3-醇， 4-(3 -氣苯基)-1 -(2 -六氮Β比咬-1 -基乙基)-1 H-ntb峻-3-醉’ ίο 1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)-4-(3-三氟曱基苯基)-1Η-吡唑-3- 醇， 1 - (2 -六氮**比咬-1 -基乙基)-4-^咬-3-基-1H-0比嗤-3-醇 ’ 4-(4 -氣本基)-1 -(2 -六鼠σ比咬-1 -基乙基)-1Η-11比嗤-3-醇’ 4-(3-氯苯基)-1 -(2 -六風η比咬-1 -基乙基)-1Η-σ比峻-3-醉’ is 4-(2-亂苯基)-1-(2-六氮11比咬-1 -基乙基)-1Η-σ比11 坐-3-酵’ 4-(2 -氣苯基)-1 -(2 -六氮ntb咬-1 -基乙基)-1 Η-σ比唾-3-Sf·， 1-(1 -氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-(4-氯苯基)-1Η-吡唑-3-醇， 1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-(3-氣苯基)-1Η-吡唑-3- 20 醇， 1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-(3-氟苯基)-1Η-吼唑-3- 醇， 1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇， 1J2-(1-曱基吡咯啶-2-基）乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇， 33 1343811 1-(吡咯啶-3-基)-4-苯基-1H_吡唑-3-醇， 甲基吡咯啶-2-(S)-基）曱基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇， 4-本基-1 - (2 -六風π比咬-1 -基乙基)-1 H-nlt嗤-3-Sf· ’ 142-(4-苯基吡唑-1-基）乙基]六氫吡啶， 5 1-[2-(4-甲基六氫吡啶-1-基）乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇， 3-(3-二氟甲氧基-4-苯基吼唑-1-基曱基)-1-氮雜雙環[2.2.2] 辛烷， 3- (4-苯基吼唑-1-基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷， 4- 本弁[b]σ塞吩-2-基-1 -(2 -六氮吼咬-1 -基乙基)-1 H-n比峻-Β ίο 醇， 4-苯基-1-六氫吡啶-3-基-1Η-吡唑-3-醇， 1 -(2 -六氮〇比咬-1 -基乙基)-4-嗔吩-3-基-1 H-ntb唾-3-醇， 1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)-4-對曱苯基-1H-吡唑-3-醇， 1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基曱基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇， is (S)-l-(l-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇， (R)-l-(l-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇， 4-苯基-1-吡咯啶_3_基曱基-1H-吡唑-3-醇， 1 -(2 -六氣p比咬-1 -基乙基)-4-嗔吩-2-基-1 Η-ρ比嗤-3-醇， 4-[3-羥基-1-(2-六氳吡啶-1-基乙基)-1Η-吡唑-4-基]苯曱醯 20 胺， 3-[3-羥基-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)-1Η-吡唑-4-基]苯甲醯 胺， 1-[(S)-1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基）曱基]_4-苯基-1Η-吡 。坐-3-醇， 34 1343811 1-[(R)-1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基）甲基]-4-苯基-1H-吼 唾-3-醇， l-[(lS，4R)-2-(2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基）乙基]-4-苯基-1H-吼°坐-3-醇， 5 l-[(lR，4S)-2-(2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基）乙基]-4-苯基-1H- 咐11 坐-3-醇， 1-((R)-1-甲基吡咯啶-2-基曱基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇， 1-((S)-1-曱基吡咯啶-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇， 1-((R)-1-曱基吡咯啶-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇， ίο 1-[1-(7-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基）乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3- 醇， 1-(1-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇， 4-苯基-1-六氫吡啶-2-基曱基-1H-吡唑-3-醇， 1-(1-曱基六氩吡啶-2-基曱基)-4-苯基-1H-吡唑-3_醇， is 1-(1 -乙基咐洛咬-2-基曱基)-4-苯基-1Η-ρ比哇-3-醇’ 1 - (1 -曱基-2 -六氮。比咬-1 -基乙基)-4-苯基-1 H-ntt〇坐-3 -醇， 1-[2-(2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-1-甲基乙基]-4-苯基-1H-0比峻-3-醇， 1-(2-二曱基胺基環戍基)-4-苯基-1H-吡唑_3-醇， 2〇 1-(R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基-4-(4-氣苯基)-lH-吡唑-3- 醇， 1_(S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基-4-(4-氯苯基)-m-吡唑-3- 醇， 35 1-(R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛·3·基-4-(3-氯苯基)-1Η-吼唑-3- 醇， 1-(S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基-4-(3-氯苯基)-1Η-吡唑-3- 醇， 5 1-(R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基-4-(3-氟苯基)-lH-吼唑-3- 醇， 1-(S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基-4-(3-氟苯基)-1Η-批唑-3- 醇， 4-(5- >臭嗔吩-2-基)-1-(2 -六氮B比咬-1 -基乙基）-1 Η-π比0坐-βίο 醇， 4-(5 -苯基嗔吩-2-基)-1 -(2 -六氮0比咬-1 -基乙基)-1 峻-3- 醇， 1 - (2 -六鼠〇比咬-1 -基乙基)-4-(5-B比咬-2-基11塞吩-2-基)-1 Η-π比 唑-3-醇， 15 4-(4-氯σ塞吩-2-基）-1-(2-六氮°比咬-1 -基乙基)-1 Η-π比唾-3- 醇， 4-(4->臭苯基)-1-(2-六氮0比咬-1-基乙基)-lH-atb〇坐-3-醇， 1 -(2 -六鼠'^咬-丨-基乙基)-4-(3-二氣曱氧基苯基)-1 嗤_ 3- 醇， 2〇 4-(3,4-二氣本基）_1-(2-六鼠0比咬-1 -基乙基）-1 H-0tb嗤-3-醇， 4- (3，5 -二鼠本基）-1-(2-六風0比咬-1 -基乙基）-1 Η-σ比嗤-3-醇， 36 1343811 4-(6-氣吡啶-2-基)-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)-1Η-吡唑-3- 醇， 引η朵-6-基）-1-(2-六氫11比淀-1-基乙基)-1Η-σ比唾_3_ 醇， 5 4-(1 Η- 〇引〇朵-5-基）-1 -(2-六氮11比唆_ 1_基乙基)-1 Η-α比唾_3_ 醇， 4-(1Η-11引喘-3-基）-1-(2-六氮σ比咬-1-基乙基)-1Η-π比唾_3_ 醇， 4-(1-曱基-1Η·吲哚-3-基)-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)·1Η_吡 ίο 吐-3-醇， Ν-{4-[3-經基-1-(2-六氫Β比咬-1-基乙基)-1Η-η比唾-4·基]苯 基}曱烷磺醯胺， Ν-{3-[3-經基-1-(2·六氫0比咬-1-基乙基)-1Η-σ比π坐·4_基]苯 基}曱烷磺醯胺， is 4-[3-(1Η-咪唑-2-基)苯基]-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)_1η_πΛ 唑-3-醇， 4-[4-(1Η-咪唑-2-基)苯基]-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)_1Η_吼 嗤-3-醇， 4-(3-氯-4-經基苯基)小(2_六氫吡咬-1-基乙基)·1Ήϋ3_ 20 醇， 4-(4-羥基-3-甲基笨基)442-六氫吡啶-1-基乙基)_1Η_吡唑· 3- 醇， 4- (4-胺基-3·氣苯基氫吡啶_1_基乙基)_1Η•吡唑_3_ 醇， 37 1343811 1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-(5-氯噻吩-2-基)-111-吡唑-3-醇， 1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基曱基)-4-(5-氣噻吩-2-基)-1Η-吼吃-3-醇， 5 1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基曱基)-4-(4-氣苯基)-111-吡唑- 3-醇， 1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基甲基)-4-(3-氣苯基)-111-咐唑-3-醇， 1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基曱基)-4-(3-氟苯基)-出-吡唑- 1〇 3-醇， 1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基曱基)-4-(3-羥基苯基)-1Η-吡 唾-3-醇， 1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基曱基)-4-(4-羥基苯基)-1Η-吡 σ坐-3-醇， is 1-[2-(2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基）乙基]-4-(5-氯噻吩-2-基)-1Η-σ比嗤-3-醇， 1-[2-(2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基）乙基]-4-(4-氯苯基)-1Η-吡 嗤-3-醇， 1-[2-(2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基）乙基]-4-(3-氣苯基)-1Η-吡 20 峻-3-醇， 1-[2-(2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基）乙基]-4-(3-氟苯基)-1Η-«比 唑-3-醇， 1-0(2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基）乙基]-4-(3-羥基苯基)-1Η-0比σ坐-3-醇， 38 1343811 l-[2-(2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基）乙基]-4-(4-羥基苯基)-1Η-吼。坐-3-醇， 1 -[2-(2-氮雜雙環[2.2.1 ]庚-2-基）乙基]-4-(3-氯-4-羥基苯 基)-1Η-吡唑-3-醇， 5 1 -(1 -氮雜雙環[2.2.2]辛_3_基曱基)-4-(3-氣-4-羥基苯基)- 1Η-ρ比峻-3-醇， 1-0氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-(3-羥基苯基)-1Η-吡唑-3- 醇， 1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-(4-羥基苯基)-1Η-吡唑-Βίο 醇， 1- (卜氮雜雙環[2.2.2]辛-3_基)-4-(3-氣-4-羥基苯基)-1Η-吼 嗤-3-醇， 2- [1-(2-六氯^比咬-1 -基乙基)-1Η-0比唾-4-基]苯曱酿胺， Ν-曱基_2-[ 1 - (2 -六鼠Β比咬-1 -基乙基)_ 1 比°坐-4-基]苯曱酿 15 胺， 2-[1-(2 -六氮π比咬-1 -基乙基)-1 Η~Β比唆-4-基]苯續酿胺， Ν-曱基-2-[ 1 - (2 -六鼠比咬-1 -基乙基)-1 Η-σ比峻-4-基]苯項酿 胺， {2-[1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)-1Η-吡唑-4-基]苯基}曱醇， 2〇 4-苯基-1-(2-六氮0比咬-1 -基乙基)-1 Η-。比峻e-3-疏醇， 1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-基胺， N-[l-(l-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-基]甲 烧確醯胺， 1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-硫醇， 39 1343811 4-[Hl-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基Ηη·β比心4_基]_2·氣酚， 4-[1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)·1Η-吡唑-^基]·酚， 3-[4-(4-氣苯基)吡唑_；μ基甲基]〇_氮雜雙環 4仆(1_氮雜雙環[2.2.2]辛_3_基曱基)_!心比唑_4_基]酚， 5 4-[1-(1_氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基曱基)_1Η_吡唑_4_基]_2_氣 盼， 3-(3-¾丙基甲氡基_4_苯基吡唑·u基甲基卜丨-氮雜雙環 [2.2.2]辛烷， 3- [4-(4-氣本基)_3_環丙基甲氧基〇比唾_1基曱基]_ι_氮雜雙 10 環[2.2.2]辛烧， 4- [1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基甲基)_3·環丙基甲氧基_1H_ 〇比吐-4-基]盼， 4-[1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3·基甲基)_3_環丙基曱氧基_1H_ 吡唑-4-基]-2-氣酚， 15 3-[4_苯基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡唑“_基曱基]_丨_氮雜雙 環[2.2.2]辛烷， 3- [4-(4-氣苯基)_3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡唑_1_基曱基]_1_氮 雜雙環[2.2.2]辛烷， 4- [1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基甲基)-3-(2,2,2-三氟乙氧 2〇基HH-吡唑基]酚， 4-[1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基甲基)-3-(2,2,2-三氟乙氧 基)-1Η-吡唑基]·2·氣酚， N-[l-〇氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基甲基)·4-苯基-1Η-吡唑-3-基]甲烧績酿胺， 40 1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基曱基)-4-笨基-1H-吡唑-3-硫 醇， 1- (1-氮雜雙環[2.2,2]辛-3-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑_3_基 胺， 2- [2-(4-苯基吡唑-1-基）乙基]-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷， 2-{2-[4-(4-氣苯基)吡唑-1-基]乙基}-2-氮雜雙環[2.2.1]庚 烷， 4-{1-[2-(2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基）乙基]-1H-吡唑-4-基} 盼， 4-{1-[2-(2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基）乙基]-1H-吡唑-4-基}- 2-氣盼， 1-[2-(2-乙基-4-甲基吡咯啶-1-基）乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3- 硫醇， Ν-{1-[2-(2-氮雜雙環[2.2_1]庚-2-基）乙基]-4-苯基-1H-吡 唑-3-基}曱烷磺醯胺， 1-[2-(2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基）乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3- 基胺， 4-(4-氯苯基)-1-[2-(2-乙基-4-甲基吡咯啶-1-基）乙基]-1H-吼哇-3-硫醇， N-[ 1 -[2-(2-氮雜雙環[2.2.1 ]庚-2-基）乙基]-4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基]曱烷磺醯胺， 1-[2-(2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基）乙基]-4-(4-氯苯基)-1Η-吼 唑-3-基胺， 1343811 1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-(4-氯苯基)-1Η-吡唑-3-硫 醇， N-[l-(l-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基曱基)-4-(4-氯苯基)-111-吼 唾-3-基]曱烧績酿胺， 5 1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基甲基)-4-(4-氣苯基)-1只-吼唑- 3-基胺’ 1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基甲基)-4_(4-氣苯基)-1Η-吼唑- 3- 硫醇， 1-(1-曱基全氫氮呼-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇， ίο 1-(2-甲基胺基環戊基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇， 1-(3-二曱基胺基環戊基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇， 1-(3-曱基胺基環戊基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇， 1-(2-二曱基胺基環己基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇， 1-(2-甲基胺基環己基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇， is 1-(3-二曱基胺基環己基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇， 1-(3-甲基胺基環己基)_4_苯基-1H-吡唑-3-醇， 1-(八氫吲畊-3-基曱基)-4苯基-1H-吡唑-3-醇， 1-((S)-1-乙基吡咯啶-2-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇， 4- 苯基-1-σ比洛咬-3-基甲基-1Η-σ比σ坐-3-醇’ 2〇 1-((2R) 1_曱基吼洛咬-2-基曱基)-4-苯基-1H-口比吐-3-醇， 4-本基-1-(六氮σ比咬-3-基坐-3-醇， 1-(1-甲基六氫吡啶-2-基曱基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇， 1-(1-甲基氮啐-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇， 4-苯基-1 - (2-六鼠。比咬-1 -基乙基)-1 H-ntb吐-3-醇·， 42 1343811 4-(噻吩-2-基)-1-(2-六氩吡啶_ι_基乙基)-iH-吡唑-3-醇， 4-(3,4-二氣苯基）-1-(2-六氫吡啶-卜基乙基)-1Η-吡唑_3_ 醇， 4-(4-溴苯基)-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)_iH-吡唑-3-醇， 5 4-(1Η-σ引π朵—5-基)-1-(2-六氫n比唆-1-基乙基)-iH-吼唾-3- 醇， 4-(5-溴噻吩·2-基）-1-(2-六氫吡啶-1·基乙基)_1H-吡唑-3-
醇， 2- [1-(2-六氫吡咬·ι·基乙基)_ih-吡嗤-4-基]苯甲酿胺， ίο 4-(2-經基苯基)_ι·(2-六氫吼咬_ι_基乙基坐， 4-( 1Η-吲哚-5-基)-1 -(2-六氫吡咬-1 -基乙基)_ 1 η-吡唑， 4-(4-甲基本基)_ι_(2·六氫D比咬_ι_基乙基)_出_0比吐_3_醇， 1-(卜氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基）-4-(1Η- ρ引u朵-5-基）-1Η-σ比 口坐， I5⑴小（氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-(1Η-吲哚-5-基)-1Η-吡 〇坐，
(-)-1-(氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-(111-吲哚_5-基)-111-吡 ϋ坐， 1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-(5-氣噻吩_2_基)·1Η_吡唑_ 20 3-醇， Η1-氮雜雙環[2.2·2]辛_3_基)_4_(5_氣嚯吩·2•基)_1Η吡唑_ 3- 醇， HI·氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基曱基Μ_笨基，1Η4+3_醇， 3-[4_(3’5-二I苯基)吼冬1-基]小氮雜雙環[η 4辛烷， 43 1343811 4-苯并[b]噻吩-2-基-1-(2-六氫吡啶小基乙基)_1H•吡唑_3· 醇， 1-(2-六氫吡啶-ΐ_基乙基)_4_嗔吩_3·基吡唑_3_醇 4-[3-红基-1-(2-六氮η比咬_1_基乙基)_ΐΗ-π比0坐_4_基]笨甲酿 5 胺， 3 [3笔基-1-(2·六氮α比咬·ι_基乙基)-ΐΗ-π比嗤_4_基]苯曱醯 胺， (-)-1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1Η-吼唑-3-醇， (+)-1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4·苯基-1H-吡唑-3-醇， ίο (-)-1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基曱基)-4-苯基-1H-吡唑-1- 醇， (+)-1-(1-氮雜雙環[2_2.2]辛-3-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-1- 醇， 1-(1氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基曱基)-4-(4-氣笨基)-iH-吡唾- 15 3-醇， (-)-1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-(4-氣笨基)-1Η-吡唑·3- 醇， (+)-Κ卜氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-(4-氣笨基)-1Η-吡唑_ 3-醇， 2〇㈠小(1-氮雜雙環[2 2 2]辛各基)冬(4-氟苯基)_1Η吡唑_3_ 醇， (+)-1-〇氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-(4-氟苯基)-1Η-吡唑_ 3-醇， 3_[4_(4_氣笨基)吼唑-1-基]-1-IL雜雙環[2.2.2]辛烷， 44 1343811 3-[4-(4-氣苯基)批唑-1-基曱基]-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷， 3- [4-(3-氣-4-曱氧基笨基）吡唑-1-基曱基]-1-氮雜雙環 [2.2.2]辛烷， 4- [1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基曱基)-1Η-批唑-4-基]-2-氣 5 紛， 4-[1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-111-吡唑-4-基]-2-氣酚， (_)_4-[1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-1Η-吼唑-4-基]-2-氣 紛， 鲁 (+)_4-[1-(1_ 氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-1Η-吡唑-4-基]-2-氯 10 紛， (+)_1_(1_氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-吡啶-2-基-1H-吡唑-3- 醇， (-)-1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-吡啶-2-基-1H-吡唑-3- 醇， 15 (+)-1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-基 胺， 籲 (_)_1_(1_氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基）-4-苯基-1H-吼唑-3-基 胺， (+)-1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-(1Η-吲哚-4-基)-1Η-吡 20 0坐， (-)-1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-(1Η-吲哚-4-基)-1Η-吡 口坐， 其等消旋物、鏡像異構物及非鏡像異構物以及其等混合 物，其等互變異構物及其等醫藥上可接受之鹽類。 45 得到本發明的衍生物之方法係說明如下，且為使其容易 辨認方法’式⑴化合物係分成八個亞族：（la)對於R3 = OH，、（ib)對於 R3 = ORc，（Ic)對於 R3 = Η，（Id)對於 R3 二 NH2，（Ie)對於 R3 = NHCHO、NRaRb、 NHC(〇)Ra、NHC(S)Ra、NHS02Ra，（If)對於 R3 = SH， (Ig)對於 R3 = SRc，及(Ih)對於 R3 = S(0)Ra、S02Ra。除 非另外指明，不同的取代基之定義係與式(I)相同。 為容易辨識，基團GP、GP，、GP”、GP，，，，GPiv及 G Pv為保護對反應條件敏感的官能之基團且係以定義於 T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience，third edition (1999)被導 入’其可不受到合成後續步驟的影響且在不影響其他分子 的條件下去保護。 R3為羥基(la)之式(I)衍生物可由式(11)衍生物(1之R3 = OGP)(其中GP為羥基官能-保護基)得到。
R4 〇GP
k、 R1 (Π) “GP”一詞係意欲表示羥基官能保護基團，如定義於 T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic
Synthesis, Wiley-Interscience，third edition (1999)，其可 不受合成的後續步驟影響且可在不影響其他分子的條件下 1343811 去保護。舉例而言，GP基團可為含石夕絲的基團，例如 第二丁基二甲基矽烷基、三異丙基矽烷基或二苯基甲基矽 T基’或烧基、芳烧基、亞絲、環亞絲、雜烧基或雜 環烷基，例如甲基、烯丙基、環己_2稀基、苯甲基或四氯 5吡喃-2-基。GP基團較佳為苯甲基或環己·2_烯基。Gp基 團之去保護係根據敘述於T.W. Greene et al” PiOtective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, third edition (1999)之方法進行。 舉例而言，當GP基團為苯曱基時，去保護作用係在濃 ίο縮氫氣酸於醇類例如乙醇、甲醇或異丙醇之存在下在介於 2〇°C及反應介質的沸騰溫度間之溫度下藉由水解作用進 行，較佳於乙醇在反應介質之沸騰溫度下進行。 或是，去笨甲基作用可藉由下列連續操作進行： a) 欲去保護的化合物之氫氣酸鹽之形成，其在水溶液或 15 /谷液之氫氣酸存在下於有機溶劑例如乙醇、f醇、二噚烧 或二乙_中在約20〇C的溫度下進行； b) 氫化作用，其在催化劑例如炭上鈀之存在下，在醇類 例如乙醇、甲醇或異丙醇中，於介巴及2〇巴間的氫壓 力及介於20°C及反應介質的沸騰溫度間的溫度下進行。 20 苯甲基之氫解作用也可在催化劑例如炭上鈀之存在，氫 氣酸之存在下’於醇類例如乙醇、曱醇或異丙醇中，於介 於1巴及30巴間的氫壓力及介於2〇〇c及反應介質的沸騰溫 度間的溫度下進行。反應也可以甲酸銨、在催化劑例如炭 上鈀之存在下’於醇類例如乙醇、甲醇或異丙醇中，於介 47 1343811 於2〇°C及反應介質的沸騰溫度間的溫度下進行，較佳在甲 醇中於反應介質的沸騰溫度下進行。 當GP基團為環己烯基時，去保護作用係藉由於酸介質 5中之水解作用進行，例如於醚或醇類之氫氣酸溶液，在溶 劑例如甲醇或乙醇中，於介於20oc及反應介質的沸騰溫度 間的溫度下進行。 R3 為 0Rc(Rc 不同於 c(〇)R8、c⑻R8、s〇2R8)、Η、 ΝΗ2或〇GP (Ib)之式(Ι)、⑽、⑽或⑻衍生物可根據三 10種不同的合成路徑得到。 第一種合成路徑在於使用式(111)化合物：
R4\ PRc^ η 或 NH2 4〇GP 15 式(Ib)、（Ic)、㈨)或(ID化合物可得自式(ΠΙ)吼唑及式 φ (IV) Rl-Α-Χ化合物’其中X=—官能，例如α、Br、卜 OTs、OMs或0Tf。烷基化作用係在惰性大氣下，例如在 氬氣或氮氣下，在鹼性介質於非質子性溶劑中，例如在氫 化鈉之存在下，於非質子性溶劑例如二曱基曱醯胺中在 20介於20〇C及反應介質的沸騰溫度間的溫度下進行，或在第 二丁氧化鉀存在下，於溶劑例如二曱基曱醯胺中，在介於 20 C及反應介質的沸騰溫度間的溫度下進行。反應也可在 48 1343811 破酸鉀及視情況地硤化卸之存在下，於溶劑例如丙洞、甲 基乙酮、乙腈或二曱基曱醯胺中，較佳於曱基乙_中，在 反應介質的沸騰溫度下進行。 化合物(IV)為市售的或可藉由熟習該項技術者已知的方 5法而付自對應的式Ri-A-QH醇類’例如敘述於j March， Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, fourth edition (1992) or R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)中者。式ri_a_ OH醇類為市售的或可使用熟習該項技術者之基本通常知 1〇 識藉由修改文獻中所述方法而得到。 第二合成路徑可用於式(I)化合物，其中R3為0RC (Rc 不同於 C(0)R8、C(S)R8、S02R8)、Η 或 OGP，且 Rl-A 為其中基團A經由一氮原子與R1連接之基團。
49 1343811 式(ib)、⑽或(π)化合物可根據下列程序以三或四 驟由式(III)吡唾中得到： 5 a)以式（V)化合物GP ’〇Α·Χ進行吡唑(111)之烷基化作 用’其中GP’為經基官能保護基團，如定義於Tw and al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Infience，third edition (1999)中者，其可在烷基化步驟 10 期間不改變且可在不影響其他分子的條件下去保護(舉例 而吕，GP基團可為含石夕院基的基團，例如第三丁基一甲 基矽烷基、三異丙基矽烷基或二苯基曱基矽烷基，烷 基、亞烷基、環亞烷基、雜烷基或雜環烷基，例如烯丙
基、環己-2-烯基、苯曱基或四氫吡喃_2_基）；Gp，基團較 佳為四氫吡喃-2-基或第三丁基二甲基矽烷基；基團χ為一 官能例如a、Br、I、〇Ts、OMs或OTf。烷基化作用係在 惰性大氣下例如在氬氣或氮氣下，於鹼性介質在非質子性 15 溶劑中’例如在氫化鈉之存在下於非質子性溶劑例如二甲 基曱醯胺’在介於20°C及反應介質的沸騰溫度間之溫度進 行’或在第三丁氧化鉀之存在下於溶劑例如二甲基甲酿胺 中’在介於20°C及反應介質的沸騰溫度間之溫度進行。反 應可在碳酸鉀，且視情況地碘化鉀之存在下，於溶劑例如 丙酮、曱基乙酮、乙腈或二曱基曱醯胺中，較佳於曱基乙 酮中，在反應介質的沸騰溫度下進行。
b)在GP’保護基裂解後式(VI)甲間物之製造，根據敘述 於 T,W. Greene and al” Protective Groups in 〇rganic Synthesis, Wiley-Interscience，third edition (1999)中之方 50 20 4 1343811 法，且不影響分子所攜帶的其他官能。舉例而言，#GP， 基團為四氫㈣-2·基時，醇類的去保護作用係在酸基質 ^ ’例如在氫氯酸水溶液之存在下，於溶劑例如乙醇或甲 醇中’在介於2〇。(：及反應介質的沸騰溫度間之溫度進行， 5較佳在A績水隸之存在下於乙醇巾在觸。⑽溫度下 進行。 a )或者，當A為乙基或(C5-C7)環烧基時，這些基團係 選擇地經-或多個選自（C1_C5)燒基、（C3_C7)環&基、芳 基烷基、雜芳基烷基、芳基及雜芳基之取代基所取代式 1 〇 (VI)中間物可藉由式(ΠΙ)化合物及合適的環氧化物在鹼例 如第三丁氧化鉀之存在下於非質子性溶劑例如二曱基甲醯 ，中在介於20〇C及反應介質的沸騰溫度間之溫度下反應而 得到，其根據J.M. Villalgordo, Synthesis 1999, 1613。 c)式（IV)化合物的醇殘基之活化，例如藉由命名為 15 “Act”之曱苯磺酸鹽或甲磺酸鹽於合成流程中之形成而 得。反應接著係以甲苯項酸氣或曱績酸氯於驗性介質中， 例如在吡啶之存在下，於溶劑例如二氯曱烷中，在介 於-20°C及反應介質的沸騰溫度間之溫度下進行，較佳在 介於-10oC及約2〇。(：間之溫度進行。 20 d)以式RlH —級或二級胺對經活化的醇殘基取代。此 反應係於驗性介質，例如在破酸斜之存在下，於惰性溶劑 例如二曱基甲醯胺或乙腈中，在介於2〇〇c及反應介質的 彿騰溫度間之溫度進行，較佳於二曱基曱醯胺中在約 80°C的溫度進行。 51 化合物(V)為市售的或可藉由熟習該項技術者已知的方 法而得自對應之式GP，0-A-0H醇類，如敘述於J. March， Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, fourth edition (1992)或 R.C. Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers (1989)中者。式GPO- A-OH醇類為市售的或可例如根據熟習該項技術者已知的 方法藉由式HO-A-OH二醇之單保護作用而得到，如敘述 於 J. March，Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, fourth edition (1992) or R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)中者。式HO-A-OH化合物為市售的或可為熟習該項 技術者使用或修改該文獻中所述方法而得到。 第三種合成路徑在於，當R3為〇Rc (Rc不同於 C(0)R8、C(S)R8、S02R8)、Η 或 OGP 時，合成係根據下 述流程由式(VII)衍生物進行：
\ ,〇Rc 或 Η 或OGP R5
ORc成 Η 或 OGP (lb)，(lc)或(II) R4B(OH)2 或阶 R4B_2 或 二 R4BRx2 (VIII) 1 式(lb)、（Ic)及(Η)化合物可於兩個步驟中由式(vii)化合 物(其中Y = Br、1或C1 (較佳為Br或I))得到： a)以如上定義的式(IV)化合物進行式(VII)4_卣基吡唑之 院基化作用。此反應係在惰性大氣例如氬氣或氮氣下，於 ^在非質子性溶劑中，例如在氫化鈉存在下於非質 ☆劑例如二曱基甲醯胺中，在介於20oc及反應介質的 /弗騰咖度間之溫度進行，或在第三丁氧化卸存在下，於溶 劑例如一曱基f酿胺中，在介於20。(：及反應介質的沸騰溫 度間的/J1ZL度下進行。反應也可在碳酸鉀及視情況地碘化鉀 之存在下’於溶劑例如丙酮、曱基乙酮、乙腈或二曱基甲 酿胺中’較佳於曱基乙酮中，在反應介質的沸騰溫度下進 行。 b)付到的中間物及硼酸、烧基或環烧基硼酸g旨或式 (VIII)的（雜）芳基二烷基硼(其中Rx為烷基或環烷基)之鈐 木偶合反應（Suzuki coupiing)。此反應係在惰性大氣於無 機鹼例如K3P〇4、Na2C03或Ba(OH)2及鈀鹽(催化劑)例 如二氣雙（三苯基膦）鈀(PdCl2(PPh3)2)、四（三苯基膦）鈀 (Pd(PPh3)4)或（二苯基膦基）二茂鐵鈀(PdCl2dppf)之存在 下，於溶劑例如二曱基甲醯胺、二曱氧基乙烷、四氫呋 喃、二畤烷、甲苯、二曱苯或乙醇，視情況於水的存在 下，在介於20°C及反應介質的沸騰溫度間之溫度進行 (Kotha S. et al., Tetrahedron 2002, 58_, 9633)。 硼酸、烷基或環烷基硼酸酯或式(VIII)的（雜）芳基二烷 基硼為市售的或是使用或修改文獻中所述方法而得到，例 如於 G.W. Kabalka et al.，Tetrahedron Letters 1986，27_, 3843 > J.F. Nicoud et al., Tetrahedron Letters 1993,丛 8237、J.M. Tour et al.，J. Amer，Chem. Soc. 1994，116, 1343811 11723、或 T.J.J. Mueller et al” Synthesis 2002,么 1163 中 者。 "" 式(III)中間物’其中有基團ORc (Rc不同於C(0)R8、 C(S)R8、S02R8)及OGP於吡唑3-位置上，係根據如下$ 5 示反應流程而得到：
式(in)吡唑可根據下列程序以四個步驟由S(IX)化合物 φ 中得到： 10 a)以，基曱基化試劑或式(X)羰化試劑(Ry為C1、0-烷 基、0-芳炫基或Ο-co-院基，較佳其中尺乂為〇_炫基)進行 式(IX)的(芳基)垸基(雜)芳基乙酸醋(其中Rx =燒基或芳烷 基）之縮合作用。胺基曱基化反應可在一試劑例如 N，N，N，N，N”，N'六甲基甲烷三胺、c_曱氧基n,n，n，，n’· 15四曱基甲烷二胺或C-第三丁氧基·Ν，Ν，Ν，,Ν，-四曱基甲烷二 54 胺之存在下，於不含溶劑或於溶劑例如四氫呋喃或二畤烷 中在介於20。(：及反應介質的沸騰溫度朗之溫度進行 第三丁氧基_N，N，N,，N，_四甲基甲烷二胺之存在下於四 氫呋喃中，在介於20〇C及反應介質的沸騰溫度間之溫度進 行。在（芳基)烷基(雜）芳基乙酸酯與式(χ)羰化試劑間之羰 化反應係在惰性大氣例如氬氣或氮氣下，於鹼性介質例如 在氫化鈉之存在下，於非質子性溶劑例如二甲基甲酿胺 中，在介於-20°C及溶劑的沸騰溫度間之溫度進行，較佳 在約20°C之溫度進行。 b) 1H-吡唑-3_醇環之形成，其藉由前述步驟中得到的 中間物與肼反應，通常呈單水合物形式，於醇類例如乙 醇、丙醇或異丙醇中，在介於2〇。(：及反應介質的沸騰溫度 間之溫度進行，較佳於乙醇中在反應介質的沸騰溫度= 行。 c) 在具有保護基例如乙醯基、烷氧基羰基或甲苯續醯 基、較佳具有乙醯基的1H-吼唾-3-醇之1-位置上的氮之保 護作用。此反應係以乙醯化、烷氧基羰化或氧基羰化試 劑、較佳以乙酸酐，在不含溶劑或於溶劑例如吡啶存在 下，在介於20°C及反應介質的沸騰溫度間之溫度進行， 較佳在約100°C之溫度進行。 (1)0比°坐的經基之保護作用或_rc殘基於吼唾的經基上之 導入，接著吡唑1-位置上氮之去保護作用。吡唑的羥基之 保護作用或-R c殘基於吡唑的羥基上之導入可藉由例如以 式GP-X或Rc-X化合物（其中X為一官能，例如c卜 1343811 10
Br、I、〇Ts、〇Ms或〇Tf )進行吡唑的羥基之烧基化作用 進行。當Rc = Me或Et時，硫酸二甲酯或硫酸二乙酯也 可作為烷基化試劑且將可較佳被選擇。反應係在鹼性介質 中，例如在一鹼例如碳酸鉀之存在下，於一溶劑例如丙 酮、曱基乙酮、乙腈或二甲基甲醯胺，在介於2〇〇C及反 應介質的沸騰溫度間之溫度進行，較佳於甲基乙酮中在反 應介質的沸騰溫度進行。當Rc = _CHF2時，烷基化作用 可以曱基氣二氟乙酸酯，於鹼性介質例如在鹼如碳酸鉀之 存在下，於溶劑例如二甲基甲醯胺，在介於2〇〇c及反應 介質的彿騰溫度間之溫度進行，較佳在約65〇c之溫度進 行。吡唑1-位置上的氮之去保護作用係在根據 T.w. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley-interscience，third edhi〇n (1999)中所述 15 方法進行例如，當保護基為乙酿基時，去保護作用可在 驗例如虱氧化鈉或碳酸卸之存在下，於醇類例如乙醇或甲 醇，巧-溶劑例如四氫吱喃或〕号院選擇地加入者，在介 ，20°C及反應介質的彿騰溫度間之溫度進行，較佳在氯 氧化納之存在下於乙醇及四氫吱喃的混合物中在約如。c 之溫度進行。 式(IX}化合物為市售的或可使用或修改文獻中所述方法 而得到。 而=x。)化合物為市售的或可使用或修改文獻中所述方法 56 20 1343811 式GP-Χ化合物為市售的。式Re_x化合物為市售的或 可藉由熟習該項技術者已知的方法由對應的式Rc_〇H醇 類而付到，如 J. March，Advanced Organic Chemistry， 5
Wiley-Interscience, fourth edition (1992) or R.C. Larock Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)中所述者。式Rc_0H化合物為市售的或可使用或修 改文獻中所述方法而得到。
式(III)中間物(其中在吡唑的3·位置上有氫)係根據下示 反應流程得到： 10 N R4^ 0 or R5八。 R5人。 (XI) (XII) R4
(III) 式(III)化合物可得自式(XI)或(XII)化合物及耕，通常里 單水合物形式。例如，此反應係在醇類例如乙醇、丙醇或 15異丙醇中’在介於20°c及反應介質的沸騰溫度間之溫度進 行，較佳於乙醇中在反應介質的沸騰溫度進行。 式(XI)或(XII)化合物為市售的或可使用或修改文獻中戶斤 述方法而得到。 式(III)中間物，當β比吐的3-位置上有一基團〇rc (rc 20 不同於 C(0)R8、C(S)R8、S02R8)或 OGP 或 H 時，也可 根據下示反應流程得到： 57 R4B(OH)2 或 GF>，" R4B(〇Rj〇2 或 R4BRx2
Λ)ν -^5-
Yv_严^或㈠或OGP ' ORc或Η或OGP -乃 —Λ. Η (VII)
R4v ^ORc^H^OGP R4 /〇Rc或 H 或 〇GP R5 (III) 式（ΠΙ)化合物可以三或四個步驟由式（VII)化合物而製 備： a) 式(VII)化合物之保護作用，例如以甲苯續醢基、甲石黃 醯基或乙醯基，較佳乙曱苯磺醯基進行。此反應係根據熟 習該項技術者所習知的方法進行，且方法敘述於 T.W. Greene et al” Protective Groups in Organic
Synthesis，Wiley_Interscience，third edition (1999)中。舉 例而言’當保護基為曱苯磺醯基時，反應係以曱笨磺醯基 氣於驗性介質中’例如在氫化納或第三丁氧化卸，於非質 子性溶劑例如二曱基甲醯胺中，在介於_1〇。€及反應介質 的沸騰溫度之溫度進行。 b) 藉由鈴木偶合反應或兩個連續的史提爾（Stille)反應而 導入R4基團。藉由鈴木偶合反應導入R4基團係使用於前 述步驟中得到之經保護的4-齒基吡唑及硼酸、烷基或環烷 基删酸醋或式(VIII)的(雜)芳基二烷基爾其中以為烷基或 環烧基）’在惰性大氣下於無機鹼例如Κ3ρ〇4、Na2C〇3或 Ba(OH)2、鈀鹽（催化劑）例如二氯雙（三苯基鱗）把 (PdCIMPPh3)2)、四（三苯基膦）把(pd(PPh3)4)或（二苯基膦 1343811 基）二茂鐵鈀(PdC^dppi)之存在下，於溶劑例如二甲基曱 醯胺、二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二噚烷、甲苯、二甲笨 或乙醇，視情況於水的存在下，在介於2〇〇c及反應介質的 彿騰溫度間之溫度進行。或是，導人R4基團可藉由兩個連 5續，史提爾（Stille)反應進行。第一個史提爾反應係在惰性 大氣下使用得自前述步驟之經保護的4_齒基吡唑及雙(三丁 基錫)在碘化亞銅、鈀鹽(催化劑)例如二乙酸鈀(pd(〇Ac)2) 及二本基膦之存在下，於溶劑例如四氫吱喃中，在介於 20°C及反應介質的沸騰溫度間之溫度進行，其根據 10 A.I. Scott et al., Tetrahedron Lett. 1996, 37^ 3247。第二史 k爾反應係使用上述有機錫及鹵化之式的芳族衍生物 (其中Z為Br、I或C1基(較佳為Br或I))與把鹽(催化劑)例如 二(二亞苯曱基)二鈀(Pd2dba3)及參三呋喃基膦，於溶劑例 如一σ号烧中在介於20°C及反應介質的沸騰溫度間之溫度進 15 行’其根據1_1.113^1^861161；31.，81〇〇1吕.&^^(1.(^116111· Lett., 1994, 2837。 c)於第一步驟中導入的保護基之裂解。此反應係在根據 熟知β亥項技術者已知及欽述於t."W. Greene et al.， Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-20 Interscience，third edition (1999)中之方法進行。例如，當 保護基為甲苯磺醯基時，反應可以四丁基氟化銨於一溶劑 例如四氫呋喃或二啤烷在介於2〇°C及反應介質的沸騰溫度 間之溫度下’根據T. Sakamoto et al.，Tetrahedron Lett. 1998, i£，595 而進行。 59 1343811 式(III)中間物（當n比唾3_位置上有 流程得到： nh2基時)可根據下列 H2N-NH2 R4 ΜΗ 0人R5 (XIII) 5 式(III)化合物可藉由胼(通常呈單水合物形式)與式(χπι) 的2-(雜）芳基-3-氧代丙腈之縮合作用，於酸介質中，例如 在乙酸之存在下，於醇類例如乙醇、丙醇或異丙醇，在介 於20°C及反應介質的沸騰溫度間之溫度進行，較佳於乙 ίο醇中’在反應介質的沸騰溫度進行。 式(XIII)化合物可使用或修改文獻中所述的方法得到。 中間物(VII)(其中吼唾的3-位置上有H、〇GP或ORc (Rc 不同於 C(0)R8、C(S)R8、S02R8))係得自式(χΙν)衍 生物： 15 Η 或 OGP 或 ORa
R5An^ (III) Η
Η (XIV) 中間物(VII)(其中Y = Br、I或Cl (較佳為Br或I)為市 售的或可得自式(XIV)中間物。此反應係以齒化劑例如氯 2〇化溴或氣化磁，在一溶劑例如二氣甲炫或氣仿中，於驗例 60 1343811 存在二，在:於鐵及反應介質的彿騰溫度 間之咖度進仃，！父加_，於二氣^烧卜 二 溫度進行。 』a c的 中間物(XIV)(其中吡唑的3_位置上有氣 用或修改文獻中所述方法得到。 售的或使 中間物(XIV)，其中吼嗤的3_位置上有〇Gp f (Rc不同於C⑼R8、C⑻R8、s〇2R8)，可於兩C 中由根據下列程序的S(xv)化合物得到： 鄉 10
OH
(XV)
(XIV) a) 1H-吡唑-3-醇的1-位置上氮之保護作用，其以一保 護基例如乙醯基、烷氧基羰基或曱苯磺醯基，較加以乙醯 基進行。此反應係以乙醯基化、烷氧羰基化或甲苯磺醯化 15試劑進行，較佳以乙酸酐、不含溶劑或於溶劑例如吡啶之 存在下，在介於20〇C及反應介質的沸騰溫度間之溫度進 行，較佳在約1〇〇。(：之溫度進行。 b) 吡唑的羥基之保護作用或_Rc殘基於吡唑的羥基上之 導入’接著吡唑的1-位置上的氮之去保護作用。吼唑的羥 20基之保護作用或-Re殘基於吡唑的羥基上之導入可藉由以 式GP-Χ或RC_X化合物(其中X為一官能，例如α，、 I、OTs、OMs或OTf)進行吡唑的羥基之垸基化作用而實 1343811 仃。當Rc為甲基或乙基時，硫 可作為絲化試劑且將麻㈣日或魏一乙酉曰也 ^例如在碳酸鉀之存在下，於—溶劑例如_、甲基乙 沸騰酿胺中，在介於2〇°c及反應介質的 2:ί 進行’較佳於甲基乙酮十在反應介質的 _ ^皿又進行。§ Re 4 CHF2基時，烧基化個可以氣 —亂乙酸Μ ’於驗性介質例如碳_之存在下，於-溶 ，例如二甲基甲酿胺中，在介於肩及反應介質的沸騰 10 15
溫度間之溫度進行’較佳在約65°C之溫度進行。吼唾的 氮之去保護作用係根據T.w. Greene et al，in pr〇tecdve
roups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, third edition (1999)中所述方法進行。例如，當保護基為乙醯基 時，去保護作用可在鹼例如氫氧化鈉或碳酸鉀之存在下， 於醇類例如乙醇或甲醇中，視情況加人—溶劑例如四氣咬 喃或二畤烷，在介於2〇〇c及反應介質的沸騰溫度間之溫 度進行，較佳在氫氧化鈉之存在下於乙醇及四氫呋喃的混 合物中、在約20〇C之溫度進行。 式(XV)化合物係使用或修改文獻中所述方法而得到。 式(Id)化合物也可根據下列程序於七或八個步驟中由式 2〇 (XVI)化合物(其中γ = Br、j或C1 (較佳為Br或切而得 到： 62 1343811
a) 以例如2-三甲基石夕院基乙氧基甲基進行式(χνι)的 4-鹵基-3-硝基°比唾之保護作用。此反應係根據熟習該項技 5 術者已知且敘述於 T.W. Greene et al.，Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, third edition (1999)中之方法進行。舉例而言，此反應以2-三曱基石夕烧 基乙氧基曱基氣於驗性介質中，例如於氫化鈉存在下於非 質子性溶劑例如二甲基曱醯胺中、在介於_1〇〇C及反應介 10質的沸騰溫度間之溫度進行。 b) 藉由鈴木偶合反應或藉由兩個連續的史提爾反應而導 入R4基團。藉由鈴木偶合反應導入R4基團係使用前述步 驟中得到之經保護的4-齒基-3-硝基吡唑及硼酸、烷基或環 63 1343811 5 絲職喊式Ο的(_基：絲硼(其中叫以 或城基）’在惰性大氣下於無顧例吨叫 ^ 或以_2及把鹽（催化劑）例如二氣 3 ^ClfPh3)2)、四（三笨基鱗地(pd(pph3)4)或（二 基)二茂雜(Pda2dppf)之存在下，於溶劑例如二甲基甲 醢胺、二甲氧基乙烧、四氫吱喃、二π号燒、甲苯、二甲苯 或乙醇，視情況於水的存在下，在介於2〇〇c及反應介質的 彿騰溫度間之溫度進行。或是，導人R4基團可藉由兩個連 續的史提爾反應進行。第一個史提爾反應係在惰性大氣下
10 使用得自前述步驟之經保護的4-齒基_3_硝基吡唑及雙(三 丁基錫）在碘化亞銅、鈀鹽（催化劑）例如二乙酸鈀 15 (Pd(OAc)2)及三苯基膦之存在下，於溶劑例如四氫呋〇南 中，在介於20°C及反應介質的沸騰溫度間之溫度進行，其 根據A.I. Scott et al” Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3247。第 二史提爾反應係使用前述有機錫及齒化之式尺4_2；的芳族衍 生物（其中Z為Br、I或C1基(較佳為Br或I))與鈀鹽(催化劑) 例如二（*—亞本甲基)—把(Pd2dba3)及參二°夫味基鱗，於溶 劑例如二啐烷中在介於20°C及反應介質的沸騰溫度間之溫
度進行，其根據U. Hacksell et al·，Bioorg. & Med. Chem. 2〇 Lett·, 1994, 2837。 e)硝基官能之還原，其根據J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, fourth edition (1992) or R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers (1989)中所述程序進 64 1343811 行。例如’此反應可使用鐵於氣化銨之存在下於醇類例如 乙醇及水之混合物中在介於2MC及反應介質的沸騰溫度 間之溫度進行。 f) 以保護基GPV進行得自前述步驟的胺基殘基之雙重保 5護作用。基團Gpv為胺基保護基團，如定義於T.W.
Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis,
Wiley-Interscience，third edition (1999)中者，且對基團 GP1V去保護條件具抗性。舉例而言，基團Gpv可為烯丙 镰 基、苯曱基或對-曱氧基苯曱基。基團GPV係根據熟習該 ίο項技術者已知且敘述於T.W. Greene et al.，Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, third edition (1999)中之方法進行。例如’當保護基〇ρν為烯丙 基時’反應係以烯丙基氣在驗例如碳酸铯之存在下，於非 質子性溶劑例如乙腈或二曱基曱醯胺中，在介於2〇〇c及 15反應介質的沸騰溫度間之溫度進行。 g) 在第一步驟中導入的保護基Gpiv之裂解，根據熟習 _ 該項技術者已知且敘述於T.W. Greene et al” Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, third echtion (1999)中之方法進行。例如，當保護基Gpiv為 2〇 2-二甲基矽烷基乙氧基曱基時，反應可以氟化四丁基銨於 洛劑例如四氫呋喃或二崎烷中，在介於2〇〇c及反應介質 的沸騰溫度間之溫度進行。 h) 以如上定義的式(iv) r1_a_x化合物進行得自前一步 驟的化合物之烷基化作用。此反應係在惰性大氣例如在氬 65 1343811 5 =氣:非7自，非質子性溶劑，例如在氫化納 2〇〇C及反瘅劑例如基甲酿胺中，在介於 C及反U㈣騰溫度間之溫度精 f化卸之存在下，於溶_如二甲基曱_中^於 2〇°C及反齡質的轉溫如之溫 f炭酸卸且視情況峨化卸之存在下，於溶劑例 土乙酮、乙腈或—甲基甲醯胺中進行，較佳於甲基乙闕， 在反應介質的沸騰溫度進行。 10 15 如入步驟⑽保護基GpV之裂解’根據熟習該項技術 T.W. Greene et aL, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, third edition (1999) 中之方法進行。例如，當保護基Gpv為烯丙基時，反應可 以鈀鹽例如四（三苯基膦)把(Pd(PPh3)4)在酸例如n，n_二曱 基巴比妥酸之存在下，於非質子性溶劑例如二氣甲烷，在 介於20°C及反應介質的沸騰溫度間之溫度進行。 式(XVI)化合物為市面上可得的或經文獻中所述類似方 法而得到。
其中Rc為C(0)R8、C(S)R8或S02R8基之化合物(lb) 可根據熟習該項技術者已知且敘述於例如j. March, 2〇 Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, fourth edition (1992) ' R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989) *BradfordP. Mundy and Michael G. Ellerd, Name Reactions and 66 1343811
Reagents in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication (1988)中之程序由化合物(la)而得到。 化合物（I e)可根據熟習該項技術者已知且敘述於例如 J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-5 Interscience, fourth edition (1992) 、R.C. Larock,
Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)或 Bradford P. Mundy and Michael G. Ellerd, Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication (1988)中之程序由化合物(Id)而得 ίο 到。 化合物（If)可由化合物（la)經與硫酮化試劑例如 Lawesson’s試劑反應、及根據敘述於例如J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, fourth edition (1992)中之程序而得到。 is 化合物（Ig)可根據熟習該項技術者已知且敘述於 J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, fourth edition (1992) 、 R.C. Larock,
Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)或 Bradford P. Mundy and Michael G. Ellerd, Name 2〇 Reactions and Reagents in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication (1988)中所述程序由化合物(If)而 得到。 化合物(Ih)可藉由使用試劑例如過氧化氫、過錳酸鉀或 過硫酸氫錦(oxone)進行其中Rc = Ra之化合物(Ig)的氧化 67 1343811 作用’且根據敘述於例如j March，Advanced Organic Chemistry，Wiley-Interscience，fourth edition (1992)中之 程序而得到。 式(I)化合物(其中R4基係經一或多個〇H基取代)可藉 5由對應的甲氧基化化合物之去甲基化作用而得到，其根據 不衫響其於分子之程序進行’如欽述於Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, Ed. by Wiley, third edition (1999)中者。此反應可例如以三溴化硼於一溶劑例 如二氣曱烷在介於-5°C及反應介質的沸騰溫度間之溫度進 10 行。 式(I)化合物(其中R4基係經一或多個NH2基取代)可藉 由對應硝基化合物之還原作用得到，其根據如敘述於 J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-
Interscience，fmmh edition (1992)或 R.C. Larock， 15 Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)之程序。例如，此反應可藉由在催化劑例如炭上鈀 及視情況酸例如氫氣酸之存在下，於醇類例如乙醇、甲醇 或異丙醇中，在介於1巴及20巴的氫氣壓下及介於2〇〇c 及反應介質的沸騰溫度間之溫度進行。 20 式（Ib)、（Ic)或（π)化合物（其中R4基經一或多個 NRaR、，NHC(0)Ra、C(0)NRaRb、NHS02Ra 或 NHC(S)Ra基取代)可藉由對應硝基化合物之還原作用、接 著所得胺基衍生物之適當官能化而得到。硝基化合物的還 原作用係根據不影響其餘分子的程序進行，例如敘述於 68 1343811 J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, fourth edition (1992)或 R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)中者。舉例而言，此反應可以還原劑例如鐵粉末， 5 在氣化銨之存在下於水及醇類例如曱醇或乙醇之混合物 中，在介於20°C及反應介質的沸騰溫度間之溫度進行，較 佳於乙醇中在反應介質的沸騰溫度進行。所得胺基衍生物 之官能化作用係根據不影響其餘分子的方法進行，其為熟 習該項技術者已知且敛述於例如J. March，Advanced ίο Organic Chemistry, Wiley-Interscience, fourth edition (1992) 、 R.C. Larock, Comprehensive Organic
Transformations, VCH Publishers (1989)、Bradford P.
Mundy and Michael G. Ellerd, Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience 15 Publication (1988)或Hartwig J.F.，Angew. Chem· Int. Ed.
Engl. 1998, 2047 中。 式(lb)、（Ic)或(II)化合物(其中R4基經一或多個芳基或 雜芳基取代)可由對應的鹵化化合物(較佳為溴化或碘化)且 由合適的硼酸、烷基或環烷基硼酸酯或(雜）芳基二烷基爛 2〇藉由鈴木偶合反應而得到。此反應係在惰性大氣下於無機 驗例如K3P〇4、Na2C03或Ba(OH)2、纪鹽(催化劑)例如二 氯雙（三苯基膦）鈀（PdCWPPh3)2)、四（三苯基膦）把 (Pd(PPh3)4)或（二笨基膦基）二茂鐵Is (PdCLdppf)之存在 下’於溶劑例如二曱基曱醯胺、二曱氧基乙烧、四氫吱 69 1343811 喃、一 〇亏燒、甲笨、—甲 下，在介於Jet反醇，視情況於水的存在 、2G C及反應；|質的彿騰溫度間之溫度進 匕合物被分離且可铋羽u 合物被㈣且可經f知方法例如藉由結 析或卒取而純化。 曰a Μ 5 合物可視情況以無機或有機酸經由該酸於有機 =歹如_、_或_或氣化溶劑中反應而轉換為加 成鹽類。14些鹽類也為本發明之部分。 10 作為醫藥上可接受的鹽類之實例，可提及的是下列鹽 類：苯續酸鹽、氫漠酸鹽、缝酸鹽、檸檬酸鹽、乙炫續 酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸、碘酸、馬來酸鹽、羥乙磺 酸鹽、甲糾酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、掠摘酸鹽、填酸 鹽、柳k鹽、琥轴酸鹽、酒石酸鹽、茶驗乙酸鹽及對甲苯 確酸鹽。 本發明之化合物已測試關於其等結合含有(7次單元的菸鹼 15受體之能力，其藉由根據下述方法於大鼠腦膜製備物上之結 合分析而得： 膜製備物： Sprague-Dawley雌性大屬腦海馬迴之冷凍樣本被保存 於-20°C直到使用為止。來自1〇隻大鼠的海馬迴依起被分 20組且使用Polytron研磨器於10倍體積的緩衝液中均質 化、於冰中冷卻，該緩衝液具下列組成：KC1 (11 mM); KH2P〇4 (6 mM) ； NaCl (137 mM) ； Na2HP04 (8 mM)； HEPES (20 mM);碘乙醯胺(5 mM) ; EDTA (1,5 mM); PMSF (0.1 mM)。使用NaOH調整pH值至7.4。將所得
70 1343811 =合物在24 _ g下於代離心2〇分鐘 懸浮於20倍體積的冰水中 使丸狀物再 在以_ g下於代離：2G在二培另養二分鐘後，藉由 後者A縣遠私入女L 刀鐘而另外侍到丸狀物。將 =當^將嶋、在24〇〇〇二= 二且接料2_5毫克的蛋自賺狀最 ❿ 10對含有a7次單元的受體的親和性之測量·· 於===對含有^次單元的受體之結合係藉由關 於對[Η]-曱基lycaconitine (阳视八)(一種辨識^受體 的放射標記的追蹤劑）的競爭性而測量①抑丨仿以d Neur〇Pharmac〇l〇gy 1999,延 679·69〇)，根據修改為 ％: 15凹槽-平盤形式之習知方法。本發明化合物置換[3h]-MLA 對大鼠海馬迴膜的結合之能力係在周圍溫度下培養2小時 後二重複測定。各凹槽含有約150微克膜蛋白之樣本、5 nM的[3H]-MLA及稀釋於含有〇.05%牛血清白蛋白之 7.4的Dulbecco磷酸鹽緩衝液中至特定濃度的本發明化合 2〇物之一，最終體積為150微升。非專一性之結合係於含二 10 μΜ的未經放射標記的MLA之特定凹槽中測定。藉由 將各凹槽的内容物通過玻璃纖維濾紙(Whatman GF/B)過 濾而終止培養，該濾紙係預先浸泡在於Dulbecco碟酸緩 衝液之0.33%聚乙烯亞胺溶液中，以減少非專—性的結 71 1343811 合。然後以Dulbecco磷酸緩衝液清洗濾紙3次，且接著 在50°C乾燥2小時。保留在濾紙上的放射性係藉由施用 閃爍劑(MeltiLex A，Perkin Elmer)、然後經冷光儀(Trilux 1450 microbeta，Perkin-Elmer)計數而測量。 數據分析
對測試的各化合物，濾紙上殘留的放射性係以每分鐘數 目表示。二重複之測定值係被平均，且化合物抑制放射追 蹤劑專一性結合一半之濃度(1(：5〇)係藉由曲線回歸使用特 10定軟體(GraPhPad Prism)計算。本發明化合物之顯著親和 性常數Κι係使用Cheng and Prusoff方程式(Cheng and Prusoff，Biochem. Pharmacol. 1973，丛 3099-3log)古十 算。 β 在此分析中試驗之本發明化合物顯示低於1〇μΜ之Ki 15 值0 下列實例係以非限制方式說明本發明。
【實施方式】 實例1 20 1 甲氧基4-本基α比唾-1-基）乙基]六氫0比咬二氫氣 酸鹽 將0.303公克的氫化鈉(75%，以液態凡士林之重量計) 在鼠氣及周圍溫度下逐漸加入0 25公克的3-曱氧基-4-笨 基吡唑於20 cm3無水二曱基曱醯胺之溶液中。在約5〇〇c 72 1343811 ^度=攪拌45分鐘後後，將q州公克 ;二=部:二且接著將混合物在約㈣的ΐ 又:8 J時。使混合物冷卻至周圍溫度，然後加 Γ物顿3 kPa)T雜至乾。將蒸發殘 留物置於25 em水中且以25()咖3的乙酸乙自旨萃取= 倍乃cm水洗務有機相且接著在無水硫酸水上乾燥 /慮且在減壓(3 kPa)f濃縮至乾，以得到油性殘㈣了妓 由層析於娜(顆粒大小15·35微米)上、以乙酸乙酿及二 10 15 己烧的混合物(67/33 ’以體積計）而純化。在減壓下將^ 分濃縮後’得到0.3公克的無色油，其溶於15咖3的@_ 中，且加入30 cm3之約3Μ氫氣酸醚溶液。將形成之白 /儿殿物過濾且接著在真空(7〇卩甸於6〇〇c的溫度下乾燥。 因而得到0.325公克之1_[2_(3_甲氧基_4·苯基吡唑丨·基） 乙基]六氫吡啶二氫氣酸鹽，其以白色固體形式存在且其 在208°C (分解)熔解。 、 4 NMR 圖譜(300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm) : i 4〇 (mt: 1H);由 1.60 至 1.90 (mt: 5H); 2.94 (mt: 2H);由 3.40 至 3.60 (mt: 4H); 3.95 (s: 3H); 4.47 (t，J = 6.5 Hz: 2H); 7.29 (寬 t，J= 7.5 Hz: 1H); 7.36 (寬 t, J = 7.5 Hz: 2H). 7.62 (寬 d，J = 7.5 Hz: 2H); 8.14 (s: 1H); 10.03 (未分辨出 之峰：1H)。 IR 光譜(KBr) : 3031; 2945; 2632; 2540; 1606; 1579; 1518; 1456; 1411; 1047; 1030; 764 及 697 cm·1。 3-曱氧基-4-笨基吡唑可以下列方式製備： 20 1343811 將2公克的羥基_4_苯基吡唑基）乙酮、1 37公 克的碳酸鉀及m cm3 (1.5公克）的硫酸二f酯於70 cm3 的2-丁_之懸浮液在70°C的溫度攪拌4小時。將24 cm3 之1.66N氫氧化鈉溶液加入混合物中，其在周圍溫度攪拌 5 4小時且接著在減壓(3 kpa)下部分濃縮以去除2•丁酮。將 殘留物置於10 cm3水中且以25〇 乙酸乙酯萃取。以3 倍25 cm3水洗滌有機相且接著在無水琉酸鎂上乾燥、過 濾且在減壓(3 kPa)下濃縮至乾，以得到淡棕色固體殘留 物，其經由層析於矽膠(顆粒大小15_35微米）、以二氣甲 10烧及甲醇的混合物(98.5/1.5，以體積計)洗提而純化。在減 壓下將部分濃縮後，得到0.3公克的3_曱氧基苯基吡 唑’其呈淺黃色粉末且在15〇。<：熔化。 1-(3-羥基-4-笨基吡唑-1-基）乙酮可以下列方式製備： 在10分鐘内將3.4 cm3乙酸酐加入預熱至i〇〇〇c之6 4 15公克的4-苯基-ΙΗ-η比峻-3-醇於64 cm3的吼咬之溶液中。 在100°C下額外30分鐘後，使混合物冷卻且倒入6〇〇 cm3之水-冰混合物中。將出現的沉澱物過濾、以4倍 100 cm3的冰水、再以4倍100 cm3庚烷洗滌，且接著^ 真空下(70 Pa)於60°C的溫度下乾燥《因而得到5.〇9公克 20之1-(3-羥基笨基吡唑-1-基）乙烧，其呈米黃色粉末且/ 215°C熔化。 4-苯基-1Η_α比唑-3-醇可根據 D.L.SelW00d et al，j Med. Chem. 2001，44, 78-93 所述之方法得到。 ·’ ’ 實例2 74 1343811 卜Ο氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基甲基)-4-苯基-1H-吡吐-1- 醇二氫氣酸鹽 將0.67公克的3-(3_苯甲氧基苯基吡唑基甲基 氮雜雙環[2.2.2]辛烷及〇.〇8公克的炭上鈀(1〇%)於2〇 cm3乙 5醇中之懸浮液在高壓蒸氣滅菌釜中在氫氣壓500 kPa、 20°C的溫度下攪拌2〇小時。然後將反應介質通過Celite⑧ 過滤且在減壓(3 kPa)下濃縮至乾，已得到糊狀殘留物，其 以50 cm3丙酿I覆蓋且碾磨成粉隔夜。在已出現的固體過濾 籲 且真空(70 Pa)及60°C的溫度下乾燥後，得到0.265公克的 ίο卜Ο氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基曱基)-4-苯基-1H-吼唑-1-醇二 氫氣酸鹽，其呈吸濕性的米黃色結晶且在約24〇°C (分解） 熔化。 4 NMR圖譜(300 MHz，（CD3)2SO d6, δ in ppm):由 1.65 至 1.95 (mt: 4H);由 1.95至2.15 (mt: 1H);由2.40至2.60 (mt: 15 111);2.96(寬(1山1=12.5及7.5 112:111);由3.10至3.40(1^: 5H); 4.03 (dd，J = 13.5及7.5 Hz: 1H); 4.10 (dd，J = 13.5及 _ 7.5 Hz: 1H); 7.15 (寬t，J = 7.5 Hz: 1H); 7.34 (寬t，J = 7.5 Hz: 2H); 7.66 (寬d，J = 7.5 Hz: 2H); 8.00 (s: 1H); 10.51 (未分辨出之峰：1H)。 2〇 IR光譜(KBr) : 3417; 2940; 2546; 1601; 1474; 1388; 1189; 768; 702及611 cm·1。 實例3 3-(3-苯甲氧基-4-苯基吡唑-1-基甲基)小氮雜雙環[2.2.2] 辛烷二氫氣酸鹽 75 1343811 將5公克的3-笨曱氧基-4-苯基吡唑於30 cm3無水二曱 基曱醯胺之溶液在氩氣壓及周圍溫度下逐漸加入3 84公克 氫化鈉(75%，以重量計於液態凡士林)於2〇 cm3無水二曱 基曱醯胺之懸浮液中。在約5MC的溫度下攪拌45分鐘 5後，以小部分加入1L78公克的3_氣曱基“_氮雜雙環 [2.2.2] 辛烷二氫氣酸鹽，且接著在約5〇<5(：：的溫度下加熱 18小時，使混合物冷卻至周圍溫度且接著緩慢加入乃 cm水’然後將該混合物加入3 〇〇 cm3水中且以二倍的 300 cm3乙酸乙酯萃取。以3倍的1〇〇 cm3水洗滌收集的 10有機相，且接著在無水硫酸鎂上乾燥、過濾及在減壓（3 kPa)下濃縮至乾。藉由層析於铭上、以乙酸乙酯及曱醇的 混合物(90/10，以體積計)洗提而純化所得油狀殘留物。在 減壓下濃縮部分後，得到2.81公克的棕色油，該油係溶於 200 cm3的乙醇中且加入6 25 cm3之約6M氫氯酸水溶 15液。在減壓(3 kPa)下將溶液濃縮至乾。將殘留物置於200 cm3乙醇中且再乾燥兩次，因而得到呈米黃色泡沫之3 〇1 公克3-(3-笨甲氧基_4_苯基吡嗤_ι_基曱基)_卜氮雜雙環 [2.2.2] 辛燒二氫氣酸鹽。 4 NMR 圖譜(_ MHz，（cd^sq 沉，δ 比 ppm):由 i 幻 2〇 至 1.90 (mt: 4H); 2.06 (mt: 1H);由 2.50 至 2.65 (mt: 1H); 2.94 (dd, J = i〇 及 5 Hz: 1H);由 3.10 至 3.40 (mt: 5H); 4·11 (dd，J= 1〇.5及6此 1H);4 16(dd J= 1〇 5及 6Hz: 1H); 5.33 (s: 2H); 7.07 (寬 t，J = 7,5 Hz: 1H); 7.36 (寬 t, J = 7.5 Hz: 3H); 7.43 (寬 t, J = 7.5 Hz: 2H); 7.50 (寬 d，J = 76 1343811 7·5 Hz: 2H); 7·65 (寬 d，J = 7.5 Hz: 2H); 8.14 (s: 1H); 10.51 (未分辨出之峰：1H)。 IR 光譜(KBr)·· 3031; 2936; 2803; 2564; 1606; 1578; 1569; 1510; 1454; 1435; 1360; 1046; 1024; 764; 697; 615 及 511 5 cm'1 °
The 3-苯甲氧基-4-苯基吡唑可以下列方式製備： 將5.7公克的1-(3-經基-4-苯基吡唾-1-基）乙统、3.9公 克的碳酸鉀及3.7 cm3 (5.3公克）的苯甲基溴化物於250 φ cm3的2-丁烧之懸浮液在反應介質的沸騰溫度下授拌2.25 ίο小時。藉由過濾將不溶的無機物質去除且在減壓(3 kPa)下 使濾液濃縮至乾。將殘留物溶於50 cm3的四氫呋味，加 入50 cm3甲醇及1 cm3之ι〇Ν氫氧化鈉溶液，且將混合 物在周圍溫度下攪拌15分鐘並接著在減壓(3 kPa)下濃縮 至乾。將殘留物置於5 cm3水中且以250 cm3乙酸乙酯萃 15取。將有機相在無水硫酸鎂上乾燥、過濾且在減壓(3 kPa) 下濃縮至乾，以得到白色固體殘留物，其於異丙醚及石油 醚的混合物中碾模。經過濾及風乾後，得到4 43公克的 隹 3-苯曱氧基_4-苯基吡唑，其呈白色固體且於163〇c熔化。 實例4 2〇 3-(3-曱氧基-4-苯基吡唑基甲基)_卜氮雜雙環卩2 2] 辛烷二氫氣酸鹽單水合物 >，0.99公克的氫化納(75%以重量計，於液態凡士林)在 氬氣及周圍溫度下逐漸加入〇,9公克3·曱氧基_4_苯基吡唑 於15 cm無水二曱基曱醯胺之溶液中。在約5〇。匚的溫度 77 :授拌45分鐘後，以小部分加人3 〇4公克的3氣甲基小 氮雜雙環[2.2.2]辛烧氫氣酸鹽，且接著將混合物在約5〇〇c 的溫度下加熱16小時。使混合物冷卻至周圍溫度，然後 緩慢加入10 cm3水，且使混合物在減壓(3 kpa)下濃縮至 5 ^將殘留物置於25 ci^水中且以3倍的1〇〇咖3乙酸乙 酯萃取。以3倍的25 cm3水洗滌收集的有機相，且接著使 其乾燥、過濾且在減壓(3 kPa)下濃縮至乾。藉由層析於鋁 上、以乙酸乙酯及曱醇的混合物（90/10以體積計）洗提而 純化所得之油狀殘留物。在減壓下濃縮部分後，得到〇 3 10公克的棕色油’其溶於40 cm3丙_中，且加入％ cm3之 約3M的氮亂酸謎。使溶液在減麗(3 kPa)下濃縮至乾，且 以二倍的50 cm3乙醚洗滌糊狀殘留物，並接著以5〇 cm3 乙醚碾模隔夜。在所得固體過濾且在真空(7〇 Pa)M 6〇〇c 的溫度下乾燥後，得到0.25公克的3-(3-甲氧基苯基吼 is °坐-1-基曱基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烧氫氣酸鹽單水合物， 其呈白色粉末且在約125°C (分解)熔化。iH NMR圖譜 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm):由 1.60 至 1 9〇 (mt. 4H); 2.05 (未分辨出之峰：1H);由 2.45 至 2.60 (mt: 1H). 2.94 (寬 dd，J = 13 and 7 Hz: 1H);由 3.05 至 3.40 (mt: 5H). 2〇 3.93 (s: 3H); 4,12 (mt: 2H); 7·17 (寬 t，J = 7.5 Hz: 1H). 7.35 (寬 t，J = 7.5 Hz: 2H); 7.62 (寬 d，J = 7.5 Hz: 2H). 8.10 (s: 1H);由9.40至9.90(非常寬未分辨出之峰：a)。 IR 光譜(KBr) : 2942; 2562; 1609; 1579; 1517; 1458; 1406; 1048; 1030; 759; 698; 601 及 508 cm·1。 78 1343811 實例5 卜(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吼唑-3、醇二 氫氯酸鹽 ~ 將0.163公克3-(3-笨曱氧基_4_苯基吡唑-1-基)-u氡雜雙 5環[2.2.2]辛烷、0.38 cm3的6M氩氣酸鹽及〇·〇24公克的炭 上把（10%)於20 cm3乙醇之懸浮液在高壓蒸氣滅菌釜中= 氫氣壓1 000 kPa及20°C的溫度下攪拌8小時。然後將反應 介質通過Celite®過濾且在減壓(3 kPa)下濃縮至乾，以得 到吸濕性的油狀殘留物’其溶於1〇 cm3水中且冷凍乾燥。 ίο因而得到呈無晶形棕色固體之0.083公克的1-(1-氮雜雙環 [2.2.2]辛-3-基)-4_苯基-111-'1比唾-1-醇二氫氯酸鹽。 4 NMR圖譜(300 MHz, (CD3)2SO d6，δ in ppm):由1 65 至2.05 (mt: 4H); 2.41 (mt: 1H); 3.26 (mt: 3H); 3.40 (mt: 1H); 3.77 (mt: 2H); 4.68 (mt: 1H); 7.15 (寬t，J = 7,5 Hz: 15 1H); 7.34 (寬t，J = 7.5Hz: 2H); 7.69 (寬d，J = 7.5 Hz: 2H); 8.22 (s: 1H);由10.15至10,75 (寬且未分辨出之峰: 1H); 11.07 (未分辨出之峰：1H)。 IR光譜(KBr) : 3417; 2956; 2806; 2666; 1607; 1580; 1522; 1450; 1168; 995; 762; 697; 671 及513 cm·1。 20 3-(3-苯甲氧基-4-苯基吡唑-1-基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛 烷可以下列方式製備： 將0.96公克氫化鈉(75%以重量計，於液態凡士林)在氬 大氣及周圍溫度下逐漸加入0.5公克3-苯曱氧基-4-苯基吡 唑於30 cm3無水二曱基甲醯胺之溶液中。在約50oC的溫 79 度下攪拌45分鐘後，逐滴加入〇 725公克3-[(甲磺醯基)_ 氧基]-1-氮雜雙環[2.2·2]辛烷於5 cm3無水二甲基甲醯胺 之溶液中，且使混合物在約11〇<3(：：的溫度加熱20小時。 將混σ物冷卻至周圍溫度’然後緩慢加入5 cm3水’並在 5減壓(3 kPa)下濃縮混合物。將殘留物置於10 cm3水中且 50 cm3乙酸乙酯萃取。以丨〇 em3水洗滌有機相三次，然 後使其乾燥、過濾及在減壓(3 kPa)下濃縮至乾。藉由製備 性HPLC於1〇μ C8 Kromasil上、以乙腈及水的混合物 (50/50以體積計）且接著乙腈及氨性甲醇(7肘）的混合物 10 (98/2以體積計）洗提而純化所得油性殘留物。在減壓下漠 縮部分後，得到呈黃色油之0.163公克3-(3-苯甲氧基- 4-苯基吼唑-1-基)_ι_氮雜雙環[2 2 2]辛烷，其用於後續之 步又。 3-[(曱磺醯基）氧基]-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷可根據 15 S-M. Jenkins et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 2392-2406 所 述方法得到。 實例6 1-(2-全虱氮坪-1-基乙基)·4_苯基-ΐΗ-π比u坐_3_醇二氫氣 酸鹽 20 將0.65公克的1_[2-(3·苯曱氧基I笨基吡唑-1-基）乙基] 全氫氮呼、1.44 cm3的6M氫氣酸及0.092公克碳上把(1〇〇/0) 於20 cm3乙醇之懸浮液在高壓蒸氣滅菌釜中於氫氣壓 1 000 kPa在20°C的溫度下攪拌8小時。然後將反應介質通 過Celite®過濾且在減壓(3 kPa)下濃縮至乾。將殘留物於 80 1343811 40 cm3的丙酮中碾磨且藉由過濾而分離。因而得到〇 54ι 公克的1-(2-全氫氮呼基乙基)_4·苯基-1H_吡唑_3·醇二氫 氣酸鹽，其呈米黃色粉末且在228。(：熔化(分解）。 lH hiMR 圖譜(3〇〇 MHz，（Cd3)2S〇 d6, δ in ppm) : i & 5 (mt: 4H); 1.84 (mt: 4H); 3.17 (mt: 2H);^3.25^3.55 (mt: 4H); 4.41 (t, J = 6.5 Hz: 2H); 7.15 (%t, J = 7.5 Hz: 1H); 7.34 (寬t，J = 7.5 Hz: 2H); 7.65 (寬d，J = 7.5 Hz: 2H); 8.05 (s: 1H); 10.35 (未分辨出之峰：1H); 1〇49 (未分辨出之峰： 1H) ° . ίο IR光譜(KBr) : 3431; 2934; 2638; 2422; 1608; 1582; 1572; 1528; 1452; 1210; 1179; 1013; 760; 692; 673及511 i。 l-[2_(3-本甲氧基-4-苯基π比峻小基）乙基]全氫氮平可以 下列方式製備： 將1公克卜[(甲苯-4-磺醯基)氧基]-2-(3-苯曱氧基笨 15基吡唑基）乙基、cm3的全氫氮呼及0.88公克的碳 酸卸於25 cm的乙骑之懸浮液在約的溫度下搜拌3 馨 小時，且接著加入0.15 cm3的全氫氮呼並持續加熱2小 時。將混合物在減壓P kPa)下濃縮至乾。將殘留物置於 50 cm3水且以200 cm3的乙酸乙酯萃取〇以3倍的25 20水洗滌有機相，且接著使其乾燥、過濾且在減壓(3 kPa)下 濃縮至乾。藉由層析於矽膠(顆粒大小丨5—35微米）上、以 二氯曱烷及甲醇的混合物(96/4以體積計)洗提而純化所得 的油狀殘留物。在減壓下濃縮部分後，得到呈無色黏狀油 之0·72公克的l-〇(3·苯甲氧基I笨基吡唑小基）乙基]全 81 5 氫氮呼，其係用於後續步驟中。質譜(EI): m/z 375 (M+.) m/z 112(基線峰）。 ’ W(甲苯冬續醯基)氧基]-2-(3·笨甲氧基斗苯基吼吐 基）乙基可以下列方式製備： 10 在周圍溫度下將59 Cm;的三乙胺逐滴加入137公克的 2'(3_笨甲氧基-4-苯基吼唾-卜基)乙醇氣氣酸鹽於4〇〇咖3 的二氣甲烷之懸浮液中。將反應混合物冷卻至約5〇c且在 〇.5」i、時内加入22.5公克的甲笨_4_顧基氯於細咖3的 二氣甲烷之溶液中。在周圍溫度下攪拌16小時後，使混 合物在減壓(3 kPa)下濃縮至乾。將殘留物置於1〇〇 cm3水 中且以(500 + 250) cm3的乙酸乙醋萃取。以1〇〇咖3水洗 滌收集的有機相三次，且接著於無水硫酸鎂上乾燥，使其 過渡並於賴(3 kPa)T濃魅乾。藉㈣析时膠(顆粒 大小15-35微米）上、以二氯甲烷及曱醇的混合物(95/5以 體積計）洗提而純化所得的油狀殘留物。在減壓下濃縮部 分後，得到成無色黏性狀19公克的甲笨{績醯 氧基]邻-苯甲氧基-4-苯基㈣“基)乙基，其被用於； 續步驟中。質譜(EI) : m/z 448 (M+·)，m/z 91 (基線峰）。 20
2-(3-苯曱氧基-4-苯基吡唑_1_基）乙醇可以下列方式製 備： 在周圍溫度下將750 cm3的37%氫氣酸加入17公克3_ 笨曱氧基笨基-1_[2_(四氫吼淹士基氧基）乙基]_1Η-吡唑 於750 cm3乙醇之溶液中。在周圍溫度攪拌2小時後，使 混合物在減壓(3 kPa)下濃縮至乾。將殘留物置於丨dm3乙 82 中且》辰縮至乾二次’以得到呈固體之13.8公克2-(3-笨 甲氧基-4·笨基吡唑·ι_基）乙醇’其在115〇c熔化，其用於 後續步驟中。 3本甲氧基·4-苯基-1-[2-(四氫比淹_2_基氧基）乙基]-1H-°比嗤可以下列方式製備： —將3.07公克氫化鈉(75%以重量計，於液態凡士林)在氬 氣及周圍溫度下逐漸加入16公克3-笨甲氧基-4-苯基吡唑 於Π〇 cm3無水二曱基曱醯胺之溶液中。在約5〇〇c的溫 度下授拌45分鐘後，逐滴加入11.06 cm3 (15.31公克)的 2·(2->臭乙氧基）四氫吡喃於40 cm3無水二曱基曱醯胺之溶 液’且接著使混合物在約50°C的溫度下加熱45分鐘。然 後將25 cm3水緩慢加入混合物中，其接著置於9〇 cm3水 中且以300 cm3乙酸乙酯萃取3次。以100 cm3水洗蘇收 集的有機相3次’且使其乾燥、過濾且在減壓(3 kPa)下濃 縮至乾。得到的油性殘留物藉由層析於石夕膠上(顆粒大小 20-45微米）、以二氣曱烷及乙酸乙酯的混合物(90/10以體 積計）洗提而純化。在減壓下濃縮部分後，得到呈無色糊 狀固體之17.35公克3-笨曱氧基-4-苯基-l-[2-(四氫吡喃-2-基氧基）乙基]-1Η-吡唑，其用於後續步驟中。 NMR 圖譜(300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm)油 1.25 至 1.75 (mt: 6H);由 3.25 至 3.45 (mt: 1H); 3.60 (ddd，J = 11.5-8.5 及 3 Hz: 1H); 3.72 (mt: 1H); 3.94 (ddd，J= 10.5-6 及 4.5 Hz: 1H); 4.16 (mt: 2H); 4.55 (mt: 1H); 5.32 (s: 2H); 7.14 (tt, J = 7.5 及 1.5 Hz: 1H);由 7.25 至 7.45 (mt: 1343811 3H); 7.33 (寬 t，J = 7.5 Hz: 2H); 7.50 (寬 d，J = 7.5 HZ: 2H); 7.63 (寬 d，J = 7.5 Hz: 2H); 8.05 (s: 1H)。 實例7 1-[2-(2·甲基六氫p比咬基）乙基]-4-苯基-1Η-η比唾醇 5 二氫氣酸鹽 將0.58公克1-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基α比《坐·ι·基）乙基]· 2-曱基六氫吡啶、1.29 cm3的6Μ氫氣酸及0.082公克炭 上鈀(10%)於20 cm3乙醇之懸浮液在高溫蒸氣滅菌爸中於 氫氣壓1 000 kPa、20°C的溫度下攪拌8小時。然後使反 10 應介質通過Celite®過滤且在減壓(3 kPa)下濃縮至乾，使 殘留物於40 cm3丙酮中碾磨且經由過濾分離。因而得到 0.54公克1-[2-(2-甲基六氫吡啶-1-基）乙基]-4-苯基-1H-吡 唑-3-醇二氫氯酸鹽，其呈米黃色粉末且在118°C (分解)炫 化0 is 4 NMR 圖譜（300 MHz，（CD3)2SO d6，加入數滴 CD3COOD d4，(（ in ppm) : 1.29 (d，J = 6.5 Hz·· 3H);由 1.35 至 1_95 (mt: 6H); 3.04 (ddd，J = 12-9 及 3.5 Hz: 1H);由 3.30 至 3.50 (mt: 3H);由 3.50 至 3.65 (mt: 1H); 4.37 (t, J = 6.5 Hz: 2H); 7.14 (寬 t，J = 7.5 Hz: 1H); 7.33 (寬 t，J = 7.5 2〇 Hz: 2H); 7.64 (寬 d，J = 7.5 Hz: 2H); 8.02 (s: 1H)。 IR 光譜(KBr): 3051; 2949; 2653; 2565; 1606; 1581; 1522; 1441; 1228; 1171; 995; 768; 700; 671 及 587 cm·1。
The l-[2-(3-苯甲氧基苯基吡唑_卜基）乙基]_2·曱基六 氫吡咬可以下列方式製備： 84 1343811 將1公克1·[(曱苯-4-磺醯基)氧基]-2·(3-苯曱氧基·4_笨 基吼°坐-1-基）乙基、0.46 cm3的2-甲基六氫η比咬及〇 88公 克的碳酸鉀於25 cm3的乙腈之懸浮液在約80〇c的溫度下 攪拌6小時。使混合物於減壓(3 kPa)下濃縮至乾，將殘留 5物置於50 cm3水中且以200 cm3乙酸乙酯萃取。以3倍 25 cm3水洗務有機相，且接著乾燥、過濾並在減壓(3 下濃縮至乾。所得油性殘留物係藉由層析於矽膠(顆粒大 小15-35微米）、以二氣曱烷及甲醇之混合物(97/3以體積 計）洗提而純化。在減壓下濃縮部分後，得到呈無色黏性 ίο油之〇,65公克的1-[2-(3-苯曱氧基-4-苯基吡唑_1_基）乙 基]-2-曱基六氫吡啶，其係用於後續步驟中。 質譜(El) : m/z 375 (M+·)，m/z 112 (基線峰）。 實例8 1·[2-(4-氟六氫η比咬-1-基）乙基]_4_苯基_ΐΗ·β比。坐_3_醇二 15 氫氣酸鹽 將0.5公克1-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基吡唑_ι·基）乙基] 氟六氫吡啶、1.1 cm3的6Μ氫氣酸及0.071公克的炭上鈀 (10%)於20 cm3乙醇之懸浮液於南壓蒸氣滅菌盖中在氫氣 壓1 000 kPa、溫度20°C下攪拌8小時。然後將反應介質 2〇通過Celite®過濾且在減壓(3 kPa)下濃縮至乾。使殘留物 於40 cm3的丙酮中碾磨且經由過濾而分離，因而得到 0.54公克的1-[2-(4_氟六氫吡咬-1-基）乙基]_4_苯基-1H-吼 唑-3-醇二氫氣酸鹽’其呈米黃色粉末且在28。(：（分解)溶 化0 85 1343811 NMR 圖譜（400 MHz, (CD3)2SO d6，加入數滴 CD3COOD d4, δ in ppm):由 2.00 至 2.25 (mt: 4H); 3.29 (未分辨出之峰：4H); 3.52 (t，J = 6 Hz: 2H); 4.40 (t，J = 6 Hz: 2H); 4,94 (寬 d，J = 48 Hz: 1H); 7.14 (寬 t，J = 7.5 Hz: 5 1H); 7.33 (¾ t, J = 7.5 Hz: 2H); 7.65 (£ d, J = 7.5 Hz: 2H); 7.99 (s: 1H)。 IR 光譜(KBr) · 3054; 2963; 2633; 2531; 1608; 1582; 1528; 1452; 1177; 1031; 1015; 764; 698 及 509 cm·1。 l-[2-(3-苯曱氧基-4-苯基^比唆小基)乙基氟六氫吼啶 1〇可以下列方式製備： 15
將1公克1-[(甲苯-4-磺醯基)氧基]-2-(3-苯曱氧基_4_苯 基吼唾-1·基）乙基、〇.7〇2公克4_氟六氫吼啶氯漠酸鹽及 1，18公克碳酸鉀於25 cm3乙腈之懸浮液在約8〇〇c之溫度 解6小時。使混合物在龍(3 kpa)下濃縮至乾，將殘= 物置於50 Cm3水中且以2〇〇咖3乙酸乙醋萃取。以μ cm3水洗《機相三次’且接著使其賴、職且在減壓 (3 kPa)下濃縮至乾。藉由層析於石夕膠(顆粒大小⑸5微 米）上、以二氣甲垸及甲醇的混合物(98 ：5/1 5以體積計 取所得油性殘留物。在減壓·^農縮部分後，得到呈無 性油之/.^1公克1识3.苯甲氧基冰笨基吼嗤小基）乙 基氟六氫吼咬，其用於後續步驟中。 =1) : m/z 379 (M+.)，m/z 25〇 - _ 116 (基線峰）。 86 20 1343811 l-[2-(3-甲基六風n比咬-1-基）乙基]-4-苯基-1H-0比嗤-3-醇 二氫氣酸鹽 將0.57公克的1-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基吡唑-i_基）乙 基]-3-曱基六氫吡啶、1.27 cm3的6M氫氣酸及0,081公克 5炭上把(10%)於20 cm3乙醇之懸浮液於高壓蒸氣滅菌釜中 在氫氣壓1 000 kPa、溫度20°c下攪拌8小時。然後將反 應介質通過Celite®過濾且在減壓(3 kPa)下濃縮至乾。使 殘留物於75 cm3丙酮中碾磨且經由過濾分哩，因而得到 0‘198公克1-[2-(3-曱基六氫吡啶小基）乙基]苯基-1H· ίο吡唑-3-醇二氫氯酸鹽，其呈淡黃色粉末且在220°C (分解) 溶化。 4 NMR 圖譜（300 MHz，（CD3)2SO d6，加入數滴 CD3COOD, δ in ppm) ： 0.89 (d, J = 7 Hz: 3H); 1.05 (mt: 1H);由 1.60 至 2.00 (mt: 4H); 2,58 (mt: 1H); 2.83 (極寬 t， 15 J = 12 Hz: 1H);由 3.30 至 3.55 (mt: 4H); 4.39 (t，J = 6.5 Hz: 2H); 7.13 (寬 t，J = 7.5 Hz: 1H); 7.32 (寬 t，J = 7.5 Hz: 2H); 7.63 (寬 d，J = 7.5 Hz: 2H); 7.99 (s: 1H)。 IR 光譜(KBr): 3057; 2960; 2651; 2550; 1607; 1581; 1523; 454; 1179; 761; 697; 614 及 513 cm·1 e 20 The l-[2-(3-苯曱氧基·4·苯基吡唑基）乙基]_3_甲基六 氫吡啶可以下列方式製備：
A suspension of 1 公克 ι_[(甲苯_4_磺醯基)氧基]-2-(3-苯曱氧基-4-苯基吡唑-1·基)乙基、〇,46 cm3的3-曱基六氫 π比啶及0.88公克碳酸鉀於25 cm3乙腈之懸浮液在約80°C 87 1343811
的溫度攪拌6小時β使混合物在減壓(3 kpa)下濃縮至乾， 將殘留物置於50 cm3水中且以200 乙酸乙酯萃取。以 25 cm3水洗滌有機相三次，且接著使其乾燥、過濾並在減 壓(3 kPa)下濃縮至乾。藉由層析於矽膠(顆粒大小15 35 5微米）、以二氣曱烷及甲醇的混合物(97/3以體積計)洗提而 純化所得油狀殘留物。在減壓下濃縮部分後，得到呈無色 黏性油之0.58公克1-[2-(3-苯曱氧基_4-苯基吡唑_丨_基）乙 基]-3-曱基-六氫吡啶，其係用於後續步驟中。 質譜(El) : m/z 375 (M+·)，m/z i 12 (基線峰）。 10 實例10 1-[2-(3,6-二氫-2H-吼咬基）乙基]·4_苯基吡唑-3· 醇二氫氯酸鹽
將0.6公克1-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基吡咯_丨_基）乙基]_ 1，2,3,6-四氫吡啶於5 cm3的37%氫氣酸及5 cm3的乙^之 混合物中之溶液在80。(：加熱6小時，且接著在減 kPa)下濃縮至乾。將殘留物置於1〇〇 cm3乙醇中且濃縮至 乾四次。使殘留物於40 cm3丙酮中碾磨且經由過廣八 離。因而得到0,403公克的W2_(3,6_二氫·2H_吼嘴^基刀) 乙基]-4-笨基-1H-吡唑-3-醇二氫氣酸鹽，其呈棕色土 2〇在192°C溶化。 ’ 屯NMR圖譜(3〇〇 MHz，（CD3)2S〇恥，δ比卯取）：2四 (極寬 d，J = 18 Hz: 1H);由 2.40 至 2.60 ⑽：1H); 3.07 ⑽： m); 3·47 (mt: 1H); 3.55 (mt·· 2H); 3.62 (極寬 d，j = 16 5 Hz: 1H); 3.84 (t d, J = 16.5 Hz: 1H); 4.47 (t, j = 6 5 Hz： 88 1343811 2H); 5.72 (寬 d，J = 10.5 Hz: 1H); 5.93 (極寬 d，J = 10.5 Hz: 1H); 7.15 (£ t, J = 7.5 Hz: 1H); 7.34 (¾ t, J = 7.5 Hz: 2H); 7.66 (寬 d，J = 7.5 Hz: 2H); 8.06 (s: 1H);由 10.20 至 10.80 (寬的未分辨出之峰：1H); 10.88 (未分辨出之峰： 5 1H)。 IR 光譜(KBr) : 3422; 2948; 2688; 2579; 1607; 1526; 1452; 1184; 1023; 768; 699; 667; 670 及 511 cm-1。
The 1-[2-(3-苯曱氧基-4-苯基吡咯-1-基）乙基]-ι，2,3,6- φ 四氫吡啶可以下列方式製備： ίο 將1公克Η(甲苯-4-磺醯基)氧基]-2-(3-笨曱氧基-4-苯 基吡唑-1-基）乙基、0J6 cm3的1，2,3,6-四氫吡啶及0.88 公克碳酸鉀於25 cm3乙腈之懸浮液在約8〇〇C之溫度攪拌 6小時。使混合物於減壓(3 kPa)下濃縮至乾，將殘留物置 於50 cm3水中且以200 cm3乙酸乙酯萃取。以25 cm3水 15洗滌有機相三次，且接著使其乾燥、過濾且在減壓(3 kPa) 下濃縮至乾。藉由層析於矽膠(顆粒大小15_35微米）、以 二氣甲烧及甲醇的混合物(97/3以體積計)洗提而純化所得 · 油狀殘留物。在減壓下濃縮部分後，得到呈無色黏性油之 0.6公克的1-[2-(3-笨曱氧基-4-笨基吡咯4·基）乙基]_ 20 l2,3,6·四氫吡啶，其係用於後續步驟中。 質譜(Cl): m/z 360 ([M+H]+)(基線峰）。 實例11 1_[印·氣雜雙環庚-7-基）乙基]·4·苯基]化吡〇坐_ 3·醇二氫氣酸鹽 89 1343811 將3 cm3的1M氫氣酸加入0,6公克7价(3苯甲氧基· 4-苯基吼唾-1-基）乙基]-7-氮雜雙環[2 2 1：|庚舰4〇咖3 乙醇之溶液中且將混合物於周圍溫度下攪拌15分鐘，且 接著在減壓(3 _下濃縮至乾。將所得殘留物及〇 〇78公 5克的炭上纪(1〇%)懸浮於2〇 cm3乙醇中且在高愿蒸氣滅菌 府中於氫氣壓1 000 kPa、溫度2〇〇c下攪拌8小時。然後 將反應介質通過Celite®上過濾並在減壓(3 kpa)下濃縮至 乾。使殘留物於25 cm3丙_中碾磨且經由過濾分離。因 而得到0.466公克的1-[2·(7-氮雜雙環[2 2 ^庚·？·基）乙 1〇基]-4-苯基-1Η-吡唑-3-醇二氫氣酸鹽，其呈白色粉末且於 228°C (分解)熔化。 4 NMR 圖譜(300 MHz，（CD3)2S〇 d6 (( in ppm):】说（未 分辨出之峰：4H); ·00 (未分辨出之峰：4H); 3 43 (mt: 2H); 3·93 (寬 s: 2H); 4.43 (寬 t，J = 6.5 Hz: 2H); 7.15 (寬 t，J = 15 7.5 Hz: 1H); 7.35 (寬 t，J = 7.5 Hz: 2H); 7.65 (寬 d，J = 7.5
Hz: 2H); 8.08 (s: 1H);由 1〇.35至 1〇55 (寬的未分辨出之 峰：1H); 10.47 (未分辨出之峰：1H) D IR 光譜(KBr): 2988; 2789; 2661; 2537; 1608; 1533; 1449; 1279; 1179; 875; 761; 698; 674 及 510 cm·1。 20 The 7-[2_(3•苯曱氧基_4-笨基吡嗤-1-基）乙基]-7-氮雜雙 環[2.2.1]庚烧可以下列方式製備： 將1公克1-[(甲苯-4-確酿基)氧基]_2_(3-苯甲氧基_4_苯 基吡唑-1-基）乙基、0.616公克7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷二氫 氣it鹽及0,88公克碳酸卸於25 cm3乙腈之懸浮液在約 缩至時。將混合物在減壓(3 kpa)下濃 2乾，將殘留物置於3(W水中且以㈣em3乙酸乙醋 =^ 3G ^水洗财機相三次，料著使其乾燥、 =且在減壓(3 kPa)下濃縮至乾。藉由層析於㈣(顆粒 ^ 15·35微米)上、以二氣曱烧及曱醇的混合物(簡以 ^積’先提而純化所得錄_物。錢壓下濃縮部分 ^ ’件到呈無色黏性油之〇6公克7_㈣·苯甲氧基I苯 小基）乙基Η·氮雜雙環[2.2.1]庚燒，其制於後續 步驟中。 質譜(Cl): m/z 374 ([Μ+Η]+)(基線峰）。 jrm2 Η2·(2-氮雜雙環[2.2.2]辛·2·基)乙基]·4_苯基_mn 3- 醇二氫氣酸鹽 將2 cm3的6M氫氣酸加入0.9公克2必(3_苯甲氧基_ 4- 苯基⑽小基）乙基]_2_氮雜雙環[2 2 2]辛院於％ cm3 乙醇的溶液中，且將混合物在周圍溫度下攪拌15分鐘且 接著在減壓(3 kPa)下濃縮至乾。將所得殘留物及G 124公 克厌上把(10%)懸絲20 cm3的乙醇中且在高壓蒸氣滅菌 蒼在氫氣壓1 OOG kPa、溫度20°C下搜拌8小時。然後將 反應介質通過Celite®上過滤並在減壓（3砂❸下濃縮至 乾。使殘留物於25 cm3丙酮中碾磨且經由過濾分離。因 而得到0.56公克的H2-(2-氮雜雙環[2·2 2]辛_2基)乙基]_ 4-苯基-1Η-啦坐·3·醇二氫氣酸鹽，其呈米黃色粉末且在 171°C (分解)熔化。 1343811 H NMR 圖谱(300 MHz，（CD3)2SO d6，δ in ppm):由 1.50 至 1.75 (mt: 6H); 1.90 (極寬 s: 1H);由 2.00 至 2.15 (mt: 1H); 2.28 (mt: 1H); 2.86 (極寬 dd，J = 12 及 4.5 Hz: 1H); 由 3.35 至 3.55 (mt: 1H); 3.38 (極寬 s: ih); 3.55 (寬 t，J = 5 6.5 Hz: 2H); 4.46 (寬 t，J = 6.5 Hz: 2H); 7.14 (寬 t，J = 7.5 Hz: 1H); 7.34 (寬 t，J = 7.5 Hz: 2H); 7.65 (寬 d，J = 7.5 Hz: 2H); 8.04 (s: 1H); 10.84 (未分辨出之峰：iH)。 IR 光譜(KBr): 2949; 2870; 2629; 2184; 1608; 1579; 1510; φ 1455; 1198; 870; 761; 692; 670 及 510 cm.1。 ίο 苯曱氧基_4_苯基吼唾-1-基）乙基]_2-氮雜雙 環[2.2.2]辛烷可以下列方式製備： 將1公克1-[(曱苯-4-磺醯基)氧基]_2_(3_苯甲氧基_4_苯 基吡唑-1-基）乙基、0.563公克2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷氫氣 酸鹽及0.88公克碳酸鉀於25 cm3乙腈之懸浮液在約8〇°C 15的溫度下授拌8小時。使混合物於減壓(3 kPa)下濃縮至 乾’將殘留物置於30 cm3水中且以2〇〇 cm3乙酸乙酯萃 取。以30 cm3水洗務有機相兩次，且接著使其乾燥、過 ® 滤且在減壓(3 kPa)下濃縮至乾。藉由層析於梦膠(顆粒大 小15-35微米）上、以二氣甲烷及曱醇的混合物(95/5以體 20積計）洗提而純化所得油狀殘留物。在減墨下濃縮部分 後’得到呈無色黏性油之0.92公克2-[2-(3-苯甲氧基-4-笨 基吡唑-1-基）乙基]-2·氮雜雙環[2,2,2]辛烷，其係用於後續 步驟中。 ' 質譜(Cl): m/z 388 ([M+H]+)(基線峰）。 92 1343811 2-氮雜雙環[2.2.2]辛⑥氫氣酸射根據M YQkGta ^ ^，
Eur. J. Med. Chem. Chim_ Ther” 1997, 32 (5)，377-384 所 述之方法得到。 實例 5 1"'[2_(2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)乙基]-4-苯基-111->1比嗤- 醇二氫氯酸鹽 將1.6 cm3的6M氫氣酸加入〇.7公克2_[2_(3_苯甲氧 基:4*·苯基吡唑-1-基）乙基]-2-氮雜雙環[2 2丨]庚烷於5〇 cm3乙醇之溶液中，且使混合物逾周圍溫度下攪拌15分鐘 ίο並在減壓(3 kPa)下濃縮至乾。將所得殘留物及〇1〇公克 炭上鈀(10%)懸浮於20 cm3乙醇中且在高壓蒸氣滅菌釜於 氫氣壓1 000 kPa、溫度20°C下攪拌8小時。然後將反應 介質通過Celite®上過濾並在減壓(3 kPa)下濃縮至乾。使 殘留物於40 cm3丙酮中碾磨且經由過濾分離。因而得到 I5 0.565公克1-[2-(2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2_基）乙基]冰笨基_ 1H-吡唑-3-醇二氫氣酸鹽，其呈米黃色粉末且在173。€ (分解)熔化。 4 NMR 圖譜（400 MHz，（CD3)2SO d6，加入數滴 CD3COOD d4，在溫度 363 Κ, δ in ppm):由 1.45 至 1 55 2〇 (mt: 1H);由 1.65 至 1.80 (mt: 3H);由 1.95 至 2.05 (mt: 2H); 2.65 (mt: 1H);由3.10至3.25 (寬的未分辨出之峰：2H); 3.48 (mt: 1H); 3.59 (mt: 1H); 4.04 (mt: 1H); 4.34 (寬 t，j = 6.5 Hz: 2H); 7.15 (寬 t，J = 7,5 Hz: 1H); 7.32 (寬 t，j = 7 5 Hz: 2H); 7.62 (寬 d，J = 7.5 Hz: 2H); 7.90 (s: 1H)。 93 1343811 IR 光譜(KBr): 2955; 2827; 2601; 2554; 1607; 1528; 1454; 1177; 1010; 767; 699; 672 及 515 cm-1。 2-[2-(3-苯甲氧基-4_苯基吡唑_丨_基）乙基]_2·氮雜雙環 [2.2.1]庚烷可以下列方式製備： 5 將1公克丨-[(甲苯-4-磺醯基)氧基]-2-(3-苯甲氧基-4-苯 基吡唑-1-基）乙基、0.51 g 〇f 2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷氫氣 酸鹽及0.88公克碳酸鉀於25 cm3乙腈之懸浮液在約8〇〇c 的溫度下攪拌8小時。在減壓(3 kj>a)下使混合物濃縮至 乾’將殘留物置於30 cm3水中且以200 cm3乙酸乙g旨萃 10取◊以3〇 cm3水洗滌有機相兩次，且接著使其乾燥、過 濾且在減壓(3 kPa)下濃縮至乾。藉由層析於石夕膠(顆粒大 小15-35微米）上、以二氣甲烷及甲醇的混合物(％/5以體 積計）洗提而純化所得油狀殘留物。在減壓下濃縮部分 後，得到呈無色黏性油之〇.75公克2·[2_(3·苯曱氧基_°4_ = 15基射-1-基）乙基]-2-氮雜雙環[m]庚燒，其係用ς後續 步驟中。 ' 質譜(El): m/z 373 (Μ+·)，m/z 11〇 (基線峰）。
2-氮雜雙環[2.2]]庚⑨氫氣酸鹽可根據JR 2〇 a^ C.S.，PerkinT麵.1 1977,㈣他4所述方法而得 實例14 Η2-二^胺基乙基Η·笨基·取蛛3_醇 方法係如貫例2中所述進行，但使用〇 == 氧基冬苯基射-1.基）乙基]二甲基胺4^1= 94 1343811 公克炭上鈀（10%)。因而得到0.049公克的l-[2-二曱基胺 基乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇二氫氣酸鹽，其呈米黃色粉 末且在約135°C (分解)熔化。 4 NMR圖譜(300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 2.81 (d， 5 J = 5 Hz: 6H); 3,51 (mt: 2H); 4.38 (t，J = 6.5 Hz: 2H); 7·16 (寬t，J = 7.5 Hz: 1H); 7.35 (寬t，J = 7.5 Hz: 2H); 7.65 (寬 d，J = 7.5 Hz: 2H); 8.05 (sMH); 10.27 (未分辨出之峰: 1H);由10.30至10·70 (極寬的未分辨出之峰：1H)。 IR光譜(KBr): 3311; 2985; 2558; 2463; 1629; 1582; 1508; ίο 1467; 1409; 1190; 985; 760; 687及673 cm-1。 [2-(3-苯曱氧基-4-笨基η比α坐-1-基）乙基]二曱基胺可以下 列方式製備： 在氬大氣及周圍溫度下將0.154公克氫化鈉(75%以重 量計，於液態凡士林)逐漸加入0.25公克3-笨甲氧基-4-笨 15基吡唑於3 cm3無水二曱基甲醯胺之溶液中，接著在泡沫 消失後加入〇·5公克(2-溴乙基)二甲基胺氫溴酸鹽。在周 圍/廉度下授拌2小時後，緩慢加入水且以乙酸乙醋萃取混 合物。使有機相於硫酸鎂上乾燥、過濾且在減壓(3 kPa)下 浪縮至乾。所得油狀殘留物係藉由層析於石夕膠上、以二氣 20甲烷、甲醇及氨水溶液之混合物28% (90/8/2以體積計)純 化。在減壓下將部分濃縮後，得到〇 21公克油，其溶於乙 基醚中，其中已加入約1 cm3的3M氫氣酸醚溶液，且使 其回復至乾。將殘留物於丙酮中碾磨且接著經由過濾分 哩，因而得到〇,1公克[2-(3-笨甲氧基-4-苯基吡唑基乙 95 1343811 基]一曱基胺二氫氣酸鹽，其呈白色結晶且在1〇5〇c燦 化。 4 NMR 圖譜(300 MHz，（CD3)2S〇 d6, δ in ppm): 2.82 ⑷ J = 5 Hz: 6H); 3.57 (mt: 2H); 4.34 (t, J = 6.5 Hz: 2H); 5.3^ 5 (s: 2H); 7·18 (宽 t，J = 7.5 Hz: 1H);由 7.30 至 7.50 (mt: 5H); 7.52 (寬 d，J = 7.5 Hz: 2H); 7.65 (寬 d，J = 7.5 Hz: 2H); 8.17 (s: 1H); 9.68 (未分辨出之峰：1H)。 (2-漠乙基)一甲基胺氫漠酸鹽可根據l.H. Amundsen et al·，J. Am. Chem. Soc. 1941，丛 305-307 所述之方法得 ίο 到。 實例15 1-[3-二曱基胺基丙基]-4-苯基-1Η-η比σ坐-3-醇二氫氣酸鹽 方法係如實例2中所述進行’但使用0.274公克[3-(3-笨 甲氧基-4-苯基吡唑-1-基）丙基]二甲基胺二氫氣酸鹽及〇 〇4 15公克炭上鈀（10%)。因而得到0.209公克1-[3-二甲基胺基丙 基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇二氫氣酸鹽，其呈米黃色粉末且 在約208°C (分解)熔化。 屮 NMR圖譜(300 MHz，(CD3)2SO d6, δ in ppm)· 2.20 (她 2H); 3.5 (d, J = 5 Hz: 6H); 3.07 (mt: 2H); 4.04 (t, J = 6.5 20 Hz: 2H); 7.13 (寬t，J = 7.5 Hz: 1H); 7.33 (寬t，J = 7.5 Hz: 2H); 7.66 (寬d, J = 7,5 Hz: 2H); 7.99 (s: 1H); 10.82 (未分 辨出之峰：1H)。 IR光譜(KBr): 3078; 2954; 2591; 2470; 1603; 1476; 1369; 1268; 1188; 881; 763; 700; 570及494 cm·1。 96 1343811
The [3-(3-苯甲氧基-4-苯基吡唑_丨_基)丙基]二甲基胺二 氫氣酸鹽可以下列方式製備： 將3.6 cm3的1N氫氧化鈉溶液加入〇 38公克[3_(3苯 曱氧基-4-苯基吼。坐基）丙基;I二甲基胺草酸鹽於1〇 cm3 5水之懸浮液中，且使混合物攪拌15分鐘並接著以25 cm3 乙酸乙酯萃取三次。將收集的有機相在硫酸鎂上乾燥，且 接著在減壓(3 kPa)下濃縮至乾。將所得殘留物溶於25 cm3 乙醇中，且加入過量之約3M氫氣酸醚溶液，並使混合物 回復至乾。因而得到呈糊狀白色固體之0.274公克[3-(3_ 10苯甲氧基-4-苯基吡唑_丨-基)丙基]二甲基胺二氫氣酸鹽且其 用於後續步驟中。 、 [3-(3-笨曱氧基-4-苯基吡吐-1—基）丙基]二，基胺草酸鹽 可以下列方式製備： i 將0.106公克的氫化鈉(75%以重量計，於液態凡士林） 15在氬大氣及周圍溫度下逐漸加入0.25公克3-苯甲氧基_4_ 苯基吡唑於15 cm3無水二曱基甲醯胺之溶液中。在約 5〇〇C的溫度下擾拌45分鐘後，將〇 316公克(3_氣丙基仁 · 曱基胺氫氣酸鹽以小部分加入且接著在周圍溫度二 ^夺:使混合物置於150 ^水中且以15Q -乙酸^ 20萃取二次。以50 cm3水洗滌收集的有機相，且接著在無 水硫酸鎮上乾燥、過滤且在減壓(3 kPa)下濃縮至乾。將& 得到的油狀殘留物(0.8公克）溶於1〇 cm3乙基喊且加入 0士09 :克草酸於5 cm3乙基醚之溶液中。使形成的白色粉 末過處且接著在真空(70 Pa)於周圍溫度下乾燥。因而得到 97 1343811 呈白色固體之0.395公克[3-(3-笨曱氧基-4-苯基吡唑-1-基） 丙基]二甲基胺草酸鹽，其係用於後續步驟中。 4 NMR 圖譜(300 MHz，（CD3)2s〇 d6, δ in ppm): 2 15 (mt: 2H)； 30 (s： 6H); 2.98 (mt: 2H); 4.08 (t, j = 6.5 Hz: 2H); 5 5.33 (s: 2H); 7.10 (寬 t，J = 7.5 Hz: 1H);由 7.30 至 7·45 (mt: 3H); 7.43 (寬 t，J = 7.5 Hz: 2H); 7.51 (寬 d，J = 7.5 Hz: 2H); 7.65 (寬 d，J = 7.5 Hz: 2H); 8.09 (s: 1H)。 實例16 W2-((2S，6R)_2,6-二曱基六氫吡啶-1-基）乙基]_4_苯基_ 10 1H-吡唑醇二氫氯酸鹽 方法係如實例2中所述進行，但使用〇 123公克 (2S，6R)-H2_(3-苯甲氧基-4-苯基吡唑-i_基）乙基]·2,6·二 甲基六氫吡啶二氫氯酸鹽及0.014公克炭上鈀(10%)，因 而得到呈米黃色粉末之0.075公克l-[2-((2S，6R)-2,6·二曱 15基’、虱α比咬-1-基）乙基]·4-苯基-1H-吼唾_3·醇二氩氣酸 鹽’其係在約206oC (分解)熔化。 4 NMR 圖譜(4〇〇 MHz, (CD3)2SO d6,在 403K 的溫度，δ m ppm): 1.36 (d，J = 6.5 Hz: 6H); 1.57 (mt: 1H);由 1.65 至 1-90 (mt·· 5H); 3,28 (未分辨出之峰：2H); 3.49 (未分辨出 20 之峰：2H); 4.36 (寬 t，J = 6.5 Hz: 2H); 7.15 (tt，J = 7.5 及 15 Hz: 1H); 7.33 (寬 t，J = 7.5 Hz: 2H); 7.66 (寬 d， J == 7.5 Hz: 2H); 8.00 (s: 1H)。 98 1343811 IR 光譜(ICBr)·· 3428; 3058; 2978; 2942; 2657; 2571; 1606; 1580; 1521; 1452; 1388; 1173; 997; 914; 766; 699; 671 及 511 cm'1 ° (23,611)-1-|>(3-笨曱氧基-4-笨基吡唑-1-基）乙基]_2,6-5二甲基六氫吡啶二氫氣酸鹽可以下列方式製備： 將0.5 cm3之約3M氫氣酸醚溶液加入〇.117公克(2S，6R)-l-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基吡唑-1-基）乙基]-2,6-二曱基六氫 吡啶於25 cm3乙醇之溶液中’其接著使其回復至乾，因而 得到呈無色糊狀物之0.123公克(2S，6R)-l-[2-(3-笨甲氧基-1〇 4-苯基吡唑·ι_基）乙基]_2,6_二曱基六氫吡啶二氫氣酸鹽， 其用於後續步驟中。 (2S，6R)-l-[2-(3-笨甲氧基-4-苯基吡唑-1-基）乙基]-2,6- 二曱基六氫吡啶可以下列方式製備： 將0.211公克氫化鈉(75%以重量計，於液態凡士林)在氬 15氣及周圍溫度下逐漸加入0.25公克3-苯甲氧基-4-笨基吡唑 於20 cm3無水二曱基曱酿胺之溶液中。在約5〇〇c的溫度下 攪拌45分鐘後’以小部分加入〇 636公克(2S 氣乙 基)·2,6-二曱基六氩吡啶氫氣酸鹽，且接著使混合物再周 圍溫度下攪拌16小時。將混合物置於150 cm3水中且以150 2〇 cm3乙酸乙酯萃取兩次。以5〇 em3水洗滌收集的有機相， 且接著在無水硫酸鎂上乾燥、過濾且在減壓(3 kPa)下濃縮 至乾。將所得油狀殘留物溶於25 Cm3乙醚中且加入〇.〇9公 克草酸於25 cm3乙醚之溶液。以25 cm3乙醚洗滌糊狀產物 —一人’且接著使其置於25 cm3水中，加入4 cm3的1N氫氧 99 1343811 化鈉溶液，且將混合物攪拌15分鐘並接著以25 cm：l乙酸乙 酯萃取二次。將收集的有機相於硫酸鎂上乾燥，且接著在 減壓(3 kPa)下濃縮至乾。所得油狀殘留物係藉由層析於矽 膠上、以乙酸乙酯及曱醇之混合物(8〇/2〇以體積計）純化。
5在減壓下將部分濃縮後，得到呈無色油之0.117公克 (2S，6R)-l-[2-(3-笨曱氧基_4_笨基吡唑_丨·基）乙基]_2,6_二 曱基六氫吡啶，其用於後續步驟中。iH NMR"圖譜(3〇^ MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1.08 (d, J = 6.5 Hz: 6H)· 1.17 (寬的雙t, J = 12 and 3 Hz: 2H); 1.28 (mt: 1H); 1.53 ίο (t,d, J = 12 Hz: 2H); 1.62 (mt: 1H); 2.48 (mt: 2H); 2.95 (t, J = 6.5 Hz: 2H); 3.98 (t, J = 6.5 Hz: 2H); 5.32 (s: 2H)； 7.15(«，】=7.5及1.5出：111);由7.30至7.45(加：111);734 (寬t，J = 7.5 Hz: 2H); 7.42 (寬t，了 = 7.5 Hz: 2H); 7 52 (寬 d，J = 7.5 Hz: 2H); 7.66 (寬d，J = 7,5 Hz: 2H); 8 1〇 & 15 1H)。
The (2S，6R)-H2·氣乙基)_2,6_二f基六氫錢胺氮氣 酸鹽可根據 R. Dahlbom et al.，八伽 pharmacemica Suecica 1969,泛（3)，413-418 所述方法得到。 實例17 20 1-[2_二乙基胺基乙基]_4~笨基视吼唾-3_醇二氫氣酸鹽 方法係如實例2所述進行，但使_31公克[2_(3苯甲氧 基冬苯基吼嗤-1-基基]二乙基胺二氣氣酸鹽及〇〇4公克 炭上把(10%)。因而得到0.139公克叫二乙基胺基乙基]_ 100 1343811 4-苯基-1H-吡唑_3_醇二氫氣酸鹽，其呈白色粉末且在約 174°C (分解)熔化。 4 画R圖譜(300 MHz，（CD3)2S〇 沉，δ & ppm): i 23 (t，】 =7 Hz: 6H); 3.12 (極寬q，J = 7 Hz: 4H); 3.46 (極寬t, J = 5 6.5 Hz: 2H); 4.40 (%t, J = 6.5 Hz: 2H); 7.14 (£t, J = 7.5
Hz: 1H); 7.33 (寬t, J = 7.5 Hz: 2H); 7.65 (寬d，J = 7.5 Hz: 2H); 8.07 (s: 1H); 10.46 (未分辨出之峰：111);由1〇 6〇至 10.85 (寬的未分辨出之峰：。 IR光譜(KBr): 3065; 2974; 2589; 2484; 1609; 1530; 1454; 10 1179; 1012; 765; 693; 677及508 cm-1。 [2-(3-苯甲氧基·4-笨基吼唾]•基）乙基]二乙基胺二氫氣 酸鹽可以下列方式得到： 方法係如實例15中所述進行，但使用〇 31公克[2_(3_ 苯曱氧基-4-笨基吼唾]•基)乙基]二乙基胺草酸鹽。因而得 u到呈無色膠之0.31公克[2分苯曱氧基·‘苯基吡唾小基) 乙基]二乙基胺二氫氯酸鹽，其用於後續步驟中。 Ρ-(3-苯曱氧基-4-苯基吡唑_丨_基）乙基]二乙基胺草酸鹽 可以下列方式得到： 方法係如實例15所述進行，但使用〇 211公克氮化納 2〇 (75%以，量計’於液態凡士林)及〇 516公克(2_氣乙基)二 乙基胺氫氣酸鹽。因而得到〇 376公克[2_(3_苯甲氧基_4· 苯基吡唑-1-基）乙基]二乙基胺草酸鹽，其呈白色粉末且在 133°C熔化。 101 1343811 4 NMR 圖譜(300 MHz，（CD3)2SO d6, δ in ppm): 1.12 (t， J = 7 Hz: 6H); 2.98 (寬 q，J = 7 Hz: 4H); 3.35 (極寬 t, J = 6.5 Hz: 2H); 4.31 (寬 t，J = 6.5 Hz: 2H); 5,35 (s: 2H); 7.17 (寬 t，J = 7.5 Hz: 1H); 7.36 (mt: 3H); 7.43 (寬 t，J = 7.5 Hz: 5 2H); 7.51 (寬 d，J = 7.5 Hz: 2H); 7.65 (寬 d, J = 7.5 Hz: 2H); 8.14 (s: 1H)。 實例18 1-(2-二異丙基胺基乙基)-4-苯基-111-0比唾-3-醇二氮氣 酸鹽 10 方法係如實例2中所述進行，但使用0.21公克[2-(3_苯曱 氧基-4-苯基吡唑-1-基）乙基]二異丙基胺二氫氣酸鹽及 0.025公克炭上鈀（10%)。因而得到0,122公克1-[2-二異丙 基胺基乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇二氫氣酸鹽，其呈米黃 色粉末且在約220°C (分解)熔化。 is 4 NMR圖譜(300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1.32 (寬 d，J = 7 Hz: 6H); 1.34 (寬d，J = 7 Hz: 6H); 3.47 (未分辨出 之峰：2H); 3.71 (mt: 2H); 4.40 (寬t，J = 6.5 Hz: 2H); 7.14 (寬t，J = 7.5 Hz: 1H); 7.33 (寬t，J = 7.5 Hz: 2H); 7.65 (寬 d, J = 7.5 Hz: 2H); 8.12 (s: 1H); 9.96 (未分辨出之峰：1H); 2〇 10.49 (寬s: 1H).。 IR光譜(KBr): 2984; 2654; 2507; 2469; 1607; 1580; 1531; 1453; 1193; 759; 693; 673及511 cm1。 [2-(3 -苯曱氧基-4-苯基吼°坐-1 -基）乙基]二異丙基胺二說 氣酸鹽可以下列方式得到： 102 1343811 方法係以實例15中所述進行，但使用〇 31公克[2_(3_ 笨甲氧基-4-笨基吼峻+基)乙基]二異丙基胺草酸鹽。因而 得到0.21公克[2-(3_苯甲氧基_4•笨基吼唾小基）乙基]二里 丙基胺二氫氣酸鹽，其呈米黃色半固體且用於後續步驟 5 中。 [2-(3-苯曱氧基-4-苯基蛛!·基)乙基]二異丙基胺草酸 鹽可以下列方式得到： 方法係如實例15巾職進行，但制G 2n公克氮化 10 15
鈉(75%以量計’於液態凡士林)及〇 6公克(2-氣乙基)二異 ^基胺氫鎌鹽。因而得到。北公腺AM氧基冬 苯基吼唆-1·基）乙基]二乙基胺草酸鹽，其呈白色粉於 134°C熔化。 H NMR圖譜（300 MHz，（CD3)2s〇仳，加入數済 C^3C_ d4, s in ppm): 1 21 (d，】=6 Hz: 12H); 3
(^t J = 6.5 Hz：2H); 3.57 (mt： 2H); 4.30 (t, J ^ 6.5 Hz 7 35 2H)； 717 (X，tj J = 7·5 Hz: 1H); 7.35 (mt 7 ^ Ϊ L = 7·5 HZ: 2H); 7.49 (寬 d，J= 7.5 Hz )，.（寬 d，J = 7.5HZ:2H);8.1〇(s:lH)。 實例19 20 4-笨基]-(2-吼略咬小基乙基)_1Hm 醇二氫氯酸 美-fi如實例2所述進行，但使用0.285公克3·笨气 ^(^^^，·鱗咬+基乙基阳-士坐二氫氣酸璧 A厌上妃(10%) ’因而得到〇 1〇1公克4苯基 103 1343811 (2-ff比洛咬-1-基乙基)·1Η-ϋ比坐-3-醇二氮氣駿鹽，JL呈米黃 色粉末且在約173°C (分解)熔化。 4 NMR 圖譜(300 MHz，（CD3)2SO d6,（（ in ppm)•由 i 8〇 至2.10 (mt: 4H);由2.90至3.10 (未分辨出之峰：2H);由 5 3.45 至 3.65 (未分辨出之峰：4H); 4.34 (寬 t，j = 6.5 Hz·· 2H); 7.14 (寬 t，J = 7·5 Hz: 1H); 7.33 (寬 t，J = 7.5 Hz: 2H); 7.65 (寬 d，J = 7.5 Hz: 2H); 8.02 (s: 1H);由 10.30 至 10.60 (寬的未分辨出之峰：1H); 10.43 (未分辨出之峰: 1H)。 1〇 IR 光譜(KBr): 3416; 3054; 2973; 2670; 2585; 2476; 2405; 1608; 1581; 1527; 1453; 1247; 1175; 1011; 768; 702; 673 及 514 cm·1。 3-苯曱氧基-4-苯基小(2-吡略咬-1-基乙基)-lH-吡峻二 氫氣酸鹽可以下列方式得到： 15 方法係如實例丨5所述進行，但使用〇,34公克的3-苯曱 氧基-4-苯基-1-(2-吡咯啶小基乙基)_1H_吡唑草酸鹽。因 而得到0_285公克之3-苯甲氧基-4-笨基·吡咯啶-1-基 乙基)-1Η-吡唑二氫氣酸鹽，其米黃色的膠且其用於後續 步驟中。 20 3_笨曱氧基笨基_1·(2-吡咯啶-1-基乙基)-1Η-吡唑草 酸鹽可以下列方式得到： 方法係如實例15巾所述進行，但使用（U11公克氫化 納(75%以重量計，於液態凡士林)及0.51公克1-(2-氣乙 基)吡咯啶氫氣酸鹽。因而得到〇 354公克3_笨曱氧美— 104 1343811 4_苯基-l-(2-nltw各咬-1-基乙基比》坐草酸鹽，其呈白色 粉末且在144°C熔化。 4 NMR 圖譜(300 MHz，（CD3)2SO d6, δ in ppm): 1.87 (mt: 4H); 3.10 (mt: 4H); 3.46 (mt: 2H); 4.33 (t，J = 6.5 Hz: 5 2H); 5.35 (s: 2H); 7·18 (寬 t，J = 7.5 Hz: 1H); 7.36 (mt: 3H); 7.43 (寬 t，J = 7.5 Hz: 2H); 7.52 (寬 d，J = 7·5 Hz: 2H); 7.66 (I, d, J = 7.5 Hz: 2H); 8.13 (s: 1H) 〇 實例20 3-(3-曱氧基-4-苯基吡唑-1-基)_1_氮雜雙環[2.2.2]辛貌 10 氫氣酸鹽 將1.94公克第三丁氧化鉀在氬氣及周圍溫度下逐漸加 入1.2么克3-甲氧基·4-苯基u比唾於20 cm3無水二甲基甲 酿胺之溶液中。在周圍溫度下攪拌1 5小時後，逐滴加入 2.8公克3-[(曱磺醯基)氧基]_丨_氮雜雙環[2 2 2]辛烷於2〇 is cm無水二曱基曱醯胺之溶液，且接著將混合物在約 1〇γ C加熱16小時。使混合物冷卻至周圍溫度且接著在 減，(3 kPa)下濃縮。將殘留物置於30 cm3水中且以250 =乙酸乙酿萃取。以30 cm3水洗滌機相三次，且使其乾 燥、過濾即在減壓(3 kPa)下濃縮至乾。所得油狀殘留物係 藉，層析於石夕膠上、以乙酸乙g旨及甲醇之混合物（〇， 接著75/25以體積計)純化。在減壓下將部分濃縮後，得到 .36么克油，其溶於15 cm3丙酮中，且加入5 cm3之約 1M氮氯酸喊溶液。⑯已出賴沉澱物碾磨隔夜且接著經 由過渡分離。因而得到〇·猶公克H3-曱氧基-4·笨基,比 105 1343811 唑-1-基)-卜氮雜雙環[2.2.2]辛烷氫氣酸鹽，其呈吸濕性米 黃色粉末且在約207°C (分解)熔化。 4 NMR 圖譜(300 MHz, (CD3)2SO d6，((in ppm):由 1.65 至 2,05 (mt: 4H); 2.42 (mt: 1H); 3.28 (mt: 3H);由 5 3.35 至 3.55 (mt: 1H); 3.80 (mt: 2H); 3.97 (s: 3H); 4.75 (mt: 1H); 7.18 (寬 t，J = 7.5 Hz: 1H); 7.36 (寬 t，J = 7.5 Hz: 2H); 7.65 (寬 d，J = 7.5 Hz: 2H); 8.30 (s: 1H); 10.76 (未分 辨出之峰：1H)。IR 光譜(KBr) : 3430; 2939; 2907; 2666; 2584; 1607; 1580； 1570; 1518; 1454; 1409; 1049; 1028; ίο 764; 698; 623 及 513 cm1。 實例21 l-[2-(3-二氟甲氧基-4-苯基吡唑-1-基）乙基]六氫吡啶氫 氣酸鹽 方法係如實例1中所述進行，但使用0.25公克3-二氟 15甲氧基-4-笨基-1H-吡唑、0.303公克氫化鈉（75%以重量 計’於液態凡士林)及0.6公克1-(2-氣乙基)六氫吡啶氫氣 酸鹽，且接著以二氣甲烷及甲醇的混合物(95/5以體積計） 洗提。因而得到0.175公克1-[2-(3-二氟甲氧基-4-笨基吡 唾-1-基）乙基]六氫吡啶氫氯酸鹽’其呈白色固體且在約 2〇 174°C (分解)炼化。 H NMR 圖譜(3〇〇 MHz, (CD3)2S〇 d6, δ in ppm): 1·4〇 (未 分辨出之峰：出);由丨.60至丨9〇 (mt: 5H); 2.94 (未分辨出 之峰：2H); 3.47 (極寬 d，J = 12 Hz: 2H); 3.54 (未分辨出之 峰：2H); 4,55 (寬 t, J = 6.5 Hz: 2H); 7.29 (tt，J = 7.5 及 2·5 106 1343811
Hz: 1H); 7.41 (t，J = 72 Hz: 1H); 7.44 (寬 t，J = 7.5 Hz: 2H); 7.59 (寬 d，J = 7.5 Hz: 2H); 8.30 (s: 1H);由 10.00 至 10.20 (未分辨出之峰：iH)。 IR 光g晋(KBr): 3100; 2931; 2644; 2543; 1609; 1581; 1507; 5 1482; 1456; 1364; 1181; 1125; 11〇〇; 1〇76; 761; 694 及 513 cm'1. 3- 二氟甲氧基-4-苯基吡唑可以下列方式製備： 將2.55公克1-(3·經基冰苯基吡唑+基）乙酮、丨75公 克碳酸钟及1.82公克2-氣-2,2-二氣乙酸甲醋於4〇 cm3二鲁 ίο曱基曱醯胺之懸浮液在氬氣及周圍溫度下赫16小時且 接著在65°C的溫度下攪拌8小時。經冷卻後，將〇 3 的10N氫氧化鈉溶液加入且使混合物在周圍溫度下攪m 小時，且接著在減壓(3 kPa)下濃縮。以2〇〇 em3乙 ^ 萃取殘留物，以25 cm3水洗條有機相3次，使其乾燥、酯 15濾且在減壓(3 kPa)下濃縮。油狀殘留物係藉由層析於石夕^ 上、以二氣甲烷及曱醇的混合物(99/1以體積計）洗提而^ 化在減壓下濃縮部分後，得到0.8公克3-二氟甲氣義4 鲁 苯基-1H-吡唑，其呈黃色固體且在125〇c熔化。質譜^ m/z 210 (Μ+·)(基線峰)，m/z 160 [Μ - CF2]+·。 . 2〇 實例22 4- 笨基-1-(2-六氫咄啶·基乙基比唑·3基 氯酸鹽 氧 將10 cm3的1Ν氫氣酸醚溶液以過量加入〇 2公克 基-1-(2-六氫吡啶小基乙基)_1Η_„比唑·3_基胺於1〇邮3 ^ 107 1343811 醇之溶液中，且使混合物在減壓(3 kPa)下濃縮至乾。在乙 醚中碾磨後，殘留物係提供0.244公克4-苯基-ΐ·(2_六氫 π比啶-1-基乙基)-1Η-吡唑-3-基胺二氳氯酸鹽，其呈白色結 晶且在約120°C熔化。 5 4 NMR 圖譜(300 MHz，（CD3)2SO d6, δ in ppm):由 1.25 至 1.55 (mt: 1H);由 1.60 至 1.90 (mt: 5H); 2.95 (未分辨出 之峰：2H); 3.44 (未分辨出之峰：2H); 3.51 (mt: 2H); 4.53 (t，J = 6.5 Hz: 2H); 7.27 (寬 t, J = 7.5 Hz: 1H); 7.42 (寬 t， J = 7.5 Hz: 2H); 7.56 (寬 d，J = 7.5 Hz: 2H); 8.07 (s: 1H); i〇 10.46 (未分辨出之峰：1H)。 IR 光譜(KBr): 3277; 2945; 2630; 2545; 1612; 1540; 1451; 1099; 1005; 768; 707; 572 及 559 cm·1。 4-苯基-1-(2-六氮e比咬-1-基乙基)-ΐΗ-σ比《»坐-3-基胺可以 下列方式製備： 15 將1.59公克4-笨基-1Η-吡唑-3-基胺、2.2公克1-(2-氯 乙基)六氫吡啶氫氣酸鹽、4公克碳酸鉀及L66公克職化 鉀於50 cm3的2-丁酮再反應介質的沸騰溫度下撥拌22小 時。經冷卻後，使混合物置於40 cm3的〇45N氫氧化納溶 液且以50 cm3乙酸乙酯萃取。將有機相於硫酸鎂上乾 20燥、過濾、且在減壓(3 kPa)下濃縮至乾。黃色油狀殘留物係 以層析於鹼性鋁上、以乙酸乙酯及二氣甲烷的混合物 (50/50以體積計）及接著以純乙酸乙酯連續洗提而純化。 因而得到0.2公克4-苯基-1·(2-六氫吼咬_ι_基乙基)·ιη_〇比 108 1343811 唑-3-基胺，其呈白色固體且在96〇(：熔化且具有Rf為〇 4 (乙酸乙酯’氧化鋁平盤參考號1〇5731，Merck)。 H NMR 圖谱(3〇〇 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1.40 (mt: 2H); 1.49 (mt: 4H); 2J9 (t t, J = 5 Hz: 4H); 2.64 (t, J = 5 6.5 Hz: 2H); 3.98 (t, J = 6.5 Hz: 2H); 4.63 (s: 2H); 7.15 (tt, J = 7.5 及 1.5 Hz: 1H); 7.34 (寬 t，J = 7.5 Hz: 2H); 7‘49 (寬 d，J = 7.5 Hz: 2H); 7.74 (s: 1H)。 4-苯基·1Η-吡唑-3-基胺可根據 s.a. Lang，jr. et al.，j.
Heterocyclic Chem. 1977,丛私仍所述方法製備。 10 實例23 4-苯基-1-(2-六氫吡啶_丨_基乙基)_1H_吡唑_3基胺二氫 氣酸鹽 2 cm3的ιΜ氫化鋁鋰溶液係在周圍溫度及氬氣下逐漸 加入0.25公克N_[4_苯基六氫吡啶“_基乙基)1H吡 15唑_3·基]甲醯胺於10 cm3無水四氫呋喃之溶液中。在周圍 服度下祝拌66小時後’逐漸加入1 cm3的1N氫氧化納溶 液，且以20 cm3乙酸乙酯萃取混合物。在藉由過濾除去 凝膠後，將有機相在減壓(3 kPa)下濃縮至乾。油狀殘留物 係以層析於驗性鋁上、以二氣甲烷及乙酸乙酯的混合物 20 (80/2〇以體積計）洗提而純化。在減壓下濃縮部分後，因 而得到無色油，其溶於10 cm3乙醚中，且加入1 cm3之約 6N氫氣酸二噚炫溶液，且接著使混合物在減壓(3 kPa)下 戚縮至乾。將殘留物於丙酮中碾磨且經由過濾分離，因而 得到0.045公克4-苯基-1-(2-六氫吡啶-1·基乙基)_出_吡 109 1343811 嗤-3-基胺二氫氣酸鹽’其呈白色固體且在約165〇c (分解） 炼化。 4 NMR 圖譜(300 MHz，（CD3)2SO d6, δ in ppm):由 1.25 至1.50 (未分辨出之峰：由！ 6〇至j 9〇 (mt: 5H); ! 6 5 (s: 3H); 2.94 (未分辨出之峰：2H);由 3.40 至 3.65 (mt: 4H); 4.42 (t，J = 6.5 Hz: 2H); 7.20 (寬 t，J = 7.5 Hz: 1H); 7‘37 (寬 t，J = 7.5 Hz: 2H); 7.47 (寬 d，J = 7.5 Hz: 2H); 7.89 (s: 1H); 9.93 (未分辨出之峰：ih)。 IR 光譜(KBr): 3289; 2943; 2600; 2534; 2481; 1627; 1530; ίο 1446; 1342; 1189; 850; 770; 706 及 499 cm·1。 N-[4-苯基-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)_ih-吡唑-3_基]曱 醯胺可以下列方式製備： 將0.24公克4-苯基-1-(2-六氫α比咬小基乙基)·ιη·吼吐_ 3-基胺於10 cm3甲酸乙酯之溶液再反應介質的沸騰溫度下 15授拌23小時。經冷卻後’使混合物在減壓(3 kPa)下濃縮 至乾，因而得到呈無色漆之0.31公克n_[4-苯基-1-(2-六 氫0比咬-1-基乙基)-111-0比唾-3-基]曱酿胺，其用於後續步驟 中〇 4 NMR 圖譜(400 MHz，（CD3)2SO d6,在 373 K 之溫度，δ 2〇 in ppm): 1.42 (mt: 2H); 1.52 (mt: 4H); 2.45 (t, J = 5 Hz: 4H); 3.6 (t, J = 6.5 Hz: 2H); 4.17 (t, J = 6.5 Hz: 2H); 7.24 (寬 t，J = 7.5 Hz: 1H); 7.38 (寬 t，J = 7.5 Hz: 2H); 7.49 (寬 d，J = 7.5 Hz: 2H); 7.96 (s: 1H); 8.30 (寬 d，J = 5 Hz: 1H); 9.49 (未分辨出之峰：1H)。 110 1343811 IR 光譜(KBr): 34434; 3218; 2955; 2799; 1683; 1631; 1607 1325; 1289; 765; 698 及 592 cm·1。 實例24 Ν-[4·苯基-1-(2-六氫吡啶-丨_基乙基)_1H吡唑_3_基]乙 5 醯胺草酸鹽 10 15
將0.1 cm乙酸酐加入〇.27公克4_苯基-^(2六氫吡啶_ 1-基乙基)-1Η-吡唑-3-基胺於5 cm3氣仿之溶液中，且接著 再周圍溫度下擾拌100小時。混合物在減壓(3㈣下濃縮 至乾後，將15 cm3飽和碳酸氫鈉溶液加入殘留物中其 以20 cm3乙酸乙酯萃取。將有機相於硫酸鎂上乾燥、過 濾且在減壓(3 kPa)下濃縮至乾。將由性殘留物溶於l〇 cm3 =酮中且加入0.1公克草酸。使所得溶液在減壓(3 kpa)T 濃縮至乾，且將殘留物於乙醚中碾磨並經由過濾分離。因 而得到呈吸濕性白色固體之〇.05公克N_[4_笨基-六 氫吡啶-1-基乙基)-1Η-吡唑-3-基]乙醯胺草酸鹽。
4 NMR 圖譜(300 MHz, (Cd3)2SO d6, δ in ρ;)· i 52 (mt Μ); U (mt: 4H); 2.01 (寬 s: 3H); 3 〇1 (未分辨出之峰: 4H)； 3.36 (£ t, J = 6.5 Hz: 2H): 4.44 (I, t, J = 6.5 Hz: 2H)； 7.25 (% t, J = 7.5Hz: 1H); 7.38 (¾ t, J = 7.5 Hz: 2H); 7.47 (¾ d, J = 7.5 Hz: 2H); 8.11 (% s： 1H); 9.66 分辨出之峰：1H)。 IR 光譜(KBr): 3258; 3026; 2952; 2683; 2540; 1725; 1640. 1525; 1447; 1373; 1202; 1008; 765 及 700 cm-i。 ’ ，
JjfcL25 111 20 N-[4-苯基_ι_(2_六氫吡啶_丨_基乙基)_1H-吡唑_3_基]甲 垸績酿胺 &將0.06 cm3甲磺醯基氣加入〇 18公克4_笨基_1(2•六 氫吡啶-1-基乙基)_1H-吡唑_3_基胺於5 cm3氣仿之溶液 中;且接著使混合物再周圍溫度下攪拌22小時。將〇 〇4 cm甲♦酿基氣加入該混合物中且在周圍溫度下持續攪拌 3 J、時。將15 cm3飽和碳酸氫納溶液加入混合物中，其以 25 cm3乙酸乙酯萃取。使有機相於硫酸鎂上乾燥、過濾且 在減壓(3 kPa)下濃縮至乾。所得油狀殘留物係以層析於鹼 性鋁上、以乙酸乙酯且接著乙酸乙酯及甲醇的混合物(3〇/1 以體積計）連續洗提而純化。在減壓下濃縮部分後，因而 得到無色殘留物，其藉由自乙醚碾磨而結晶且經由過濾分 離，因而得到0,05公克N-[4-苯基-1-(2-六氫吡啶_ι_基乙 基)-1Η-吡唑-3-基]-甲烷磺醯胺，其呈白色固體且在121。〇 熔化。 4 NMR 圖譜(300 MHz, (CD3)2SO (16, δ in ppm):由 1.4〇 至 1.55 (mt: 6H); 2.41 (寬 t，J = 5 Hz: 4H); 3.1 (t，J = 6.5 Hz: 2H); 3‘11 (s: 3H); 4·18 (t，J = 6.5 Hz: 2H); 7.23 (寬 t， J = 7.5 Hz: 1H); 7.38 (寬 t，J = 7.5 Hz: 2H); 7.69 (寬 d，J = 7.5 Hz: 2H); 8.06 (s: 1H);由 9.00 至 9.70(極寬的未分辨出 之峰：1H)。 IR 光譜(KBr): 3105; 2928; 1610; 1440; 1321; 1149; 976; 765; 699; 524 及 518 cm·1。 實例26 1343811 l-(2-—曱基胺基丙基)-4-苯基-lH-»*比唾-3-醇二氫氯酸鹽 將1 cm3之於二噚烷的4N氫氣酸溶液在攪拌下於約 2〇°C的溫度逐漸加入0.42公克丨2-[3-(環己-2-稀基氧基)-4-笨基吼峻-1_基]_1_曱基乙基}二甲基胺於5 cm3曱醇之溶 5液中。在約20°C的溫度攪拌15小時後，將反應混合物在 減壓(2.7 kPa)下濃縮至乾且在40°C減壓(2.7 kPa)下乾 燥’以得到0.37公克1-(2-二甲基胺基丙基)_4_苯基-1H-吼 嗤-3-醇二氫氣酸鹽’其呈白色固體且在189〇c炫化。質 譜(Cl): m/z 246 (MH+)基線峰。 ίο (2-[3-(環己-2-烯基氧基)-4-苯基b比β坐·ι·基]_ι· ▼基乙基} 二甲基胺可以下列方式製備： 將1公克Μ環己-2-烯基氧基)-4-苯基·1Η-吼唑於5 cm3 二曱基甲醯胺之溶液在氬氣攪拌下加入h3公克氫化鈉 (75% ’於液態凡士林）於5 cm3二甲基甲醯胺之懸浮液 15中。在約20°C的溫度攪拌15分鐘、及接著50〇c 30分鐘 後’使反應介質冷卻至約20。(：的溫度，且在授拌下加入 1.3公克(2-氣-1-甲基乙基)二甲基胺氫氣酸鹽，然後使混 合物至50°C 15小時。在加入另外0.14公克氫化納(75% 於液態凡士林)及另外0.7公克(2-氣-1-曱基乙基)二曱基胺 2〇鼠氣酸鹽後’使反應在50°C持續15小時，且接著使反應 介質冷卻至約20°C的溫度並在減壓(2.7 kPa)下濃縮至 乾。將殘留物置於100 cm3水中，以30 cm3二氣甲燒萃取 所得水相3次，且使有機相於硫酸鎂上乾燥並在減壓(2 7 kPa)下濃縮至乾❶得到1.2公克棕色油，其藉由急驟層析 113 1343811 ί 於矽石上在氬氣壓（5〇 kPa)下[洗提液：二氣甲烷/甲醇 (95/5以體積計純化。在減壓(2 7 kpa)下濃縮部分後，得 到呈油之0.42公克{2-[3-(環己_2_烯基氧基)-4-苯基吡唑_ 基甲基乙基}二甲基胺[TLC :洗提液··二氣曱烷/甲 5 醇(95/5 以體積計)，Rf = 0.13]。質譜(El)·, m/z 325 (M+·)， m/z 72 (C4H丨〇N+.)。 ，
3-(環己-2-稀基氧基)-4-苯基“η-吡嗤可以下列方式製 備： I 將2.〇2公克1-(3-羥基苯基吡唑小基）乙酮、丨27 ίο cm的》臭環己烯及1.52公克的碳酸鉀在約2〇〇c的溫度 擾掉下加入20 cm3的甲基乙酮。在溶劑回流下加熱3小時 後，將反應介質冷卻至約2〇〇c：的溫度且在減壓7 kpa) 下濃縮至乾。使所传殘留物置於2〇 cm3四氫吱味及20 :m3曱醇之混合物中，且接著在攪拌下加入2⑽3的5N氫 u氧=納。在約20〇C的溫度攪拌3〇分鐘後，將反應介質在 減壓(2.7 kPa)下濃縮至乾，其得到溶解於1〇〇 cm3乙酸乙 醋之殘留物。以20 W水及以2〇 cm3之經氣化納飽和的 · 水洗滌有機溶液二次，在硫_上乾燥、過滤、且在減壓 (2·7 kPa)下蒸發至乾。將所得固體在熱條件麟下置於$ ^乙酸乙醋中，將4〇咖3的二異丙基驗加入溶液中，使 其至溶劑的回流下15分鐘且接著冷卻至約2〇〇c的温度。 第結晶作物被渡出，以1〇cm3二異丙細及1〇妳3戊 烧洗務，且在減壓(2.7 kPa)下乾燥，得到呈白色粉末之 1‘〇7公克3-(¼己·2-稀基氧基)·4·笨基_1H吼〇坐。將結晶 114 1343811 濾液在減壓(2·7 kPa)下蒸發至乾且置於20 cm3二異丙基 醚，並加入20 cm3戊烷；第二結晶作物被濾出且在減壓 (2·7 kPa)下乾燥’得到與前者相同之0.33公克批次 [TLC :洗提液：環己烷/乙酸乙酯(7〇/3〇以體積計)，Rf = 5 0.23]。質譜(El): m/z 240 (M+.)，m/z 160 [(M-C6H8)+]。 實例27 1-(1-甲基六氫吡啶·3-基曱基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇 將0.86公克3-(3-苯甲氧基-4-苯基n比嗤-1-基甲基)小曱 基六氫吡啶、0.1公克炭上鈀(10%)、1〇 cm3環己烷及2〇 1〇咖3乙醇在約20。〇的溫度下加入2〇〇113乙醇中。在5〇。(： 15小時後，將〇.1公克戾上鈀(1〇%)及1〇 cm3環己烯加入 反應介質中；使混合物至溶劑之回流丨小時，且接著加入 額外15 cm3環己烯，並使反應在溶劑之回流下持續$小 時。將催化劑在supercel上濾出，且使溶液在減壓(2 7 !5 kPa)下蒸發至乾’得到0.48公克的固體，其於1〇⑽3之 二異丙基醚及戊烷的混合物中碾磨。經過濾後得到〇 3 公克的固體，其再次用於在攪拌下與1〇cm3乙醇、i〇cm3 環己烯及ο_ι公克炭上鈀(10%)之反應中於溶劑之回流i5 小時。將催化劑於supercel上渡出，且使濾液於減壓(2 7 kPa)下蒸發至乾’得到〇3公克的固體，其藉由急驟層析 於矽石上在氬氣壓(50 kPa)下純化[洗提液：二氣甲烷/甲醇 /38%氨水溶液(88/題以體積計)]。在減壓(2 7他)下濃 縮部分後’得到〇.15公克黃色固體，其在約20〇C的溫度 下置於7(W甲醇中。將i咖3之於二吟燒的4N氮氣酸 115 1343811 加入該溶液中，其在約20°C的溫度下攪拌15分種且接著 在減壓(2.7 kPa)下蒸發至乾，得到0.19公克的泡沫，其置 於二異丙基醚且過濾。將易潮解的固體置於1 cm3的1N 氫氧化鈉中’且以二氣甲烷洗滌水相，部分在減壓（2 7 5 kPa)下蒸發’藉加入〇 1N氫氯酸調整至pH 8，並以二氣 曱烧萃取。使有機相於硫酸鎂上乾燥、過濾且在減壓(2.7 kPa)下蒸發，得到0.15公克1-(卜甲基六氫吡啶-3·基甲 基)-4-笨基-1H-吼唑-3-醇，其呈乳脂狀泡洙且在132°C熔 化。質譜(ES): m/z 272 (MH+)。 ίο 3-(3-苯曱氧基笨基吡唑-1·基曱基)_丨_曱基六氫吡啶 可以下列方式製備： 將於液態凡士林之0.4公克氫化鈉在約2〇〇C的溫度於 氬器及攪拌下逐漸加入於二甲基甲酿胺之丨公克的3苯甲 氧基-4-笨基-1H-吡唑’且接著使混合物至5〇〇c 1〇分鐘。 15在加入I.5公克3-氣甲基-1·甲基六氫吡啶氫氣酸鹽後，將 反應介質在80。(：加熱15小時，且接著冷卻至約2〇〇c的 溫度並倒入100 cm3水中。以二氯甲烷萃取混合物；使有 機相於硫酸鎂上乾燥、過濾並在減壓(2 7 kPa)下蒸發至 乾，得到1.6公克的棕色油，其藉由急驟層析於矽石上在 20氬氣壓(5〇kPa)下純化[洗提液’·二氣曱烷/甲醇(95/5以體 積計)]。在減壓(2.7 kPa)下濃縮部分至乾後，得到呈黃色 油之0.86公克3·(3-苯曱氧基-4-苯基吡唑基甲基甲 基六氫吡啶[TLC :洗提液：二氣甲烷/曱醇/38%氨水溶液 116 1343811 (88/10/2 以體積計），Rf = 〇 41]。質譜(EI): m/z 361 (M+.)， m/z 270 [(M-C7H7)+ ]。 實例28 5-甲基-4-笨基-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)-1Η-吡唑-3-醇 5 二氫氯酸鹽 將1.5 cm3之於二啐烷的4N氫氯酸溶液在攪拌下於約 20°C的溫度逐漸加入0.3公克(環己_2_烯基氧 基)-5-曱基-4-笨基吡唑小基]乙基}六氫吡啶於1〇 甲 醇之溶液中。在約20〇C攪拌15小時後，使反應混合物在 10減壓(2.7 kPa)下濃縮至乾。將殘留物於二異丙基醚中碾 磨、過濾且在減壓(2.7 kPa)及40°C下乾燥2小時，得到 0.19公克5-曱基-4-笨基-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)-ih-吡 嗤-3-醇二氫氯酸鹽’其呈乳脂狀固體且在222〇C熔化。 質譜(Cl): m/z 286 (MH+)。 15 W2-[3_(環己烯基氧基)_5_甲基-4-苯基吡唑-1-基]乙 基}六氫吡啶可以下列方式製備： 將0.2公克氫化鈉75%於液態凡士林在約2〇°C的溫度 於攪拌及氬氣壓下逐漸加入0.46公克3-(環己-2-稀基氧 基)-5-甲基-4-苯基-1H-吼唾於15 cm3二甲基曱酿胺之溶液 20中。在50〇c加熱5分鐘後’將0.67公克1-(2-氣乙基)六 氫吼咬氫氯酸鹽加入反應介質中，且使溶液在加熱 15小時。將反應介質倒入1〇〇 cm3水中；以二氣甲烧萃取 水相，其在硫酸鎂上乾燥且在減壓(2.7 kPa)下濃縮至乾。 所得之棕色油(0.8公克)藉由急驟層析於矽石上在氬氣麈 117 1343811 (50 kPa)下純化[洗提液：二氣甲烷/甲醇(95/5以體積 計)]。在減壓(2.7 kPa)下濃縮部分至乾後，得到呈黃色油 之a克3-(j衣己_2·稀_1_基氧基)_5_曱基_4-苯基-1-(2-六 氣°比咬-1-基乙基)_1Η_σ比唾[TLC :洗提液：二氯甲烷/甲醇 5 (90/10 以體積計），Rf = 0.27]。質譜（Cl): m/z 366 (MH+)。 3-(環己-2-烯基氧基)-5-曱基_4_苯基_1H-吼唑可以下列 方式製備： 將0.54 cm3的5N氫氧化鈉在約20〇C的溫度及攪拌下 1〇逐漸加入0.8公克卜[3_(環己·2-烯基氧基)_5_曱基-4-苯基 0比唾-1-基]乙酮於20 cm3曱醇及20 cm3四氩呋喃的混合物 之溶液中。在約20°C的溫度下攪拌6小時後，使反應混 合物在減壓(2.7 kPa)下濃縮至乾’且使殘留物置於1〇〇 cm3二氣曱烷及10 cm3水中；藉由沉澱而分離有機相、於 is硫酸鎂上乾燥、過濾且在減壓(2.7 kPa)下濃縮至乾，得到 呈黃色膠之0.46公克3-(環己-2-烯基氧基)-5-甲基-4-笨基-1H-吡唑[TLC :洗提液：環己稀/乙酸乙酯（70/3〇以體積 計)，Rf = 0.19]。質譜(El) : m/z (254 M+.)，m/z 174 [(M- C6H8)+ ]。 20 環己烤基氧基)-5·曱基_4·苯基π比ν»坐-i_基]乙闕 可以下列方式製備： 將2公克1-(3-經基-5-曱基-4-苯基η比唾_ι_基）乙_、1 3 公克碳酸鉀及1.06 cm3的3-溴環己稀在2〇〇C授拌下加入 100 cm3的曱基乙酮中。在溶劑回流下加熱5小時後，使 118 1343811 反應介質冷卻至約20°C的溫度且接著在減壓(2.7 kPa)下 濃縮至乾。將殘留物置於1〇〇 cm3水及1〇〇 cm3二氯甲烧 中’有機相藉由沉澱分離、在硫酸鎖上乾燥且在減壓(2 7 kPa)下濃縮至乾。所得棕色油(2.7公克)係藉由急驟層析於 5矽石上純化[洗提液：環己烷/乙酸乙酯（7〇/3〇以體積 計)]。在減壓(2.7 kPa)下濃縮部分後，得到呈黃色油之〇 8 公克1-[3-(環己_2_稀基氧基)_5_曱基·4·苯基0比0坐小基]乙 酮[TLC :洗提液：環己烷/乙酸乙酯（7〇/3〇以體積計）， Rf=0.74]。質譜（EI): m/z 296 (M+.)，_ 174 [⑺孓 10 c2h2o)+ ]。 1-(3-羥基-5-曱基-4-苯基吡唑-1-基）乙酮可以下列方式 製備： 15 將0.85 cm3乙酸酐在攪拌下加入174公克5_甲基_4苯 基-1H“比唾-3-醇（CAS No.: 64754_67_2)於 17 咖3:比咬之 溶液中且已使其至100。0在此溫度下加熱3〇分鐘後， 使反應介質冷卻至約的溫度，且接翻人⑽咖3 之冰與水的混合物中。以50 cm3乙酸乙酯萃取溶液2次； ，集有機相，α 100 ^水洗蘇二次，使其於硫酸鎮上乾 燦、過紅在減壓(2.7 kPa)下濃縮至乾；得到呈橘黃色油 =公克H3_經基·5·甲基·4_苯基㈣基)乙酮。、質譜 (El)： m/z 216 (M+), m/z 174 [(M-C2H2〇)+ ] 〇
f例2Q 醇三
氣二胺基笨基)-H2-二甲基胺基w3 119 20 1343811 將500毫克{2_[3_苯甲氧基_4-(3_硝基苯基)吡唑基] 乙基}二甲基胺於15 cm3甲醇之溶液加入860毫克曱酸銨 ” 50毫克虱氧化把(〖ο%)於15 cm3甲醇之混合物，且使 此混合物在溶劑回流攪拌下加熱3小時。然後使反應介質 5於SUpercel上過濾，並將濾液於減壓(2.7 kPa)下蒸發。將 反應粗物質置於二氣甲烷中且以飽和碳酸氫鹽水溶液、水 及飽和氣化鈉水溶液連續洗滌所得混合物，收集水相且在 減壓(2.7 kPa)下蒸發。將所得殘留物置於甲醇中且使懸浮 液過濾、。在減璧(2.7 kPa)下使濾液蒸發後，使殘留固體於 ίο 3N氫氣酸乙醇中碾磨。將形成的沉澱物濾出且在真空 (2.7 kPa)下乾燥，得到呈米黃色固體之11()毫克4_(3_胺 基苯基)-1-(2-二甲基胺基乙基)_1H_吡唑_3_醇三氫氯酸鹽 m IR 光譜(KBr): 3432; 2839; 2689; 2586; 1627; 1603; 1523; is 1462; 1178; 786 及 696 cm-1。 !H NMR 圖譜(300 MHz，（CD3)2SO d6, δ in ppm): 2.80 (s: 6H); 3.45 (t, J = 6.5 Hz: 2H); 4.41 (t, J = 6.5 Hz: 2H); 7.10 (寬 d，J = 8 Hz: 1H); 7.42 (t, J = 8 Hz: 1H); 7.58 (寬 d，J = 8 Hz: 1H); 7‘67 (寬 s: 1H); 8.10 (s: 1H);由 9.50 至 20 10 40 (極寬的未分辨之峰：1H); 10.50 (未分辨出之峰：1H); 10.73 (未分辨出之峰：iH)。 {2-[3-苯曱氧基_4_(3_硝基笨基)吼唑_丨_基]乙基}二曱基 胺可以下列方式製備： 120 1343811 ^字3.45 a克3-本甲氧基_4_(3·靖基笨基)_ιη·〇比唾於5〇 cm3二甲基甲軸之溶液在氬氣餅下加人113公克氛化 鈉(at 75%於液態凡士林)於5〇 cm3二甲基甲醯胺之懸浮液 中。在50°C加熱30分鐘後，使混合物在約20。(：的溫度 5下攪拌1小時且接著於冰浴_冷卻，並加入4.5公克(2-溴 乙基)一甲基胺氫溴酸鹽於5〇 cm3二甲基甲醯胺之溶液。 使反應混合物在約2〇。〇：的溫度下攪拌15小時、在50°C 攪拌I.5小時且倒入400 cm3水中。以乙酸乙酯萃取水相 _ 一次，收集有機相，以水及飽和氣化鈉水溶液連續洗滌， 1〇使其於硫酸鎂上乾燥、過濾並於減壓(2.7 kPa)下蒸發，得 到橘色油，其藉由急驟層析於矽石上在氬氣壓(5〇 kpa)下 純化[洗提液：乙酸乙酯、接著乙酸乙酯/甲醇(9〇/1〇以體 積計)]。減壓下濃縮部分後，得到呈橘色油之丨7公克{2_ [3_苯曱氧基·4_(3-硝基苯基户比嗤-1-基]乙基}二甲基胺。質 15 H(EI): m/z 366 (M+ ), m/z 91 (C7H7+), m/z 71 (C4H9N+ ), m/z 58 (C3H8N+)。 ’ 3本曱氧基-4-(3 -硝基苯基)-1 比唾可以下列方式製 備： 將2.75公克碳酸鉀及2 2 cm3的笨曱基溴在攪拌下加 20入4.γ公克1-[3-羥基-4-(3-硝基苯基)吡唑_丨_基]乙酮於 50 cm3的甲基乙酮之懸浮液中。使混合物在溶劑回流下加 熱2.5小時、冷卻至約2〇〇c的溫度且過濾。在減7 kPa)下使濾液蒸發且將殘留物置於25cm3四氫呋喃及μ cm3甲醇中，且其中加入！ cm3的1〇N氫氧化納。在約 121 1343811 20°C的溫度攪拌30分鐘後，在減壓(2 7 kpa)下使反應介 質蒸發。將反應粗物質置於二氣曱烧中，以水及飽和氣化 納水溶液連續洗條有機相，使其於硫酸鎮上乾燥、過滤且 在減壓(2.7 kPa)下蒸發以得到一油，其於二異丙基醚中碾 5磨。將形成的沉澱物過濾且在真空(2.7 lcPa)下乾燥，得到 呈黃色固體之3.47公克3-苯甲氧基—‘(^硝基苯基)_1H_ 口比口坐。 咕 NMR 圖譜(3〇0 MHz，（CD^SO 恥，δ in ppm): 5.4〇 (s: φ 2H); 7.36 (寬 t, J = 7.5 Hz: 1H); 7.44 (寬 t，J = 7.5 Hz: ίο 2H); 7.55 (£ d, J = 7.5 Hz: 2H); 7.64 (t, J = 8 Hz: 1H); 8.00 (dd’ J = 8 及 2 Hz: 1H); 8.13 (寬 d，J = 8 Hz: 1H); 8.33 (sMH); 8.62 (t，J = 2 Hz: 1H);由 12.00 至 12.80 (極 寬的未分辨出之峰：1H)。 1-[3-經基-4-(3-硝基笨基)b比唾_ι_基]乙網可以下列方式 15製備： 將3.8公克4-(3-確基苯基吼峻-3·醇酸二曱基錄於 | 40 cm3的吡啶之溶液在氬氣攪拌下加熱至9〇°C，且接著 逐滴加入1.5 cm3乙酸酐。在90。(：加熱1小時後，使反應 介質冷卻至約20°C的溫度且倒入1〇〇 cm3冰冷的水中。 2〇將形成的沉澱物過濾、以水洗滌三次且在真空(2.7 kPa)下 乾燥，得到4.33公克的固體，其根據上述程序再次用於與 40 cm3吡啶及0.39 cm3乙酸酐之反應中。得到呈淡黃色固 體之4.1公克1-[3-羥基-4-(3-硝基苯基)吡唑_1_基]乙酮。 122 1343811 IR 光譜(KBr): 3118; 3082; 2669; 1730; 1604; 1520; 1390; 1349; 1256; 1223; 1101; 748 及 19 cm·1。 4-(3-硝基苯基)-1Η-吡唑-3-醇酸二甲基銨可以下列方式 製備： 5 將9.3公克3-二曱基胺基_2-(3-硝基苯基）丙烯酸的苯甲 基酯及1.4 cm3耕單水合物於100 cm3乙醇之溶液在溶劑 回流加熱3小時，且接著於冰浴中冷卻。將形成的固體濾 出、以水洗滌、且在真空(2.7 kPa)下乾燥，得到呈橘色固 體之4.44公克4-(3-硝基苯基)-1Η-吡唑-3-醇酸二甲基銨。 ίο IR 光譜(KBr): 3346; 3199; 3071; 2855; 2685; 2386; 1583; 1538; 1469; 1350; 934; 766; 747 及 681 cm1。 3-二甲基胺基-2-(3-确基笨基）丙烯酸之苯甲基酯可以下 列方式製備： 將11.5 cm3的C-第三丁氧基-N，N，N，，N，-四曱基曱烧二 15胺加入公克2-(3-破基苯基）丙烯酸的苯曱基g旨於1〇〇 cm3四氫呋喃之溶液中，且使混合物在溶劑回流下加熱15 小時。在冷卻至約20。(：後，將反應混合物在減壓(2 7 kpa) 下蒸發至乾。使殘留物置於乙酸乙酯中且以水及接著飽和 氣化納水溶液洗滌有機溶液3次，使其乾燥於硫酸鎮上、 20過;慮且在減壓(2.7 kPa)下蒸發。所得棕色由藉由急驟層析 於矽石上在氬氣壓(50 kPa)下純化[洗提液：環己烯/乙酸乙 酯（70/30以體積計)]。在減壓下濃縮部分後，得到呈橘色 油之9.3公克3-二甲基胺基·2-(3-硝基苯基）丙烯酸之笨甲 123 1343811 基酯。質譜(EI): m/z 326 (M+·)，m/z 235 [(Μ - C7H7)+]， m/z 91 (C7H7+)。 ’ 實例30 Ν·{3-[3-經基-1-(2-二曱基胺基乙基)_11{_吡唑冬基]苯 5基}乙醯胺二氫氯酸鹽 將1.8 cm3的3Ν氫氣酸二乙醚加入4〇〇毫克Ν-{3-[3-笨曱氧基-1-(2-二曱基胺基乙基)_1Η_吡唑_4_基]苯基}乙醯 胺於20 cm3乙醇之溶液中。在約2〇〇C的溫度下攪拌15 分鐘後，使溶液在減壓(2.7 kPa)下蒸發至乾。將殘留物置 1〇於20 cm3乙醇中，將所得溶液導入高壓蒸氣滅菌釜中， 且加入50毫克的炭上鈀(10%)，並接著置於氫(5 bar)下。 在約20 C的溫度攪掉2小時後，使反應介質於supercel 上過濾且將濾液蒸發。將所得黃色油(440毫克）溶於20 cm3的乙醇中且再次用於在氫(5 bar)及40°C攪拌下與50 15毫克炭上鈀（10%)反應4小時。然後將反應介質於 supercel上過濾、使濾液蒸發、並將殘留物於二異丙基醚 中碾磨。將形成的沉澱物過濾，且在真空(2.7 kPa)下乾 燥，得到呈淡黃色固體之289毫克N-{3-[3-羥基-1-(2-二 曱基胺基乙基)-1Η-吡唑-4-基]苯基}乙醯胺二氫氯酸鹽。 2〇 IR 光譜(KBr): 3242; 3130; 2967; 2573; 2464; 1678; 1614; 1588; 1525; 1462; 1258; 1187; 787 及 690 cm·1。 4 NMR 圖譜(300 MHz，（CD3)2SO d6, δ in ppm): 2.05 (s: 3H); 2.80 (寬 s: 6H); 3.48 (寬 t, J = 6.5 Hz: 2H); 4.35 (寬 t， J = 6.5 Hz: 2H); 7.23 (t，J = 7.5 Hz: 1H); 7.31 (寬 d，J = 124 1343811 7.5 Hz: 1H); 7.38 (寬 d，J = 7.5 Hz: 1H); 7.89 (寬 s: 1H); 7.95 (s: 1H);由9,60至9.85 (寬的未分辨出之峰：1H); 9.91 (寬 s: 1H); 10.45 (寬 s: 1H)。 N-{3-[3-苯曱氧基-1-(2-二曱基胺基乙基)-1Η-〇比峻-4-基] 5 苯基}乙醯胺可以下列方式製備： 將0.116 cm3的乙醯氣在氬氣及攪拌下加入500毫克3-[3-苯曱氧基-1-(2-二甲基胺基乙基)-1Η-吡唑-4-基]苯基胺 及0.418 cm3三乙基胺於20 cm3二氣曱燒之溶液，同時保 持介質溫度在5°C。在約20°C的溫度攪拌15小時後，將 ίο 額外〇，1 cm3三乙基胺及0.1 cm3乙醢氣加入反應介質中且 使反持續2小時。然後以水及飽和氣化鈉水溶液連續洗滌 反應介質’使其於硫酸鎂上乾燥、過濾且在減壓(2.7 kPa) 下蒸發，得到呈黃色油之540毫克N-{3-[3-苯甲氧基-1-(2-二曱基胺基乙基)-iH-吡唑-4-基]笨基}乙醯胺。 15 光譜(CC14): 3444; 3305; 2945; 2822; 2773; 1670; 1614; 1588; 1549; 1502; 1452; 1423; 1357; 1177; 1018; 695 及 537 cm'1 ° 3-[3-苯甲氧基-1-(2-二甲基胺基己基)_iH-吡唑-4-基]苯 基胺可以下列方式製備： 20 將M公克P-[3-笨甲氧基-4-(3-硝基苯基)吡唑-1-基]乙 基}二甲基胺於15 cm3乙醇之溶液在攪拌下加入84〇毫克 鐵粉、200毫克氯化銨於15 cm3乙醇及15 cm3水之混合 物中，其在溶劑回流下加熱。在溶劑回流下攪拌持續3小 時且接著在約20。(：的溫度下攪拌15小時。將反應混合物 125 1343811 過濾且使濾液蒸發。將殘留物置於乙酸乙酯、水及IN氫 氧化納的混合物中。有機相藉由沉澱分離，以水及飽和氣 化鈉水溶液連續洗滌，於硫酸鎂上乾燥、過濾且在減壓 (2.7 kPa)下蒸發，得到呈橘色油之i公克3-[3-笨曱氧基_ 5 二甲基胺基乙基）-1Η·吡唑-4-基]苯基胺。質譜 (El): m/z 336 (M+ ), m/z 265 [(Μ - C7H7)+], m/z 9l(C7H7+), m/z 71(C4H9N+·)，m/z 58 (C3H8N+)。 實例31 10 4_(4-胺基苯基)-1-(2-二曱基胺基乙基)-m-吡唑-3·醇二 氫氣酸鹽 將1.2 cm3的3Ν氫氣酸二乙基醚加入250毫克{2-[3-苯 甲氧基-4-(4-硝基苯基)吡唑-1-基]乙基}二甲基胺於20 cm3 乙醇之溶液中。在約20oC的溫度下攪拌20分鐘後，使溶 15 液在減壓(2.7 kPa)下蒸發至乾。將殘留物置於20 cm3乙醇 中’使所得溶液導入高壓蒸氣滅菌釜中且加入36毫克炭 上鈀(10%)，並接著置於氫(7 bar)。在40。〇攪拌5小時 後，將反應介質於supercel上過濾，將濾液蒸發且使殘留 物於二異丙基醚中碾磨。將形成的沉澱物過濾且在真空 2〇 (2.7 kPa)下乾燥，得到呈黃色固體之169毫克4-(4-胺基 苯基)-1-(2-二曱基胺基乙基)-1Η-吡唑-3-醇二氫氣酸鹽。 IR 光譜(KBr): 3372; 3296; 3205; 3025; 1627; 1592, 1522; 1514; 1451; 1280; 1177; 828; 612 及 525 cm1。 126 1343811 H nmr 圖譜(300 MHz，（CD3)2S〇 d6, δ ppm): 2 乃（s 6H); 3.42 (mt: 2H); 4.27 (t，J = 6 Hz: 2H);由 4.70 至 5.30 (寬的未分辨出之峰：2H); 6.55 (d，J = 8.5 Hz: 2H); 7.31 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.75 (s: 1H); l〇,〇8 (未分辨出之峰：1H)。 5 苯甲氧基-4-(4-硝基苯基)吡唑-1-基]乙基}二曱基 胺可以下列方式製備： 土 將3公克3-苯甲氧基_4_(4_硝基苯基)_1H_吡唑於5〇 cm3二甲基甲醯胺之溶液在氬氣及攪拌下加入98〇毫克氫 化納(75%於液態凡士林)於5〇 cm3二甲基甲醯胺之懸浮液 ίο中。在加熱30分鐘後，此混合物在約2〇〇c的溫度 下攪拌1小時且接著於冰浴中冷卻，且加入4 7公克(2_溴 乙基)二甲基胺氫溴酸鹽於50 cm3二甲基甲醯胺之溶液。 將反應介質在約20°C的溫度下攪拌15小時且接著倒入 400 cm3水中。以乙酸乙酯萃取水相二次，收集有機相， 15以水洗滌二次且以飽和氣化鈉水溶液連續洗滌，於硫酸鎂 上乾燥、過;慮且在減壓(2.7 kPa)下蒸發，得到橘色油，其 藉由急驟層析於矽石上在氬氣壓(50 kPa)下純化[洗提液： 乙酸乙酯、接著乙酸乙酯/甲醇(90/10以體積計)]。在減壓 下濃縮部分後，得到呈棕色油之1.2公克（2-[3-苯甲氧基_ 20 4_(4_硝基本基)吡°坐_1_基乙基}二曱基胺。質譜(El): m/z 366 (M+), m/z 91 (C7H7+), m/z 71 (C4H9N+), m/z 58 (C3H8N+)。 ’ 3-本甲氧基-4-(4-確基笨基比〇坐可以下列方式製 備： 127 1343811 將3公克碳酸鉀及2·2 cm3苯曱基溴在攪拌下加入4 5 公克ι-[3-經基_4_(4_罐基笨基>比唾小基]乙綱於5〇cm3 甲基乙酮之懸浮液中。將混合物在溶劑回流下加熱2 5小 時，冷卻至約20°C的溫度且過據《在減壓(2 7 kPa)下使 5濾液蒸發且將殘留物置於25 cm3四氫呋喃及25 甲醇 中，且接著加入2 cm3的10N氫氧化納。在約2〇°c的溫 度下攪拌30分鐘後，使反應介質在減壓(27 kpa)下蒸 發。將反應粗物質置於二氯曱烷中，以水及飽和氣化鈉水 鲁 /谷液連續洗條有機相’於硫酸錢上乾燥、過渡且在減壓 10 (2.7 kPa)下蒸發，得到一油，其於二異丙基醚中礙磨。將 形成的沉澱物過濾且在真空下乾燥(2.7 kPa)，得到呈土黃 色固體之3公克3-苯甲氧基-4-(4-硝基苯基)_1只-0比*坐。 4 NMR 圖譜(300 MHz，（CD3)2SO d6, δ in ppm): 5.41 (s: 2H);由 7.30 至 7.60 (mt: 5H); 7.97 (d，J = 9 Hz: 2H); 8·23 15 (d’ J = 9 Hz: 2H); 8.36 (sMH); 12.49 (未分辨出之峰： 1H)。 ^[3-羥基-4-(4-硝基苯基)吡唑-1-基]-乙酮可以下列方式 製備： 將4.85公克4-(4-硝基苯基)-1Η·吡《坐-3-醇酸二甲基敍 20 於40 cm3吡啶之溶液在氬氣及攪拌下加熱至9〇。(：，且接 著逐滴加入2 cm3乙酸酐。在90°C加熱1小時後，使反 應介質冷卻至約20°C的溫度且倒入1〇〇 cm3冰冷的水 中。將形成的沉澱物過濾、以水洗滌三次且在真空（2.7 128 1343811 kPa)下乾燥，得到呈黃色固體之4.5公克l-[3-羥基-4-(4-石肖基笨基)吼唾-1-基]乙酮。 IR 光譜(KBr): 3370; 3128; 2980; 2587; 1721; 1615; 1600; 1509; 1341; 1224; 1111; 855; 757 及 643 cm1。 5 4_(4-硝基笨基)-1Η-吡唑-3-醇酸二甲基銨可以下列方式 製備： 將10.7公克3-二曱基胺基-2-(4-硝基笨基)丙烯酸曱基 酯及2，1 cm3胼單水合物於120 cm3乙醇之溶液再攪拌下 於溶劑回流加熱3小時，且使其於冰浴中冷卻。將形成的 ίο固體過濾、以二異丙基醚清洗、且在真空（2·7 kPa)下乾 燥，得到呈橘色固體之5公克4-(4-硝基苯基)-1Η-吡唑-3-醇酸二甲基敍。 IR 光譜(KBr): 3188; 3089; 2909; 2728; 2423; 1603; 1589; 1567; 1538; 1501; 1345; 1330; 1212; 1112; 923; 880; 761 15 及 581 cm·1。 3-二甲基胺基-2-(4-硝基苯基）丙婦酸甲基酯可以下列方 式製備： 將16·6 cm3的C-第三丁氧基-N，N，N，，N，-四甲基甲烷二 胺加入10.5公克2-(4-硝基苯基)丙烯酸曱基酯於100 cm3 20四氫呋喃之溶液中’且使混合物在溶劑回流下加熱2.5小 時。在約20°C的溫度下攪拌15小時後，將反應混合物在 減壓(2.7 kPa)下蒸發至乾，使殘留物置於乙酸乙酯且以水 洗滌有機溶液三次’並接著使其於硫酸鎂上乾燥、過濾且 129 1343811 在減壓(2.7 kPa)下蒸發至乾，得到呈棕色油之10.7公克 3-二曱基胺基-2-(4-硝基笨基）丙烯酸曱基酯。 IR 光譜(CC14): 2949; 1693; 1603; 1519; 1433; 1344; 1219; 1095; 1048 及 855 cm·1。 5 實例32 1-(2-二曱基胺基乙基)-4-(4’-氟聯苯基-3-基)-1Η-吡唾_ 3-醇二氫氯酸鹽 將1.2 cm3的3N氫氯酸二乙基醚加入300毫克{2-[3·笨 曱氧基氟聯笨基-3-基)〇比唆-1-基]乙基}二甲基胺於 ίο 20 cm3乙醇之溶液中。在約20°C的溫度下攪拌30分鐘 後，將溶液在減壓(2.7 kPa)下蒸發至乾。將殘留物置於2〇 cm3乙醇中，使所得溶液導入高壓蒸氣滅菌釜中且加入14 毫克炭上鈀(10%)，且接著置於氫氣(7 bar)下。在3〇。(：授 拌5小時後’將反應介質於SUpercel上過濾，且使渡液蒸 15發。將·一異丙基謎加入殘留物中’得到一懸浮液’其在溶 劑回流下加熱且在熱條件下過濾。將所得固體於真空(2.7 kPa)下乾燥’得到呈白色粉末之84毫克1-(2-二甲基胺基 乙基)-4-(4’-氟聯苯基-3-基)-1Η-η比峻-3-醇二氫氣酸鹽。 IR 光譜(KBr): 3049; 2962; 2682; 2355; 1608; 1514; 1460. 2〇 1221; 1184; 1162; 843; 804; 703 及 560 cm·1 〇 H NMR 圖譜(300 MHz，（CD3)2SO d6, 6 ppm): 2.76 (寬 s. 6H); 3,45 (mt: 2H); 4.32 (寬 t, J = 6 Hz: 2H); 7.32 (t，j = 8.5 Hz: 2H);由 7.35 至 7.50 (mt 2H); 7.66 (mt·· 1H); 7.70 130 1343811 J = 9 ^ 6 Hz: 2H); 7.90 (¾ s: 1H)； 8.14 (s: 1H); 9.76 (未分辨出之峰：1H); 10.50 (寬s: ih)。 {2 [3-笨曱氧基_4·(4’_氟聯笨基·3_基)吡嗤_ι·基]乙基} 二甲基胺可以下列方式製備·· 將860毫克4-氟苯基棚酸、1 3公克碟酸卸及330毫克 雙(一本基鱗）氣化把在氮氣下加入620毫克{2-[3-苯甲氧 基-4-(3-溴笨基)吡唑_丨_基]乙基}二甲基胺於25cm3甲苯 之攪拌溶液中。在溶劑回流下加熱15小時後，使反應介 質冷卻至約20〇C，加入乙酸乙酯及水，且將混合物於 10 supercel上過濾。使濾液經由沉澱分離且接著以〇 5n氫氧 化鈉、水及飽和氣化鈉水溶液連續洗滌有機相；使其餘硫 酸鎮上乾燥、過濾、且在減壓(2.7 kPa)下蒸發。將所得棕色 油（1.3公克)藉由急驟層析於鋁CRB1上在氬氣壓(5〇 kPa) 下純化[洗提液：環己烷/乙酸乙酯（80/20以體積計。在 15減壓下濃縮部分後，得到呈黃色油之300毫克{2_[3-苯甲 氧基-4-(4’-氟聯苯基-3-基)吡唑-1-基]乙基}二曱基胺。 IR 光譜(CC14): 2823; 2773; 1610; 1571; 1515; 1462; 1358; 1235; 1158; 1014; 837; 696 及 559 cm·1。 P-[3-苯甲氧基-4-(3-溴苯基)吡唑-1-基]乙基}二甲基胺 2〇可以下列方式製備： 將7.67公克3-苯曱氡基冬(3-溴苯基HH-吡唑於70 cm3二甲基曱醯胺之溶液在氬氣及攪拌下加入2.25公克氫 化鈉(75%於液態凡士林)於70 cm3二甲基甲酿胺之懸浮液 中。在50°C加熱30分鐘後，使混合物在約20。(：的溫度 131 1343811 下授拌1小時且接著於冰浴中冷卻，且加人iQ 85公克 (2-溴乙基)二甲基胺氫漠酸鹽於刚em3二甲基曱_之 溶液。將反應介質在約2G°C的溫度下_ 15小時， 5〇:C攪拌3小時，接著冷卻至約，的溫度並倒入· 5 cm水中。以乙酸乙醋萃取水相兩次，收集有機相，以水 兩次及飽和氣化納水溶液連續洗條，使其餘硫酸鎮上乾 燥、過遽且在減壓(2.7 kPa)下蒸發，得到橘色油，其藉由 急驟層析於梦石上在氬氣壓(50kPa)下純化[洗提液：乙酸 乙酯、乙酸乙醋/甲醇(90/10以體積計)]。在減壓下濃縮部 10分後，得到呈橘色油之2.4公克{2_[3_笨曱氧基邻漠苯 基)吼唑-1-基]乙基}二甲基胺。 、 質譜(Cl): m/z 400 (MH+)，m/z 322 [(M> Br + 2H)+]。 3-本甲氧基-4-(3-演苯基)-lH-吼·》坐可以下列方式製備： 將2.6公克碳酸鉀及2·〇5 cm3苯甲基溴在攪拌下加入 15 4.4公克1-[3-笨曱氧基-4-(3-溴苯基）吡唑基]乙酮於 5〇cm3曱基乙酮之懸浮液中。使混合物在溶劑回流下加熱 2:5小時，使其冷卻至約2〇〇c的溫度且過濾。將濾液在減 壓(2.7 kPa)下蒸發，且使殘留物置於25 cm3四氫呋喃及 25 Cm曱醇中’且接著加入1 cm3的10N氫氧化納。在約 2〇 20 C的溫度攪拌3〇分鐘後’使反應介質在減壓(2.7 kPa) 下蒸發。將反應粗物質置於二氣曱烷中，以水兩次及飽和 氣化納水溶液連續洗滌，在硫酸鎂上乾燥且於減壓 (2.7 kPa)下蒸發’得到一油’其藉由急驟層析於矽石上在 氬氣壓(50 kPa)下純化[洗提液 :環己烧/乙酸乙酯（80/20以 132 1343811 體積计)]。在減壓下濃縮部分後，得到呈乳脂狀固體之3 3 公克3-笨甲氧基-4-(3-溴苯基)-iH-吡唑。 4 NMR 圖譜(300 MHz，（Cd3)2S〇 d6, δ ppm): 5 % (s: 2H);由 7.25 至 7.40 (mt: 3H); 7.42 (寬 t，J = 7.5 Hz: 2H); 5 7.51 (寬 d，J = 7.5 Hz: 2H); 7.71 (dt，J = 7.5 及 2 Hz: 1H); 7.93 (寬 s: 1H); 8.18 (s: 1H); 12.25 (未分辨出之峰：1H)。 1 -[4-(3 -溴苯基)-3·經基吡峻小基]乙酮可以下列方式製 備： 將4.3公克4-(3-溴笨基)-1Η-吡唑-3-醇於40 cm3吡啶 ίο之溶液在氬氣及攪拌下加熱至9〇。(：且接著逐滴加入1.6 cm3乙酸酐。在90〇c加熱1小時後，使反應介質冷卻至 約20°C的溫度且倒入1〇〇 cm3冰冷的水中。將沉殿物過 濾、以水洗滌三次且於真空(2.7 kPa)下乾燥，得到呈乳脂 狀固體之4.42公克1-[4-(3-溴苯基)-3-羥基吡唑-1-基]乙 15 明。 IR 光譜(KBr): 3125; 2687; 2577; 1729; 1616; 1529; 1391; 1318; 1256; 1219; 945; 791; 715 及 629 cm·1。 4-(3-溴苯基)-1Η-吡唑-3-醇可以下列方式製備： 將12.22公克2-(3-溴笨基)-3·二甲基胺基丙烯酸之曱酯 20及2.1 cm3肼單水合物於100 cm3乙醇之溶液在搜拌下於 溶劑回流加熱3小時。使反應混合物在減壓(2.7 kPa)下蒸 發至乾且將殘留物於二異丙基醚中碾磨。將形成之固體過 濾且在真空(2.7 kPa)下乾燥，得到呈乳脂狀固體之5.1公 克4-(3-溴苯基)-1Η-吡唑-3-醇酸二曱基銨。將濾液於減壓 133 1343811 (2,7 kPa)下蒸發，使殘留物於二異丙基醚中礙磨，並將形 成的固體過濾且於真空(2.7kPa)下乾燥，得到呈乳脂狀固 體之4.3公克4-(3-溴苯基)·1Η-吡唑-3-醇。 光譜(KBr): 3099; 2768; 2668; 1620; 1590; 1410; 1241; 5 1081; 787; 712 及 689 cm·1。 2-(3_溴苯基)-3-二甲基胺基丙烯酸之曱基酯可以下列方 式製備： 將14.4 cm3的C-第三丁氧基_n，N，N’，N，_四甲基甲烷 _ 二胺加入10.5公克2-(3-溴苯基）丙烯酸之曱酯於1〇〇 cin3 ίο四氫吱喃之溶液中，且使混合物在溶劑回流下加熱2.5小 時。在約20°C的溫度下攪拌15小時後，使反應混合物於 減壓(2.7 kPa)下蒸發至乾。將殘留物置於乙酸乙酯中，且 以水洗務有機溶液3次’並接著於硫酸鎂上乾燥、過濾且 在減壓(2.7 kPa)下蒸發，得到呈黃色油之12.22公克2-(3-15溴本基二甲基胺基丙稀酸之甲醋。 IR 光譜(CC14): 2947; 2813; 1691; 1603; 1432; 1285; 1221; 馨 1098 及 694 cm·1。 實例33 4-聯苯基-3-基-1-(2-二甲基胺基乙基)_1H-吡唑_3_醇二 2〇 氫氣酸鹽 將1 cm3的3N氫氣酸二乙基醚加入U1毫克{2-[3-苯 甲氧基-4-聯苯基-3-基吡唑_丨_基]乙基丨二曱基胺於2〇 cm3 乙醇之溶液中。在約2〇°C的溫度攪拌30分鐘後，將溶液 於減壓(2,7 kPa)下蒸發至乾。將殘留物置於2〇 cm3乙醇 134 1343811 中，使所得溶液導入高壓蒸氣滅菌釜中，加入u毫克炭 上鈀（10%)，且接著置於氫氣(7 bar)下。在30°c下授拌5 小時後’將反應介質於supercel上過濾、且將濾液蒸發。 將二異丙基醚加入殘留物中，得到一懸浮液，其在溶劑回 5流下加熱且在熱條件下過濾。將所得固體在真空(2.7 kPa) 下乾燥，得到呈白色粉末之69毫克4-聯苯基-3-基-1-(2-二甲基胺基乙基)·1Η-〇比嗤-3-醇二氫氣酸鹽。 IR 光譜(KBr): 3054; 2959; 2685; 2299; 1606; 1522; 1457; 1298; 1182; 760; 698 及 671 όηΤ1。 ίο 4 NMR 圖譜(300 MHz，（CD3)2SO d6, δ in ppm): 2.79 (未 分辨出之峰：6H); 3.43 (未分辨出之峰：2H); 4·31 (未分辨 出之峰：2H);由 7.25 至 7.55 (mt: 5H); 7.68 (mt: 3H); 7·94 (寬s: 1H); 8.15 (s: 1H);由9.45至9.65 (寬的未分辨出之 峰：1H); 10.49 (寬 s: 1H)。 15 {2_[3_本甲氧基·4-聯苯基-3-基〇比唾_ι_基]乙基}二甲美 胺可以下列方式製備： 土 將503宅克笨基硼酸、891毫克碟酸鉀及217毫克雙 (三苯基膦）氣化鈀在氬氣下加入55〇毫克{2_[3_笨曱氧基_ 4-(3_>臭苯基)吼〇坐·ι_基]乙基}二甲基胺於25 cm3甲苯之溶 2〇液中。在溶劑回流下加熱15小時後，將168毫克苯基删 酸、297毫克磷酸鉀及148毫克雙(三苯基膦）氣化鉀加入 反應介質中且使反應在相同温度下持續15小時。然後將 混合物冷卻至約20°C的溫度，加入乙酸乙酯及水，'且使 其於supercel上過濾。將濾液藉由沉殿分離，且接著以 135 〇_5N風氧化鈉、水及飽和氣化納水溶液連續洗蘇有機相； 其於硫酸鎂上乾燥、過濾且在減壓(2.7 kPa)下蒸發。所得 棕色油（1.2公克)藉由急驟層析於鋁CTB1上在氬氣壓(50 kPa)下純化[洗提液：環己烧/乙酸乙酯(80/20以體積計)]。 5在減壓下濃縮部分後，得到300毫克橘色油，其再次用於 根據上述程序與25 cm3甲笨、503毫克苯基硼酸、891毫 克磷酸鉀及217毫克雙(三苯基膦）氯化鈀反應15小時。得 到椋色油（800毫克），其藉由急驟層析於鋁CTB1上於氬 氣壓(50 kPa)下純化[洗提液：環己烷/乙酸乙酯(80/20以體 1〇積計)]。在減壓(2.7 kPa)下濃縮部分後，得到呈黃色油之 120毫克p-[3-苯曱氧基-4-聯苯基-3-基-吡唑-1-基]乙基} 二曱基胺。 IR 光譜(CC14): 3065; 3033; 2823; 2774; 1609; 1579; 1505; 1450; 1240 及 699 cm·1 ? is 實例34 1-(2-二甲基胺基乙基)-4-(4 -乳聯苯基-4·基)·1Η-α比嗤_ 3-醇二氫氯酸鹽 將〇·〇6 cm3的12Ν氫氣酸加入200毫克{2-[3-笨甲氧 基_4-(4、氟聯苯基-4-基)吡唑-1-基]乙基}二甲基胺於20 2〇 cm3乙醇之溶液t。使混合物導入高壓蒸氣滅菌蒼中，加 入28毫克炭上鈀(1〇%) ’且接著置於氫氣(5 bar)下。在 40oC禮拌4小時後’將反應介質於supercel上過濾且使 濾液蒸發。將殘留物於二異丙基醚中碾磨，溶於20 cm3 乙醇之所得固體係再次用於高壓爭氣滅菌釜中與10毫克 136 1343811 炭上把(10%)及在氫氣(7 bar)下反應。在35°C攪拌5小時 後，將反應混合物於superCel上過濾且將濾液蒸發。使殘 留物於二異丙基醚中碾磨、過濾且在真空(2.7 kPa)下蒸 發，得到呈米黃色固體之77毫克i-Q·二曱基胺基乙基)· 5 4-(4’-氟聯苯基-4-基)1Η-η比嗤-3-醇二氫氣酸鹽。 IR 光譜(KBr): 2964; 2676; 2468; 1611; 1585; 1528; 1514; 1493; 1460; 1234; 1161; 826; 810 及 511 cm·1。 屯 NMR 圖譜(300 MHz，（CD3)2SO d6, δ in ppm): 2.79 (寬 s: 6H); 3.48 (未分辨出之峰：2H); 4.36 (寬 t，J = 6,5 Hz·· i〇 2H); 7.30 (寬 t，J = 9 Hz: 2H); 7.65 (寬 d，J = 8 Hz: 2H);由 7·7〇 至 7.80 (mt: 4H); 8.09 (s: 1H); 9.92 (未分辨出之峰: 1H); 10.52 (寬 s: 1H)。 {2-[3-苯甲氧基-4_(4’_氟聯苯基_4_基)吡唑+基]乙基} 二曱基胺可以下列方式製備： 15 將770毫克4-氟苯基硼酸、1.19公克磷酸鉀及290毫 克雙(三苯基膦）氣化鈀在氬氣下加入5〇〇毫克{2_[3_苯甲 氧基-4-(4-溴苯基)吼唑-1-基]乙基}二曱基胺於25 cm3甲 苯之攪拌溶液中。在溶劑回流下加熱15小時，使反應介 質冷卻至約20°C的溫度，加入乙酸乙酯及水，且使其於 20 suPercel上過濾。將濾液經由沉澱分離，且接著以〇.5N氫 氧化鈉、水及飽和氣化鈉水溶液連續洗滌有機相；使其於 硫酸鎂上乾燥、過濾且在減壓(2.7 kPa)下蒸發。所得棕色 油(800毫克)係藉由急驟層析於鋁CTB1上在氬氣壓(50 kPa)下純化[洗提液：環己烧/乙酸乙酯(80/20以體積計)]。 137 1343811 在減壓(2.7 kPa)下濃縮部分後，得到呈黃色油之220毫克 {2-[3-苯甲氧基-4-(4’·氟聯苯基-4-基)吡唑-1-基]乙基}二甲 基胺。 質譜(El): m/z 415 (M+·)，m/z 344 [(M - C4H9N)+]，m/z 91 5 (C7H7+), m/z 58 (C3H8N+)。 {2-[3-苯甲氧基-4-(4-溴苯基)吡唑-1-基]乙基}二甲基胺 可以下列方式製備： 將5.2公克3-本甲氧基-4-(4-漠苯基)-ΐΗ-β比0坐於50 cm3 · 二曱基甲酼胺之溶液在氬氣及攪拌下加入丨.36公克氫化鈉 ίο (75%於液態凡士林)於50 cm3二曱基曱醯胺之懸浮液中。 在50°C加熱30分鐘後，使混合物在約2〇。(：的溫度擾拌 1小時，且接著冷卻於冰浴中並加入5.5公克(2-溴乙基)二 曱基胺於50 cm3二甲基曱醯胺之溶液。將反應介質在約 20°C的溫度擾拌15小時，且接著冷卻至約2〇。(：的溫度 15 並倒入4〇〇 cm3水中。以乙酸乙酯萃取水相兩次，收集有 機相，以水兩次及飽和氣化鈉水溶液連續洗滌，使其於硫 | 酸鎂上乾燥、過濾且在減壓(2.7 kPa)下蒸發，得到棕色 油，其藉由急驟層析於矽石上在氬氣壓(50 kPa)下純化[洗 提液：乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇(90/10以體積計)]。在減 20壓下濃縮部分後，得到呈黃色油之2.3公克{2-[3-苯曱氧 基·4_(4_漠苯基)吼嗤-1-基]乙基}二甲基胺。 質譜(El): m/z 399 (M+)，m/z 328 [(Μ - 0：4ΪΙ9Ν)+]，m/z 91 (C7H7+·)，m/z 58 (C3H8N+)。 3-笨甲氧基-4-(4-溴苯基)-11^_吡唑可以下列方式製備： 138 1343811 將3.88公克碳酸鉀及31 笨甲基溴在攪拌下加入 6.58公克1-[3-苯甲氧基-4-(4-溴苯基)吡唑-1-基]乙酮於 3 70cm甲基乙酮之懸浮液中。使混合物在溶劑回流下加熱 2.5小時，冷卻至約2〇〇c的溫度且過濾。將濾液於減壓 (2.7 kPa)下蒸發，且使殘留物置於5〇cm3四氫呋喃及 50 Cm3甲醇中且接著加入I.5 cm3的10N氫氧化鈉。在約 5
10
20°C的溫度下攪拌3〇分鐘後，將反應介質於減壓(27 kPa)下蒸發，使反應粗物質置於二氣曱烷中。以水及飽和 氣化鈉水溶液連續洗滌有機相二次，使其於硫酸鎂上乾 燥、過濾且於減壓(2.7 kPa)下蒸發。將所得固體於二異丙 基醚中碾磨、過濾且於真空(2.7 kPa)下乾燥，得到呈米黃 色固體之2.9公克3_苯甲氧基·4·(4_溴苯基)_1Η π比唾。、二 ;慮液在減壓(2.7 kPa)下蒸發且使殘留物置於二氯曱烧中， 以水及飽和氣化鈉水溶液洗滌有機溶液，使盆於护 乾燥、過滤且在減壓(2.7 kPa)下蒸發。將所得固體於二異 丙基醚中碾磨、過濾且在真空(2.7 kPa)下乾燥，得到呈米 黃色固體之2.3公克3-苯f氧基·4·(4_溴笨基)_1H吼唾。” 屮 NMR 圖譜(400 MHz，（CD3)2SO <16, δ in ppm): 5 3 2H); 7.35 (¾ t, J = 7.5 Hz: 1H); 7.42 (¾ t, J = 7.5 2H); 7.50 (寬 d，J = 7.5 Hz: 2H); 7.51 (寬 d，j = 8 5 2H); 7.65 (寬 d，J = 8.5 Hz: 2H); 8.09 (s: 1H)。 % -1-基]乙_可以下列方式製 1-[4-(4-漠苯基)-3-經基咐〇坐 備： 139 20 1343811 將6公克4-(4-溴苯基)-lH_吡唑-3-醇於50 cm3吼啶之 溶液在氬氣及攪拌下加熱至90°C，且接著逐滴加入2.25 cm乙酸酐。在90°C加熱1小時後，使反應介質冷卻至 約20°C的溫度並倒入150 cm3冰水中。將形成的沉澱物 5過濾，以水洗滌三次且在真空(2.7 kPa)下乾燥，得到呈白 色固體之6·6公克1-[4-(4-漠笨基)-3-經基α比嗤小基]乙 酮。 IR 光譜(KBr): 3132; 2968; 2696; 2653; 1714; 1621; 1533; # 1417; 1392; 1328; 1279; 1231; 1008; 949; 822; 645 及 508 ίο cm*1 〇 4-(4-溴苯基)-1Η-吼唾-3-醇可以下列方式製備： 將11.5公克2·(4-溴苯基)-3-二甲基胺基丙烯酸之乙酯 及1.9 cm3肼單水合物於1〇〇 cm3乙醇之溶液在授拌於溶 劑回流下加熱3小時。使反應混合物在減壓(2.7 kPa)下蒸 15發至乾且將殘留物於二異丙基醚中碾磨。將形成之固體過 遽且在真空(2.7 kPa)下乾燥，得到呈白色固體之6公克4- _ (4-溴苯基)-1Η-吡唑-3-醇。 IR 光譜(KBr): 3299; 3123; 2958; 2674; 1606; 1579; 1517; 1488; 1399; 1163; 1080; 1008; 824 及 509 cm-〗。 20 2·(4_溴苯基)-3-二甲基胺基丙烯酸之乙基酯可以下列方 式製備： 將13.5 cm3的C-第三丁氧基_n，N，N，，N，_四甲基f烷二 胺加入10公克2-(4-溴苯基)丙烯酸乙基酯於1〇〇 cm3四氫 呋喃之溶液中，且使混合物在溶劑回流下加熱3小時。在 140 1343811 約20〇C的溫度下攪拌15小時後，使反應混合物在賴 (2.7 kPa)下蒸發至乾。將殘留物置於乙酸乙酯中，且以水 洗滌有機溶劑3次’且接著於硫酸鎂上乾燥、過濾並於減 壓(2.7 kPa)下蒸發，得到呈黃色油之u 3公克2 (4_溴苯 5基)-3·二甲基胺基丙稀酸之乙基酯。 質譜(Cl): m/z 298 (MH+)。 實例35 1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)_4_吼啶-2-基-1H-吼唑·3_醇二 氫氯酸鹽 ίο 將cm3的4Ν氫氣酸二啐烷加入丨6公克厶[3-(環己_ 2-烯基氧基)-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)_ιΗ_吡唑基]吼咬 於20 cm3二呤烷之溶液中。在約20。(：的溫度下攪拌15 小時後’將懸浮液過濾’且固體以二嘮烷清洗一次並接著 以二異丙基醚清洗三次，且在真空(2.7 kPa)下乾燥，得到 15呈白色粉末之55毫克1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)_4-吼咬 基-1H-吡唑-3-醇二氫氯酸鹽。 IR 光譜(KBr): 3037; 2943; 2644; 2541; 1633; 1606; 1577; 1454; 1179; 782 及 685 cm·1。 4 NMR 圖譜(300 MHz，（CD3)2SO d6, δ in ppm): 1.4〇 (mt: 2〇 1H);由 1.60 至 1.90 (mt: 5H); 2.95 (mt: 2H);由 3.35 至 3.55 (mt: 4H); 4.57 (t, J = 6.5 Hz: 2H); 7.58 (mt: 1H)· 8.15 (寬 d，J = 7 Hz: 1H); 8.31 (寬 t，J = 7 Hz: 1H); 8.61 (寬 d，J = 5 Hz: 1H); 8.69 (寬 s: 1H); 10.64 (未分辨出之峰: 1H)。 141 口 2H(環己·2-烯基氧基乂丨乂：六氫吡啶_丨_基乙基)_1H_ 咄唑-4-基]吡啶可以下列方式製備： 10 將I.5公克2-[3-(環己_2_烯基氧基)_1H-吡唑_4_基]吡啶 於2〇 cm3二甲基曱酿胺之懸浮液在氬氣及攪拌下加入5〇〇 毫克氫化鈉(75%於液態凡士林)於15 em3二甲基甲醯胺之 懸浮液中。在5〇。(：加熱30分鐘後，使混合物在約2〇°C 攪拌30分鐘，且接著加入！ 6公克1-(2_氯乙基)六氫吡啶 氫氣酸鹽溶液。使反應介質在約2〇〇c的溫度攪拌15小 時，且接著倒入水中。以乙酸乙酯萃取水相二次，收集有 機相，以水及飽和氣化鈉水溶液連續洗滌，其於硫酸鎂上 乾燥、過濾且在減壓(2.7 kPa)下蒸發，得到黃色油，其藉 由急驟層析於鋁CTB1在氬氣壓(50 kPa)下純化[洗提液： 環己烷/乙酸乙酯（90/10以體積計)]。在減壓下濃縮部分 15 後’得到呈淡黃色油之1.6公克2-[3-(環己-2-烯基氧基)-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)-iH-吡唑-4-基]吡啶。 質譜(El): m/z 352 (M+·)，m/z 271 [(M — C6H9)+]，m/z 111 (C7Hi3N+ )，m/z 98 (C6H12N+)。 2-[3-(環己-2-稀基氧基)-1Η-吼》坐-4-基]0比咬可以下列方 式製備： 將5.4公克碳酸斜及4.6 cm3的3-溴環己晞在撥拌下加 入7.1公克1-(3-輕基-4-σ比咬·2_基η比a坐小基）乙酮於 70 cm3的甲基乙酮之懸浮液中。使混合物於溶劑回流下 加熱4小時，冷卻至約20°C的溫度且在減壓(2.7 kPa)下 蒸發。將殘留物置於50 cm3四氫呋喃及50 cm3甲醇中， 142 1343811 且接著加入7 cm3的5N氫氧化鈉及水，直到介質完全溶 解為止。在約20°C的溫度下授拌15小時後，使反應介質 在減壓(2.7 kPa)下蒸發。將反應粗物質置於乙酸乙酯及水 中’將不溶性固體濾出且在減壓(2.7 kPa)下乾燥，得到呈 5白色粉末之5.3公克2-[3-(環己-2-婦基氧基)-iH-吼嗤-4-基]吼咬。 IR 光譜(KBr): 3180; 2928; 2723; 16〇2; 1幻3; 1497; 1463; 1288; 1065; 786 及 700 cm1。 1-(3-經基比咬-2-基吼唾-1-基）乙網可以下列方式製 10 備·· 將7.3公克4-p比唆-2-基-1H-吼嗤-3-醇氫氣酸鹽於70 cm3吡啶之溶液攪拌及氬氣下加熱至1〇〇。〇，且接著逐滴 加入3.75 cm3乙酸針。在100°C加熱1.5小時後，使反 應介質冷卻至約20°C的溫度且倒入150 cm3冰水中。將 is 形成的沉澱物過濾，以水洗滌三次且在真空（2.7 kPa)下 乾燥，得到呈淡黃色固體之7.1公克1-(3-羥基-4-吡啶-2-基吡唑-1-基）乙酮。 IR 光譜(KBr): 3157; 2396; 1719; 1608; 1391; 1274; 1223; 1000; 929; 790 及 618 cm·1。 20 4-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-醇氫氣酸鹽可以列方式製備： 將18公克3-二曱基胺基-2-β比咬-2-基丙婦酸之乙醋及 3.95 cm3肼單水合物於120 cm3乙醇之溶液在攪拌下加熱 至溶劑回流3小時。使反應混合物在減壓(2.7 kPa)下濃 縮，加入3N氫氣酸乙醇，且使混合物於冰浴中冷卻。將 143 1343811 形成隻固體過濾且在真空(2.7 kPa)下乾燥，得到呈黃色固 體之11.3公克4-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-醇氫氣酸鹽。 IR 光譜(KBr): 3166; 1644; 1620; 1587; 1551; 1430; 1209; 1159; 907; 774 及 518 cm·1。 5 3-二曱基胺基-2-°比咬-2·基丙稀酸之乙g旨可以下列方式 製備： 將20 cm3的C-第三丁氧基-N，N，N’，N’_四甲基甲统二胺 加入13公克2-吡啶-2-基丙烯酸之乙酯於1〇〇 cm3四氫呋 鲁 畴之溶液中，加熱於溶劑回流下進行15小時，且接著使 ίο混合物冷卻至約20°C的溫度且在減壓(2.7 kPa)下蒸發至 乾。所得棕色油藉由急驟層析於矽石上在氬氣壓(5〇 kPa) 下純化[洗提液：環己烷/乙酸乙酯(90/10以體積計)]。在 減壓下濃縮部分後’得到呈橘色油之18公克3-二甲基胺 基-2-吡啶-2-基丙烯酸之乙酯。 15 IR 光譜(CCL〇: 2980; 2929; 1686; 1619; 1602; 1297; 1271. 1219; 1096 及 1085 cm·1。 實例36 · 1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)-4·吡啶基-1H-吡唑-3-醇二 氫氯酸鹽單水合物 20 將7 cm3的12N氫氣酸加入720毫克4_[3-苯曱氧基q· (2-六氫π比啶_1_基乙基)-ih-吡唑_4-基]吡啶於7 cm3乙醇之 攪拌溶液中。再溶劑回流下7小時、接著在約2〇。€的溫 度15小時後，使反應介質在減壓(2.7 kPa)下蒸發。將殘 留物置於乙醇中，且接著使混合物在減壓(2 7 kPa)下蒸發 144 1343811 至乾。此操作重複兩次，然後將乙醇加入固體中且使混合 物在溶劑回流下加熱。在溶液於冰浴中冷卻後，將形成的 結晶濾出且在真空（2.7 kPa)下乾燥，得到呈白色固體之 300毫克1-(2-六氫比咬-1-基乙基)-4_η比咬_4-基-ΐΗ-β比唾-5 3-醇二氫氯酸鹽單水合物。 IR 光譜(KBr): 3495; 3414; 3197; 2934; 2652; 2545; 1637; 1599; 1540; 1513; 1206; 813 及 523 cm1。 H NMR 圖 δ普(300 MHz，（CD3)2SO d6，δ in ppm):由 1.30 鲁 至1·60 (極寬的未分辨出之峰：ih);由1.60至1.90 (mt: ίο 5H);由2.85至3.05 (未分辨出之峰：2H);由3.30至3.45 (mt: 2H); 3.49 (t, J = 6.5 Hz: 2H); 4.54 (t, J = 6.5 Hz: 2H); 8.12 (t d, J = 7 Hz: 2H); 8.67 (s: 1H); 8.69 (¾ d, J = 7 Hz: 2H); 11.75 (未分辨出之峰：ih)。 4-[3-苯曱氧基-1-(2-六氫吡啶_丨_基乙基）_1H-吡唑_4_ 15 基]吡啶可以下列方式製備： 將720毫克4-(3·苯甲氧基-1H_吡唑_4_基）吡啶於2〇 cm3二甲基甲醯胺之溶液在氬氣及攪拌下加入23〇毫克氫 聲 化鈉(75%於液態凡士林)於1〇咖3二甲基甲酿胺之懸浮液 中。在50〇C加熱30分鐘後，使混合物在約2〇〇c的溫度 2〇，拌30分鐘，且接著加入74〇毫克氣乙基)六氮吼啶 虱氣酸鹽。將反應介質在約2〇〇c的溫度授拌ls小時且倒 入水中。以乙S《乙g旨萃取水相二次，收集有她，以水及 飽和氣化鈉水溶液連續洗務，使其於硫酸鎮上乾燥、過濾 且在減[(2.7 kPa)下蒸發，得到橘色油，其藉由急驟層析 145 1343811 於鋁CTB1上在氬氣壓(50 kPa)下純化[洗提液：環己烧/乙 酸乙醋(90/10、接著80/20，以體積計)]。在減愿下濃縮部 分後’得到呈淡黃色油之720毫克4-[3-苯甲氧基-1-(2-六 氫吡啶-1-基乙基)-1Η-吡唑-4-基]吡啶。 5 IR 光譜（CH2C12): 2940; 1604; 1573; 1513; 1453; 1363; 1172; 992; 815; 676 急 534 cm·1。 4-(3-苯甲氧基比啥-4-基)》比咬可以下列方式製備： 將1.8公克碳酸鉀及1.55 cm3的笨甲基溴在攪拌下加入 2.4公克1-(3-經基吼咬基吼唾小基）乙酮於25⑽3 10的曱基乙酮之懸浮液中。將混合物在溶劑回流下加熱3小 時’冷卻至約20°C的溫度並過濾。將濾液於減壓(2 7 kpa) 下蒸發，所付掠色油藉由急驟層析於石夕石上在氬氣壓 (50kPa)下純化[洗提液：乙酸乙酯/環己烷（8〇/2〇以體積 計)]。在減壓下濃縮部分後，得到呈白色固體之72〇毫克 15 4-(3-苯曱氧基唾-4-基)〇比咬。 4 NMR 圖譜(300 MHz, (CD3)2S〇 d6, δ in ppm): 5 27 ⑼ 2H); 7.36 (tt，J = 7.5 及 1.5 HZ: iH); 7 44 (tt，； = 7 5 及 1.5 Hz: 2H); 7.52 (寬 d’ J = 7.5 Hz: 2H); 7.66 (dd，卜 5 及 2 Hz: 2H); 8.33 (s: 1H); 8.47 (del, j = 5 ^ 2 Hz： 2H)^ 2〇 12.25至12,50(未分辨出之峰：1H)。 ’ H3-經基-4-吼咬-4-基吼唾+基）乙嗣可以下列方式製 備· 將 2·5 公克 4-口比咬-4-基·1Η·0|4· I ^ Η比唑-3-醇氫氣酸鹽於25 cm3吡啶之懸浮液在攪拌及氬氣Α 现虱下力π熱至100qC，且接著 1343811 逐滴加入1.25 cm3乙酸酐。在1〇〇。(：加熱2小時後，使反 應介質於冰浴中冷卻，將形成的固體濾出，以水及接著庚 院洗滌’且在真空(2.7 kPa)下乾燥，得到1-(3-羥基-4-吡 咬-4-基吼唾基）乙酮，其直接用於後續步驟中。 5 4—°比啶-4 -基-1Η -吡唑-3 -醇氫氣酸鹽可以下列方式製 備： 將12.46公克3-二甲基胺基-2-吡啶-4-基丙烯酸之乙酯 及2.75 cm3胼單水合物於80 cm3乙醇之溶液在攪拌下於 φ 溶劑回流下加熱3小時。使反應混合物於冰浴中冷卻，且 ίο將形成之固體濾出並置於水中。以in氫氣酸調整懸浮液 至pH 6且接著過濾。以水洗提所得固體且在真空(2 7 kPa) 下乾燥’得到呈黃色固體之5.1公克4-吡啶-4-基-1H-吡 峻-3-醇氫氣酸鹽。 IR 光譜(KBr): 3355; 2464; 2059; 1965; 1637; 1575; 1527; 15 1207; 1193; 1075; 1022; 914; 838 及 519 cm·1。 3-二曱基胺基-2-吡啶-4-基丙烯酸之乙酯可以下列方式 製備： _ 將24 cm3的C-第三丁氧基-N，N，N，，N’-四曱基曱烷二胺 加入15 cm3的2-〇比b定-4-基丙稀酸之乙醋於1〇〇 cm3四氫 2〇 夫喃之溶液中，且加熱在溶劑回流下進行15小時，並接 著使反應混合物在減壓(2.7 kPa)下蒸發至乾。將殘留物置 於乙酸乙酯中，且以水及飽和氣化鈉水溶液洗滌有機溶液 二次，使其於硫酸鎂上乾燥、過濾且在減壓(2.7 kPa)下蒸 發。所得棕色油藉由急驟層析於矽石上在氬氣壓(5〇 kPa) 147 1343811 3-本甲氧基_4_(4_氟笨基)-1-(2-六氫〇比咬小基乙基 吡唑可以下列方式製備： 土 將0.80公克3_苯甲氧基_4_溴_1_(2_六氫吼咬丨-基乙基)_ 1H-吡唑、1.12公克4-氟苯基硼酸、〇.2〇公克二氣雙（三苯 5基膦)把及1.88公克磷酸鉀於30 cm3的1，2-二曱氧基乙燒之 懸浮液在在氬氣於反應介質的沸騰溫度下攪拌14小時。在 冷卻後’將3〇 cm3的飽和碳酸氫鈉溶液加入混合物中，其 以30 cm3乙酸乙酯萃取。使有機相於硫酸鎂上乾燥、過濾 且在減壓(3 kPa)下濃縮。殘留物藉由層析於矽膠上、以^ 10酸乙酯及曱醇的混合物(30/1以體積計）洗提而純化。在減 壓下濃縮部分後，得到0.57公克黃色油，其用於後續步驟 中。將0.57公克3-苯曱氧基_4·(4-氟苯基H_(2_六氫吡咬_ 1-基乙基Μη-吡唑置於5 cm3的二乙基醚及0.5 cm3的4N氫 氣酸於二乙基醚之溶液中。使形成的沉澱物過濾且乾燥， 15得到〇.5公克3·苯曱氧基-4-(4-氟笨基)-1-(2-六氫吡啶j-基 乙基比唑。1H NMR圖譜(300 MHz，（CD3)2S〇 d6, δ ln ppm):由 125 至 1·50 (mt: 1H);由 1.60 至 1.85 (mt: 5H); 2.91 (mt: 2H); 3·44 (極寬d，J = 12.5 Hz: 2H); 3.52 (mt: 2H); 4.47 (Xt, J= 6>5 Hz： 2H); 5.34 (s: 2H); 7.72 (t, J = 9 20 Hz: 2H);由 7.30至7.45 (mt: 3H); 7.51 (寬d，J = 7.5 Hz: 2H); 7.68 (dd’ J = 9及6 Hz: 2H); 8.16 (s: 1H);由 9,7〇至 10.00 (未分辨出之峰：1H)。 3_笨曱氧基**4-溴-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)-1Η-吡唾可 以下列方式製備： 149 1343811 將5.6公克氫化鈉(75%以重量計，於液態凡士林）及25 cm3的無水二曱基甲醯胺於約的溫度下逐漸加入8公克 3-笨甲氧基-4-溴-1H-吡唑氫氣酸鹽於1〇〇 cm3無水二甲基 甲醯胺之溶液中。在周圍溫度下攪拌丨小時後，以小部分 5加入6.93公克1-(2-氣乙基)六氫吡啶氫氯酸鹽及3〇cm3的無 水二曱基曱醯胺。在周圍溫度下攪拌21小時後，過量的氫 化鈉藉由緩慢加入水而破壞，且接著使反應介質置於i dm3水中且以200 cm3乙酸乙酯萃取2次。使收集的有機相 於硫酸鎂上乾燥、過濾且在減壓(3 kPa)下濃縮至乾。將所 ίο得油狀殘留物置於20 cm3丙酮中且置於3.6公克草酸於3〇 cm3丙酮之溶液中。使形成固體碾磨且接著藉由過濾分 離’並在周圍溫度下乾燥，得到11.3公克3-苯曱氧基_4_ 溴-1-(2-六氫吡咬-1-基乙基)-iH-吡”坐草酸鹽。將5〇 cm3的 飽和碳酸氫鈉溶液加入5公克此草酸鹽中，且以 is 2 X 100 cm3乙酸乙酯萃取混合物。使收集的有機相於硫酸 鎂上乾燥、過濾且在減壓(3 kPa)下濃縮至乾，因而得到呈 淺色油之3.84公克3-苯f氧基-4-溴小(2-六氫吡啶_丨·基乙 基)-1Η-ΰ比嗤。 4 NMR圖譜(300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in 卯叫:由 L25至 2〇 1.55 (mt: 6H); 2.35 (^t, J = 5 Hz: 4H)； 2.61 (t, J = 6.5 1^:2^1);4.04(1,1 = 6.5 112:211);5.20(8:211);由7.30至 7.50 (mt: 5H); 7.81 (s: 1H)。 3-苯甲氧基-4-溴-1H·吡唑氫氣酸鹽可以下列方式製 備♦· 150 1343811 5 10 將2.6 cm3的溴於50 cm3二氣曱烷之唯持約5。。〗μ烷之懸斤液中，其已冷卻且在較攪拌下 度授拌〇.5小時後，將2(W的 0.1N硫代献鈉溶液加入混合物中，其於約5。。額外授 Γ 2，且接著加入1〇0咖3二氣甲燒，並藉由沉殿分 離混合物。再如50 em3水萃取有機相且㈣有機相， 並於硫_上絲、過濾且錢壓(3咖)孩縮至乾。將 所得油狀殘留物置於1()em、6N氫氣酸二狀中，且使
形成的固體於乙财麟且藉由過渡分離1而得到呈白 色固體之12.5公克3-笨甲氧基_4>^_1Η_ΒΛσ坐，其在約 8〇°C (分解)熔化。 質譜(El)·· m/z 252 (M+·)，m/z 91 (基線峰）。 士 NMR 圖譜(300 MHz，（CD3)2S〇 d6, s in ppm): 5 22 (s: 15 2H);由 7_30 至 7‘50 (mt: 5H); 7.81 (s: ih);由 11.80 至 12.70 (極寬的未分辨出之锋：iH)。 3-苯甲氧基-1H-吡唑可以下列方式製備： 將50 cm3飽和碳酸氫鈉溶液加入1〇 6公克3_苯甲氧 基-1H-吡唑氫氣酸鹽中且以2 X 150 cm3二氣甲燒萃取混 2〇合物。將收集的有機相於硫酸鎂上乾燥、過濾且在減壓 (3 kPa)下濃縮至乾，得到呈油之8.76公克3-苯曱氧基· 1H-吡唑，其用於後續步驟中。
3-苯曱氧基-1H-吡唑氫氣酸鹽可以下列方式製備： 151 1343811 將11公克1-(3-羥基吡唑小基）乙酮、12.5公克碳酸鉀 及11.3 cm3 (16_25公克）的苯甲基溴於25〇 cm3的2_丁酮 之懸浮液在混合物的沸騰溫度下擾拌1.25小時。然後不溶 性有機物質藉由過濾除去且濾液在減壓(3 kPa)下濃縮至 5乾。使所得油性殘留物溶於150 cm3四氫吱味及1〇〇 cm3 甲醇之混合物中’且接著其中加入4 cm3的10M氫氧化鈉 溶液。在周圍溫度下授拌0.65小時後，將混合物在減壓(3 kPa)下濃縮至乾。使所得糊狀殘留物置於250 cm3乙酸乙 鲁 酯中且以10 cm3鹽水洗滌2次。將有機相於硫酸鎂上乾 ίο燥、過濾且在減壓(3 kPa)下濃縮。將1〇〇 cm3的in氫氣 酸醚加入殘留物中且使形成的固體碾磨，並接著藉由過濾 分離。將所得固體在約60°C下溶於250 cm3異丙醇，且 接著使混合物部分濃縮直到第一結晶出現為止，加入5 cm3的乙酸異丙酯，並使混合物冷卻至約0〇c。在過濾及 is乾燥後’得到10.6 g of 3-苯甲氧基-1Η-»比唾氫氣酸鹽，其 呈鮭魚紅結晶且在100oC熔化。 4 NMR 圖譜(300 MHz，（CD3)2SO d6, δ in ppm): 5.16 (s: 孀 2H); 5.75 (d，J = 3 Hz: 1H);由 7,30 至 7.50 (mt: 5H); 7.57 (d, J = 3 Hz: 1H) 〇 20 丨兴3·羥基吡唑-1-基）乙酮可以下列方式製備： 將9.5 cm3乙酸酐於18 cm3吡啶之溶液在0.33小時内緩慢
加入預熱至95。(：之8.4公克1H-吡唑-3-醇（No. CAS 60456-92-0)於38 cm3吡啶之溶液中，且接著使溫度維持1 小時。然後將混合物在減壓(3 kPa)下濃縮。將1〇〇 cm3乙 152 1343811 峻加入殘留懸浮液中，其被碾磨以結束結晶作用。在過濾 及乾燥後’得到呈白色結晶之11公克〗·(3_經基吡唑-1-基） 乙酮，其在約215。(：昇華。 NMR圖譜(3〇〇 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 2.50 (s: 5 3H); 6 02 (d，J = 3 Hz: 1H); 8.15 (d，J = 3 Hz: 1H);由 10.80至11.20 (未分辨出之峰：ih)。 實例38 4-(4-三氟甲氧基苯基)小(2·六氫吡啶小基乙基pH-吡 秦 唑-3-醇二氫氣酸鹽 10 使600毫克3-笨曱氧基-4-(4-三氟曱氧基苯基)-1_(2-六氫 吡咬-1-基乙基)-111-吡嗤於4.5(；1113乙醇及4.5 cm3的12N氫 氣酸至約100°C的溫度回流7小時。在冷卻至約20。(：後， 使反應介質在減壓(2 kPa)下濃縮至乾，使殘留物由二異丙 基醚及丙酮申沉澱，得到呈白色粉末之464毫克4-(4-三氟 15曱氧基苯基)-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)-iH-吡唑-3-醇二氫 氣酸鹽。 IR光譜(KBr): 3428; 2951; 2642; 2538; 1615; 1591; 1533; ^ 1456; 1275; 1219; 1159; 1012; 856及806 cm1。 4 NMR圖譜(300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1.41 (mt: 2〇 1H);由 1.60至 1,85 (mt: 5H); 2,94 (未分辨出之峰：2H); 3.46 (mt: 4H); 4.41 (mt: 2H); 7.34 (寬d，J = 8 Hz: 2H); 7.76 (d，J = 8 Hz: 2H); 8.09 (s: 1H); 10,04 (寬的未分辨出 之峰：1H); 10.62 (寬s: 1H)。 153 1343811 3-本曱氧基-4-(4-三氟甲氧基苯基)-1-(2-六氫η比咬_1_基 乙基)_1Η-吡唑可以下列方式製備：將560毫克3-苯甲氧基_4_(4_三氟甲氧基苯基)_1Η·吡唑 5 於15 cm無水二甲基甲醯胺在攪拌下冷卻至約_5〇(：的溫度 且在惰性大氣下。將140毫克氫化鈉(75%於液態凡士林)逐 部分加入反應介質中且使溫度回復至約2〇〇c。然後加入 431毫克1-(2-氯乙基)六氫吡啶氫氯酸鹽且攪拌維持在此溫 度15小時。將反應介質置於3〇〇 cm3冰水及3〇〇 cm3乙酸乙 酯中。有機相藉由沉澱分離，以2〇〇 cm3水洗滌且在減壓
10 (2 kPa)下濃縮至乾。殘留物係於FC5〇SI_Hp矽匣（siHca cartridge)上、以二氣甲烷及曱醇的混合物(95/5以體積計) 洗提而純化。所得產物再次於FC5〇SI_HP矽匣上、以二氣 15 甲烷及甲醇的混合物(98/2以體積計）洗提而純化。得到呈 無色油之600毫克3-苯曱氡基-4-(4-三氟曱氡基笨基 六氫吼啶小基乙基）_1Η·吡唑。質譜（CI): m/z 446 ([M+H]+)(基線峰）。 3-本曱氧基-4-(4-三氟甲氧基苯基)_ΐΗ-吡嗤可以下列方 式製備：
將1.07公克1-(曱笨_4·磺醯基)_3_苯曱氧基-4-(4-三氟曱 20氧基笨基)-1H-吡唑、5 cm3的1N正四丁基氟化銨於四氫呋 喃之溶液及50 cm3四氫呋喃在溶劑回流下加熱攪拌15小 時。使反應介質冷卻至約2〇。(：的溫度且置於3〇〇 cm3乙酸 乙酯及100 cm3水中。有機相藉由沉澱分離’於無水硫酸 鎮上乾燥、過渡且在減壓(2 kPa)下濃縮至乾。所得殘留物 154 1343811 係於FC50SI-HP矽匣上、以二氣甲烷洗提而純化。得到呈 粉末之560毫克3-苯曱氧基-4-(4-三氟曱氧基苯基)-1Η-吡 唑。質譜(El): m/z 334 (M+·)，m/z 91 (基線峰）。 3-笨曱氧基-1-(曱苯-4-磺醯基)-4-(4-三氟甲氧基苯基)-5 1H-吡唑可以下列方式製備： 將2.04公克4-三氟甲氧基苯基硼酸、4.96 cm3的2N碳酸 鉀水溶液及496毫克四（三苯基膦）鈀加入於三頸燒瓶内1.5 公克3-笨甲氧基-4-碘-1-(曱苯-4-磺醯基)-1Η-吡唑於40 cm3甲苯及乙醇的混合物(4/1以體積計）之溶液中。將含有 10 反應介質之三頸燒瓶置於預熱至約120oC之水浴中；攪拌 在此溫度持續90分鐘。然後將混合物冷卻至約2〇°C的溫度 且於supercel上過濾。使濾液置於3〇〇 cm3乙酸乙酯及1〇〇 cm3水中。藉由沉澱分離有機相且在減壓(2 kPa)下濃縮至 乾。所得殘留物係於FC50SI-HP矽匣上、以環己烷及乙酸 15乙酯的混合物(90/10以體積計）洗提而純化。得到呈黃色粉 末之1.07公克3-笨曱氧基-1·(甲苯·4·磺醯基)·4-(4_三氟甲 氧基苯基）-1Η-吡唑。質譜(CI): m/z 489 ([M+H]+)，m/z 335 (基線峰）。 9 3-笨甲氧基-4_峨小（曱苯_4-石夤醯基)比嗤可以下列 20 方式製備： 將於110〇«13二甲基甲胺之5公克3_笨曱氧基_4_(4_碘笨 基)-1Η-吡唑在攪拌於惰氣下冷卻至約_5〇c的溫度。逐部 分加入587毫克氯化鈉(75%於液態凡士林），且使混合物回 復至約肩的溫度。織加人4 4公克對曱笨顧基氣且 155 1343811 使揽拌維持在此溫度15小時。將反應介質置於3〇〇⑽3冰 水，500 cm3乙酸乙酯中。使有機相藉由沉澱分離，以3〇〇 cm水及300 cm3飽和氣化鈉水溶液洗滌，使其餘無水硫酸 鎂上乾燥、過濾且在減壓(2 kPa)下濃縮至乾。使殘留物由 5二異丙基射結晶，得到呈粉末之7.24公克3-苯甲氧基-4-碘-1-(曱苯_4_磺醯基)·1Η_吡唑。質譜(EI): m/z 454 (M+)， m/z 299，m/z91 (基線峰）β ， 3-苯甲氧基-4-碘-1Η-吡唑可以下列方式製備： 將〇,32公克3-本甲氧基_1{|_吡吐e、〇 3公克乙酸納及 ίο 〇‘65公克碘於50 cm3氣仿之懸浮液在周圍溫度下攪拌^小 時。然後將50 cm3的0.5N硫代硫酸鈉溶液加入混合物中， 2被攪拌直到觀察到脫色為止，且藉由沉澱分離。水相再 次以25 cm3氣仿萃取，將收集的有機相於硫酸鎂上乾燥、 過濾且在減壓(3 kPa)下濃縮。所得殘留物藉由層析於石夕膠 15上、以環己烷及乙酸乙酯的混合物(80/20以體積計）洗提而 ’、’屯化在減壓下/辰縮部分後，得到無色油’其快速結晶且 提供呈白色固體之0‘4公克3_笨曱氧基冬蛾其 · 具有Rf值為0.6 [環己烷及乙酸乙酯之混合物(5〇/5〇以體積 十）夕勝平板60 F254參考號105719，Merck]。質譜(EJ). m/ζ 3〇〇 (M+ )(基線峰）。 . H NMR®|f(3〇〇 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 5.22 (s： 2H), ^7.30^7.50 (mt: 5H); 7.74 (s: 1H); ^ 12.20 i2>6〇 (寬的未分辨出之峰：1H)。 . 4^139 156 1343811 4-笨基-1-(2-六氫吡啶_丨_基丙基卜丨沁吡唑冬醇二氳氣 酸鹽 將2 cm3的4N氫氯酸於二今烷之溶液在約2〇〇c的溫度下 加入150毫克1-{2-[3-(環己_2_烯基氧基)_4_苯基吡唑-卜 5基]-1_甲基乙基}六氫吡啶於5 Cm3無水甲醇之混合物中。 使反應介質於此溫度下攪拌20小時，在減壓(2 kPa)下濃縮 至乾，且置於20 cm3二氣曱烷中。使溶液在減壓(2 kPa)下 濃縮至乾，以20 cm3的二異丙基醚沉澱殘留物，得到呈黃 色固體之110毫克4-苯基-1-(2-六氫吡啶-1-基丙基)_1H-吡 ίο 峻-3-醇二氫氣酸鹽。 IR光譜(KBr): 3431; 2949; 2651; 2521; 1606; 1580; 1527; 1451; 1175; 1121; 1012; 765; 698及672 cm·1。 !Η NMR圖譜(300 MHz，（CD3)2SO d6, δ in ppm): 1.24 (d, J = 6·5 Hz: 3H); 1.44 (mt: 1H);由 1.65 至 1.95 (mt: 5H); 15 2.95 (11^:11^);3.10(11^:111);由3.35至3.55(111忙211);3.71 (mt: 1H); 4.21 (dd，J = 14.5及7.5 Hz: 1H); 4.43 (dd，J = 14.5及5.5 Hz·· 1H); 7.15 (寬t，J = 7.5 Hz: 1H); 7.34 (寬t, J = 7.5 Hz: 2H); 7.66 (寬d，J = 7.5 Hz: 2H); 8.01 (s: 1H); 9.51 (未分辨出之峰：1H); 10.51 (s·· 1H)。 2〇 l-{2-[3-(環己-2-烯基氧基)-4·苯基吡唑-1-基]甲基乙 基}六氫吡啶可以下列方式製備： 將0.5公克曱烷磺酸2-[3-(環己-2-烯基氧基)-4-苯基吡 唑-1-基]-1-曱基乙酯、0.4 cm3六氫吡啶及1.0公克碳酸钟 於20 cm3二曱基甲醯胺之混合物在攪拌下於約80°C的溫度 157 1343811 加熱6小時且在約2〇。(：的溫度15小時。使反應介質置於loo cm3水及100 cm3乙酸乙酯中，藉由沉澱分離有機相，以 100 cm3水及1〇〇 cm3飽和氯化鈉水溶液洗滌2次，使其餘 無水硫酸鎂上乾燥、過濾且在減壓(2 kPa)下濃縮至乾。殘 5留物在氮氣壓50 kPa下藉由層析於矽膠管柱(顆粒大小20_ 45 μ ;直徑2 cm ;高度40 cm)、以環己烷及乙酸乙酯的混 合物(80/20以體積計)洗提而純化。在減壓(2 kPa)下濃縮部 分後’得到呈黃色油之150毫克1-{2-[3-(環己_2_烯基氧 基)-4-笨基吼基]·ι_曱基乙基丨六氫吼咬。質譜 ίο m/z 365 (M+·)，m/z 112 (基線峰）。 甲烷磺酸2-[3-(環己-2-烯基氧基)-4-苯基吡唑小基]小 甲基乙酯可以下列方式製備： 將1 cm3曱烧績酿基氣及2.59 cm3三乙基胺在約2〇oc的 溫度下加入550毫克1-[3-(環己-2-稀基氧基)-4-笨基吼唾 is基]丙-2-酵於30 cm —氯曱炫之撥摔溶液中。使反應介質 在約20°C的溫度下攪拌7小時，且置於5〇 cm3蒸餾水及5〇 cm3乙酸乙醋中。將有機相藉由沉激分離，使其於無水硫 酸鎂上乾燥、過濾且在減壓(2 kPa)下濃縮至乾。殘留物係 藉由層析於氮氣壓50 kPa於矽膠管柱上（顆粒大小2〇·45 20 μ ;直徑4 cm ;高度60 cm)、以環己烷及乙酸乙酯之混合 物(80/20以體積計）洗提而純化。在減壓(2 kPa)下濃縮部分 後’得到呈無色油之300毫克甲烷磺酸2_[3_(環己_2-烯基 氡基M-苯基α比《坐-1-基]-卜甲基乙基酯。質譜(EI): m/z 376 (M+·)，m/z 296 (基線峰）。 158 1343811 1·[3-(環己-2-烯基氧基)-4-笨基吡唑-1-基]丙醇可以 下製備： 將2.4公克3-(環己—2-烯基氧基)-4-苯基-1H-吡唑在惰性 大氣及攪掉下溶於25 cm3無水二曱基曱酿胺中。將2,24公 5克第二丁氧化鉀、接著0.7 cm3甲基環氧乙烧在約2〇。(：的 溫度下加入。使反應介質在約6〇。(：的溫度下加熱1小時， 然後加入額外之0.7 c m3甲基環氧乙烷且使混合物在約 60oC的溫度下加熱1小時。使混合物冷卻至約2〇c>c的溫度 且置於200 cm3水及200 cm3乙酸乙酯中。有機相係藉由沉 ίο澱分離、以cm3水及200 cm3飽和氣化鈉水溶液洗/滌三 次，於無水硫酸鎂上乾燥、過濾且在減壓(2 kPa)下濃縮至 乾。殘留物係藉由層析於氮氣壓5〇 kPa下於矽膠管柱上(顆 粒大小20-45 μ ;直徑4 cm ;高度50 cm)、以環己院及乙 酸乙酯之混合物(80/20以體積計)純化。在減壓(2 kPa)下濃 is縮部分後’得到呈無色油之450毫克1-[3-(環己-2-烯基氧 基)-4_苯基吡嗤-1-基]丙·2_醇。質譜(Ei): m/z 298 (M+·)， m/z 218, m/z 173 (基線峰）。 實例4〇 3-(4-苯基t坐-1-基甲基)·；[_氮雜_雙環[2 2 2]辛烷二氫 20氯酸鹽 將0.4公克3-(吼唑-1-基甲基)小氮雜雙環[2 2 2]辛烷於5 cm3二曱基曱醯胺之溶液加入〇.4公克氫化納(75%於液態凡 士林)及10 cm3二甲基曱醯胺之混合物中。使反應介質在約 50°C的溫度加熱1小時，且接著將溶液冷卻至約2〇。(：的溫 159 1343811 度。緩慢加入1.75公克3·氣甲基奎寧環(quinuclidine)，且 將反應介質在約50〇c下加熱16小時且接著冷卻至約2〇〇c 之溫度。使混合物置於1〇〇 cm3水及1〇〇 cm3乙酸乙酯中， 有機相藉由沉澱分哩，以100 cm3水及1〇〇 cm3飽和氣化鈉 5水》谷液洗滌2次，且接著在減壓(2 kPa)下濃縮至乾。殘留 物係在氮氣壓50 kPa下藉由層析於鋁CTB1(直徑3 cm :高 度40 cm)管柱上、以乙酸乙酯接著以乙酸乙酯及甲醇的混 合物(98/2、95/5、接著90/10以體積計）洗提而純化，收集 60 cm3部分。部分14至2〇係在減壓下濃縮，所得殘留物係 10在氮氣壓(5〇 kPa)下藉由層析於鋁CTB1 (直徑3 cm ;高度 40 cm)管柱上、以乙酸乙酯且接著以乙酸乙酯及甲醇的= 合物(98/2、95/5、接著90/10，以體積計）洗提而第二次純 化，收集60 cm3部分。在減壓下濃縮部分14至2〇，得到 150石克3-(4-本基吼哇-1_基曱基)_卜氮雜雙環[2 2 2]辛 I5烷。以1.2 cm3之於異丙基醚及5 cm3乙醇之4 7N氫氣酸溶 液製備二氫氣酸鹽，得到23〇毫克3-(4-苯基吡唑_1_基_曱 基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷二氫氣酸鹽。 土 鳙 4 NMR圖譜(3〇〇 MHz，（CD3)2SO d6, δ in ppm):由 i 65至 1^95 (mt: 4H);*2.00^2.15 (mt: 1H)； 2.62 (mt: 1H)； 2.97 2〇 (%dd, J = 13^7 Hz: 1H);^3.10^3.40 (mt: 5H); 4.25 (dd J = 13及8 Hz: 1H); 4,32 (dd，J = 13及8 Hz: 1H); 7,21 (寬t’
J = 7.5 Hz: 1H); 7.38 (t, J = 7.5 Hz: 2H); 7.59 (£d, J J 7.5 Hz: 2H); 7.94 (s: 1H); 8.25 (S: 1H); 10.44 (未分辨出之 160 13438li 峰：1H)。質譜(El): m/z 267 (Μ+·)(基線峰)，m/z 183, m/z 123 〇 4-苯基-1H-吡唑可以下列方式製備： 將1.044公克4-笨基-1-(甲苯-4-確醯基)_ih-吡唑、7 cm3 5之於四氫呋喃的1N正四丁基氟化銨溶液及35 cm3四氫呋喃 在約70。(：的溫度加熱6小時。將額外3.5 cm3之於四氫吱喃 的1N正丁基氟化銨溶液加入且在此溫度持續加熱15小時。 使反應介質冷卻至約20。〇的溫度，在減壓(2 kPa)下濃縮至 乾且接著置於100 cm3乙酸乙酯及1〇〇 cin3水中。有機相藉 1〇由沉澱分離，以100 cm3水及1〇〇 cm3飽和氣化鈉水溶液洗 滌，在無水硫酸鎂上乾燥、過濾且在減壓(2kPa)下蒸發至 乾。將所得殘留物置於20 cm3二氣甲烷中，將沉澱物濾出 且乾燥’得到呈白色粉末之〇.4公克4-苯基·1Η·Π比唑。質譜 (El): m/z 144 (Μ+ )(基線峰）。 15 4-本基-1-(甲苯-4-確酿基）_ΐΗ-α比嗤可以下列方式製 備： 將11.72公克苯基硼酸在惰氣下加入87公克4碘_丨（甲 苯-4-磺醯基)-m-吡唑於200 cm3的丨，2_二甲氧基乙烷之攪 拌溶液中。使反應介質加熱至且接著加入20.63公克 2〇磨細的三鹽基磷酸鉀及2.18公克雙（三苯基膦）氯化鈀；將 混合物在溶劑回流下加熱3小時，且接著冷卻至約2〇〇c的 溫度，並於supercel上過濾。使濾液置於25〇⑽3乙酸乙酯 中且以100 cm3水及100 cm3飽和氣化鋼水溶液洗次。 有機相藉由沉澱分離，乾燥於無水硫酸鎂上、過濾且於減 161 1343811 壓(2 kPa)下濃縮至乾。殘留物係在減壓5〇㈣下藉由層 析於石夕膠管柱(顆粒大小20-45 μ ;直徑6 Cm ;高度45 cm) 上、以環己烷及乙酸乙酯的混合物(7〇/3〇以體積計）洗滌而 純化，收集20 cm3部分。使部分6至12於減壓下濃縮，得 5到呈白色結晶之4.04公克扣苯基-1-(甲苯-4-確醯基)-lH-吡 吐。質譜(El): m/z 298 (M+.)(基線峰)，m/z 234, m/z 9卜
The 4-碘-1-(甲笨_4-磺醯基)_ιΗ_吡唑可以下列方式製 備： 將10公克4-蛾-1H-吼》坐於300 cm3二甲基曱醯胺之搜拌 ίο溶液在惰氣下冷卻至約-3°C的溫度。將1.8公克氫化鈉 (75%於液恕凡士林）於5分鐘内加入且使溫度回復至約 20°C。然後加入13.9公克對甲笨績醯基氣且在此溫度下搜 拌維持3小時。將反應介質置於1〇〇公訥冰、及接著7〇〇 cm3水及700 cm3乙酸乙酯中。有機相藉由沉澱分離，以 15 30〇 cm3水洗滌9次且以100 cm3氣化鈉水溶液洗滌2次，使 其於無水硫酸鎂上乾燥、過濾且在減壓(2 kPa)下濃縮。使 殘留物自1000 cm3二異丙基醚再結晶，得到呈白色結晶之 10.9公克4-換小（甲苯-4-磺醯基)-1Η-吡唾。質譜(El): m/z 348 (M+ )，m/z 284, m/z 91 (基線峰）。 2〇 實例41 4-(5-氣π塞吩-2-基)-1-(2-六氮°比咬-1·基乙基比嗤· 3_醇氫氣酸鹽 此產物係根據製備4·(4-三氟曱氧基笨基)-1-(2-六氫吡 咬-1-基乙基)-1Η-β比峻-3-醇所述程序製備，其使用4〇〇毫 162 1343811 克3-笨甲氧基冬(5_氣嗟吩_2•基)·吵六氨〇比咬小基乙 基)-1H-吡唑、3.3 cm3的12N清氣酸及3 3啦3乙醇。將介 ^置於二異丙細中且在燒結雜上過濾。使濾液由乙醇 中沉澱，得到呈粉末之160毫克預期的產物。 5 10 咕N峨圖譜(300 MHz，（0^0牴s &聊)由】25至 1.50 ㈣：1Η);由 L60至L90 (mt: 5H);由2 8〇至3 〇〇 (未分 辨出之峰·· 2H)如.35至3.5()(耻4H);樓（寬t，卜6 5 Hz： 2H); 7.00 (d, J = 5.5 Hz： 1H)； 7.03 (d, J = 5.5 Hz: 1H); 7.97 (S:即；由10.00至1〇.3〇 (未分辨出之峰ih) 10.78 (寬 s: IH)。質譜(CI): m/z 312 ([M+H]+)(基線峰）。 3_苯甲氧基l(5-氣噻吩_2_基氫吡咬小基乙 基)-1Η-吡唑可以下列方式製備： ^物係根據製備3_苯甲氧基-4-(4-三氟甲氧基苯基)小 (2-八氫吡啶_1_基乙基)_1H_吡唑所述程序製備其使用 15 345毫克3~苯甲氧基-4-(5_氣嗔吩-2-基)-1H“比唾、1〇〇毫克 ^化納(75%於液態凡士林）、305毫克Η2-氣乙基)六氫吼 定及10 Cm無水二曱基曱醯胺。在FC50SI-HP石夕匣上、以 二氣甲敍甲醇的混合物(95/5讀積計）純化，得到呈橘 色油之400毫克所預期的產物。質譜（Cl): m/z 402 20 ([M+H]+)(基線峰）。 本甲氧基-4·(5-氯嗔吩_2·基)唾可以下列方式製 備： 此產物係根據製備3·苯曱氧基-4普三氟曱氧基苯基)-比唾所述程序製備，其使用740毫克3_笨曱氧基邻_ 163 1343811 氣噻吩-2-基)小（甲苯_4·績醯基比唑、3 8咖3 氫呋喃的IN正丁基氟化銨溶液及38 cm3四氫，於四 FC5〇SI-HP雜上、以：氯曱敍甲醇的混合物(咖^ 積計）純化後，得到呈淡褐色粉末之345毫克_ — 5 質譜(El): m/z 290 (M+.)，m/z 91 (基線峰）。 3-苯甲氧基邻-氣嗔吩_2_基H•(甲苯_4•績酿 吡唑可以下列方式製備： ㈣9毫克2-漠-5-氣嗔吩、32.5毫克三（三吱味基)鱗及 34.7毫克二（二笨亞甲基丙酮)二鈀在攪拌及惰氣下加入1 8 ίο公克3-笨甲氧基-1·(甲苯_4_項醯基)_4-三丁基錫燒基（_ staimanyl)-lH-吡唑於20 cm3二吟烷之溶液中。使ϋ介 質在約100°C的溫度加熱15小時，然後使混合物冷卻至約 20°C的溫度，且於superce丨上過濾。將濾液在減壓(2 kpa) 下濃縮至乾，且置於壞己烧中；將不溶性物質在燒結玻璃 is上濾出，且使濾液於減壓下濃縮至乾(2 kPa);得到殘留物 係於FC50SI-HP矽匣上、以環己烷及乙酸乙酯的混合物 (90/10以體積計）洗提而純化。得到呈黃色粉末之2〇〇毫克 3-苯甲氧基-4-(5-氣噻吩-2-基)-1·(甲苯冰磺醯基 唑。質譜(El): m/z 444 (M+.)，m/z 289及m/z 91 (基線峰）。 20 本甲軋基_1-(甲苯-4-績醯基)-4-三丁基錫烷>基_丨}^-0比 唑可以下列方式製備： 將325毫克三笨基膦、5.9 cm3的1，1，1，2,2,2-六丁基二錫 烷及141.3毫克二乙酸鈀在攪拌及惰氣下加入4.4公克3-苯 甲氧基-4-蛾-1-(甲苯-4-續醢基)-iH-吡唾於45 cm3二甲基 164 1343811
曱醯胺之溶液中。使反應介質在約8〇°c的溫度下加熱1小 時，然後使混合物冷卻至約20°C的溫度，並於SUpercel上 過滤。將滤液置於2〇〇 cm1 2水及100 cm1乙酸乙g旨中。有機 相藉由沉澱分離 '以1〇〇 cm1水洗滌3次，使其於無水硫酸 5鎂上乾燥、過濾且在減壓(2 kPa)下濃縮至乾》殘留物^在 氮氣壓50 kPa下藉由層析於矽膠管柱(顆粒大小2〇_45卩. 直徑2 cm ;高度40 cm)、以環己烷及乙酸乙酯的混合物 (95/5以體積計）洗提而純化。得到呈黃色油之屯5公克3笨 曱氧基-1-(曱苯-4-磺醯基)-4-三丁基錫烷基_1Η^比唑。^ ίο 譜(El): m/z 618 (M+.)，m/z 561 (基線峰）。 實例42
曱氧基笨基)-1-(2_六氫吼咬小基乙基)_1H 醇氫氣酸鹽 ^ - 15
此產物係根據製備4_(4_三氟曱氧基笨基)_ 六氩吡 啶-1-基乙基)-1Η-吡唑_3_醇所述程序製備，其使用7^一 克3-苯曱氧基冰(3_曱氧基苯基>H2•六氫吼咬+基乙， 1H斗坐、6.5 cm3的⑽清氯酸及6 5咖3乙醇。^ ^ _ 減壓(2 kPa)下濃縮至乾；殘留物係由乙醇中沉殿 = 粉末之232毫克預期的產物。 仵到呈
H NMR®lt(3〇〇 MHz> (Cd3)2SO d6, δ in ppm)：^! 2, 1.50 (未分辨出之峰：1H);由丨⑹至！ 9〇㈣5H · I 165 20 1 .〇3 (未分辨出之峰：2H);由3.35至3.55 (未分辨出之 2 4H); 3.78 (s: 3H)； 4.38 (mt: 2H); 6.72 (ddd, J = 7-6^3 3 1H);由 7.15 至 7,3〇 ⑽：3H); 8 〇5 (s: m);由㈣至⑺ 1343811 =未分辨出之峰：1H); _ (未分辨出 。 谱㈤:^^(…，，議…基線峰）。 、 美）ιΠ，基_4仆甲氧基苯基)]·(2-六氫料小基乙 基)-1Η-吡唑可以下列方式製備： 5 5物^根據製備3·苯甲氧基_4_(4·三氟甲氧基苯基)小 /、虱吡》疋·1·基乙基)_1H_吡唑所述程 直 例毫紗苯甲氧基邻_甲氧基苯基)孤⑽、m毫克 風化納(75%於液態凡士林）、542毫克吵氣乙基)六氮〇比 啶及10 cm3無水二甲基甲醯胺。在FC5〇SI Hp_g上以 10 二
二氣甲烧及甲醇的混合物(98/2以體積計）洗提而純化，得 到呈無色油之760毫克預期的產物。質譜(EI): m/z 391 (M+ )，m/z 98 (基線峰）。 3-笨甲氧基-4-(3-甲氧基苯基)-iH-吼唾可以下列方式製 備： 15 此產物係根據製備3-苯曱氧基-4-(4-三氟甲氧基苯基)· 1H-吼唆所述程序製備，其使用132公克3_苯曱氧基_4_(% 甲氧基苯基)-1-(甲苯冬磺醯基)-1Η-吡唑、6.94 cm3之於 四氫吱喃的1N正丁基氟化錢溶液及80 cm3四氫咬喃。由一 乙醚中沉澱純化及在FC50SI-HP矽匣上以二氯甲烧及甲醇 2〇的混合物(95/5以體積計)洗提純化後，得到590亳克預期的 產物。質譜(El): m/z 280 (M+.)，m/z 91 (基線峰）。 3-笨曱氧基-4-(3-曱氧基苯基)-1-(甲笨-4-磺醯基 唑可以下列方式製備： 166 此產物係根據製備3-苯甲氧基-Η甲苯-4-磺醯基)-4-(4_ 二氟甲氧基苯基)-1Η-吡唑所述程序製備，其使用1.5公克 苯甲氧基-4-碘-1-(甲苯-4-磺醯基)-1Η-吡唑、1.5公克3-甲氧基笨基硼酸、496毫克四（三苯基膦)鈀及496 cm3之2Ν 5碳酸鉀水溶液於30 cm3甲苯及乙醇之混合物（4/1以體積 計）。在FC50SI-HP矽匣上、以環己烷及乙酸乙酯的混合物 (90/10以體積計)洗提而純化後’得到呈淡黃色結晶之113 公克預期的產物。質譜(El): m/z 434 (M+·)，m/z 279及m/z 91 (基線峰）。 10實例43 4-(2-甲氧基苯基)·ι_(2_六氫吡啶·ι_基乙基)_ιΗ-吡唑_3· 醇氫氣酸鹽 此產物係根據製備4-(4-三氟甲氧基苯基)六氫吡 啶-1-基乙基)-1Η-吡唑·3_醇所述程序製備，其使用45〇毫 15克3-笨甲氧基-4♦甲氧基笨基Η_(2·六氫吼…·基乙基)_ 1Η-吡唑、3.8 cm3的12Ν氫氣酸及3 8 cm3乙醇。使介質於 j壓(2 kPa)"]^辰縮至乾；殘留物係由乙腈中沉殿，得到呈 黃色粉末之380毫克預期的產物。 NMRlffOOO MHz> (C〇3)2S〇 ^ δ .n ppm)：^1 25^ 1-50 (mt： 1H);* 1.60^1.90 (mt： 5H); 2.94 (mt: 2H); ^ 3.30J.3.60 (mt： 4H)； 3.86 (s: 3H); 4.44 (t, J = 6.5 Hz: 2H)； 6.95二峰之雙雙峰，卜7 5及】Hz: 1H); 7 〇5 (寬d，卜7 5 Hz: 1H); 7.17 (三峰之雙雙峰，j = 7 如 5 Hz: ih); 7 9i (dd，J = 7,5及 1.5 Hz: 1H); 8.03 (s:吼由1〇.1〇至1〇.3〇 167 1343811 (未分辨出之峰：1Η);由1().2〇至10·45 (寬的未分辨出之峰: 1H). 質譜(Cl): m/z 302 ([M+H]+)(基線峰）。 3_苯甲氧基_4_(2·曱氧基苯基)-1-(2-六氫吡啶_丨-基乙 5基吡唑可以下列方式製備： 此產物係根據製備3-苯甲氧基·4_(4_=氟甲氧基苯基 (2-六氫吡啶-1-基乙基)·1Η_吡唑所述程序製備，其使用 382毫克3-苯曱氧基·4·(2_甲氧基苯基)養〇比0坐、ιι4毫克 氯化納(75%於液態凡士林）、351毫克j私氣乙基)六氣吼 1〇啶及11 cm3無水二曱基曱醯胺。在FC5〇SI_Hp矽匡上、以 了氣甲院及甲醇之混合物(95/5以體積計）洗提而純化後， 得到呈更色油之450毫克預期的產物。質譜(EI): m/z 391 (M+·)，m/z 98 (基線峰）。 3本甲氧基-4-(2-甲氧基苯基)_ΐΗ_η比哇可以下列方式製 15 備·· 此產物係根據製備3_苯甲氧基_4_(4三氟甲氧基苯基)_ 1Η-吡咕，所述程序製備，其使用720毫克3_苯甲氧基_4_(2_ 甲氧基苯基)小（甲笨·4·續醯基)_1H吡唾、3 5咖3之於四 胤吱喃的1N正丁基氟化銨及5〇 cm3四氫吱喃。在 2〇 HP矽匣上、以二氣曱烷及甲醇的混合物(95/5以體積計）洗 提而純化後’得到呈粉紅米黃色固體之382毫克 物。質譜⑽：m/z 280 (M+.)，m/z 91 (基線峰）。〜產 3-苯曱氧基-4>(2-甲氧基苯基)]_(曱笨冰確醯基ΗΗ4 唑可以下列方式製備： 168 此產物係根據製備3-苯曱氧基-1-(甲笨-4-磺醯基)-4-(4-三氟甲氧基笨基)-1Η-吡唑所述程序製備，其使用1公克3_ 本甲氧基·4-峨-1-(曱苯-4-續酿基)-1Η-η比唾、1公克2-甲氧 基苯基硼酸、330毫克四（三苯基膦)鈀、及3.3 cm3的2N碳 5 酸鉀水溶液於15 cm3甲苯及乙醇的混合物(4/1以體積計）。 在FC50SI-HP石夕匣上、以環己烧及乙酸乙酯之混合物 (80/20以體積計）洗提而純化後，得到呈米黃色粉末之72〇 毫克預期的產物。質譜(Cl): m/z 435 ([M+H]+)及m/z 281 (基線峰）。 ίο 實例4彳 4 (3-备基苯基)_ι_(2-六氫σ比咬-1-基乙基yH-tJ比唾-3-醇 氫氣酸鹽 將516毫克4-(3-甲氧基苯基)-1-(2-六氫吡啶小基乙基)_ 1Η-σ比唑-3-醇氫氣酸鹽於13 cm3二氣曱烷之攪拌溶液在惰 15氣下冷部至約的溫度。加入4.38 cm3三溴化硼且在約 2〇°C持續攪拌15小時。將溶液置於曱醇中且接著在減壓(2 kPa)下濃縮至乾。使殘留物置於20 cm3水及20 cm3二氯曱 炫·中’有機相藉由沉澱分離；以飽和碳酸氫鈉水溶液洗條 水相，直到得到pH值為8-8.4(pH測量計）且接著置於二氯 20甲燒中。有機相藉由沉澱分離，且在減壓(2 kPa)下濃縮至 乾。將得到的白色粉末置於0.4 cm3之12N氫氣酸及5 cm3 二今貌。將混合物攪拌10分鐘且接著在減壓(2 kPa)下濃縮 至乾’得到呈淡褐色固體粉末之198毫克4-(3-羥基笨基)_ 1-(2_六氫吡啶-1-基乙基)-1Η-吡唑-3-醇氫氣酸鹽。 169 1343811 4 丽R圖譜(300 MHz，（〇)似0 d6, δ in ppm):由】25至 1·50 (mt: 1H);由 1·60 至 1.90 (mt: 5H); 2 92 (mt: 2H);由 3.30_^3.50(mt:4H);4.38(t，J = 6.5Hz:2H).6 75 (td，J =8.5 Hz: 2H); 7.45 (寬d，J = 8·5 Hz: 2H); 7·85 (s: 1H);由 5 9.10至9.35(寬的未分辨出之峰：丨《);由1〇.〇〇至1〇2〇(未分 辨出之峰：1H);由10.15至10.30(未分辨出之峰：1H)。 質譜(El): m/z 287 (M+.)，m/z 98 (基線峰）。 實例46 4-(4-曱氧基笨基)-1-(2-六氫吡啶-丨·基乙基)_1H吡唑_3_ 10 醇二氫氣酸鹽 將7 cm3之1N氫氣酸二乙基趟加入640毫克卜{2-[3-苯甲氧基-4-(4-曱氧基苯基)吡唑基]乙基丨六氫吡啶於2〇 cm3乙醇之溶液中。在約zyc的溫度下攪拌3〇分鐘後， 使溶液在減壓(2.7 kPa)下蒸發至乾。將殘留物置於20 cm3 15乙醇中，且使所得溶液導入高壓蒸氣滅菌釜中，且加入87 毛克厌上把（1〇%) ’並接著置於氫氣下（8 bar)。在約3〇〇C 的溫度下攪拌8小時候，使反應介質於supercd上過濾且 將濾液蒸發。將二丙基醚加入殘留物中，得到一懸浮液， 其在溶劑回流下加熱且在熱條件下過濾。將所得固體在真 2〇空(2‘7 kPa)下乾燥，得到呈白色粉末之400亳克4_(4_甲 氧基笨基)-1-(2_六氫吡啶-1-基乙基)-1Η-吡唑-3-醇二氫氣 171 1343811 !h nmr圖譜(300 MHz，d6, δ in ppm):^a至 1.50 (mt: 1H);^ 1.60^1.90 (mt； 5H)； 2.94 (mt: 2H); ^ 3.30至3.55 (mt: 4H); 4.40 (t，J = 6,5 Hz: 2H); 6 % j '8-3及1.5此出)；由7.00至7，15(_:_;8〇6(3:1印； 5由9‘10至9,40 (寬的未分辨出之峰：1H);由9 9〇至】〇】〇 (未 ，辨出之峰：！H);由10.30至10.45(未分辨出之峰：1H)。質 譜(El): m/z 287 (M+.)，m/z 98 (基線峰）。 實例45 赢 4-(4-羥基苯基)-1-(2-六氫吡啶_丨_基乙基)_1H-吡唑_3醇 10 氫氣酸鹽 以1N氫氧化納水溶液使2〇〇毫克4·(4_曱氧基苯基)_H2_ 六氫吡啶-1-基乙基)-1Η-吡唑-3-醇氫氣酸鹽之pH值為7 (Lyphan紙）。以二氣甲烧萃取有機相且在減壓(2 kpa)下濃 縮至乾。將殘留物置於5 cm3二氣甲烷中，使攪拌溶液冷 15卻至約-78DC的溫度。加入1.7 cm3三漠化蝴且在約2〇〇c的 溫度持續攪拌15小時。將溶液置於2〇 cm3水及10 cm3二氯 暴 曱烷中。有機相藉由沉澱分離；以二氣甲烷及接著以飽和 碳酸氫鈉水溶液洗滌水相，直到得到pH值為8_8 4 (?{^測 量计）’並接著置於二氯甲烧中。有機相藉由沉艰分離， 2〇且在減壓(2 kPa)下濃縮至乾。將所得白色粉末置於300微 升的12N氫氣酸及5 cm3二嘮烷。使混合物攪拌10分鐘且在 減壓下濃縮至乾，得到呈淡褐色粉末之101毫克4_(4_羥基 笨基)-1-(2-六氫吡啶·ΐ_基乙基)_1H_吡唑_3_醇氫氣酸鹽。 170 1343811 IR 光譜(KBr): 3052; 2933; 2655; 2559; 1578; 1569; 1518; 1501; 1453; 1248; 1170; 1020; 837; 810; 652 及 528 cm- 1 〇 !H NMR 圖譜(300 MHz，（CD3)2SO d6, δ in ppm):由 1.30 5 至 1.50 (mt: 1H);由 1.60 至 1.90 (mt: 5H);由 2.80 至 3.05 (mt: 2H); 3.46 (mt: 4H); 3.76 (s: 3H); 4.37 (寬 t，J = 6 Hz: 2H); 6.93 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.57 (d, J = 8.5 Hz: 2H); 7.92 (寬s: 1H);由9.75至9.95 (寬的未分辨出之峰：ih); φ 10.32 (寬 s: 1Η)。 10 苯曱氧基·4-(4-曱氧基苯基)吡唑-1_基]乙基}六 氫吡啶可以下列方式製備： 將2公克4_曱氧基苯基硼酸、2.85公克磷酸鉀及750 毫克雙(三苯基膦）氣化鈀在氬氣下加入L2公克苯 甲氡基-4->臭吼唾_1_基）乙基]六氬11比咬於6〇()1113的1，2_二 15曱氧基乙烷之攪拌溶液中。在溶劑回流下加熱15小時 後，使反應介質於減壓(2.7 kPa)下蒸發。將乙酸乙酯及水 加入殘留物中，其於supercel上過濾。濾液係藉由沉澱分 離，且以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、及飽和氣化鈉水溶液 連續洗滌有機相；使其於硫酸鎂上乾燥、過濾且在減壓 20 (2.7 kPa)下蒸發。所得棕色油(3.6公克)係藉由急驟層析於 銘CTB1上在氬氣壓(5〇 kpa)下純化[洗提液：環己烧/乙酸 乙酯(90/10以體積計)]。在減壓(2 7 kpa)下濃縮部分後， 得到呈黃色油之700毫克1 _{2-[3-苯曱氧基_4_(4_曱氧基苯 基)〇比唾小基]乙基}六氫η比咬。 172 1343811 質譜(EI): m/z 391 (M+·)，m/z 280 [(Μ - C7H13N)+.]，m/z 111 (C7H13N+·)，m/z 98 (C6H12N+)，m/z 91 (C7H7+)。 實例47 4-(3 -氟本基)-1-(2-六氫吼咬-1_基乙基)_1只_0比嗅_3_醇二 5 氫氣酸鹽 將3.5 cm3之12N氫氣酸加入400毫克ι_{2·[3-苯甲氧 基_4-(3-氟苯基)咐唑-1-基]乙基}六氫吡啶於3 5 cm3乙醇 之攪拌溶液中。在溶劑回流下7小時、且在約2〇〇c的溫 度15小時後’使反應介質在減壓(2·7 kPa)下蒸發至乾。 10將殘留物在45°C於真空(2.7 kPa)下乾燥i小時，且於二 異丙基醚中艰磨’將形成的沉澱物過濾且在真空(2.7 kPa) 下乾燥’得到呈白色固體之350毫克4-(3-氟苯基)-1-(2-六 氫0比咬-1-基乙基)-111-〇比°坐-3-醇二氫氣酸鹽。 光譜(KBr): 2951; 2647; 2540; 1619; 1586; 1530; 1456; 15 1267; 1178; 882; 785; 687 及 523 cm.1 〇 4 NMR 圖譜（300 MHz，（CD3)2SO d6，加入數滴 CD3COOD d4,（ in ppm): 1.42 (mt: 1H);由 1.60 至 1.90 (mt: 5H); 2.95 (mt: 2H);由 3.40 至 3.55 (mt: 2H); 3.50 (t, J = 6.5 Hz: 2H); 4.39 (t, J = 6.5 Hz: 2H); 6.95 (tdd, J = 2〇 7.5-3 及 1 Hz: 1H);由 7.30 至 7.50 (mt: 3H); 8,09 (s: 1H)。 1-{2-[3·笨甲氧基-4-(3-氟苯基)吡唑-1-基]乙基}六氫吡 啶可以下列方式製備： 173 1343811 將1.15公克3-襄笨基獨酸、4.1 cm3之2N碳酸_水溶 液及475毫克四（三苯基膦)鈀在氬氣下加入i公克卜[2· (3-本曱氧基-4-溴吼嗤-1-基）乙基]六氫0比唆於2〇 cm3曱笨 及5 cm3乙醇之攪拌溶液中。在溶劑回流加熱3小時及在 5約20°C的溫度15小時後，將乙酸乙酯及水加入反應介質 中，其在supercel上過濾。使濾液藉由沉澱分離，且接著 以水及飽和氣化鈉水溶液連續洗滌2次；使其於硫酸鎂上 乾燥、過濾且在減壓(2.7 kPa)下蒸發。所得棕色油(2.i公 克)係藉由急驟層析於梦石上在氬氣壓（5〇 kpa)下純化[洗 1〇提液：乙酸乙酯]。在減壓下濃縮部分後，得到呈黃色油 之400毫克1-{2-[3-苯曱氧基-4·(3-氟苯基)吡唑_丨_基]乙基} 六氫吼咬。 IR 光譜(CC14): 2939; 2854; 2802; 1617; 1586; 1509; 1463; 1432; 1359; 1272; 1187; 1169; 1160; 1043; 883; 695 及 15 687 cnT1。 實例48 1 一(2-六氫吡啶-1-基乙基)-4-(3-三氟甲基苯基)_ih-吡唑- 3_醇二氫氣酸鹽 將5 cm3的12N氫氣酸加入470毫克1-{2-[3-苯曱氧 20基4 (3-二氟甲基苯基)ρ比π坐_1_基]乙基}六氮p比淀於5 cm3 乙醇之攪拌溶液中。在溶劑回流下加熱7小時、且接著在 約20。(：的溫度15小時後，使反應介質在減壓(2 7⑸旬下 濃縮至乾。將殘留物在45°C真空(2.7 kPa)下乾燥1小 時’且接著於二異丙基醚中碾磨。將形成的沉澱物過濾且 174 1343811 在真空(2.7 kPa)下乾燥，得到呈淡黃色固體之350毫克 1-(2-六氫吡啶-卜基乙基)-4-(3_三氟曱基苯基)-1Η-吡唑-3- 醇二氫氣酸鹽。 IR 光譜(KBr): 2955; 2629; 2533; 1619; 1533; 1325; 1188; 5 1170; 1117; 1076; 800; 696 及 688 cm·1。 W NMR 圖譜(300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1.40 (mt: 1H);由 1.60 至 1.90 (mt: 5H); 2.94 (mt: 2H);由 3.30 至 3.55 (mt: 4H); 4.43 (t，J = 6.5 Hz: 2H); 7.50 (寬 d，J = 7.5 Hz: 1H); 7,59 (t，J = 7.5 Hz: 1H); 7.95 (寬 d，J = 7,5 Hz: 10 1H); 8.01 (寬 s: 1H); 8.22 (s: 1H); 10.24 (未分辨出之峰： 1H);由10.60至10.90(寬的未分辨出之峰：1H)。 1-{2-[3-苯甲氧基-4-(3-三氟甲基苯基)〇比α坐_ι_基]乙基} 六氫吡啶可以下列方式製備： 將1.58公克3-三氟曱基苯基棚酸、4.1 cm3之2Ν碳酸 1S鉀水溶液及475毫克四（三苯基膦)鈀在氬氣下加入1公克 1-[2-(3-苯甲氧基-4-溴吼峻-1-基）乙基]六氫p比咬於2〇 cm3 甲苯及5 cm3乙醇之混合物中。在溶劑回流下加熱3小時 後，使反應介質在減壓(2.7 kPa)下蒸發。將乙酸乙酯及水 加入殘留物中，其在supercel上過濾。濾液藉由沉澱分 2〇離，且接著以水及飽和氯化鈉水溶液連續洗滌有機相2 次；使其於硫酸鎂上乾燥、過濾且在減壓(2.7 kPa)下蒸 發。所得棕色油(3公克)係藉由急驟層析於石夕石上在氬氣 壓（50 kPa)下純化[洗提液：乙酸乙g旨/甲醇(95/5以體積 計)]。在減壓(2,7 kPa)下濃縮部分後，得到置於乙酸乙酯 175 之殘留物。以炭黑處理溶液，使其過濾且在減壓(2 7 kb) 發，得到呈橘色油之47〇毫克卜{2_[3_苯甲氧基邻_ ，氟曱基苯基)吡唑·1_基]乙基}六氫吡啶。 H NMR 光譜(3〇〇 MHz，（CD3)2SO <16, δ in ppm):由 13〇 至1.S5 (mt: 6H); 2.40 (未分辨出之峰：4H); 2 7〇 (未分辨 出之峰：2H); 410 (未分辨出之峰：2H); 5.34 (s: 2H);由 7·30 A 7.55 (mt: 6H); 7.58 (t, J = 7.5 Hz: 1H); 7.92 (% d, J - 7.5 Hz: 1H); 8.03 (寬 s: ih); 8,25 (s: 1H)。 實例49 1-(2-六氫。比咬-l-基乙基)_4•吼啶·3-基_1H•吼唑_3•醇二 氫氣酸鹽 將7 cm3之12N氫氣酸加入720毫克3·[3·苯甲氧基小 (2-六氫吡啶-1-基乙基>1Η_吡唑_4基]吡啶於7 cm3乙醇之 攪拌溶液中。在溶劑回流下7小時、且接著在約2〇°c的 溫度後，將反應介質在減壓(2.7 kPa)下蒸發至乾，將殘留 物置於乙醇中，且接著使混合物在真空(2 7 kPa)下蒸發至 乾，此操作重複兩次，且接著將固體在真空（27 kPa)於 45°C下乾燥1小時，且於丙酮中碾磨。將形成的沉殿物 濾出且在減壓(2,7 kPa)下乾燥，得到呈白色固體之19〇毫 克1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)_4_吡啶基-1H-吡唑-3-醇二 氫氣酸鹽。 IR 光譜(KBr): 2970; 2434; 2931; 1601; 1551; 1460; 1307; 1178; 825; 691 及 624 cm·1 〇 1343811 NMR ® tt(300 MHz, (CD3)2S〇 d6, δ in ppm)： 1.40 (mt 1H);由 1.60 至 ι·9〇 (mt: 5H); 2 94 (mt: 3H);由 3 25 至 3-65 (mt: 3H); 4.50 (t, J = 6.5 Hz: 2H); 7.88 (¾ dd, J = 8 and 5 Hz: 1H); 8.39 (s: 1H); 8.55 (t d, J = 8 Hz: 1H)； 5 8.60 (寬 d, J = 5 Hz: m); 9,〇2 (寬 d，J = 15 Hz: 1H)’; 10.60(未分辨出之峰：1H); 112〇(未分辨出之峰：ih)。， 3_[3-苯甲氧基-1-(2_六氫吡啶-1-基乙基）-1Η-吡唑-4-基]吡啶可以下列方式製備： 將580毫克3-三乙基甲硼烷基吡啶、於2〇 cm3水之 ίο 690毫克碳酸鈉、及390毫克四（三苯基膦)鈀加入95〇毫 克/42-(3-笨甲氡基_4_溴吡唑_〗_基）乙基]六氫吡啶於1〇〇 cm3二哼烷之攪拌溶液中且在氬氣下。在溶劑回流下加熱 3小時後，使反應介質冷卻至約2〇〇c的溫度，加入乙酸 乙酯及水，且使混合物在superce丨上過濾。濾液係藉由沉 澱分離，且接著以水及飽和氣化鈉水溶液洗滌；使其於硫 酸錢上乾燥、過纽在減壓(2 7 kpa)下蒸發。所得掠色油 (2公克)係藉由急驟層析於鋁CTB1上在氬氣壓(5〇 kpa)下 純化[洗提液：環己烷/乙酸乙酯(97/3以體積計）、接著乙 酸乙酯]。在減壓(2.7 kPa)下濃縮部分後，得到殘留物，其 20藉由急驟層析於矽石上在氬氣壓(50 kPa)下純化[洗提液： 乙酸乙酯/甲醇(90/10以體積計)]。在減壓(2.7 kPa)下濃縮 部分後，得到呈黃色油之22〇毫克3·[3_苯甲氧基-丨-^·六 氫批咬-1-基乙基)·1Η^β坐基]吡咬。 177 1343811 IR 光譜(CC14): 2940; 2854; 2801; 1599; 1575; 1505; 1453; 1362; 1167; 1020; 708 及 702 cm·1。 管例50 4-(4-鼠本基)-1-(2-六氮σ比咬-1-基乙基)-1Η-η比唾-3-醇二 5 氫氯酸鹽 將3.5 cm3之ΠΝ氫氣酸加入470毫克l-{2-[3-笨甲氧 基-4-(4-氣苯基)吡坐-1-基]乙基}六氫σ比咬於3.5 cm3乙醇 之攪拌溶液中。在溶劑回流下7小時、且在約2〇。(：的溫 度15小時後’將反應混合物在減壓（2 7 kPa)下蒸發至 10乾。使殘留物於真空(2.7 kPa)於45。(：下乾燥，且接著於 一異丙基趟中礙磨。將形成的沉澱物過渡且在真空(2 7 kPa)下乾燥’得到呈白色固體之430毫克4-(4-氣笨基 (2·六氫吡啶-1-基乙基)_ih-吡唑-3-醇二氫氣酸鹽。 IR 光譜(KBr): 2952; 2640; 2534; 1607; 1578; 1552; 1521， 15 1455; 1191; 1093; 1011; 830; 818 及 516 cm·1。 ’ 4 NMR 圖譜(3〇〇 MHz，（CD3)2SO d6, δ in ppm): 139 (mt. 旧);由 ΐ·6〇 至 1.85 (mt: 5H); 2.92 (mt: 2H);由 3.35 至 3.45 (mt 2H); 3.46 (寬 t，J = 6.5 Hz: 2H); 4.42 (t，J = 6 5 Ηζ· 2H)； 7.39 (dmt, J = 8.5 Hz: 2H); 7.67 (dmt, J = 8.5 Hz: 20 2H); 8.08 (s: 1H); 10.39 (未分辨出之峰·· 1H)。 苯曱氧基_4_(4_氣苯基)吡唑q —基]乙基}六氫吡 啶可以下列方式製備·· ，440毫克3_苯曱氧基·4_(4_氯笨基)_1H吡唑於 cm3二甲基甲醯胺之溶液在氬氣及攪拌下加入132毫克氫 178 1343811 化鈉(75%於液態凡士林)於15 cm3二曱基曱醯胺之懸浮液 中。在50°C加熱30分鐘後，使混合物在約2〇0(：的溫度 攪拌30分鐘，且接著加入400毫克氣乙基)六氫吡= 氫氣酸鹽。使反應介質在約20°C的溫度攪拌15小時，且 5接著倒入水中。以乙酸乙酯萃取水相二次，收集有機相， 以水及飽和氣化鈉水溶液連續洗滌，使其於硫酸鎂上乾 燥、過濾且在減壓(2.7 kPa)下蒸發，得到淡黃色油，其係 藉由急驟層析於鋁CTB1上在氬氣壓(50 kPa)下純化提 籲 液：環己烷/乙酸乙酯(95/5、接著90/10，以體積計)]。在 10減壓下浪縮部分後，得到呈淡黃色油之470毫克 苯甲氧基-4-(4-氣苯基)吡唑_ι_基]乙基丨六氫吡啶。 IR 光譜(CC14): 2938; 1574; 1509; 1482; 1452; 1358; 1171; 1094; 1037; 1014; 834; 695 及 511 cm-i。 3-笨甲氧基-4-(4-氣苯基)-1Η-吡唾可以下列方式製備： 15 將2 cm3之於四氫呋喃的1N四丁基氟化銨溶液在氬氣 下加入800毫克3_苯甲氧基_4_(4_氣苯基)_丨_(甲苯_4磺醯 鲁 基)-1Η-吡唑於2〇cm3四氫呋喃之攪拌溶液中。在溶劑回 仙·下加熱2小時後，將0 5 cm3之於四氫呋喃的1N四丁基 氟化銨溶液加入反應介質中，其在6〇〇c維持15小時。將 額外0.5 cm3之於四氫呋喃的1N四丁基氟化銨溶液加入 溶液中’其在溶劑回流下加熱額外2小時。然後使反應介 質冷卻至約20〇C的溫度且在減麼(2.7 kPa)下蒸發。將乙 酸乙醋加入殘留物中，且以水及飽和氣化納水溶液連續洗 務有機相兩次；使其於硫酸鎖上乾燥、過濾且在減麼(2 7 179 λ 1343811 kPa)下蒸發。所得黃色固體係藉由急驟層析於矽石上在氬 氣壓(50kPa)下純化[洗提液：環己烧/乙酸乙醋(8〇/2〇以體 積計）、接著乙酸乙酯]。在減壓(2.7 kPa)下濃縮部分後， 得到呈白色固體之440毫克3-苯甲氧基-4-(4-氣苯基)_1H-5 11比唑。質譜(El): m/z 284 (M+.)，m/z 206 [(Μ - C6H6)+·]， m/z 91 (C7H7 V ’ 3- 苯曱氧基-4-(4-氣苯基)-1-(甲苯-4-磺醯基)_1H_吡唑可 以下列方式製備： 將1.15公克4-氣苯基棚酸、3.6 cm3之2N碳酸鉀水溶 ίο液及360毫克四(三苯基膦)鈀在氬氣下加入1丨公克3_笨 甲氧基-4-峨-1-(甲苯-4-磺醯基)-lH-吡唑於已加入5 cm3乙 醇的20 cm3甲苯之攪拌溶液中。在溶劑回流下加熱15小 時，使反應介質在減壓(2.7 kPa)下蒸發。將乙酸乙酯、水 及炭黑加入殘留物中’其在Supercel上過濾。將濾液藉由 15沉殿分離’且接著以水及飽和氣化納水溶液連續洗務有機 相兩次；使其於硫酸鎂上乾燥、過濾且在減壓(2 7 kPa)T 蒸發。所得棕色油(2.6公克)係藉由急驟層析於矽石上於氬 氣壓(50 kPa)下純化[洗提液··環己烷/乙酸乙酯(90/10以體 積計)]。在減壓(2.7 kPa)下濃縮部分後，得到呈橘色固體 20之800毫克3_苯甲氧基-4-(4-氣苯基)-1-(甲苯-4-磺醯基)-1H-吡唑。質譜(Cl): m/z 456 (MNH4+)，m/z 439 (MH+)。 實例51 4- (3-氣苯基)小(2-六氫吡啶小基乙基)_1H•吼唑士醇二 氫氣酸鹽 180 1343811 將5 cm3之12N氫氣酸加入550毫克l-{2-[3-苯曱氧 基-4-(3-氣苯基)n比坐-1-基]乙基}六氫β比咬於5 cm3乙醇之 攪拌溶液中。在溶劑回流下7小時、且接著在約20°C的 溫度15小時後，使反應介質在減壓（2.7 kPa)下蒸發至 5 乾，將殘留物於45°C真空下乾燥2小時，且接著在二異 丙基醚中礙磨。使形成的沉殿物過濾且在真空(2.7 kPa)下 乾燥，得到呈白色固體之460毫克4-(3-氣苯基)-1-(2-六氫 0比咬-1-基乙基)-1Η-Β比唾-3-醇二氮氣酸鹽。 IR 光譜(KBr): 2951; 2637; 2436; 1394; 1603; 1565; 1521; 10 1454; 1180; 778 及 689 cm·1。 H NMR 圖譜(300 MHz, (CD3)2SO d6，δ in ppm): 1.40 (mt: 1H);由 1.60 至 1.90 (mt: 5H); 2.95 (mt: 2H);由 3.35 至 3.55 (mt: 4H); 4.40 (t, J = 6.5 Hz: 2H); 7.20 (dmt, J = 8
Hz: 1H); 7.37 (t，J = 8 Hz: 1H); 7.62 (寬 d，J == 8 Hz: 1H); is 7.73 (t，J = 2 Hz: 1H); 8.14 (sMH); 9.90 (未分辨出之峰： 1H); 10.69 (未分辨出之峰：1H)。 l-{2-[3-苯甲氧基-4-(3-氯苯基)吡唑-1·基]_乙基丨六氫吡 啶可以下列方式製備： 將500毫克3-苯曱氧基-4-(3-氣笨基)-ΐΗ-吡唑於2〇 20 cm3二甲基曱醯胺之溶液在氬氣及攪拌下加入142亳克氫 化鈉(75%於液態凡士林)於15 cm3二甲基曱醯胺之懸浮液 中。在50°C加熱30分鐘後，使混合物在約2〇〇c的溫产 下攪拌30分鐘，且接著加入5〇〇毫克氣乙基)六氫吡 咬乳氣k鹽。使反應介質在約2〇〇C的溫度下授掉丨5】 181 1343811 時，且接著倒入水中。以乙酸乙酯萃取水相二次，收集有 機相，以水及飽和氣化鈉水溶液連續洗滌，使其於硫酸鎂 上乾燥、過濾且在減壓(2.7 kPa)下蒸發，以得到黃色油， 其藉由急驟層析於鋁CTB1上在氬氣壓(5〇 kPa)下純化[洗 5 &液·環己烧/乙酸乙醋(95/5以體積計)]。在減壓下濃縮 部分後，得到呈黃色油之550毫克1-{2-[3-苯曱氧基本(3-氣苯基)0比°坐-1-基]乙基}六氫〇比咬。 IR 光譜(0^14):2938;2853;1603;1574;1507;1452;1357· 1260; 1174; 1046; 997; 695 及 687 cm·1。 10 3-苯曱氧基-4-(3-氣苯基)-1Η_η比嗅可以下列方式製備： 將4.6 cm3之於四氫呋喃的1N四丁基氟化銨溶液在氬 氣下加入810毫克3-苯甲氧基-4-(3-氣苯基)-1-(甲苯_4_確 醯基)-1Η-吡唑於20 cm3四氫呋喃之攪拌溶液中。在溶劑 回流下加熱15小時後，使反應介質在減壓(2.7 kPa)下蒸 15發，且將乙酸乙酯加入殘留物中。以水及飽和氣化鈉水溶 液連續洗滌有機相兩次，使其於硫酸鎂上乾燥、過濾且在 減壓(2.7 kPa)下蒸發。所得油(0.7公克)係藉由急驟層析於 矽石上在氬氣壓(50 kPa)下純化[洗提液：環己烧/乙酸乙酯 (70/30以體積計)]。在減壓(2.7 kPa)下濃縮部分後，得到 20呈白色固體之500毫克3-苯曱氧基-4-(3-氣苯基)-1Η-吡 口坐〇 IR 光譜(KBr): 3148; 2957; 1601; 1505; 1446; 1422; 1355; 1237; 1229; 1046; 785; 729; 682 及 597 cm·1。 182 1343811 3- 本曱氧基-4-(3-氣本基)-i_(甲苯·4·確醯基)·ιη_ρ比峻可 以下列方式製備： 將1.03公克3-氣苯基硼酸、3.3 cm3之2Ν碳酸鉀水溶 液及380毫克四(三苯基膦)鈀在氬氣下加入i公克3苯甲 5氧基_4_碘(曱笨磺醯基)-1Η·吡唑於已加入5 cm3乙醇 的20 cm3曱笨之攪拌溶液中。在溶劑回流下加熱2 5小時 後，將反應介質在減麗(2.7 kPa)下蒸發。將乙酸乙酯、水 及炭黑加入殘留物中，其於supercel上過濾。將濾液藉由 沉澱分離，且接著以水及飽和氯化鈉水溶液連續洗滌有機 1〇相；使其於硫酸鎂上乾燥、過濾且在減壓（2 7 kPa)下蒸 發。所得橘色油(2公克)係藉由急驟層析於矽石上在氬氣 壓(50 kPa)下純化[洗提液：環己烧/乙酸乙g旨(97/3以體積 計)]。在減壓(2,7 kPa)下濃縮部分後，得到呈黃色固體之 810宅克3-苯甲氧基-4·(3-氯苯基)-1-(甲苯·4_續醯基)·ιη_ 15 口比〇坐〇 IR 光譜(KBr): 3098; 1604; 1508; 1372; 1357; 1189; 1180; 1094; 991; 790; 672; 586; 554 及 536 cm·1。 實例52 4- (2-氟苯基)-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)·1Η_吡唑士醇二 2〇 氫氣酸鹽： 將7 cm3之12Ν氫氣酸加入800毫克ι_{2-[3-苯子氧 基冰(2·氟苯基)吡°坐-1-基]乙基}六氫吼咬於1〇 cm3乙醇 之擾拌溶液中。在溶劑回流下7小時、且接著在約2〇〇c 的度15小時後’將反應介質在減壓(2.7 kPa)下蒸發至 183 1343811 乾。使粗物質置於乙醇中，且接著使混合物在減麼(2 7 kPa)下蒸發至乾；操作重複二次。使殘留物於二異丙細 中礙磨，且將形成之沉殿物滤出，並接著在熱條件下溶於 乙醇中。在溶液於冰浴中冷卻後，將已出現的結晶過濾且 5在真空(2.7 kPa)下乾燥，得到呈白色固體之47〇毫克扣 (2-氟苯基)-1-(2-六氫吡啶·丨_基乙基)·1Η_吡唑_3_醇二氫 酸鹽。 ‘、 IR 光譜(KBr): 2947; 2621; 2540; 1620; 1538; 1463; 1231; 1186; 1093; 970; 761 及 656 cm·1。 ’ ίο !H NMR ® tf(300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1.41 (mt: 1H);由 1.60 至 1.90 (mt: 5H); 2.94 (mt: 2H);由 3_35 至 3.55 (mt: 4H); 4.46 (寬 t，J = 6.5 Hz: 2H);由 7.15 至 7.3〇 (mt: 3H);由 7.90 至 8.05 (mt: 2H); 10.15 (未分辨出之峰. 1H); 10.65 (寬 s: 1H)。 ‘ 15丨气2]3·苯曱氧基氟苯基)吡唑-1-基]乙基丨六氮吼 啶可以下列方式製備： 將650毫克3-苯甲氧基-4-(2-氟笨基)_1H_吡唑於2〇 cm3二曱基曱醯胺之溶液在氬氣及攪拌下加入2〇〇亳克氣 化鈉(75%於液態凡士林)於1〇 cm3二曱基甲醯胺之懸浮液 20中。在50DC加熱30分鐘後，將混合物在約2〇。〇的溫产 攪拌30分鐘’且加入625毫克1-(2-氣乙基)六氫吡嘴^ 酸鹽。使反應介質在約20°C的溫度下攪拌15小時，且接 著倒入100 cm3水中。以乙酸乙酯萃取水相二次，收集有 機相，且以水及飽和氣化鈉水溶液連續洗務二次，使其於 184 i 1343811 硫酸鎂上乾燥、過濾且在減壓(2 7 kPa)下蒸發，得到黃色 油（1.1公克）’其係藉由急驟層析於鋁CTB1上在氬氣壓 (50 kPa)下純化[洗提液：環己烷/乙酸乙酯（95/5以體積 計)]。在減壓下濃縮部分後，得到呈黃色油之8〇()毫克卜 5 {2-[3-本曱氧基-4-(2-1苯基)吼π坐·ι_基]乙基丨六氫B比咬。 IR 光譜(CC14): 2938; 2855; 2801; 1572; 1512; I486; 1358; 1175; 1044; 1027 及 696 cm-1。 3-本甲氧基-4-(2-氟苯基)-1Η-吼吐可以下列方式製備： 將7.4 cm3之於四氫呋喃的ιΝ四丁基氟化銨溶液在氬 ίο氣下加入1，25公克3-苯甲氧基-4-(2-氟笨基)_1_(甲苯·4_磺 醯基)-1Η-吡唑於30 cm3四氫呋喃之攪拌溶液中。在溶劑 回流下加熱15小時後，使反應介質於減壓(2.7 kPa)下蒸 發，且將乙酸乙S曰加入殘留物中。以水及飽和氣化納水溶 液連續洗滌有機相二次；使其於硫酸鎂上乾燥、過滤且在 15減壓(2.7 kPa)下蒸發。所得油(0.92公克)係藉由急驟層析 於矽石上在氬氣壓(50 kPa)下純化[洗提液：環己烷/乙酸乙 酯（70/30以體積計)]。在減壓(2.7 kPa)下濃縮部分後，得 到呈白色固體之650毫克3-苯甲氧基-4-(2-氟苯基)_ih-吡 Ο坐〇 20 IR 光譜(KBr): 3161; 2954; 2691; 1572; 1474; 1440; 1353; 1264; 1045; 1036; 1027; 759; 729 及 654 cm·1。 3-本曱氧基-4-(2-氟苯基)-1-(甲苯-4-確酿基比嗤可 以下列方式製備： 185 1343811 將1_4公克2-氟苯基硼酸、5 cm3的2N碳酸卸水溶液 及500毫克四(三苯基膦)把在氬氣下加入1 5公克3-苯甲 氧基-4-埃-1-(曱苯-4-績醯基)-1Η-η比唾於20 cm3曱苯及 5 cm3乙醇的混合物之授掉溶液中。在溶劑回流下加熱3 5小時後’使反應介質冷卻至約20°C的溫度且在減壓(2.7 kPa)下蒸發。將乙酸乙酯、水及炭黑加入殘留物中，其於 supercel上過濾。濾液藉由沉澱分離，且接著以水及飽和 氯化鈉水溶液連續洗滌有機項二次；使其於硫酸鎮上乾 燥、過濾且在減壓(2.7 kPa)下蒸發。所得橘色油(2公克) ίο係藉由急驟層析於矽石上在氬氣壓(50 kpa)下純化[洗提 液：環己烧/乙酸乙醋(95/5以體積計)]。在減壓(2 /7 kPa) 下濃縮部分後，得到呈橘色油之1.25公克3-苯曱氧基-4- (2-氟苯基)-1-(曱苯-4-績酿基)-1Η-η比嗤。質譜(El): m/z 422 (M+ )，m/z 267 [(Μ - C7H702S)+]，m/z 91 (C7H7+.)。 is 實例S3 4-(2-氣苯基)-1-(2-六氫吼咬-1-基乙基)_m»比e坐_3_醇氫 氣酸鹽 將5 cm3之12N氫氣酸加入570毫克1-{2-[3-苯甲氧 基-4-(2-氣苯基)吡嗤-1-基]乙基}六氫π比咬於7 cm3乙醇之 20 攪拌溶液中。在溶劑回流下7小時、且接著在約20。(：的 溫度15小時後’使反應介質在減壓(2.7 kPa)下蒸發至 乾。使殘留物置於乙醇中且將混合物在真空(2.7 kPa)下蒸 發至乾。操作重複二次，接著將所得漆狀物在減壓(27 kPa)於45°C下乾燥30分鐘’並接著在熱條件下溶於乙醇 186 1343811 中。在溶液於冰浴中冷卻後，將所得結晶過濾且在真空 (2.7 kPa)下乾燥，得到呈白色固體之380毫克4·(2-氣笨 基)-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)-1Η-吡唑-3·醇氫氯酸鹽。 IR 光譜（KBr)·· 3097; 2939; 2674; 2545; 1579; 1517; 1439; 5 1224; 1171; 935; 758 及 653 cm-1。 4 NMR 圖譜（200 MHz, (CD3)2SO d6，加入數滴 CD3COOD d4 ’ 在 363 K 的溫度，δ in ppm): 1.60 (mt: 2H); 1.81 (mt: 4H); 3.20 (未分辨出之峰：4H); 3.49 (寬 t， J = 6.5 Hz: 2H); 4.42 (寬 t，J = 6.5 Hz: 2H); 7.26 (寬 t，J = io 7.5 Hz: 1H); 7.35 (寬 t，J = 7·5 Hz: 1H); 7.48 (寬 d，J = 7.5 Hz: 1H); 7.66 (寬 d, J = 7.5 Hz: 1H); 7.93 (寬 s: 1H)。 l-{2-[3-苯曱氧基-4-(2-氣苯基H唑-1-基]乙基}六氫吡 啶可以下列方式製備： 將500毫克3-苯曱氧基-4-(2-氣笨基)-1Η-吡唑於20 I5 cm3二曱基甲醯胺之溶液在氬氣及攪拌下加入14〇毫克氫 化鈉(75%於液態凡士林)於1〇 cm3二甲基曱醯胺之懸浮液 中。在50°C加熱30分鐘後，使混合物在約2〇。(：的溫度 下攪拌30分鐘，且接著加入453毫克1-(2-氣乙基)六氫吡 啶氫氯酸鹽。將反應介質在約20。(：的溫度攪拌15小時， 20且接著倒入100 cm3水中。以乙酸乙酯萃取水項二次，收 集有機相，且以水及飽和氣化鈉水溶液連續洗滌二次，使 其於硫酸鎂上乾燥、過濾且在減壓(2 7 kPa)下蒸發，得到 只色油(0.8公克）’其係藉由急驟層析於銘CTB1上在氬氣 壓(50 kPa)下純化[洗提液：環己烷/乙酸乙酯(95/5以體積 187 1343811 計)]。在減壓下濃縮部分後，得到呈無色油之570毫克ι· {2-[3-苯甲氧基-4-(2-氣苯基)吡唑_ΐ-基]乙基丨六氫吡啶。 IR 光譜(CC14): 2938; 2853; 2801; 1573; 1506; 1456; 1450; 1357; 1174; 1125; 1036; 1025; 716 及 695 cm-1。 5 3_苯曱氧基-4-(2-氣苯基)-1Η-吡唑可以下列方式製備： 將6.9 cm3之於四氫呋喃的1N四丁基氟化銨溶液在氬 氣下加入1.2公克3-苯甲氧基-4-(2-氣苯基)-1-(甲苯-4-績 醯基)-1Η-吡唑於30 cm3四氫呋喃之攪拌溶液中。在溶劑 回流下加熱15小時後，使反應介質在減壓(2 7 kPa)下蒸 ίο發且將乙酸乙酯加入殘留物中。以水及飽和氣化鈉水溶液 連續洗務有機相一次’使其於硫酸錢上乾燥、過滤且在減 壓(2_7 kPa)下蒸發。使所得由於戊烷中碾磨，將形成的沉 澱物濾出且在減壓下乾燥，得到呈黃色固體之500毫克3_ 笨曱氧基-4-(2-氣苯基)·1Η-吡嗤。質譜(El): m/z 284 (M+), 15 m/z 249 [(Μ - Cl)+]，m/z 91 (C7H7+)。 3_本曱氧基-4-(2-氣本基)-i_(曱笨_4_績酿基)_ih_〇比η坐可 以下列方式製備： 將1.55公克2-氣笨基爛酸、5 cm3的2N碳酸卸水溶液 及500毫克四（三笨基膦)鈀在氬氣下加入丨5公克3_苯曱 2〇氧基-4-碘-1_(曱苯-4-磺醯基)-1Η-吡唑於已加入5 cm3乙醇 之20 cm3曱苯之攪拌溶液中。在溶劑回流下加熱5小時 後，使反應介質在減壓(2.7 kPa)下蒸發。將乙酸乙酯、水 及炭黑加入殘留物中，其通過supercel過濾。使濾液藉由 沉澱分離，且以水及飽和氣化鈉水溶液連續洗滌有機相二 188 1343811 次；使其於硫酸鎂上乾燥、過濾且在減壓(2.7 kPa)下蒸 發。所得橘色油係藉由急驟層析於％石上在氩氣壓(50 kPa) 純化[洗提液：環己烷/乙酸乙酯(95/5以體積計)]。在減壓 (2.7 kPa)下濃縮部分後，得到呈橘色油之i 2公克孓苯甲 5氧基1(2-氣苯基)-1-(曱苯-4-磺醯基）·ιη-吡唑。質譜 (El): m/z 438 (M+ ), m/z 283 [(Μ - C7H7S02)+] m/z 91 (C7H7+)。 ’ 實例54 1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-(4-氣苯基)_1H-吡唑_3_ 10 醇二氫氣酸鹽 將2.5 cm3之12N氫氣酸加入220毫克3-[3-苯曱氧基_ 4-(4-氣苯基)π比唑_丨_基]小敗雜雙環[2 2 2]辛烷於$⑽3乙 醇之攪拌溶液中。在溶劑回流下7小時、且接著在約 20°C的溫度15小時後，將反應介質在減壓(2 7 kpa)下蒸 is發至乾，使殘留物置於乙醇中，且接著使混合物在真空 (2.7 kPa)下蒸發至乾。操作重複二次，且接著將所得泡洙 於二異丙基醚中碾磨。將形成的沉澱物濾出且在真空(2 7 kPa)下乾燥，得到呈白色固體之170毫克1_〇_氣雜雙環 [2.2.2]辛-3-基)-4-(4-氣苯基)-1Η-吡”坐-3-醇二氫氣酸鹽。 2〇 IR 光譜(KBr): 3052; 2926; 2793; 2559; 1606; 1576; 1520; I486; 1454; 1195; 1167; 1090; 1010; 827; 626 及 515 cm_ 1 0 NMR 圖譜(300 MHz，（CD3)2SO d6, δ in ppm):由 i 65 至 2.05 (mt: 4H); 2.42 (mt: 1H);由 3.15 至 3.50 (mt: 4H); 189 1343811 由 3.70 至 3.85 ㈣：2H);4.67(mt:m);7 4〇ad，
Hz: 2H)； 7.71 = 8 Hz: 2H)； 8.35 (s: 1H);^ l〇 5〇 =〇.7〇 (寬的未分辨出之峰：1H); 1〇 73 (未分辨出之峰: 5 H3·苯甲氧基_4·(4·氣笨基）吼唾+基氮雜雙環 [2·2·2]辛烷可以下列方式製備： 將500毫克第三丁氧化钟、接著66〇毫克甲苯_4確酸 1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基騎2〇 cm3二甲基甲醯胺之溶 液在氬氣下加入500毫克3-苯甲氧基_4_(4_氣苯基)-m吼 1〇坐於20 cm3二甲基曱酿胺之授拌溶液中。在丨1〇。匚加熱 15小時後，將反應介質倒入100 cm3水中，且以乙酸乙酿 萃取混合物。以水及飽和氣化鈉水溶液連續洗務有機相二 次，使其於硫酸鎂上乾燥、過濾且在減壓（2.7 kPa)下蒸 發。所得橘色油(650毫克)係藉由急驟層析於矽石上在氬 15 氣壓(50 kPa)下純化[洗提液：乙酸乙酯、接著二氣曱烷/曱 醇(80/20以體積計)]。在減壓(2.7 kPa)下濃縮部分後，得 到呈淡黃色油之220毫克3_[3_苯曱氧基-4-(4-氣苯基)吡 唑-1-基]-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷。 IR 光譜(CC14): 3035; 2941; 2873; 1605; 1574; 1508; 1481; 2〇 1454; 1165; 1095; 1014; 834; 695 及 513 cm-1。 實例55 H1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-(3-氣苯基)-1Η-吼唑-3-醇 氫氣酸鹽 190 1343811 將3 cm3之12N氫氣酸加入270毫克3-[3-苯甲氧基-4-(3-氣苯基)吡唑-1-基]-1-氮雜雙環[2 2 2]辛烷於6 cm3乙醇 之攪拌溶液中。在溶劑回流下7小時後’使反應介質在減 壓(2.7 kPa)下蒸發至乾。將殘留物置於乙醇中，且接著使 5混合物在真空(2.7 kPa)下蒸發至乾。此操作重複二次，且 接著使形成之泡沐於二異丙基喊中礙磨。將形成之沉澱物 濾出且在真空(2.7 kPa)下乾燥，得到呈白色固體之18〇毫 克1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-(3-氣苯基)-m-吡唑-3_ φ 醇氫氣酸鹽。 ίο IR 光谱(KBr): 2931; 2801; 2660; 2557; 1599; 1563; 1517; 1459; 1425; 1165; 1095; 950; 891; 840; 788; 685; 627 及 440 cm'1 ° 4 NMR 圖譜(300 MHz，（CD3)2S0 d6,（ in ppm):由 i 65 至 2.05 (mt: 4H); 2·43 (mt: 1H);由 3.15 至 3·45 (mt: 4H); 15 由 3·70 至 3.85 (mt: 2H); 4·67 (mt: 1H); 7·20 (ddd, J = 8-2 及 1 Hz: 1H); 7.38 (t，J = 8 Hz: 1H); 7.67 (寬 d，J = 8 Hz: · 1H); 7.75 (t, J = 2 Hz: 1H); 8.31 (s: 1H);由 10.30 至 10.60 (寬的未分辨出之峰：1H); 10.68 (寬s: iH)。 3_[3_苯曱氧基-4-(3-氣苯基）吡唑_丨_基]_丨_氮雜雙環 2〇 [2.2.2]辛烷可以下列方式製備： 將560毫克第二丁氧化卸、接著74〇毫克曱笨_4續酸 1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基醋於2〇 cm3二曱基曱醯胺之溶 液在氬氣下加入57〇毫克％笨曱氧基·4_(3_氣苯基)_1H•吡 唾於20 cm3二甲基曱醜胺之授拌溶液中。在i 1〇〇c加熱 191 1343811 15小時後，將反應介質倒人100 cm3水中且以乙酸乙醋萃 取混合物二次。以水及飽和氣化鈉水溶液連續洗滌有機相 二次，使其於硫酸鎂上乾燥、過濾且在減壓(2 7 kpa)下蒸 發。所得橘色油(800毫克)係藉由急驟層析於矽石上在氬 5氣壓kPa)下純化[洗提液.乙酸乙g旨/甲醇(9〇/1 〇以體積 计）、接著一氯曱烧/甲醇(80/20以體積計)]。在減壓(2 ^ kPa)下濃縮部分後，得到呈淡黃色油之27〇毫克3_[3_笨 甲氧基-4-(3-氣苯基)吼《坐-1-基]-1-氮雜雙環[2 2 2]辛烧。 IR 光譜(CC14): 3034; 1602; 1574; 1507; 1454; 1356; 1176; ίο 1097; 1048; 695 及 687 cm1 〇 實例56 H1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氟苯基)_1H_吡唑_3_ 醇氫氣酸鹽 將2 cm3之12N氫氣酸加入85毫克3-[3-苯曱氧基-4_ 15 (3·敗苯基)吼唑_ι_基]_1_氮雜雙環[2 2 2]辛烷於4 cm3乙醇 之攪拌溶液中。在溶劑回流下7小時、且在約2〇〇c的溫 度下15小時後，將反應介質在減壓（2 7 kPa)下蒸發至 乾。將殘留物置於乙醇中’且接著將混合物在真空(2 7 kPa)下蒸發至乾。此操作重複二次，且接著將所得泡沫於 20 二異丙基趟中碾磨。使形成沉澱物濾出且在真空(2.7 kPa) 下乾燥’得到呈米黃色固體之63毫克ι·(ι_氮雜雙環 [2.2.2]辛-3-基)-4-(3-氟苯基)-1Η-α比唾-3-醇氫氣酸鹽。 192 1343811 IR 光譜(KBr): 2932; 2765; 2663; 2577; 1617; 1586; 1521; 1457; 1436; 1265; 1180; 1165; 876; 783; 666; 625 及 521 cm'1 ° H NMR 圖譜(300 MHz，（CD3)2SO d6, δ in ppm):由 1.65 5 至 2.05 (mt: 4H); 2.43 (mt: 1H);由 3·10 至 3.50 (mt: 4H); 3.78 (寬 d，J = 7 Hz: 2H); 4.67 (mt: 1H); ό.9ό (寬的三峰之 雙雙峰，j = 8 及 2.5 Hz: 1H);由 7.25 至 7.55 (mt: 3H); 8.28 (s: 1H); 10.12 (未分辨出之峰：ih); 10.65 (s: 1H)。 3-[3·苯曱氧基-4-(3-氟笨基）吡唑基]_丨_氮雜雙環 ίο [2.2.2]辛烷可以下列方式製備： 15
將260毫克第三丁氧化鉀、接著4〇〇毫克甲苯_4_磺酸 1-紙雜雙環[2.2.2]辛-3-基酯於20 cm3二甲基曱酿胺之溶 液在氬氣下加入250毫克3-笨甲氧基_4_(3_氟苯基 唑於20 cm3二甲基甲醯胺之攪拌溶液中。在u〇〇c加熱 15小時後，將反應介質倒入1〇〇 cm3水中，且以
萃取混合物二次。财及飽和氣化納水溶液連續洗務有機 相二次，使其於硫酸鎮上乾燥、過遽且在減壓(2 7 kb)下 蒸發。所得橘色油(345 €克)係藉由急驟層析於石夕石上在 氯氣壓(50 kPa)下純化[洗提液：環己烧/乙酸乙醋(9咖以 體積計)、接著二氣曱烷/乙酸乙酯_以體積計)]。在 減墨(2.7 kPa)下濃縮部分後，得到呈淡黃色油之27〇毫克 3=·苯曱氧基·4·(3·1苯基)㈣丨·基]]•氮雜雙環[2 2 2] 193 20 1343811 H 麵11 圖譜_ MHz，（CDASO d6, δ in Ppm): 〇 8〇 (mt: 1H); 1.53 (mt: 1H); 1.67 (mt: 2H); 2.09 (mt: 1H);由 2·60 至 2.80 (mt: 3H); 2·98 (mt: 1H); 3.21 (ddd，j = mo 及 1.5 Hz. 1H)，3.37 (寬 dd，J = 14 及 5.5 Hz: ih); 4.25 (mt: 5 m); 5.35 (s: 2H); 6.95 (寬的三峰之雙雙峰，j二8及2 5
Hz: 1H);由 7.25 至 7.55 (mt: 8H); 8J1 (s: lH)。 實例57 ίο 15
HI-曱基吼錢-3-基)_4_苯基_1H-吼唾《醇氫氣酸鹽 將數滴甲醇加入165毫克叩.甲基対〇基)冬苯 基-1H-吡嗤-3-醇於2 cm3乙酸乙醋之混合物中，以使介質
^ ’在加入5 cm3之於乙酸乙醋的3M氣氣酸溶液之前 使其冷卻至代。將反應介質於w 5分鐘使其回 復至約2〇。<:的溫度，並接著在此溫度再攪拌2〇分鐘，然 後，減壓(2.7 kPa)下濃縮。將喊物於葉技(1()_3叫下 乾燥’得到呈極吸濕性固體之16〇毫克i仆甲基吼略咬_ 3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇氫氣酸鹽。LCMS (電喷 m/z 244 (MH+)。 、 ^ NMR ®tt(3〇〇 MHz, (CD3)2SO d6 at 80〇C, ( in ppm). 由 2.30 至 2.65 (m: 2H); 2.91 (s: 3H);由 31〇 至 4 〇 · 4H);5.03 (m： 1H); 7.14 (t,J = 7.5 Hz: 1H); 7.32 (tj j , λ5 Hz: 2H); 7.65 (t, J = 7.5 Hz: 2H); 8.00 (s： 1H) ° 1_(1-甲基吡咯啶-3-基)-4-苯基·1H•吡唑_3_醇 方式製備： 下列 194 20 將7.55 cm3之4M氫氣酸水溶液加入5〇5毫克3_苯甲 氧基-1-(1-曱基吡咯啶-3-基)·4·苯基_ιΗ_吼唑於3 53 cm3 乙醇之溶液中。將反應介質在回流下攪拌8小時且接著在 減壓下漢縮(2.7 kPa)。將所得紫色油至於二乙驗中二次， 5在減壓(2.7 kpa)下蒸發至乾，置於異丙醇三次且在減壓下 濃縮，且最後置於二氣甲烷中二次，得到一凝結狀油，其 在葉片泵（10 3 kPa)上乾燥後，得到524毫克之固體。殘留 物藉由層析於30公克矽石管柱(不規則15_4〇 μιη Merck) 上純化[洗提液：二氯甲烷/甲醇/39〇/0氫氧化銨(95/5/〇 4以 1〇體積計）；流速：8 cm3/分鐘；偵測：25〇 nm]。在減壓下 浪縮部分後，得到呈無色無晶形固體之279毫克ΐ-(ι·甲 基0比°各咬-3-基)-4·苯基-111-«>比唾-3-醇。LCMS (電喷霧）： m/z 334 (MH+) ° 3-苯甲氧基-1-(1-曱基吡咯啶_3_基)_4•苯基_1H-吡唑可· 15以下列方式製備： 將123毫克氫化鈉(於油中5〇%)在攪拌、氮氣及〇〇c下 加入428毫克3-苯曱氧基_4_苯基_1H•吡唑於8 5 cm3二甲 基甲醯胺之溶液中。在約2yC的溫度下攪拌3〇分鐘後， 加入398毫克甲烧績酸曱基0比„各咬_3_基)醋於5 6邮3 20 —曱基曱酿胺之溶液。使反應介質在下授拌1小 時’且接著倒人水/乙酸乙g旨混合物。錢拌5分鐘後，使 介質藉由沉澱分離且以乙酸乙酯萃取水相三次。收集有機 相，以飽和氣化鈉水溶液洗滌，使其於硫酸鎂上乾燥、過 滤且在減壓Ο.7 kPa)下蒸發，得到657毫克之油其係藉 195 1343811 由層析於3〇公克矽石管柱上(不規則15_40 μηι Merck)純 化[洗提液：二氯甲烷/甲醇(97/3以體積計）；流速：8 cmV 分鐘；偵測：250 nm]。在減壓下濃縮部分後，得到呈無 色無定形固體之511毫克3-苯甲氧基·1-(ΐ_▼基吡咯啶_3· 5 基)-4-苯基-1H-吼唑。LCMS (電喷霧)：334 (MH+)。 甲烷續酸(1-甲基吡咯啶_3_基)酯可以下列方式製備： 將〇·33 cm3的曱烷磺醯基氣於7,07 二氣曱烧之溶 液在氬氣及-10oC下逐滴加入0.39 cm3的1-甲基_3_經基吼 咯啶及0.62 cm3的三乙胺於7.7 cm3二氣甲烷之攪拌^液 10中。使反應介質在-1〇〇C攪拌5分鐘且接著在約20。^的溫 度下攪拌2小時，然後在減壓(2.7 kPa)下濃縮至乾。將所 得殘留物置於水及乙酸乙酯中，將溶液攪拌5分鐘且接著 藉由沉澱分離。以乙酸乙酯萃取水相三次，收集有機相， 以5%碳酸氫鈉水溶液及飽和氣化鈉水溶液連續洗滌，使 15其於硫酸鎮上乾燥、過濾且在減壓(2.7 kPa)下蒸發，得到 呈無色油之399毫克曱烧績酸（1_曱基吡咯啶_3•基）酯。 LCMS (電喷霧）：m/z 180 (MH+)，m/z 84 [mh+ _ (S02CH3)]。 實例58 20 1-[2-(1-甲基吡咯咬_2·基）乙基]斗苯基-1H-吡唾-3-醇二 氫氣酸鹽 一 將200毫克3_苯甲氧基-丨^^·甲基吡咯啶·2_基）乙 基]_4·苯基-1Η·吡唑及刮勺頂端的炭上鈀(10%)於6 cm3乙 醇之懸浮液在約20〇C的溫度於l600 mbar下氫化3小時 196 1343811 30分鐘。使反應介質置於二氣甲烷/甲醇混合物中且於 clarcel上過濾。將濾亦在減壓(2 7 kpa)下濃縮至乾，得到 呈結晶產物之120毫克甲基吡咯啶_2·基）乙基]_4_ 笨基-1H-«比唑-3-醇。第二批次之！〇〇毫克ι-ρο·甲基吡 5略唆-2-基）乙基l·4-苯基-1H-吡嗤-3-醇係根據相同方法， 但使用140毫克3-苯甲氧基甲基吡咯啶-2-基）乙 基]-4-苯基-ΙΗ-吼0坐。 以氫氯酸於甲醇之溶液使160毫克1-[2-(1-甲基吡咯啶-2-基)-乙基]-4-笨基-1Η-π比峻-3-醇於5 cm3甲醇之溶液酸化 10 (PH 1)。將反應介質在約20°C的溫度攪拌1〇分鐘，且接 著在減壓(2.7 kPa)下濃縮且置於冷凍器中隔夜。使殘留物 置於乙腈中，旋轉過濾且接著以乙腈洗滌，然後在真空下 乾燥，得到呈吸濕性無定形白色粉末之160毫克1-[2-(1-曱基吡咯啶-2-基）乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇二氫氯酸 15 鹽。LCMS (電喷霧)：m/z 272 (MH+)。 4 NMR 圖譜(400 MHz，（CD3)2SO d6,（ in ppm): 1.65 (m: 1H)； 1.92 (m: 2H)； 2.09 (m: 1H); 2.21 (m: 1H); 2.41 (m: 1H)； 2.77 (d, J = 5.0 Hz: 3H); 3.01 (m: 1H); 3.15 (m: 1H); 3.52 (m: 1H); 4.04 (dt，J = 14.0 及 6.5 Hz: 1H); 4.07 (dt，J 20 =14.〇&6.5Hz:lH);7.11(t，J=7.5Hz:lH);7.31(t，J = 7.5 Hz: 2H); 7.63 (t, J = 7.5 Hz: 2H)； 7.98 (s: 1H); 10.70 (s: 1H)。 3-笨甲氧基-l-[2-(l-曱基p比洛咬-2-基）乙基]_4·本基-1H- 吡唑可以下列方式製備： 197 1343811 將82毫克氫化鈉(於油中50%)以三部分加入425毫克 3-本甲氧基_4_苯基-1H-0比0坐於2.5 cm3二曱基甲醯胺之溶 液中。一旦無更多氣體逸出時’將反應介質在約20°C的 溫度下授拌額外15分鐘，接著加入250毫克i_甲基-2-(2-5氣乙基)吡咯啶於〇.5 cm3二甲基甲醯胺之溶液。將反應介 質在約20°C的温度攪拌1小時、且接著在50T擾拌3小 時，然後倒入水中。以乙酸乙酯萃取溶液，以飽和氣化鈉 水溶液洗滌有機相，使其於硫酸鎂上乾燥、過濾且在減壓 (2‘7 kPa)下蒸發’得到580毫克粗產物，其藉由層析於25 ίο公克矽膠上純化[洗提液：二氣甲烷、接著二氣曱烷/甲醇 (90/10以體積計)]。在減壓下濃縮部分後，得到呈無定形 白色粉末之200毫克3-苯甲氧基-l-[2-(l-甲基吡咯啶_2_基) 乙基]-4-苯基-111-吡°坐，以及240毫克由3-苯曱氧基小[2-(1-甲基吡咯啶基）乙基]_4_苯基-1H-吡唑及3_苯甲氧基_ 15 4·苯基-1H-吡唑組成之混合物。混合物再以層析於1〇公 克矽膠上純化[洗提液：二氯甲烷/甲醇(50/50、接著90/10 以體積計)]，得到90毫克3-笨甲氧基-4-苯基-1H-吡β坐及 140毫克3-苯甲氧基-1-[2-(1-甲基吡咯啶_2_基）乙基]_4•苯 基-1Η-吼吐，其具有先前批次相同之外觀。LCMS (電喷
2〇 霧)：m/z 362 (MHV 1-甲基-2-(2-氣乙基)吡咯啶可以下列方式製備： 將330毫克1-曱基-2-(2-氣乙基)α比洛咬氫氣酸鹽及5 cm3的1Ν氫氧化鈉於20 cm3二氣曱烷之溶液在約2〇〇c 的溫度下攪拌1小時。以二氣甲烷萃取反應介質，以飽和 198 1343811 氣化鈉水溶液洗滌有機相，於硫酸鎂上乾燥、過濾且在減 壓(2.7 kPa)下濃縮，得到255毫克1-甲基_2_(2_氣乙基)吡 °各啶’其直接用於反應中。
實例5Q 5 1 比洛咬-3-基)-4-苯基-1H-11比吐-3-醇二氫氣酸鹽 將608毫克3-苯甲氧基-4-笨基比洛咬_3_基)_1只-〇比 °坐e二氫氯酸鹽及60毫克炭上鈀(1〇%)於18咖3乙醇之 懸浮液在約20°C的溫度於1300 mbar下氫化3小時。以 曱醇稀釋反應介質，於hyflosupercel上過濾且以曱醇清 1〇洗。將濾易於減壓(2.7 kPa)下蒸發，得到365亳克白色粉 末。使此反應粗物質由20 cm3乙醇中在回流下再結晶， 使所得溶液回復至約20°C的溫度，且接著浸於冰浴中。 將所得結晶在冷條件下通過Iena濾器過濾，以乙醇及接著 乙醚連續清洗，並在真空（13 kPa)下乾燥，得到呈白色粉 15 ，之185毫克丨_(吡咯啶-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇二氫 氣酸鹽。LCMS (電喷霧)：m/z 230 (MH+)。 NMR 圖 s眷(4〇〇 mHz，（CD3)2SO d6，（in ppm): 2·32 (m.魯 2H); 3.37 (m，於水：2H); 3·45 (dd，J = 12.5 及 5.0 Hz: 1Η):
^.60 (dd，J = 12.5 及 7.0 Hz: 1H); 4.91 (m: 1H); 7.13 (W ' 7.5 Hz: 1H); 7.32 (t, J = 7.5 Hz: 2H), 7.66 (t, J = 7.5 Hz: 2H)； 8.11 (S： 1H); 9.44 (s: 2H); 10.40 (s: 1H) ° 3-笨曱氧基-4-苯基_i_(吡咯啶吡唑二氫氣酸 鹽可以下列方式製備： 、 199 1343811 將6 cm3之於乙酸乙酯的3M氳氣酸溶液在攪拌及〇〇c 下逐滴加入569毫克3-苯曱氧基-1-(1-第三丁氧基羰基吡 咯啶-3-基)-4-笨基-1H-吡唑於6 cm3乙酸乙酯之溶液中。 使反應介質在約20。(：的溫度攪拌2小時，接著在減壓下 5濃縮，得到呈白色粉末之608公克3-苯曱氧基苯基_ι_ (吡咯啶-3-基)-iH-吡唑二氫氯酸鹽，其直接使用。 3-笨甲氧基小(1_第三丁氧基幾基π比嘻咬基)冰笨基_ ΐΗ-ΰ比唑可以下列方式製備： 將129毫克氫化鈉(於油中50%)在攪拌於〇。€氮氣下加 ίο入450宅克3-笨曱氧基-4-苯基-出-〇比1»坐於9(：1113二甲基甲 醯胺之溶液中。在約20°C的溫度攪拌30分鐘後，將321 毫克的曱烷磺酸(1-第三丁氧基羰基吡咯啶_3_基)酯加入。 使反應介質在80°C攪拌1小時且倒入水/乙酸乙酯混合物 中。在搜拌5分鐘後，介質係藉由沉殿分離且以乙酸乙酯 15萃取水相三次。收集有機相，以飽和氣化鈉水溶液洗滌， 於硫酸鎂上乾燥，通過lena濾器過濾，以乙酸乙酯清洗且 在減壓(2.7 kPa)下蒸發，得到998毫克油 ’其藉由層析於70公克矽石管柱上（不規則15_4〇 μιη Merck)純化[洗提液：二氣甲烷/甲醇(98/2以體積計）；流 2〇速.15 cm3/分鐘；偵測：250 nm]。在減壓下漠縮部分 後’得到956毫克產物，其再以層析於9〇公克矽石管枉 (不規則15-40 μπι Merck)上純化[洗提液：二氣甲烷/乙酸 乙酉旨（98/2以體積計）；流速：15 cm3/分鐘；偵測：250 nm]。在減壓下濃縮部分後，回收呈無色泡沫之575毫克 200 1343811 3-笨甲氧基-H1-第三丁氧基羰基吡咯啶-3-基)-4·笨基-1H-吡唑。LCMS (電喷霧)：爪/2 420 (]\^1+)，111/2 364|>1矿-tBu], m/z 320 [MH+ · Boc]。 甲烷磺酸(1-第三丁氧基羰基吡咯啶-3-基)酯可以下列方 5式製備： 將0.33 cm3曱烧石黃酿基氣於3.2 cm3二氯甲烧之溶液在 氮氣於-10°C下逐滴加入毫克1-第三丁氧基羰基-3·經 基吼嘻咬及0.62 cm3三乙胺於14.2 cm3二氣甲院之溶 液。使反應介質在-l〇°C下授拌5分鐘，且接著在約 10 20°C的溫度2小時，然後在減壓(2.7 kPa)下濃縮至乾。將 所得殘留物置於水及乙酸乙酯中，使溶液攪拌5分鐘且接 著藉由沉澱分離。以乙酸乙酯萃取水相三次，收集有機 相，以5%碳酸氩鈉及氣化鈉水溶液連續洗滌，在硫酸鎂 上乾燥、過濾且在減壓(2.7 kPa)下蒸發，得到呈淡黃色油 15之938毫克甲烷磺酸(1-第三丁氧基羰基吡咯啶-3_基')酯/。 LCMS (電喷霧)·· m/z 266 (MH+)，m/z 210 [MH+ - tBu]。 1-第三丁氧基幾基-3-經基吼略咬可以下列方式製備： 將2.78 cm3三乙胺及3.27公克二_第三丁基碳酸氫鹽加 入0.848 cm3之3-羥基吡咯啶於30 cm3四氫呋喃及9 6 20 cm3水的混合物中。使反應介質在約2〇〇c的溫度攪拌^ 小時’且接著減壓(2.7 kPa)下濃縮至乾。將所得^物置 於水及乙酸乙酯中，使溶液攪拌5分鐘，且接著 分離。以^酸乙自旨萃取水相三次，收集有機相，使其於硫 酸鎮上乾燥、通過lena滤器過濾且接著在減壓(2 7㈣下 201 1343811 濃縮至乾，得到無色結晶之1.823公克1-第三丁氧基獄 基-3-經基口比口各咬。m/z 188 (MH+)，m/z 132 [MH+ - tBu]。 實例60 甲基吡咯啶-2-(S)-基）甲基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇 5 將3.75 cm3之4M氫氣酸溶液加入263毫克3-苯甲氧 基甲基吡咯啶-2-(S)-基）曱基]-4-苯基-1H-吡唑於2 cm3乙醇之溶液令。使反應介質再回流下攪拌7小時且接 著在減壓下濃縮。將所得紫色油置於1〇 cm3異丙醇中三 次且在減壓下蒸發至乾’得到259毫克紫色樹脂。將樹脂 ίο溶於0.6 cm3乙醇與3 cm3的1,4-二嘮烷之混合物中。在 加入0.665 cm3之4M氣化氫於i，4-二噚烷的溶液中且在 周圍溫度下攪拌後，使介質在4〇〇c減壓下濃縮。將殘留 物溶於10 cm3水中且以二氣甲烷(3 χ【cm3)洗滌且藉由添 加碳酸鈉調整至ΡΗ 9·10。在以二氣甲烷萃取後，收集有 υ機相且接著使其於硫酸鎂上乾燥、過濾且在35(>c減壓下 濃縮，所得淡粉紅色固體(124毫克)係在熱條件瑕由乙醇 中再結晶，得到呈白色固體之73毫克1_[(1_甲基吡咯咬_ 2_(S)-基）曱基]苯基-iH-p比唑-3-醇。LCMS (電噴霧）· m/z 258 (MH+) 〇 4 NMR 圖譜_ MHz，DMS〇 牴 δ & ppm):丨 63 加 1H); 1.76 (m: 2H); i.95 (m: 1H); 2.30 (部分遮蔽 m: 1H); 2.34 (s. 3H)； 2.82 (m: 1H); 3.14 (m: 1H); 3.90 (dd, J = 7. 14 Hz. 1H), 4.11 (dd, J = 6-14 Hz: 1H); 7.18 (bt, J = 8 Hz: 202 1343811 1H); 7.35 (bt, J = 8 Hz: 2H); 7.57 (s: 1H); 7.70 (bd, J = 8 Hz: 2H)。 3-苯曱氧基-1-[(1-甲基吡咯啶-2_(s)_基）甲基]_4_苯基_ 111-吡°坐可以下列方式製備： 5 將136毫克氫化鈉(於油50%)在周圍溫度攪拌及氮氣下 加入283毫克3-苯甲氧基_4_苯基·1H_吡唑於6 cm3二曱基 甲醯胺之溶液中。在周圍溫度下攪拌3〇分鐘後，加入 250毫克1-甲基-2-(S)-氣曱基吡咯啶氫氣酸鹽於6 cm3二 _ 甲基甲醯胺。使反應介質在80〇c攪拌丨小時，且接著冷 10卻至周圍溫度並水解。在以乙酸乙酯萃取後，收集有機 相，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，使其於硫酸鎂上乾燥、 過滤且在減壓下濃縮35°C，得到554毫克黃色油。在藉 由層析於30公克矽石管柱(不規則15_4〇 μιη Merck)上純 化[洗提液：二氣曱烷/曱醇(98/2);流速：15 cm3/min]& 工5在減壓下濃縮後，得到263毫克3-苯甲氧基—丨-[(卜甲基吡 哈啶-2-(S)-基）曱基]苯基-1H-吡唑。LCMS (電喷霧）：_ m/z 348 (MH+) 〇 1-曱基-2-(S)-氣曱基吡咯啶氫氣酸鹽可以下列方式製 備： 20 將388微升亞硫醯氣緩慢加入在冰水浴中冷卻的250 毫克(SH-H-甲基-2-吼洛咬曱醇於2 cm3二氣曱烧之溶液 中’使所得溶液在回流下加熱3小時且接著在周圍溫度下 勝18小時。在35%減壓下蒸發後，將所得掠色殘留物 溶於乙龄中且接著在減壓下濃縮至乾。使所得乾萃取物溶 203 1343811 於1 cm乙醇中且接著藉由逐漸加入6 cm3乙醇而沉澱。 使用冰水浴將所得懸浮液冷卻且將固體濾出，並接著以乙 趟洗滌。在真空下乾燥後，得到呈極吸濕性土黃色固體之 258毫克1-甲基_2-(S)氣甲基吡咯啶氫氣酸鹽。質譜(EI): 5 m/z 133 (Μ+·)。 實例61 4-苯基-1-吡咯啶-3-基甲基_1Η-吡唑_3_醇氫氣酸鹽 將於5 cm3曱醇之163.5毫克l-(i_苯甲基吡咯啶_3_基 鲁 甲基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇氫氣酸鹽、139.4毫克甲酸銨 ίο及1〇氅克炭上把10%加入裝配磁性撥拌器的微波爐之反 應器中。將管密封且置於微波裝置在100〇C的溫度及壓力 10.5 bar下60秒。使反應介質通過Acodisc ghp P〇lypro (PALL)過渡且以甲醇清洗。將滤液在減壓下濃縮至乾，得 到以乙醇固化之膠’得到40毫克白色粉末。此操作以上 15述乙醇性濾液重複，接著合併二個批次，得到52毫克白 色粉末。將最後之乙醇性濾液再濃縮至乾，且使所得殘留 物置於10 cm3水卜將溶液冷卻且接著冷來乾燥隔夜。_ 合併不同之批次，得到呈白色粉末之8〇毫克苯美1。比 咯啶-3-基甲基-1H-吡唑-3-醇氫氣酸鹽。iH NMR圖譜 20 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm)： l.66 (m, 1H)； 1 99 1H); 2.73 (m，1H); 2.92 (m，1H);由 3.02 至 3 25 ’(m，2二 4.01 (d，J = 7.0 Hz，2H); 7.12 (寬 t，J = 7 5 Hz，1H)’； 7 (寬 t，J = 7.5 Hz，2H); 7.65 (寬 d，】=7.5 Hz，2H); 7 ’99’(s 204 1343811 1H); 8.36 (寬 s，1H);由 6.70 至 8.70 (非常寬 m，1H)。質譜 (El): m/z 244+ (M+H)、 1-(1-苯曱基吡咯啶-3-基曱基)_4_苯基·吡唑_3-醇氫 氣酸鹽可以下列方式製備·· 5 將937毫克3-苯甲氧基-1-(1-苯甲基吡咯啶_3_基甲基)-4-苯基-1H-吡唑氫氣酸鹽及93毫克炭上鈀1〇%於9.4 cm3 乙醇之懸浮液在約20oC的溫度於1500 mbar大氣下氮化 16小時。使反應介質通過hyflosupercel過濾且以乙醇清 洗。在濃縮濾液至乾後，得到350毫克米黃色膠，該膠由 ίο乙醇中再結晶。在通過Iena漏斗過濾後，以乙醚清洗且接 著於個別真空烘箱乾燥，得到178毫克1_(1_苯曱基吡洛 咬-3-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇氫氣酸鹽。質譜(EI): m/z 334+ [(M+H)+-HC1]。 3-苯甲氧基-1-(1-笨甲基吡咯啶-3-基甲基)_4_苯基-1H-15 吡唑氫氣酸鹽可以下列方式製備： 將129毫克氫化納(於油50%)以單一步驟在〇°c授拌 於氬氣下加入450毫克3_苯曱氧基-4-笨基-1H-吡唑於 9 cm3無水二甲基甲醯胺。在約2〇°C的溫度授拌30分鐘 後，加入630毫克曱烷磺酸(1-苯曱基吡咯啶_3_基甲基)酿 2〇於9 cm3無水二曱基甲酿胺。使反應介質在8〇。匚授拌4 小時且接著置於水/乙酸乙酯混合物中。在撥拌5分鐘後， 介質係藉由沉澱分離且以乙酸乙酯萃取水相三次。合併有 機相’以水洗滌二次且接著以飽和氣化鈉水溶液洗滌一 -人，使其於硫酸鎂上乾燥且通過iena漏斗過濾。以乙酸乙 205 1343811 酯清洗硫酸鎂，將合併的有機相在減壓下蒸發，且所得殘 留物在葉片泵上乾燥隔夜，得到939毫克之淡黃色油，其 5 由層析於90公克矽石管柱(Merck不規則矽石15_4〇μιη) 上純化[洗提液：二氯甲烷/甲醇（98/2以體積計）；流速： 10 cm3/分鐘；偵測：250 nm]，在減壓下濃縮部分後，得 到呈泡沫之586毫克83%-純的3-苯曱氧基_1_(卜苯甲基吡 咯啶-3-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑。將此置於水中(pH=1)且 在其中加入乙酸乙酯。在攪拌5分鐘後，藉由沉澱分離介 質且以乙酸乙酯萃取水相。以氫氧化銨溶液使有機相為
10 pH=9，以乙酸乙酯萃取三次、合併、在硫酸鎂上乾燥、 過滤、清洗且接著在減壓下濃縮至乾，得到呈游離驗之 497毫克3-苯甲氧基-ΐ_(ι_苯甲基吡嘻咬_3_基甲基)_斗_苯 基-1H-吡唑。將產物置於5 cm3乙酸乙酯中，將介質冷卻 至〇。(： ’接著加人5 cm3之於乙酸乙g旨的3M氫氣酸溶 15 液。使溶液在減壓下濃縮至乾，得到棕色油。將所得粗殘 留物結晶之嘗試進行無效（乙酸乙酯、乙醇、甲醇、二乙 醚或己烷）。因而回收940毫克3_苯甲氧基_1-(1_苯甲基 咯啶-3-基曱基)-4-苯基-1H-吡唑氫氣酸鹽。質譜(EI): 424+ (M+H)+。 · 曱烷磺酸(1-苯甲基吡咯啶基曱基)酯可以下列方式驾
備： 將0.455 cm3曱烷磺醯氣於9.7 cm3無水二氣甲烷之溶 液在〇°c攪拌氬氣下逐滴加入丨公克(1_苯甲基d比咯啶^ 基）曱醇及0.844 cm3三乙胺於2〇cm3二氯曱烷之溶液 206 20 1343811 中。使反應介質在0°C攪拌5分鐘且接著在接近20ac的 溫度2小時，接著在減壓下濃縮至乾。將所得殘留物置於 水及乙酸乙酯中，使溶液攪拌5分鐘且接著藉由沉澱分 離。以乙酸乙酯萃取水相三次，合併有機相，以5%碳酸 5氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液連續洗滌，使其於硫酸鎂 上乾燥、過濾且在減壓下蒸發，得到丨2公克曱烷磺酸 (1-苯甲基吡咯啶-3-基甲基）酯。質譜（EI): m/z 27〇+ (M+H)+ ° (1-笨曱基吼洛咬-3-基）曱醇可以下列方式製備·· ίο 將丨7‘1 cm3之於四氫呋喃的ιΜ氫化鋁鋰溶液在〇〇c 授掉氮*氣下加入2公克1-苯曱基氧代η比略咬叛酸甲 酯於40 cm3四氫呋喃之溶液中。在〇〇c授拌15分鐘後， 使反應介質回復至約20°C的溫度且攪拌4小時。將由 0.65 cm3水及6.5 cm3四氫呋喃之混合物逐滴加入反應介 15質中，然後連續加入0.65 cm3之15%氫氧化鈉水溶液及 1.95 cm3水。使介質在約20°C的溫度下攪拌，直到可過 濾的固體形成為止，其中兩刮杓的硫酸鎂被加入。在通過 iena漏斗過濾、清洗及在減壓下濃縮後，得到呈無色油之 1·72克（1_苯甲基σ比洛咬-3-基）甲醇。質譜(Ei): m/z i92+ 2〇 (M+H)+。 實例6! 1-((2R)-1-曱基吡咯啶-2_基甲基)-4-笨基-1H•吡唑_3_醇 將2.89 cm3之6N氮氣酸加入211毫克3-苯曱氧基_卜 ((2R)-1-甲基u比哈咬-2-基甲基)-4-苯基-1Η-π比π坐於1 5 cm3 207 1343811 乙醇之溶液中。使反應介質在11〇C)C攪拌5小時3〇分鐘 後，接著在減壓下濃縮至乾。將殘留物置於異丙醇中且濃 縮至乾，得到136毫克泡沫，其在熱條件下由最小量乙醇 中結晶。在冷卻隔夜後，無明顯結晶作用。將殘留物置於 5 5 cm水中且以lcm3二氣曱烧萃取三次，以碳酸鈉固體 使其至pH 9-10。以二氣曱烧再次萃取水相三次，合併有 機相、於硫酸鎂上乾燥、過濾且在減壓下濃縮至乾，得到 100毫克產物，其由最小量乙醇中再結晶。在使產物置於 冰箱中隔夜、過濾且乾燥後，得到呈白色固體之58毫克 ίο 1-((2R)-1-曱基0比略咬-2-基曱基)_4_苯基-1HH3-醇。 4 NMR 圖譜(400 MHz，（CD3)2SO d6，數滴 AcOH d4, δ in ppm):由 1.62 至 2.00 (m，4H); 2.42 (s，3H); 3.02 (m， 1H); 3.21 (m，2H); 3.96 (dd，J = 7,0 及 14.0 Hz, 1H); 4.13 (dd，J = 5,5 及 14.0 Hz，1H); 7.13 (寬 t，J = 7.5 Hz, 1H); 15 7.33 (寬 t，J = 7.5 Hz，2H); 7.65 (寬 d，J = 7.5 Hz, 2H); 7.97 (s，1H)。質譜(El): 258(+)=(M+H)(+)。 3-苯曱氧基-1-((2R)-1-曱基吡咯啶·2-基曱基)-4-苯基-1H-吡唑可以下列方式製備： 將400毫克3-笨甲氧基-4-苯基-((2R)-吡咯啶-2-基曱 2〇基)-1Η-吡唑氫氣酸鹽、297毫克碳酸鉀及0.101 cm3的甲 基碘化物於4 cm3二曱基甲醯胺之溶液在約20oC的溫度 下攪拌隔夜。以水稀釋介質且接著以乙酸乙酯萃取。使有 機相於硫酸鎂上乾燥、過濾且在減壓下濃縮至乾，得到反 應粗物質，其藉由層析於矽膠上純化(洗提液：含3%曱醇 208 1343811 之二氣曱烷）。在濃縮部分至乾後，得到215毫克夂笨 氧基-1-((2R)小甲基魏咬-2-基甲基)冰苯基·1H_吼唾。 3-苯甲氧基-4-苯基-1-((2R)_吼洛咬1基甲基)_ih“比 唑氫氣酸鹽可以下列方製備： 5 將3.17 Cm3之於二噚烷的4N氫氣酸溶液加入5〇〇毫克 笨曱氧基-1-((2R)-1-第三丁氧基幾基0比略咬基曱基)_ 4-苯基-1H-㈣5 cm3二姐之溶液中。使反應介質^約 20°C的溫度下攪拌隔夜且接著在減壓下濃縮至乾得到 呈白色固體之400毫克3-笨曱氧基-4-苯基_i-((2R)_咄咯 1〇啶-2-基甲基）-lH-吡唑氫氣酸鹽。質譜（EI): m/z 334+(M+H)+，m/z 667+ (2M+H)+。 3-苯甲氧基-4-笨基-l-((2R)_i_第三丁氧基羰基吡咯咬· 2-基曱基)-1Η-吡吐可以下列方式製備： 將251毫克3-苯曱氧基-4·苯基-1H-吡唑及72毫克氫 is化鈉（於油50%)於5 cm3二曱基曱醯胺之溶液攪拌1小 時’接著加入364毫克曱烷磺酸((2R)_i·第三丁氧基羰基 0比洛咬-2-基甲基)g旨於5 cm3二甲基曱醯胺之溶液。使反 應介質在8〇。〇攪拌3小時，且接著倒入水中。在以乙酸 乙酯萃取後，以飽和氣化鈉水溶液洗滌有機相二次，於硫 20酸鎂上乾燥、過濾且濃縮至乾，得到440毫克的粗產物， 其藉由層析於矽膠上純化（洗提液：80/20庚烷/乙酸乙 醋）。在濃縮部分至乾後，得到2〇2毫克3-苯甲氧基苯 基-1 -((2R)-1 -第三丁氧基羰基吡咯啶_2_基甲基)-1H-吡 209 1343811 唑。質譜(EI): m/z 456+ (M+Na)+, m/z 434+ (M+H)+，m/z 334+ [(M+H)+-C02tBu+H]。 ’ 甲烷磺酸((2R)-1-第三丁氧基羰基吡咯啶_2_基甲基）醋 可以下列方式製備： 5 將L2 cm3曱烧項酿基氯於20 cm3二氣甲燒之溶液 在-10°c攪拌氮氣下逐滴加入3公克(2R)-1-第三丁氧基羰 基-2-羥基甲基吡咯啶及2.27 cm3三乙基胺於65 cm3二氯 曱烷之溶液中。使反應介質回復至2〇〇C，接著在減壓下 濃縮至乾。將所得殘留物置於水中，且以2〇cm3乙酸乙 10酯萃取二次。以2〇 cm3之5%碳酸氳鈉水溶液洗滌合併有 機相三次，於硫酸鎂上乾燥、過濾且在減壓下濃縮至乾， 得到3.75公克曱烷磺酸((2R)-l-第三丁氧基羰基吡咯啶_2_ 基甲基)酯及(2R)-1-第三丁氧基羰基·2_羥基甲基吡咯啶之 混合物。在如同上述相同之條件下再次使混合物反應，但 15使用0·3當量三乙胺及〇·3當量曱烷磺醯基氣。在類似處 理後’得到呈無色液體之3.63公克曱烷磺酸((2R)-1-第三 丁氧基幾基0比略咬-2-基甲基）。質譜(El): m/z 280+ (M+H)+。 實例63 20 4_苯基小(六氫吡啶-3-基)-1Η_吡唑-3-醇氫氣酸鹽 將130毫克3-苯甲氡基_4_苯基小(六氩吡啶小基)-1Η-吼唾氫氣酸鹽及13毫克1〇%炭上鈀於4 cm3乙醇之懸浮 液在約20。(：的溫度及1500 mbar大氣下氫化3小時。將 反應介質置於15 cm3之80/20以體積計的二氣曱烷/曱醇 210 1343811 混合物中，使其通過Clarcel旋轉過滤，且接著以10 cm1 之80/20以體積計的二氯曱烷/曱醇混合物洗滌二次。在濃 縮至乾後，將結晶產物置於5 cm1乙酸乙酯中、旋轉過 據’且置於0.5 cm1乙酸乙δ旨二次，得到呈結晶產物之70 5 毫克4-苯基-1-(六氫吡啶-3-基)-1Η-吡唑-3-醇氫氣酸鹽。 4 NMR 圖譜(300 MHz，（CD3)2SO d6, δ in ppm):由 1.72 至 2.22 (m，4H); 2.86 (m，1H);由 3.10 至 3.57 (部分遮蔽 m， 3H); 4.36 (m，1H); 7.14 (寬 t，J = 7.5 Hz，1H); 7.33 (寬 t，J =7.5 Hz，2H); 7.68 (寬 d，J = 7.5 H，2H); 8.07 (s，1H); 10 9.18 (寬 m，2H); 10,4 (寬 s，1H)。質譜(El): m/z 244+ (M+H)+ 〇 211 1 -本曱氧基-4-本基-1-(六氮u比咬_3-基氮氣酸 鹽可以下列方式製備： 將2 cm1之於乙酸乙酯的4N氫氯酸溶液入23〇毫克 15 3_苯曱氧基-i-d-第三丁氧基羰基六氫吡啶-3-基)-4-苯基- 1H-吼唾於2 cm1乙酸乙酯中，藉由冰浴冷卻。使反應介 質回復至約20。(：的溫度且接著攪拌2小時3〇分鐘，然後 將乙酸乙酯濃縮。將殘留物置於2 cm1二乙醚三次，且將 不溶物質遽出，得到150毫克3·笨曱氧基-4-苯基小(六氫 2〇吡啶-3-基）-lH-吡唑氫氣酸鹽。質譜（EI): m/z 334+ (M+H)+，m/z 36+/38+ HC1+。 3-苯甲氧基-K(1_第三丁氧基羰基六氫吡啶_3_基)_4_苯 基-1Η-吡唑可以下列方式製備： 1343811 將153毫克氫化鈉(於油5〇%)在攪拌及氮氣下以三部 分加入725毫克3_苯曱氧基-4-苯基-lH-o比唑於7 cm3無水 二曱基曱酿胺之溶液中。在約20〇c的溫度下攪拌15分鐘 後’加入890毫克曱烷磺酸(1_第三丁氧基羰基六氫吡啶· 5 3-基)酯於4.5 cm3無水二曱基甲醯胺之溶液中。使反應介 質在80°C下攪拌3小時，且接著在冷卻後倒入水中。以 50 cm3乙酸乙酯萃取水相四次，以飽和氣化鈉水溶液洗滌 a併有機相，於硫酸鎮上乾燥、過濾、且接著在減壓下濃 縮至乾。將所得產物置於二氣曱烷中，其在旋轉過濾後， 1〇得到呈米黃色固體之380毫克3_苯甲氧基_4_笨基.吼 唑。在濃縮至乾後，濾液係藉由層析於7〇公克矽石管柱 上(Merck，洗提液：95/5以體積計之二氣甲烷/乙酸乙酯） 純化。在減壓下濃縮部分後，得到純度7〇%之28〇毫克 3-笨曱氧基-1-(1-第三丁氧基羰基六氫吡啶_3_基)_4·苯基· 15 1Η·吼唑。此等280毫克再以層析於3〇公克矽石管柱1 (Merck，洗提液·· 70/30以體積計之二氣曱烷/庚烷）純 化。在減壓下濃縮部分後，得到230毫克3·笨曱氧基-卜 (1-第三丁氧基羰基六氫吡啶_3_基)-4·笨基·1Η·吡唑。 4 NMR 圖譜(3〇〇 MHz，（CD3)2SO d6, δ in ppm): ! 2〇 (m， 2〇 1H); 1.41 (s，9H);由 1·45 至 2.16 (m，3H); 2.93 (m，1H);由 3.00 至 3.40 (寬 m，1H); 3.79 (m，1H);由 3.98 至 4.16 (m， 2H); 5.31 (寬 s，2H); 7.15 (寬 t，J = 7.5 Hz，1H);由 7·30 至 7.45 (m，5H); 7.51 (寬 d，J = 7.5 Hz，2H); 7.65 (寬 d，j = 7.5 Hz，2H); 8.14 (s，1H)。 212 1343811 曱烷磺酸(1-第三丁氧基羰基六氫吡啶_3_基)酯可以下列 方式製備： 將0.305 cm3之曱烷磺醯基氣在_1〇<^攪拌及氮氣下逐 滴加入750毫克1·第三丁氧基羰基_3_羥基六氫吡啶及 5 0.570 cm3三乙胺於7 cm3二氣甲烷之溶液中。使反應介質 回復至約2〇。(：的溫度且攪拌3小時，接著在減壓下濃縮 至乾。將所得殘流物置於乙酸乙酯中，以5%碳酸氫鈉水 溶液且接著飽和氣化鈉水溶液連續洗滌有機相，使其於硫 鲁 酸鎂上乾燥、過濾且在減壓下濃縮至乾，得到呈無色油之 10 0.9公克甲烧續酸（1-第三丁氧基幾基六氫n比咬_3_基)g旨。 質譜(El): m/z 280+ (M+H)+，m/z 224+ [(M+H)+-tBu+H]。 實例64 1-(1-曱基六氫吡啶-2-基曱基)_4_苯基-1H-吡唑-3-醇氩 氯酸鹽 15 將61〇毫克苯甲氧基-1-(1-甲基六氫吡咬-2-基曱基)_ 4-苯基-1H-咐唑於12 cm3乙酸乙酯及6 cm3的4M氫氣酸 _ 於乙酸乙酯之溶液在約20〇C的溫度攪拌15分鐘。在減壓 下濃縮至乾後，得到669毫克3-苯曱氧基-1-(1-曱基六氫 吡啶-2-基曱基)-4-苯基-1H-吡唑氫氯酸鹽，該產物係直接 2〇再反應。使669毫克的先前氫氣酸鹽及66毫克炭上鈀 10%於15 cm3乙醇之懸浮液在約2〇〇c的溫度及 1500 mbar大氣下氫化3小時。將反應介質置於25 cm3的 80/20二氯甲烷/曱醇混合物中且接著通過Clarcd旋轉過 慮。在濃縮至乾後，將所付產物溶於2〇 cm3且接著冷;東 213 1343811 乾燥，得到500毫克卜(1-曱基六氫吼咬-2-基曱基)-4-苯 基-1H-吡唑-3-醇氫氯酸鹽。iH NMr圖譜（3〇〇MHz， (CD3)2s〇 d6 at 353K，δ in ppm):由 1.37 至 1.87 (m，6H); 2.86 (寬 m，4H);由 3.32 至 3.60 (極寬 m，2H); 4.24 (寬 m， 5 出)，4·50 (寬 m，1H); 7·ΐ6 (寬 t，J = 7.5 Hz，1H); 7.34 (寬 t，3~ 7*5 Hz, 2H); 7-67 (¾ d, J = 7.5 Hz, 2H); 7.97 (s, 1H); 由 10.0 至 10.6 (極寬 m，2H)。質譜(EI): m/z 272+ (M+H)+， m/z 36+/38+ HC1+。 i^L65 1〇 1_(1-曱基氮啐基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇氫氣酸鹽
The 1-(1-曱基氣啐-3_基)_4_笨基·1H_吡唑_3_醇氫氯酸 鹽可根據製備1-(1-曱基六氫吡啶-2-基甲基)_4_笨基-1H-吡 唾-3-醇氫氣酸鹽相同之方法製備，但使用47〇毫克3苯 曱氧基-1-(1-曱基氣啤基)_4-本基比峻、1〇 cm3乙 b酸乙酯、5 cm3之於乙酸乙酯的4M氫氣酸溶液，及接著 51毫克炭上鈀10%及15 cm3乙醇。根據相同處理條件， 因此得到400毫克1-(1·曱基氮啐-3-基)-4-苯基_ιη·吡唑-3-醇氫氣酸鹽。4 NMR 圖譜(400 MHz，（CD3)2S〇 d6 於 343K, δ in ppm):由 1.62 至 2.32 (m, 6H); 2.86 (寬 s，3H); 2〇由2.92至3.76 (部分遮蔽m，4H);由（62至4.92 (極寬m, 1H); 7.15 (寬 t，J = 7.5 Hz，1H); 7.33 (寬 t，J = 7.5 Hz，2H); 7.65 (寬 d，J = 7.5 Hz，2H); 7.93 (寬 s，1H);由 9.85 至 10.3 (寬 m，1H);由 10.7 至 11.4 (極寬 m，旧）。質譜(El): m/z 272+ (M+H)+。 214 1343811 3-苯甲氧基-1-(1-甲基六氫吡啶-2-基甲基)_4_苯基_1H-吼嗅及3-苯甲氧基-1-(1-甲基氮畔-3-基)_4·苯基―出-吼唾 可以下列方式製備： 將426毫克氫化鈉(於油50%)以三部分在擾拌及氮氣 5下加入2公克3-笨曱氧基-4-笨基-1Η-吼唾於20 cm3無水 二甲基甲酿胺之溶液中。在約20°C的溫度下授拌30分鐘 後’逐滴加入1.3公克1-曱基-2-氯甲基六氫吡咬及甲烧確 酸(1-曱基六氫吡啶-2-基曱基)酯之75/25混合物。使反應 介質在80°C下攪拌3小時，且接著在冷卻後倒入水/冰混 ίο合物中。以乙酸乙酯萃取水相，以飽和氣化鈉水溶液洗滌 有機相’於硫酸鎂上乾燥、過濾且接著在減壓下濃縮至 乾。產物係藉由兩次連續層析於119公克石夕石管柱上 (Merck，洗提液：97/3以體積計之二氣曱烷/曱醇)純化。 在減壓下濃縮部分後，得到460毫克3-苯甲氧基-1-(ΐ·甲 15 基氮啐-3-基)_4-苯基-1Η-吡唑及650毫克3-苯甲氧基-ΙΟ-甲基六 氮11 比咬-2-基曱基)-4-苯基-1Η-π 比唾。 3-苯甲氧基-1-(1-甲基六氫吡啶-2-基甲基)-4-苯基-1Η-吡唑。4 NMR 圖譜(400 MHz，（CD3)2SO d6, δ in ppm):由 1.12 至 1.65 (m, 6H); 2.06 (m, 1H); 2.29 (s，3H); 2-34 (m， 2〇 1H); 2.77 (m，1H); 3.86 (dd，J = 7.5 及 14.0 Hz，1H); 4·25 (dd，J = 5.5 及 14.0 Hz，1H); 5.30 (s，2H); 7·14 (寬 t，J = 7.5 Hz, 1H);由 7J0 至 7.44 (m，5H); 7.50 (寬 d，J = 7.5 Hz， 2H); 7.64 (寬 d，J = 7.5 Hz，2H); 8.06 (s，1H)。 215 1343811 3- 本甲氧基-1-(1-甲基氣畔-3-基)-4-笨基-1Η·π比吐。 NMR 圖譜(400 MHz，（CD3)2SO d6, δ in ppm):* 156 至 1.82 (m，4H);由 1·96 至 2.08 (m，2H); 2.33 (s，3H);由 2.50 至 2.93 (部分遮蔽 m，4H); 4.26 (m，1H); 5.30 (s，2H); 7.13 5 (寬 t，J = 7.5 Hz，1H);由 7.28 至 7.45 (m，5H); 7.51 (寬 d， J = 7.5 Hz, 2H); 7.65 (寬 d，J = 7.5 Hz，2H); 8.11 (s， 1H)。 2-氣甲基-1-甲基六氫吼咬及甲炫續酸(1-甲基六氫0比咬_ 2-基曱基)酯之混合物可以下列方式製備： 10 將〇·815 cm3曱烧墙醯基氣溶液在-l〇°C攪拌及氣氣下 逐滴加入1,31cm3之（1-曱基六氫吡啶-2-基）甲醇及 1.53 cm3三乙基胺於26 cm3二氯曱烷之溶液中。使反應介 質回復至約20。(：的溫度且攪拌3小時，接著在減壓下濃 縮至乾。將所得殘留物置於乙酸乙酯中，以5%碳酸氫納 b水溶液及接著飽和氣化鈉水溶液連續洗滌有機相，使其於 硫酸鎂上乾燥、過濾且在減壓下濃縮至乾，得到1 3公克 2-氣甲基-1-甲基六氫吡啶及曱烷磺酸(1_曱基六氫吡啶_2_ 基甲基)酯之乃/25混合物。質譜(El): m/z 148+ (M+H)+, m/z 208+ (M+H)+。 2〇 實例66 4- 苯基-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)_1H_吡唑_3_醇氫氯酸 鹽 此程序係以實例38中所述進行，但使用0.75公克3-苯 曱氧基-4_笨基-1(2-六氫吡咬-1-基乙基)_ih-吡唑草酸鹽、 216 1343811 5.9 cm之12N氫氣酸及5.9 cm3乙醇。使混合物在接近 ioo°c的溫度下加熱4小時，在冷卻至接近2QQC的溫度 後，將反應介質置於乙醇中且在減壓(2 kpa)下濃縮至乾； 使殘留物由二異丙醚及乙醇的混合物中沉澱，得到呈白色 5固體之〇.357公克‘苯基-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)-iH_吼 唑-3-醇氫氣酸鹽。4]^]^11光譜(300]^1^)_5丨11??111於 DMS0-d6: 1，4〇 (m，ih);由 1.63 至 1.87 (m，5H); 2.92 (m， 2H);由 3_36 至 3,52 (m，4H); 4.43 (t，J = 6.5 Hz，2H); 7.14 (tt，J = 1.5 及 7.5 Hz，1H); 7.33 (寬 t，J = 7.5 Hz, 2H); 7.64 i〇 (寬 d，J = 7·5 Hz, 2H); 8.05 (s，1H);由 10.35 至 10.72 (寬 m，2H) » IR 光譜(KBr): 2939; 1606; 1581; 1520; 1454; 1444; 1170; 771; 700; 673 及 427 cm·1。 3·苯甲氧基-4-苯基-1-(2-六氫吡咬-l-基乙基)·ιη-β比π坐 草酸鹽可以下列方式製備： I5 此程序係如以實例15所述進行，但使用0.166公克氫 化鈉(75%以重量計，於液態凡士林）、0.515公克1-(2-氣 乙基)六氫吡啶氫氣酸鹽及0.5公克3-苯f氧基_4_苯基吡 唑。因而得到呈白色粉末之0.754公克3-苯曱氧基-4-苯 基-1·(2_六氫吡啶-1-基乙基)·1Η-吡唾草酸鹽。ir光譜 2〇 (KBr): 2930; 2638; 2542; 1606; 1511; 1454; 1357; 1280; 1181; 763; 721; 697 及 501cm·1。質譜（CI): m/z=362 (MH)+基線。 4-苯基-1-(2-六氫吡咬小基乙基)-1Η-吡唾草酸鹽 217 1343811 此程序係如以實例15所述進行，但使用0.231公克氫 化鈉(75%以重量計，於液態凡士林）、〇 715公克1-(2-氣 乙基)六氫吡啶氫氣酸鹽及0.4公克4-苯基吡唑。因而得到 呈白色結晶之0.832公克4-苯基-1-(2-六氫吡啶-1-基乙 5 基)-1Η-°比《坐草酸鹽。 4 NMR 光譜(3〇〇 ΜΗζ) - δ in ppm-於 DMSO-d6: 1.60 (m， 2H); 1.79 (m, 4H); 3.06 (m, 4H); 3.43 (t, J = 6.5 Hz, 2H); 4.58 (t，J = 6.5 Hz，2H); 7·32 (寬 t, J = 7.5 Hz，1H); 7.48 (寬 t，J = 7.5 Hz，2H); 7.69 (寬 d, J = 7.5 Hz，2H); 8·06 (s， ίο 1H); 8.33 (s，1H)。IR 光譜(KBr): 2949; 1679; 17Π; 1606; 1460; 1187; 955; 763; 703 及 476 cm·1。 實例67 4-(噻吩-2-基)-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)-1Η-吡唑-3-醇 氫氯酸鹽 15 將0.15公克4-(5-氣噻吩-2-基)-1-(2-六氩吡啶-1-基乙 基）·1Η-吡唑-3-醇氫氣酸鹽及5毫克炭上鈀（10%)於 15 cm3甲醇隻懸浮亦在高壓蒸氣滅菌釜中在氫氣壓 3000 kPa、溫度60°C下攪拌20小時❶然後使反應介質通 過Celite®過濾，以甲醇清洗且在減壓（3kPa)下濃縮至 2〇 乾。以二異丙醚碾磨殘留物；在將已出現的固體過濾且在 60°C的溫度真空(70 Pa)下乾燥後，得到呈灰色粉末之〇.1 公克4-(噻吩-2-基)-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)_ιΗ_吡唑-3-醇氫氯酸鹽，其在約180°C (分解)熔化。iH NMR圖譜 (300 ΜΗζ) - δ in ppm-於 DMSO-d6: 1.40 (in，1H);由 1.62 218 1343811 至 1.85 (m，5H);由 2.82 至 3.02 (寬 m，2H);由 3.30 至 3.52 (部分遮蔽 m，4H); 4.40 (寬 t，J = 6.5 Hz，2H); 7.02 (m， 1H); 7.19 (m，1H); 7.32 (m, 1H); 7.93 (寬 s，1H);由 10.1 至 10.65 (寬 m，2H) » IR 光譜，KBn 2952; 2539; 1605; 5 1545; 1455; 1404; 1175; 969 及 697 cm·1。 膏例68 4-(3,4-二氯苯基)-1-(2-六氫吡啶小基乙基)·1Η-吡唑-3- 醇氫氯酸鹽 此程序係以實例38所述進行，但使用0.47公克3-苯甲 ίο氧基-4-(3,4-二氣苯基-1-(2-六氮》比咬-ΐ_基乙基）-ΐΗ-η比 唑、3 cm3之12Ν氫氣酸及10 cm3乙醇。使混合物在接近 100°C的溫度加熱24小時。在冷卻至近20oC的溫度後， 將反應介質置於30 cm3甲苯三次且接著置於30 cm3丙 酮、乙醇三次’在減壓(2kPa)下濃縮至乾，使殘留物由30 is cm3丙酮沉丨殿。得到呈白色粉末之0.26公克4-(3,4-二氣苯 基)-1-(2-六氮σ比咬-1-基乙基)-1Η-π比吐-3-醇氮氣酸鹽。 NMR 圖譜(300 MHz) - δ in ppm-於 DMSO-d6:由 1.32 至 1.92 (m，6H);由 2.85 至 3·60 (m，6H); 4.36 (寬 m，2H);由 7.55 至 7.68 (m，2H); 7·90 (d，J = 2.0 Hz，1H); 8.15 (寬 s, 2〇 1H);由 9.35 至 9.48 (寬 m，1H); 10.8 (寬 s，1H)。IR 光譜， KBr: 2945; 2533; 1604; 1525; 1448; 1180; 1028 及 806 cm·1。 3-本曱氧基-4-(3，4-二氣本基）-1-(2-六氮u比唆-1-基乙 基)-1Η-吡唑 219 1343811 程序係以實例15所述進行，但使用0.135公克氫化鈉 (75%以重量計，於液態凡士林）、〇·519公克ι_(2·氣乙 基)六氫吡啶氫氣酸鹽及0.45公克3-苯甲氧基-4-(3,4-二氣 苯基)吡唑。使反應介質在50〇C加熱1小時且接著在 5 20。(：加熱16小時後，將介質置於15〇cm3乙酸乙醋及 150 cm3水中；使有機相藉由沉澱過濾，以1〇〇cm3蒸條 水及100 cm3飽和氣化鈉水溶液洗滌二次，於硫酸鎂上乾 燥、過濾且在減壓(3 kPa)下濃縮至乾，因而得到呈橘黃色 油之0.6公克3-笨曱氧基_4_(3,4-二氣苯基)-1-(2-六氫吡 ίο啶小基乙基)-1Η-吡唑。巾NMR i譜(400 ΜΗζ) - δ in ppm-於 DMSO-d6M.38 (m，2H); 1.48 (m，4H); 2.38 (m， 4H); 2.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H); 4.07 (t, J = 6.5 Hz, 2H); 5.33 (S，2H); 7·36 (tt，J = 15 及 7.5 Hz, 1H); 7.41 (寬 t，J = 7.5 HZ，2H); 7.51 (d，J = 7.5 Hz，2H);由 7.57 至 7.65 (m，2H); 15 7 88 (d，J = 2 5 Hz，1H); 8.21 (m，1H)。質譜（CI). m/z=430 (MH+)基線峰。 甲氧基-4_(3,4-二氯苯基)-1Η-吡唑 此程序係以實例38所述進行，但使用0.3公克1·(甲 苯冬，酿基)_3_笨甲氧基冬(3,4_二氯苯基)·1Η•吼唾及 ^Cm之於四氫°夫喃的1Ν四丁基敗化錄溶液及i5cm3 南1因而得到呈結晶油之G.2公克3·笨甲氧基-4- 3,4 一氣笨基)_1Η』比唾。4 NMR 圖譜(300 ΜΗζ) - δ in ppm - ^ DMSO«d6: 5.35 (s, 2H);^ 7.32 7.46 (m, 3H); ，5〇( d, J = 7 5 Hz, 2H); 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.70 220 1343811 (dd，j = 2.5 及 9,0 Hz，1H); 7.95 (d，J = 2.5 Hz，1H); 8.23 (s，1H); 12.3 (寬 m，1H)。質譜（EI): m/z=318 (M+.)， m/z=9l (c7h7+)基線峰。 3- 笨曱氧基-1-(甲苯-4-磺醯基)-4_(3,4·二氣苯基)_1H吡 5 唑 此程序係以實例38所述進行，但使用0.3公克】_(曱 苯-4-磺醯基)·3·苯甲氧基-4-碘-1H-吡唑、2.29公克3,4-二 氣本基哪酸、2,547公克填酸三卸、及0.421公克二氣雙 (二本基膦)把於40 cm3二甲氧基乙烧。藉由層析純化後， 10在氮氣壓50 kPa下於矽膠管柱（顆粒大小20-45 μ ;直徑 4 cm ;高度60 cm)上、以乙酸乙酯及環己烧的混合物 (5/95、接著10/90以體積計)洗提，合併部分9至12，並 在減壓(3 kPa)下濃縮至乾，因而得到呈白色粉末之〇,3公 克3-苯曱氧基-1-(甲笨-4-續醢基)-4-(3,4·二氯苯基)]h-吡 15 唑。質譜(El): m/z=472 (M+.)，m/Z=317 [(M - C7H7S02)+]， m/z=91 (C7H7+)基線峰。 實例69 4- (4->臭本基)-1 -(2-六氮π比淀-1-基乙基)_ih_u比α坐_3·醇 此程序係以實例38所述方式進行，但使用〇,32公克 20 3_笨曱氧基4-(4-溴笨基)-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)-1泳吡 唑、3 cm3之12N氫氣酸及1〇 cm3乙醇。使混合物在接近 100 C的溫度下加熱20分鐘’在冷卻至近20oC的溫度 後’將反應介質置於30 cm3丙酮中五次。在減壓(3 kPa) 下濃縮至乾後，以30 cm3二丙基礙磨殘留物，且藉由 221 1343811 層析、在氮氣壓50kPa於矽膠管柱上（顆粒大小：2〇_ 45 μ ;直徑2 cm ;高度20 cm)、以乙酸乙酯且接著乙酸 乙醋及曱醇的混合物(95/5、接著90/10、接著80/20以體 積計)洗提而純化。合併部分10至28，且在減壓(3 kpa)下 5濃縮至乾，因而得到呈白色粉末之0.11毫克4-(4-漠笨 基)-1-(2-六氮p比淀-1-基乙基)-1Η-σ比吐-3·醇。1η NMR圖 譜(300 ΜΗζ) - δ in ppm -於 DMSO-d6:由 1.32 至 1.55 (m 6H); 2.39 (m, 4H); 2.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H)； 4.00 (t, J = 6.5
Hz，2H); 7.50 (寬 d，J = 8.5 Hz, 2H); 7.62 (寬 d，J = 8.5 Hz ίο 2H); 7_96 (s，1H);由 10.3 至 10.50 (寬 m，1H)。IR 光譜， KBr: 2941; 1631; 1601; 1529; 1173; l〇〇7; 824 及 510 cm·1 〇 3-苯曱氧基-4-(4-溴苯基)-i_(2-六氩吡啶_丨·基乙基)_1H_ 〇比口坐 15 程序係以實例15所述進行，但使用2.77公克氫化鈉 (75%以重量計，於液態凡士林）、】〇63公克叩·氣乙基) 六氫吡啶氫氯酸鹽及0.95公克3-苯甲氧基·4-(4-溴苯 基)咐唑。在反應介質於5〇τ加熱丨小時後，將介質冷卻 至接近20。0：的溫度，且使其置於·—乙酸乙醋及 2〇 300 cm3水中；將有機相藉由沉澱分離，於硫酸鎂上乾 燥、過濾且在減壓(3kPa)下遭縮至乾。使殘留物藉由層 析、於氮氣壓5〇kPa下在石夕膠管柱(顆粒大小2(M5 口 ；直 徑3 cm;高度40 cm)上、以乙酸乙醋及環己燒的混合物 (5/95、接著10/95以體積計)洗提而純化。合併部分a至 222 1343811 35，且在減壓(3 kPa)下濃縮至乾，因而得到呈無色油之 0.32公克3-笨甲氧基-4·(4_溴苯基)小(2_六氫吡啶-1-基乙 基)-1Η-吡唑。4 NMR 圖譜(300 ΜΗζ) - δ in ppm-於 DMSO-d6 :由 1.34 至 1.53 (m，6H); 2.38 (m，4H); 2,68 (t， 5 J = 6 5 Hz，2H); 4.07 (t，J = Hz，2H); 5.32 (s，2H);由 7.32 至 7·55 (m，7H); 7.60 (寬 d，J = 8.5 Hz，2H); 8.10 (s， 1H)。質譜(ES): m/z=440 (MH+)基線峰。 3·本曱氧基臭苯基)-11^-〇比吐 此程序係以實例38所述進行’但使用1.5公克1-(甲 ίο笨-4-磺酿基)-3-苯甲氧基-4-(4-溴苯基)·ιη-吡唑及7.1 cm3 之於四氫呋喃的IN四丁基氟化銨溶液及50cm3四氫呋 喃。因而得到呈白色粉末之0.93公克3-苯甲氧基-4-(4-溴 笨基)-1Η-吡唑。〖H NMR 圖譜(400 MHz) δ in ppm-於 DlV[SO-d6: 5,34 (s，2H); 7.35 (tt，J = 1.5 及 7.5 Hz，1H); is 7.41 (寬 t，J = 7.5 Hz，2H);由 7.47 至 7.54 (m，4H); 7.66 (m，2H); 8.13 (s，1H); 12.2 (寬 m，1H)。質譜（El): m/z=328 (M+ )，m/z=91 (C7H7+)基線峰。 苯曱氧基-H甲苯-4-續醯基)-4-(4-溴苯基)-1Η-吡唑 此程序係以實例38所述進行，但使用1.817公克1-(甲 20苯磺醯基)·3_笨甲氧基-4-碘·1Η-吡唑，2.41公克4-溴苯 基硼酸、2.54公克磷酸三鉀、及〇 421公克二氣雙(三笨基 膦）纪於40cm3二甲氧基乙烷。在藉由層析、在氮氣壓 50 kPa於矽膠管柱(顆粒大小2〇_45 ^ ;直徑4 cm ;高度 60 cm)上、以乙酸乙酯及環己烷的混合物(5/95以體積計） 223 1343811 洗提而純化後，合併部分15至3G，且在減壓(3 kpa)下濃 縮至乾，因而得到呈結晶黃色油之15 (甲苯-4-續酿基)邻-漠苯基Η〜克二氧二- (300 ΜΗζ) - δ in ppm-於 DMS0_d6 對 77%混合物：2 42 5 (s，3H); 5.33 (s，2H);由 7.33 至 7.50 (m，7H); 7 59 (寬 d，j =8.5 Hz, 2H); 7.72 (t, d, J = 8.5 Hz, 2H); 7.84 (m, 2H); 8.86 (s，1H)。質譜（El): m/z=48 m/z=327 [(M_ C7H7S02)+], m/z=91 (C7H7+)，基線峰。 實例70 10 4_(1H-十朵·5_基)-1-(2-六氫吡咬·1-基乙基)-1H-吼唑_3_ 醇 將〇,5公克3-苯甲氧基-4-(1Η-吲哚_5_基)_丨_(2_六氫吡 啶-1-基乙基)-1Η-吡唑、0.5公克曱酸銨及〇 5公克炭上鈀 (10/ί>)於50 cm3乙純之混合物在惰性大氣於接近的 15溫度下攪拌30分鐘，然後將反應介質冷卻至接近2〇〇c的 溫度’使其通過Celite®過濾，以乙醇清洗且在減壓(3 kPa) 下濃縮至乾。殘留物係於矽匣(顆粒大小20-40 μιη)上、以 二氣甲燒及2Ν氨性甲醇溶液之混合物(90/10以體積計)洗 提而純化，得到呈薄片狀白色粉末之0.258公克4·(1Η-20 吲哚-5-基)-1-(2-六氩α比咬-1-基乙基比啥-3-醇。1Η NMR 圖譜(3〇〇 mHz) - δ in ppm -於 DMSO-d6:由 1.33 至 1.55 (m, 6H); 2.40 (m, 4H); 2.66 (t, J = 6.5 Hz, 2H); 4.00 (t，J = 6.5 Hz, 2H); 0.39 (寬 t，J = 2.5 Hz，1H);由 7.27 至 7·4〇 (m，3H); 7.81 (m，2H); 10.05 (寬 s, 1H); 10.95 (寬 m， 224 1343811 1H)。IR 光譜，KBr: 3265; 2944; 1593; 1524; 1242; 1184; 1044; 891; 803; 762; 725 及 437 cm·1。質譜(El): m/z=310 (M+·)，m/z=98 (C6H12N+)基線峰。 3 -苯曱氧基-4-(1 H-弓丨朵_5-基）-1-(2-六氮σ比咬-1-基乙 5 基)-1-Η-°比吐 此程序係以實例37所述進行，但使用3.39公克3-苯甲 氧基-4->臭-1-(2-六氮Β比咬-1-基乙基)-1Η-0比唾、3.14公克 5-吲哚基硼酸、3.87公克碳酸鉀、1.2公克四(三苯基)膦鈀 於70 cm3甲苯及20 cm3乙醇。在於矽匣（顆粒大小 ίο 20-40 μιη)上、以二氯甲烷及甲醇之混合物(95/5以體積計） 洗提而純化二次後，因而得到呈結晶米黃色油之2.17公克 3-苯甲氧基-4-(1Η-吲哚-5-基)-1-(2-六氩吡啶-1-基乙基)_ 1H-0比唾。4 NMR 圖譜(300 ΜΗζ) · δ in ppm -於 DMSO-d6:由 1.33 至 1·55 (m，6H);由 2.32 至 2.50 (寬 m，4H); 15 2.72 (寬 m，2H); 4.10 (t，J = 6.5 Hz, 2H); 5.32 (s，2H); 6.39 (寬 t，J = 2.5 Hz，1H);由 7.29 至 7.46 (m，6H); 7.52 (寬 d，J = 8.5 Hz，2H); 7.81 (寬 s，1H); 7.93 (s，1H); li .o (寬 m，1H)。 實例71 2〇 4-(5-漠》塞吩-2-基)-1-(2-六氩σ比咬基乙基比啥_ 3-醇 此程序係以實例38所述進行，但使用0.592公克3、笨 曱氧基-4-(5-漠17塞吩-2-基)-1-(2-六氫》比咬-1-基乙基比 吐、3.65 cm3之12N氫氣酸及4 cm3乙醇。使混合物在接 225 1343811 近100 C的溫度加熱2小時，在冷卻至近2〇〇c的溫度 後，將反應介質置於乙醇中且在減壓(2kPa)下濃縮至乾； 使殘留物由二異丙基醚中沉澱且接著在矽匣（顆粒大小 20-40 μηι)上、以二氣甲烷及2N氨性甲醇溶液之混合物 5 (90/10以體積計)洗提而純化，得到呈黃色粉末之〇 〇68公 克4-(5-溴噻吩基)-1-(2-六氫吡啶小基乙基)_1H•吡唑_ 醇。1H NMR 圖譜(300 ΜΗζ) - δ in ppm _於 DMSO_d6: 由 1.33 至 L53 (m，6H); 2.37 (m，4H); 2.62 (t，J = 6.5 Hz, · 2H)； 3.99 (t, J = 6.5 Hz, 2H); 6.93 (d, J = 3.5 Hz, 1H); 10 7·10 (d，J = D Hz，1H); 7.85 (s，1H);由 10.45 至 10,75 (極寬 m，1H)。IR 光譜，KBr: 2938; 1593; 1536; 1471; im; 981; 798; 758 及 496 cm·1。質譜（El): m/z==355 (M+·)，m/z=98 (c6H12N+)基線峰。 本甲氧基-4-(5-溴嗔吩-2-基)-1-(2-六氫吡咬-1-基乙 15 基)_1Η-π比咕草酸鹽 此程序係以實例15所述進行，但使用0.154公克氫化 _ 納(75%以重量計，於液態凡士林）、〇477公克ι_(2_氣乙 基)六氫吡啶氫氣酸鹽及0.62公克3-笨甲氧基-4-(5-溴噻 吩-2-基)吡唑於π cm3二甲基甲醯胺β在接近2〇°C的溫 20度下攪拌1小時後，將介質置於50cm3乙酸乙酯及 50 cm3水中；有機相係藉由沉澱分離，以50 cm3飽和氣 化鈉水溶液洗滌三次，於硫酸鎂上乾燥、過濾且在減壓 (3 kPa)下濃縮至乾。將殘留物置於1〇 cm3丙酮及170毫 克草酸於2cm3丙酮溶液中。將沉澱物通過燒結玻璃過 226 1343811 40乂丙、，洗滌’使其乾燥、且接著在矽匣(顆粒大小 9_ Γ體穑t甲烧及曱醇之混合物（95/5、接著 5 =基邻姻吩·2.基).,.(=二之 基乙基吡唑草酸鹽。NMR圖譜(300 ΜΗζ) _ δ m ppm -於 DMSO-d6: 1.48 (m，2H); 1.65 (m，4H);由 2.86
至3.00 (寬m，4H); 3.25 (寬且部分遮蔽之m，2H); 4 3〇 (¾ t, J = 6.5 Hz, 2H); 5.32 (s, 2H); 7.01 (d, J = 3.5 Hz, 1H); 7.15 (d，J = 3.5 HZ，1H);由 7.32 至 7.54 (m，5H); 8,09 (s，1H)。IR 光譜，KBr: 2948; 2536; 1724; i64i; i595; 1532; 1498; 1451; 1363; 1173; 1008; 795 及 702 cm·1。質 譜(El): m/z=445 (M+·)，m/z=98 (C6H12N+)基線峰。 3-苯曱氧基-4-(5-溴噻吩-2-基)吡唑 此程序係以實例38所述進行，但使用M公克丨_(甲 15
苯-4-磺醯基)-3-苯甲氧基-4-(5-溴噻吩-2-基)-1Η-吡唑及 5 cm3之於四氫呋喃的in四丁基氟化銨溶液及4〇 cm3四 氫吹喃。在石夕匣(顆粒大小20-40 μπι)上、以二氣曱烧及丙 網之混合物(95/5以體積計）洗提而純化，因而得到呈黃色 固體之0.624公克3-笨甲氧基-4-(5-溴嗔吩-2-基)-1Η-η比 唑。IR 光譜，ΚΒπ 3193; 1599; 1503; 1438; 1362; 1238; 1023; 795; 731; 694 及 496 cm’1。質譜（El): m/z=334 (M+·)，m/z=91 (C7H7+)基線峰。 1-(曱笨-4-石夤醯基)-3-苯曱氧基-4-(5-溴嗟吩_2_基)-1Η- U比嗤 227 20 1343811 此程序係以實例38所述進行，但使用1公克1-(曱苯-4·磺醯基)-3-苯曱氧基-4-碘-1H-吡唑、1.32公克5-溴噻吩-2-基硼酸、1.22公克碳酸鉀及309毫克二氯雙(三苯基膦) 鈀於20 cm3曱苯及5 cm3乙醇。在矽匣（顆粒大小 5 20-40 μηι)上、以乙酸乙酯及環己烷之混合物（10/90以體 積計)洗提而純化後，因而得到呈橘色膠之0.85公克1-(曱 苯-4-磺醢基)-3-苯曱氧基-4-(5-溴噻吩-2-基)-1Η-吡唑。IR 光譜，CC14: 1597; 1527; 1494; 1391; 1190; 1179; 1096; 1081; 695; 671; 595 及 540 cm·1。質譜(Cl): m/z=489(M+), ίο m/z=263 (HPPh3)基線峰。 實例72 2-[1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)·ιΗ_吡唑_4_基]苯甲醯胺 將0.373公克4-(4-氰基苯基)·ΐ-(2-六氫π比咬小基乙 基)-1Η-吡唑草酸鹽及u cm3的〇,1Ν氫氧化鈉於2〇 cm3 15二氣曱烷在接近2〇°C的溫度下攪拌15分鐘。有機相係藉 由沉澱分離，使其於無水硫酸鎂上乾燥、過濾且在減壓 (3 kPa)下濃縮至乾。將殘留物置於u cm3甲苯中，加入 0.287公克三甲基矽醇酸(siian〇late)_，且使反應介質在 溶劑回流下加熱6小時3G分鐘。使混合物冷卻至接近 20〇C的溫度，且置於4〇啦3乙酸〇輯及4〇 一水中。有 機相係藉由沉殿分離，以水洗條、於無水硫酸鎂上乾燥、 過渡且在減壓(3 kPa)下漢縮至乾。殘留物係於輕(顆粒 20-40 μπι)上、以二氣甲烷及2N氨性甲醇溶液之混 〇 (95/5以體積計）洗提而純化，得到呈白色固體之 228 1343811 0.081公克2-〇(2-六氫吡啶-1-基乙基)-lH-吡唑-4-基]笨 曱醯胺，其在168°C熔化。 4 NMR 圖譜(300 ΜΗζ) - δ in ppm -於 DMSO-ci6:由 1.33 至 1.55 (m，6H); 2.40 (m，4H); 2.68 (t，J = 6.5 Hz，2H); 5 4.22 (t，J = 6,5 Hz，2H);由 7.23 至 7,45 (m，4H); 7·50 (寬 d， J = 8.5 Hz, 1H); 7.70 (d，J = 1.0 Hz，1H); 7.75 (寬 m，1H); 7.98 (d，J = 1.0 Hz，1H)。IR 光譜，KBr: 3380; 3162; 2921; 1646; 1402; 954; 858; 754 及 633 cm·1。質譜（Cl): m/z=299 (MH+)基線峰。 ίο 4-(4-氰基苯基)-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)-1Η-吡唑草酸 鹽 此程序係以實例15所述進行，但使用0.098公克氫化 鈉(75%以重量計，於液態凡士林）、0.305公克1-(2-氣乙 基)六氫吡啶e氫氣酸鹽及0.2公克4-(4-氰基笨基)-1Η-吡 is唑，因而得到呈白色粉末之0.373公克4-(4-氰基苯基)-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)-1Η-吡唑草酸鹽。4 NMR圖譜 (300 ΜΗζ) - δ in ppm -於 DMSO-d6: 1.50 (m, 2H); 1.68 (m，4H); 2.96 (m，4H); 3.33 (寬 t，J = 6.5 Hz, 2H); 4.55 (t， J = 6.5 Hz, 2H); 7.45 (m, 1H); 7.73 (m, 2H); 7.89 (m, 1H); 2〇 8.06 (d，J = 1.0 Hz，1H); 8,42 (d，J = 1.0 Hz，1H)。IR 光譜， KBr: 2949; 2223; 1747; 1641; 1600; 1225; 1207; 990; 952; 764; 705 及 504 cnfi。質譜(Cl): m/z=281 (MH+)基線峰。 229 4-(4-氮基苯基)-1 Η-吼吐 此程序係以實例38所述進行，位使用Q 613公克 笨-4-續醯基)·4-(4·氰基苯基)·1Η，唆及3 8咖3之於四氮 吱味的1Ν四丁基氟化錄溶液及30灿3四氮吹鳴。在雜 (顆粒大小20-40 _、以二氯曱貌及㈣之混合物(9〇/ι〇 以體積計）洗提而純化後，因而呈白色固體之〇 2〇2公克 M4-氰基苯基)-1Η·吼峻。4 NMR圖譜(3〇〇MHz卜δ in ppm -於 DMSO-d6: 7.43 (m，1H);由 7·69 至 7 8〇 (m，2H); 7.88 (m，1H);由 8.00 至 8.30 (寬 m，2h); 13.3 (寬 m 1H)。IR 光譜，KBr: 3153; 2966; 2218; 1601; 1516; 1347‘ 1044; 949; 763; 656 及 501 cm1。質譜(EI): m/z=169 (M+.) 基線峰，m/z=142 [(M-CHN)+]，m/z：=115 [(m/z=142_ CHN)+] 〇 (曱苯-4-績酿基)-4-(4-氰基苯基比咕 此程序係以實例41製備3-苯甲氧基-4-(5-氯噻吩·1_ 基)-1-(曱苯-4-項酿基)-1Η-吡唾之方式進行，但使用0 943 公克1-(甲苯-4-磺醯基)-4-三丁基錫烷基-1Η-吡唑、0.43 公克2-氰基-1-碘苯、84毫克三(二笨亞曱基丙酮)把及77 毫克三(三呋喃基)膦於11 cm3二噚烷。在矽匣（顆粒大小 20-40 μιη)上、以環己烧及乙酸乙酯之混合物(90/10、接著 80/20、接著50/50以體積計)洗提而純化後，因而得到呈 橘黃色糊狀固體之0.613公克1-(甲苯-4-磺醯基)-4-(4-氰 基苯基)-1Η-π比咬。4 NMR 圖譜(400 ΜΗζ) - δ in ppm -於 DMSO-d6: 2,42 (s，3H);由 7.50 至 7.58 (m，3H); 7.78 (dt, 1343811 J = 1.5 及 8.0 Hz，1H); 7.84 (寬 d，J = 8.0 Hz，1H);由 7.93 至 7.98 (m，3H); 8.38 (d，J = 1.0 Hz，1H); 8.98 (d，J = 1.0 Hz, 1H)。IR 光譜，KBr: 2225; 1382; 1192; 1176; 1091; 1051; 812; 761; 702; 679; 664; 593 及 541 cm.1。質譜(El): 5 m/z=323 (M+ )，m/z=259 [(M - S02)+.]，m/z=9i (C7H7+)基 線峰。 1-(曱苯·4-續酿基)-4-二丁基錫烧基-1Η-σ比吐 此程序係以實例41製備3-苯甲氧基-1-(甲苯-4-磺醯 基)-4-三丁基錫炫基嗅之方式進行，但使用1.5公 ίο 克1_(甲本-4-績酿基）-4-蛾唾、2.65 cm〕之 1，1，1，2,2,2-六丁基二錫烷、58毫克二乙酸鈀及136毫克三 苯基膦於20 cm3 DMF。在矽匣(顆粒大小20-40 μιη)上、 以環己烷及乙酸乙酯之混合物(95/5以體積計）洗提而純化 二次後，因而得到呈無色油之0,743公克1-(甲苯-4-磺醯 is 基）-4-三丁基錫烷基-1Η-吡唑。IR光譜，CH2C12: 2959; 2925; 2873; 2854; 1378; 1175; 1064; 957; 673; 594 及 543 cm-1。質譜（El): m/z=511 (M+·)，m/z=455 [(M -C4H8)+]基線峰，m/z=399 [(m/z=455 - C4H8)+·]，m/z=343 [(m/z=399 - C4H8)+ ]，m/z=91 (C7H7+)。 2〇 實例73 4-(2-羥基苯基)-1-(2-六氫吡啶基乙基)_1H-吡唑氫氣 酸鹽 將0.582公克4-(2-曱氧基苯基)-1-(2-六氫吡啶-1-基乙 基)-1Η-吡唑草酸鹽於12 cm3二氣曱烷之攪拌溶液在剁氣 231 下冷卻至接近_78°c的溫度。加入4 3 em3三溴化鄉且在 $近-70 C的溫度持續攪拌4小時，並接著在接近2〇〇c的 /皿，15小時。將反應介質置於10 cm3水中，有機相係藉 由/儿澱分離且接著以1N氫氧化鈉溶液洗滌，直到得到 值8-8.4 (Lyphan紙)為止’並置於2〇 水中。有機相係 藉由沉澱分離，於無水硫酸鎂上乾燥、過濾且在減壓 (3 kPa)下濃縮至乾。使殘留物由二異丙基醚中沉殿；沉殿 物係於石夕匣(顆粒大小20-40 μιη)上、以二氣曱烧及曱醇的 混合物(90/10以體積計)洗提而純化；將所得膠置於ιΝ氫 氣酸二乙醚溶液中’得到呈粉紅色粉末之〇 172公克4_(2_ 經基苯基)-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)_1Η_吡唑氫氯酸鹽。 11^1^11圖譜(300]^112)-3出卩卩111-於〇]\^〇-(16:由 1.30 至 1.82 (寬 m, 6H);由 2.38 至 3.62 (極寬 m，6H);由 4.22 至 4.60 (寬 m，2H); 6.82 (dt, J = 1.5 及 8.0 Hz，1H); 6.92 (寬 d，J = 8.0 Hz, 1H); 7.03 (dt，J = 1.5 及 8.0 Hz， 1H); 7.54 (dd，J = 1.5 及 8.0 Hz，1H); 7.98 (寬 s，1H); 8.23 (寬 s，1H);由 9.05 至 9.45 (極寬 m，1H); 9.76 (寬 s，1H)。 IR 光譜，KBr: 3144; 2938; 2539; 1560; 1461; 1351; 1282; 1238; 1111; 954; 856; 747 及 478 cm·1。質譜（El): m/z=271 (M+·)，m/z=98 [C6H12N+]基線峰。 4-(2-曱氧基苯基)-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)-1Η-吡唑草 酸鹽 此程序係以實例15所述進行’但使用0.22毫克氫化鈉 (75%以重量計，於液態凡士林）、0.681公克1-(2-氣乙 1343811 基)六氫吡啶氫氯酸鹽及0.46毫克4-(2-甲氧基苯基)_1H 吼唾，因而得到呈白色固體之0.582公克釦(2_曱氧基笨 基)-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)-1Η-吡唑草酸鹽。iH NMr 圖譜(300 MHz) - δ in ppm -於 DMSO-d6 對於 5〇〇/〇的現人 5 物：1.50 (m，2H);由 1.62 至 1.75 (寬 m, 4H);由 2.88 i 3.09 (m, 4H); 3.15 (t, J = 6.5 Hz, 2H); 3.89 (s, 3H)； 4.52 (t J = 6.5 Hz，2H); 6.99 (寬 t，J = 8.0 Hz，1H); 7.10 (寬 d j = 8.0 Hz，1H); 7.23 (dt，J = 1.5 及 8.0 Hz，1H); 7.63 (dd，J = 1.5 及 8.0 Hz，1H); 8.01 (寬 s，1H); 8.23 (寬 s，1H)。IR 光 i〇 譜，KBn 2948; 2537; 1719; 1635; 1493; 1246; 1184; 1028. 952; 756; 721; 704 及 497 cm·1。質譜(Cl): m/z=281 基線峰，m/z=148 (ΜΉ+)。 4-(2-曱氧基苯基)-1Η-吡唑 此程序係以實例38所述進行，但使用1.08公克ι_(甲 15苯-4-續酿基)-4-(2-曱氧基苯基)-1Η-»>比唾及7.3 cm3之於四 風咬喃的1N四丁基氟化敍溶液及58 cm3四氫吱喃。在_ 匣（顆粒大小20-40 μπι)上、以二氣甲烷及曱醇之混合物 (90/10以體積計）洗提而純化後，得到呈灰白色固體之 0.463公克4-(2-曱氧基苯基)-1Η-β比嗤。4 NMR光譜 2〇 (300 ΜΗζ) - δ in ppm -於 DMSO-d6: 3.89 (s, 3H); 6.97 (dt， J = 1.5 及 8.5 Hz, 1H); 7.06 (寬 d，J = 8.5 Hz，1H); 7.21 (m, 1H); 7.63 (dd，J = 1.5 及 8.5 Hz，1H);由 7.85 至 8.20 (極寬 m，2H); 12.9 (寬 m，1H)。IR 光譜，KBr: 3156; 2936; 2832; 1569; 1488; 1466; 1263; 1247; 1148; 1027; 950; 753; 233 1343811 661 及 628 cm·1.質譜(EI): m/z=174 〇VT)基線峰，m/z=159 [(Μ - CH3)+]，m/z=131 [(m/z=159 _ C0)+]。 1-(曱苯-4-磺醯基)-4-(2-曱氧基苯基)-lH-吡唾 此程序係以實例38所述進行，但使用15公克(甲 5 笨-4-項酿基)-4-埃-1H-吼唾，1.31公克2-曱氧基苯基棚 酸、1.74公克碳酸鉀及0.605公克二氣雙(三笨基膦)鈀於 30 cm3曱笨及7.5 cm3乙醇。在矽匣(顆粒大小2〇·4〇 μιη) 上、以乙酸乙酯及環己烷之混合物(20/80以體積計）洗提 而純化後，得到呈橘色膠之1.081公克1_(曱苯_4_續酿 ίο基)·4-(2-曱氧基苯基)-1Η-〇比唾。4 NMR圖譜(300 MHz) -δ in ppm -於 DMSO-d6: 2.41 (s，3H); 3.92 (s, 3H); 7.01 (dt, J = 1.5 及 8.5 Hz, 1H); 7.13 (寬 d, J = 8.5 Hz，1H); 7.33 (m，1H);寬 d，J = 8.5 Hz，2H); 7.73 (dd，J = 1,5 及 8.5 Hz，1H); 7.93 (寬 d，J = 8.5 Hz，2H); 8.41 (寬 s，1H); 15 8.72 (寬 s，1H) » IR 光譜，KBr: 2835; 1497; 1371; 1177; 1097; 1039; 1023; 950; 753; 681; 598 及 550 cm·1。質譜 (El): m/z=328 (Μ+·)基線峰，m/z=264 [(Μ - S〇2)+·]， m/z=173 [(Μ - C7H7S〇2)+]，m/z=91 (C7H7+)。 實例74 2〇 4-(lH-吲哚-5-基)-H2-六氫吡啶-1-基乙基)_1H-吡唑 此程序係以實例38所述進行，但使用1.22公克4-碘-1-(2•六氫吡啶-1-基乙基)-iH-吡唑、1.93公克1H-吲哚-5-基硼酸、2.547公克磷酸三鉀、及0.421公克二氯雙(三苯 基膦）鈀於50 cm3二甲氧基乙烷。在藉由層析在氮氣壓 234 1343811 50 kPa於石夕膠管柱(顆粒大小20-45 μ ;直徑3 cm ;高度 60 cm)上、以乙酸乙酯及甲醇之混合物（95/5、接著90/10 以體積計）洗提而純化後’合併部分18至30且在減壓 (3 kPa)下濃縮至乾’因而得到呈白色粉末之0.23公克 5 4-(1Η-吲哚-5-基)-1-(2-六氫吡啶-卜基乙基>1H•吡唑。ιΗ NMR圖謹(300 MHz)-δinppm-於DMSO-d6:由1.34 至 1.56 (ni，6H); 2.41 (m，4H); 2.72 (t，J = 6.5 Hz, 2H); 4.22 (t，J = 6.5 Hz，2H); 6.41 (m，1H);由 7.27 至 7.40 (m， 3H); 7.71 (m，1H); 7.80 (d，J = 1.0 Hz，1H); 8.06 (寬 s， i〇 1H); 11.0 (寬 m，1H)。 IR 光譜，KBr: 2937; 1436; 1363; 1167; 1119; 994; 887; 792; 763; 614 及 430 cm·1。 質譜(El): m/z=294 (M+·)，m/z=98 (C6H12N+)基線峰。 4-蛾-1-(2-六氮0比咬-1-基乙基)-1H-吼嗤 is 此程序係以實例15所述進行，但使用4.94公克氧化鈉 (75%以重量計，於液態凡士林）、19公克1-(2-氣乙基)六 氫吡啶氫氣酸鹽及10公克4-碘吡唑。在接近20°C的溫度 下攪拌16小時後，將反應介質置於1000 cm3乙酸乙酯及 1000 cm3水中；有機相係藉由沉澱分離，以1000 cm3水 2〇 及500 cm3飽和氣化鈉水溶液洗滌三次，使其於硫酸鎂上 乾燥、過濾且在減壓(3 kPa)下濃縮至乾。殘留物係藉由層 析、於氮氣壓50 kPa下於矽膠管柱上(顆粒大小20-45 μ ; 直徑6 cm ;高度60 cm)、以乙酸乙醋及環己炫•之混合物 (30/70以體積計）及接著乙酸乙酯洗提而純化。合併部分 235 1343811 16至20，且在減屋(3 kPa)下濃縮至乾，因而得到呈淡黃 色油之8.2公克4-蛾-1-(2-六氫吼咬+基乙基)_出_口比唾。 1.34 至 1.52 (m，6H); 2.36 (m，4H); 2.64 (t，j = 6 5 Hz， 5 2H); 4.22 (t，J = 6.5 Hz，2H); 7.51 s，1H); 7 92 (寬^ 1H)。質譜(Cl): m/z=306 (MH+)基線導。 ’ ’ 實例75 4-(4-曱基苯基)-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)_1H_吡唑醇 氫氣酸鹽 10 此程序係以實例38所述進行，但使用〇 63公克3苯 曱氧基-4-(4-曱基苯基)-1-(2-六氫n比咬基乙基)_出_0比 唑、4.8 cm3之12N氫氯酸及4.8 cm3乙醇。使混合物在接 近100°C的溫度加熱4小時’在冷卻至接近2〇°c之溫度 後，使反應介質置於乙酸乙酯中’且在減壓(2 kPa)下濃縮 is 至乾；殘留物由二異丙基鍵中沉殿，得到呈白色固體之 0.385公克4-(4-甲基苯基)-1-(2-六氫吡咬-1·基乙基)_ih-吡唑-3-醇氫氣酸鹽。4 NMR圖譜(300 14沿）-5丨11??111一 於 DMSO-d6: 1.40 (m，1H);由 1.63 至 1.87 (m，5H); 2.30 (s，3H);由 2.82 至 3.02 (寬 m，2H);由 3.27 至 3.53 (m，4H); 2〇 4.38 (寬 t，J = 6.5 Hz，2H); 7.15 (寬 d，J = 8.5 Hz，2H); 7.54 (寬 d，J = 8.5 Hz, 2H); 7.98 (s，1H); 10.05 (極寬 m， 1H); 10.4 (寬 m, 1H)。IR 光譜，KBr: 2941; 2646; 1597; 1534; 1447; 1179; 1010; 818; 627 及 515 cm·1。質譜(El): m/z=285 (M+·)，m/z=98 (C6H12N+)基線峰。 236 1343811 3-苯甲氧基-4-(4-曱基苯基)_ι_(2_六氫吡啶-i_基乙基)· 1Η-»比β坐草酸鹽 此程序係以實例15所述進行，但使用0.123公克氫化 鈉(75%以重量計，於液態凡士林）、〇 38公克1-(2·氣乙基） 5六氫吡啶氫氯酸鹽及0.39公克3-苯曱氧基-4-(4-曱基苯基） 吼唾，因而得到呈白色粉末之0 632公克3_苯甲氛基_4_ (4-曱基苯基)_1_(2_六氩吡啶_丨·基乙基)_1H_吡唑草酸鹽。 IR 光譜，KBr: 2931; 2639; 2543; 1719; 1618; 1580; 1519; φ 1452; 1279; 1180; 818; 721 及 500 crrT1。質譜（CI): ίο m/z=376 (MH+)基線峰。 3-苯曱氧基-4-(4-甲基苯基)-iH-吡唑 此程序係以實例38所述進行，但使用0.8公克ι_(甲 苯-4-磺醯基)-3-苯甲氧基_4-(4-甲基笨基)_1H-吡唑及4 cm3之於四氫呋喃的in四丁基氟化銨溶液及4〇 cm3四氫 15呋喃。因而得到呈白色粉末之0.397公克3-苯曱氧基-4- (4-曱基苯基)-lH-吡唑。IR 光譜，KBr: 3187; 2980; 1586; _ 1498; 1450; 1380; 1233; 1043; 814; 737; 695 及 514 cm·1。質譜（El): m/z=264 (M+·)，m/z=i86 [(Μ - C6H6)+·]，m/z=91 (C7H7+)基線峰。 20 笨曱氧基-1-(甲笨-4-橫醯基)-4-(4-曱基苯基)-1Η-β比 此程序係以實例38所述進行，但使用1公克ι_(曱苯_ 4-磺醯基)-3苯甲氧基-4-碘-1Η-吡唑、〇.898公克4-曱基 笨基硼酸、0.913公克碳酸鉀及0.331公克四(三苯基膦)鈀 237 1343811 於13 cm3曱笨、3 cm3乙醇及3.3 cm3水。因而得到呈粉 紅米黃色棉毛固體之0.817公克3-苯曱氧基-1-(曱苯-4_磺 醯基)-4-(4-曱基苯基)_ih-吡唑。IR光譜，ΚΒπ 1589; 1485; 1377; 1191; 1179; 1098; 813; 702; 672; 580 及 538 cm·1。 5 質譜（El): m/z=418 (M+.)，m/z=263 [(M - C7H7S〇2)+]， m/z=91 (C7H7+)基線峰。 實例76 1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-(lH-吲哚-5-基)-1Η-吡 〇坐 1〇 此程序係以實例38所述進行，氮使用1公克1-(1·氮雜 雙環[2.2.2]辛-3-基)冬碘-1H-吡唑、0.797公克lH-π引咕-5-基硼酸、1.026公克碳酸鉀及0.463公克二氣雙(三苯基 膦)鈀於30 cm3曱苯、6 cm3乙醇及3 cm3水。在藉由層析 在氮氣壓50kPa下於紹CTB1管柱上、以乙酸乙醋及接 15著乙酸乙酯及甲醇之混合物（95/5、接著90/10、接著 80/20以體積計)純化後，合併部分97至11〇，且在減壓 (3 kPa)下濃縮至乾。殘留物係由5 cm3乙酸乙酯及25 cm3 二異丙基醚中沉澱，因而得到呈黃色粉末之〇.18公克 1 ·0-氮雜雙環P.2.2]辛-3-基)-4-(1Η-吲哚-5-基)· 1H-吡 2〇 唾。1H NMR 圖譜(300 ΜΗζ) - δ in ppm~~於 DMSO-d6: 1.34 (m，1H);由 1.53 至 1.75 (m, 3H); 2.13 (m，1H);由 2.67 至 2.81 (m，3H); 3.02 (m，1H); 3.26 (部分遮蔽 m，ih); 3.49 (m, 1H); 4.44 (m，1H); 6.40 (m，1H);由 7.29 至 7.41 (m，3H); 7.75 (寬 s，1H); 7.87 (寬 s，1H); 8.22 (寬 s，1H); 238 1343811 r 11.0(寬 m, lH)〇IR 光譜，KBr: 3113; 2939; 1587; 1454; 1362; 1165; 1058; 976; 881; 792; 729; 619 及 435 cm·1。 質譜(ES): m/z=293 (MH+)基線峰。 鏡像異構物係藉由HPLC於chiralpak AD 20 μιη以庚 5垸、乙醇及丁胺之混合物(40/60/0.2以體積計)作為洗提液 分離。得到兩種鏡像異構物Α及Β，其根據下列程序純 化：鏡像異構物A藉由以乙酸乙g旨萃取而純化，接著溶於 100毫升水中。以0.1N氩氧化鈉調整溶液之pH值至1〇， 以100毫升乙酸乙g旨举取有機相，水相係藉由以2 X 5〇毫 ίο升二氣曱烷沉澱而分離。以無水硫酸鈉將有機相乾燥，過 濾且在減壓下濃縮至乾。有機相係藉由逆相極性HPlc於
Thermo hypersil Hypurity C18 250*4.6*5 微米管柱；洗提 液：95/5梯度：乙酸鹽緩衝液/乙腈50分鐘而控制，得到 42.6 毫克(-)-l-(i-氣雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-(1Η-,啤、_5_ 15基)·1Η_吡唑，鏡像異構物A ([a]20D = -37.3。（溶劑：二甲 基亞砜，濃度：0.3))。 鏡像異構物B係藉由以乙酸乙酯萃取純化且接著溶於 1〇〇毫升水中。以0.1N氫氧化鈉調整溶液之pH值至1〇。 以100毫升乙酸乙酯萃取有機相，有機相係藉由以2 χ 5〇 20毫升二氣甲烷沉澱而分離，以無水硫酸鈉使有機相乾燥， 過濾且在減壓下濃縮至乾。有機相係藉由逆相極性HpLc 於 Thermo hypersil Hypurity C18 250*4.6*5 微米管柱； 洗提液：95/5梯度：乙酸鹽緩衝液/乙腈50分鐘而控制: 得到56.3毫克(+)-1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-(ιη·吲 239 1343811 哚-5-基)-1Η-吡唑，鏡像異構物B ([a]2QD = +36.2。（溶 劑：二曱基亞砜，濃度：0.42))。 氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-碘-1H-吡唑 此程序係以實例5所述進行，但使用0.48公克氫化納 5 (75%以重量計，於液態凡士林）、3.079公克曱笨_4_橫酸 1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基酯及1.94公克4-碘吡嗅於 30 cm3二曱基甲醯胺。殘留物係藉由層析在氮氣壓％ kPa 下於鋁CBT1管柱、以乙酸乙酯及接著乙酸乙酯及曱醇之 混合物(95/5、接著90/10以體積計）而純化。合併部分29 ίο至39 ’且在減壓(3 kPa)下濃縮至乾，所得油再於紹CBT1 管柱上、以乙酸乙酯洗提而純化。合併部分n至15，且 在減壓（3 kPa)下濃縮至乾，得到呈結晶油之〇 公克 l-(l-氮雜雙環[2.2.2]辛·3-基)-4填-lH-β比峻β1HNMR圖 譜(400 ΜΗζ) - δ in ppm-於 DMSO-d6: 1.30 (m, 1H); 1.46 15 (m，1H); 1.66 (m，2H); 2.05 (m，1H);由 2.65 至 2.78 (m， 4H); 2.91 (m，1H); 3.21 (部分遮蔽 m，ih); 4.44 (m，ih); 7.58 (寬 s，1H); 8.06 (寬 s，1H)。質譜(El): m/z=303 (M+), m/z=220 [(M - C5H9N)+], m/z=109 (C7HnN+), m/z=97 (C6HUN+)基線峰。 2〇 實例77 1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-(5-氣嗔吩-2-基)-1Η-»比 唑-3-醇氩氯酸鹽，異構物a 此程序係以實例38所述進行，但使用〇 13公克卜⑴ 氣雜雙環[2.2.2]辛_3·基)_3_苯曱氧基邻-氣嗟吩_2_基)· 240 1343811 1Η-η比唑(異構物A)、10 cm3之12N氫氣酸及15⑽3乙 醇。使混合物在接近l〇〇°C的溫度下加熱22小時，且接 著冷卻至接近20°C之溫度，使反應介質在減壓(3 kpa)下 濃縮至乾，接著置於20 cm3乙醇二次且在減壓(2 kpa)下 5濃縮至乾；使殘留物由20 cm3二異丙基醚中沉澱，得到 呈灰色粉末之80毫克1-(1-氮雜雙環卩.2.2]辛-3-基)-4-(5-氣噻吩-2-基)-1Η-吡唑-3-醇氫氣酸鹽，異構物a。A NMR 圖譜(300 MHz) - δ in ppm-於 DMSO-d6:由 1.62 至 1.98 (m，4H); 2.36 (m，1H);由 3.07 至 3.55 (部分遮蔽 m， 10 4H); 3.71 (m，2H); 4.62 (m，1H); 7.03 (m, 2H); 8.10 (寬 s， 1H); 10.75 (寬 m，1H)。IR 光譜，KBr: 16〇2; 1536; 1459; 1164; 1005; 795 及 502 cm-1。 質譜(ES): m/z=310 (MH+)基線峰。[a]D = _14。（溶劑： MeOH，濃度 0.1266)· is 實例78
1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)·4_(5-氯噻吩-2-基)-1Η-吡 唑-3-醇氫氯酸鹽，異構物B 此程序係以實例38所述進行，但使用〇.13公克ι_(1_ 氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-3·苯曱氧基-4-(5-氣噻吩-2-基)-2〇 1H-吡唑（異構物B)、5 cm3之12N氫氣酸及1〇 cm3乙 醇。將混合物在接近100°C之溫度下加熱116小時，接著 冷卻至接近20°C之溫度；使反應介質在減壓(3kPa)下濃 縮至乾’接著置於20 cm3甲苯二次且在減壓(2 kPa)下濃 縮至乾；使殘留物置於20 cm3乙醇中三次且在減壓(2 kPa) 241 1343811 下濃縮至乾。將因此得到之殘留物由20cm3二異丙基醚 中沉澱，得到呈灰色粉末之1〇〇毫克氮雜雙環[2 2 2] 辛-3-基|·4-(5·氣噻吩吡唑_3_醇氫氣酸鹽，異構 物 Β。4 NMR 質譜(300 ΜΗζ) - δ in ppm-於 DMSO-5 d6 .由 1，62 至 2.00 (m，4H); 2.38 (m，1H);由 3.05 至 3.53 (m, 4H); 3.73 (m, 2H); 4.63 (m, 1H); 7.03 (m, 2H); 8.11 (寬 S，1H); 10·75 (寬 m，1H)。IR 光譜，KBr: 1601; 1536; 1457: 1163; l〇〇4; 794 及 502 cm·1。質譜(ci): m/z=310 _ )基線峰。[a]D = -18。（溶劑：Me0H，濃度： ίο 0.2168)。 1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-3-苯曱氧基_4·(5_氣噻吩_ 2-基)-1Η-吡唑，異構物a及Β 此程序係以實例5所述進行，但使用〇 495公克氫化鈉 (75%以重量計，於液態凡士林）、3 178公克曱苯續酸 15卜氮雜雙環[2.2.2]辛基酯及1.94公克3-苯曱氧基-4-(5-氣噻吩-2-基)吡唑於70 cm3二曱基甲醯胺。殘留物係藉由 層析在氮氣壓50 kPa於矽膠管柱(顆粒大小20—45 μ ;直徑 ® 3 cm;高度50 cm)上、以二氣甲烷及接著二氣曱烷及甲醇 之混合物(95/5、接著90/10、接著80/20以體積計)洗提而 20純化。合併部分52至74，且在減壓(3 kPa)下濃縮至乾。 所的油再以於鋁CBT1管柱、以乙酸乙酯及接著乙酸乙酯 及曱醇之混合物(90/10以體積計）洗提而純化，合併22、 32及40至50，且在減壓(3 kPa)下濃縮至乾，因而得到呈 結晶綠色油之0.5公克1-(1-氮雜雙環[2.2.2]-辛-3-基)-3-苯 242 1343811 r* 曱氧基-4-(5-氣噻吩-2-基)-1Η-吡唑’二個鏡像異構物係藉 由 HPLC 分離。質譜氓1):1!1/2=399 (]^+)，11[1/2=308 [(]^-C7H7)+]，m/z=110 (C7H12N+)，m/z=91 (C7H7+)基線峰。 使用0.45公克1-(1-氮雜_雙環[2.2.2]辛-3-基)-3-苯曱氧 5基-4-(5-氯噻吩-2-基)-1Η-吡唑，鏡像異構物係藉由HPLC 於 chiralpak AD 20 μιη 上、以 70%庚烧/15% 乙醇/15% 甲 醇/0.1%三乙胺之混合物洗提而分離，得到138毫克1-(1-氮雜雙環[2.2,2]辛-3-基)-3-苯曱氧基-4-(5-氣嘍吩-2-基)- φ 1H-吡唑’異構物A ([a]D= +28.2。（溶劑：MeOH，濃 ίο度：〇.5))及I29毫克1-(1·氮雜雙環[2.2.2]辛_3·基)-3_苯甲 氧基-4-(5-氣0塞吩-2-基)-1Η-η比唾，異構物b ([a]D= _24.6。 (溶劑：MeOH，濃度：0.5))。質譜(IE): m/z=399 (M+), m/z=308 [(Μ - C7H7)+], m/z=110 (C7H12N+), m/z=91 (C7H7+)基線峰。 is 實例79 1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基甲基)-4-苯基-lH-吡唑-3_ 醇氫氣酸鹽 _ 將1.8 cm3之6N氫氣酸加入〇 8公克2_(3苯甲氧基-4_ 苯基吼吐-1-基曱基)小氮雜雙環[2 2 2]辛烧於2〇咖3乙醇 2〇之溶液中，且使混合物在周圍溫度下攪拌3〇分鐘且接著 在減壓(3 kPa)下濃縮至乾。使所得殘留物懸浮液及ιι4毫 克炭上把(10%)於2〇cm3乙醇在高壓滅菌蚤中在氯氣壓 H)0 kPa、2W的溫度下_ 8小時。然後使反應介質通 過CeHte過遽且在減壓(3kpa)下漢縮至乾，得到糊狀殘 243 1343811 留物’其以40cm3丙酮覆蓋且碾磨，直到結晶完全為 止。在已出現的固體過濾及在真空（7〇 Pa)下於溫度乾燥 後，得到呈米黃色結晶之0.6公克1-(1-氮雜雙環[2.2.2] 辛-2-基曱基)-4·苯基-1H-吡唑-3-醇氫氣酸鹽，其在高於 5 260oC 之溫度熔化。NMR 質譜(3〇〇 ΜΗζ) _ δ in ppm— 於 DMSO-d6 (參考於 2.50ppm): 1.55 (m，1H);由 1.71 至 1.95 (m，5H); 2.08 (m，ih);由 3.12 至 3.35 (部分遮蔽 m， 3H); 3.50 (m，1H); 3.88 (m，1H); 4.27 (dd, J = 7.5 及 14.0
Hz’ 1H); 4.42 (dd，J = 7·5 及 14 〇 Hz，m); 7 12 (寬 t，j = i〇 7.5 Hz，1H); 7.32 (寬 t，J = 7.5 Hz，2H); 7.63 (寬 d，J = 7.5 Hz，2H); 8.01 (s，1H); 9.80 (寬 m，1H); 10.45 (寬 m，1H). 質譜（El): m/z=283 (M+·)，m/z=201 [(M - C5H8N)+.]， m/z=173 [(M- C7H12N)+.]，m/z=124 (C8H14N+)基線峰， m/z=82 (C5H8N+)，m/z=36 (HC1+.)。 15 2-(3-苯曱氧基-4-笨基吡唑_i_基甲基)_^氮雜雙環[2.2.2] 辛烷可以下列方式製備： 將182毫克氫化鈉(75%以重量計，於液態凡士林)在氬 氣及周圍溫度下逐漸加入至0.95公克3-苯曱氧基-4-苯基 0比嗤於20 cm3無水二甲基曱醯胺之溶液中。在約5〇〇c的 20溫度下攪拌45分鐘後，將1.25公克1-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基甲基曱烷磺酸酯於2〇 cm3無水二曱基曱醯胺之溶液逐 漸加入’且接著使混合物在約110°C的溫度下加熱24小 時’使混合物冷卻至周圍溫度並接著將10 cm3水緩慢加 入且使混合物於旋轉式蒸發器中最後濃縮。將25 cm3水 244 1343811 加入所得殘留物’其以250 cm3乙酸乙酯萃取。以25 cm3 水洗滌有機相3次’接著通過相分離過濾器(Whatman®， 參考號碼：2200 185)過濾，且在減壓（3 kpa)下濃縮至 乾。所得油殘留物係藉由層析於鋁上、以二氣曱烷洗提而 5純化。在減壓下濃縮部分後，得到呈緩慢固化為無晶形固 體之油的0·8公克2-(3-苯甲氧基_4_苯基吡唑·丨·基曱基)“_ 氮雜雙環[2.2.2]辛烧。質譜(包1):111/2=373 (^1+.)，111/2=282 [(M - C7H7)+]，m/z=124 (C8H14N+)，m/z=91 (C7H7+)基線峰，_ m/z=82 (C5H8N+)。 i〇 The 1-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基曱基曱燒續酸酯可以下 列方式製備： 將0.69 cm3吼啶、接著〇,66 cm3曱磺醯基氣在約〇〇c 的溫度於氬氣下逐滴加入1公克（1_氮雜雙環[2 2 2]辛_2_ 基)-曱醇於40 cm3二氣曱烧之溶液中。將懸浮液在約〇〇c 15下攪拌2〇分鐘且在周圍溫度下18小時。然後將15 cm3 飽和碳酸斜溶液加入混合物中，其以5〇Cm3乙酸乙醋萃 取三次。使合併有機相於無水硫酸鎂上乾燥、過濾且在減 壓(3 kPa)下濃縮至乾。所得殘留物係以層析於鋁、以乙酸 乙酯洗提而純化。在減壓下濃縮部分後，得到呈無色油之 20 I.1公克丨-氮雜雙環[2.2·2]辛-2-基曱基曱烷磺酸^旨。質譜 (El): m/z=219 (M+ ), m/z=140 [(Μ - S02CH3)+], m/z=124 (C8H14N+)基線峰。 ’ (1-氮雜雙裱[2.2.2]辛-2-基）甲醇可根據專利 DE 1938546中所述方法得到。 245 5 10 15 4^L8〇 3-[4-(3,5-二氟笨基)σ比峻-1-基]_i_氮雜雙環[2 2·2]辛烧 氫氣酸鹽： 將0.173公克氫化鈉(75%以重量計，於液態凡士林)在 氩氣及周圍溫度下逐漸加入〇,65公克4-(3,5·二氣笨基)-1Η-吼唑於30cm3無水二甲基曱醯胺之溶液中。在約 50 C的溫度下攪拌45分鐘後’逐滴加入1 17公克3_[(曱 確酿基)氧基]-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷於1〇 cm3無水二曱基 甲醯胺之溶液中，且接著在約11〇〇c的溫度下加熱2〇 4 時。使混合物冷卻至周圍溫度，緩慢加入5 cm3水，且僅 混合物在減壓(3kPa)下濃縮。將殘留物置於2〇cm3水中 且以2^〇cm3乙酸乙酯萃取。以2〇cm3水洗滌有機相^ 次’接著錢、縣且在減壓(3 kPa)下親至乾。所得殘 留物係藉由層析於虹、以二氣找及乙酸乙g旨之混合物 (70/30以體積計)洗提而純化，在減壓下濃縮部分後，得 到油’其溶於35 ^丙酮及2〇 cm3之1M氫氯_。再周鮮1小時後’已出現之_係藉由過濾、分離ί:曰70 kPa)及40°c的溫度下乾燥，因而得到呈吸濕 之G.44公克3仰，5_二氟苯基)㈣卜基H-乳雜又42.2.2]辛炫氫氯酸鹽。lH NMR圖 M δ m Ppm-於 DMs〇_d 2.00 (-，2H)；242 (m (；^2-5〇P^)· ^ 2H); 3 75 至 3 9W (，1H);由 3.20 至 3.48 (m，4H);由 H 1HV 7 /Γ 2H); 4 90 ㈣ 1H); 7.05 ⑼，卜 2.5 及 9,5 Z， 5 (功，2H); 8.17 (寬 s，1H); 8.60 (寬 s，1H);
246 20 1343811 10·6 (寬 m，1H)。質譜（EI): m/z=289 (M+‘）基線峰 m/z=206 [(M - C5H9N)+ ], m/z=109 (C7HnN+·), m/2=36 (HC1+.) 0 4-(3,5-二氟笨基)-lH-吡唑可以下列方式製備： 5 將15.7 cm3於四氫呋喃之1M四丁基氟化銨溶液在周圍 溫度下加入2.1公克4-(3,5-二氣苯基)-1-(甲苯-4·續酿基)· 1H-吡唑於70 cm3四氫呋喃之溶液中。使混合物在回流 4_5小時，且接著冷卻至周圍溫度且在減壓(3kPa)下濃縮 至乾。將50 cm3水加入殘留物中，其以2〇〇 cm3乙酸乙醋 10萃取。以5〇 cm3水及接著25 cm3鹽水洗滌有機相，且最 後在無水硫酸鎂上乾燥、過濾且在減壓(3 kPa)下濃縮至 乾。將殘留物於40 cm3二氣曱烷中碾磨且接著藉由在真 空下過濾分離，因而得到呈白色結晶之0.65公克4-(3,5-一氣本基1H-0比吐》其在約185〇C溶化。質譜（Ei). 15 m/z=180 (Μ+·)基線峰，m/z=i53 [(M - HCN)+]，m/z=126 [(m/z=153 - HCN)+ ]。 4-(3,5-一氟本基)-1-(甲苯-4-橫酿基比唾可以下列 方式製備： 將6.31公克3,5-二氟苯基硼酸在氬氣及周圍溫度下加 20入3.5公克4·碘·Η曱苯_4_續醯基)-1Η·吡吐於1〇〇 cm3的 1,2-二甲氧基乙烷之溶液中。使反應介質在u〇〇c加熱且 接著加入8.5公克磨細的三鹽基峨酸卸及〇91公克雙(三 笨基膦)氣化鈀且回流後續維持3.5小時。使混合物冷卻至 周圍溫度’且通過Celite®過濾’其接著以500 cm3乙酸乙 247 酯洗滌。以100 cm3水5次且接著以1〇〇cm3鹽水2次洗 滌有機相，使其於無水硫酸鎂上乾燥、過濾且在減壓 (3 kPa)下濃縮至乾。殘留物係藉由層析於石夕石上、以環己 烷及二氯甲烷洗提而純化。在減壓下濃縮部分後，得到呈 白色粉末之2.2公克4-(3,5-二氟苯基)_丨_(甲苯_4_磺醯基> 1H“比唑。質譜（El): m/z=334 (M+·)，m/z=27〇 [(M — S〇2)+ ]，m/z=155 (C7H7S02+)，m/z=9i (c7h7+)基線峰。 實例81 4-苯并[b]噻吩-2-基-1-(2-六氫吡啶·丨_基乙基)_1H_吡唑_ 3-醇氫氣酸鹽 將8 cm3之12N氫氣酸加入930毫克ι·[2-(4-苯并[b]噻 % -2-基-3-本甲氧基β比吐-1-基）乙基]六氫B比咬於 15 cm3 乙 醇之溶液中。再溶劑回流下7小時、且接著在約2〇。匸的 溫度15小時後，使反應介質在減壓(2 7kpa)下蒸發至 乾，將殘留物連續溶於乙醇中三次且在減壓(2 7 kPa)下蒸 發至乾，並於20 cm3二異丙基醚中碾磨。將形成的沉澱 物率出且在減壓(2.7 kPa)下乾燥，得到呈淡黃色固體之 790毫克4-苯并[b]噻吩-2-基-l_(2-六氫吡啶_ι_基乙基)_ 1H-吼唾_3_醇氫氣酸鹽。質譜(α): 328(+)=(M+H)(+);出現 36(+)/38(+)=HCl(+)。虫 NMR 圖譜（300 ΜΗζ) _ δ in ppm-於 DMSO-d6: 1.42 (m，1H);由 1.65至 i.89 (m, 5H); 2.95 (m，2H);由 3.38 至 3.54 (m，4H); 4.44 (t，J = 6.5 Hz， 2H);由 7.23 至 7.38 (m，2H); 7.50 (s，1H); 7.78 (寬 d，J = 1H); 7.90 (寬 d，J = 7 5 Hz，1H); 8.07 (s，1H);由 10·2 (極寬 m，1H); 10.9 (寬 m，1H)。 [2-(4-笨并[b]噻吩-2-基-3-苯甲氧基吡唑基）乙基] 、氧吡啶可以下列方式製備： 10 860毫克4-笨并[b]噻吩基-3-苯甲氧基-1H_吡唑在 及授拌下逐部分加入225毫克氫化鈉(75%於液態凡士 八他30 em3二甲基甲醯胺之懸浮液中。在50oC加熱30 刀鐘後，使混合物在約2〇。(：的溫度攪拌1小時，且接著 逐部分加入725毫克1-(2-氯乙基)六氫吡啶於其中。使反 應介質在約20°C的溫度攪拌15小時且接著倒入1〇〇 cm3 水中。以乙酸乙酯萃取水相二次，合併有機相，以水及飽 和氣化鈉水溶液連續洗滌二次，於硫酸鎂上乾燥、過濾且 在減壓(2.7kPa)下蒸發，得到黃色油，其藉由急驟層析於 紹上在氬氣壓（5〇 kPa)下純化[洗提液：環己烷/乙酸乙酯 is (95/5以體積計)]。在減壓下濃縮部分後，得到呈淡黃色油 之930宅克i-[2-(4-苯并[b]嗔吩-2-基-3-笨甲氧基σ比《坐-1_ 基）乙基]六氫吡啶。1H NMR圖譜(300 ΜΗζ) - δ in ppm-於 DMS0-d6 :由 1.34 至 1.54 (m，6H); 2.40 (m，4H); 2.69 (t, J = 6.5 Hz, 2H); 4.11 (t, J = 6.5 Hz, 2H); 5.37 (s, 2H); 2〇 由 7.23 至 7.48 (m，6H); 7.56 (寬 d，J = 8.5 Hz，2H); 7.73 (寬 d，J = 7.5 Hz，1H); 7.90 (寬 d，J = 7.5 Hz，1H); 8.10 (s， 1H)。 4-苯并[b]a塞吩-2-基-3-笨甲氧基·ιη-吡唾可以下列方式 製備： 249 1343811 將7.6cm之於四氫咬喃的1N四丁基氟化敍溶液在氬 氣及攪拌下加入1.4公克4·苯并[b]嗔吩_2_基_3_笨甲氧基_ 1-(甲苯績酿基)_1Η_Π比唾於3〇 —四氫咬喃之溶液 中。再溶劑回流下加熱15小時後，使反應介f在減壓 5 (2.7 kPa)下4發且將乙酸乙g旨加人殘留物中。以水及飽和 氯化鈉水溶液連續洗滌有機相二次；使其於硫酸鎂上乾燥 且在減壓(2.7 kPa)下蒸發。所得淡黃色油(〇 98公克)矽藉 由急驟層析於矽石上在氬氣壓(5〇 kPa)下純化[洗提液：環 己烷/乙酸乙酯(70/30以體積計。在減壓(2·7 kPa)下濃縮 ίο部分後，得到呈白色固體之860毫克4-苯并[b]噻吩-2-基-3-苯曱氧基-1H-吼唑。IR 光譜(ΚΒγ): 31?3; μ%; 1586; 1530; 1501; 1445; 1363; 1304; 1215; 1166; 1022; 818; 745; 736; 727; 693 及 564 cm·1。 4-苯并[b]噻吩-2-基-3-苯甲氧基-1-(曱苯-4-磺醯基)-lH-15吡唑可以下列方式製備： 將2.4公克2-苯并噻吩基硼酸、6.6 cm3之2N碳酸鉀水 溶液及660毫克四（三苯基膦)鈀在氬氣及攪拌下加入2公 克3-苯曱氧基-4-碘-1-(曱苯-4-磺醯基)-1Η-吡唑於40cm3 曱苯之溶液中，其中已加入10 cm3乙醇。在溶劑回流下 2〇加熱5小時、且在約20°C的溫度16小時後，使反應介質 在減壓(2.7 kPa)下蒸發。將乙酸乙酯、水及炭黑加入殘留 物中，使其通過supercel過濾。將濾液藉由沉澱分離，且 以水及飽和氯化鈉水溶液連續洗滌有機相二次，使其於硫 酸鎂上乾燥且在減壓(2.7 kPa)下蒸發。所得橘色油(3.8公 250 1343811 克)係藉，急驟層析於石夕石上在氮氣麗(5〇kPa)下純化[洗 提液.％己烷/乙酸乙酯（9〇/1〇以體積計。在減壓 (2.7kPa)下濃縮部分後，所得乳霜狀固體係於二異丙基醚 中碾磨。在過濾後，得到呈白色固體之14公克‘苯并 5 [b]喧吩-2-基-3-苯曱氡基·i•(曱苯_4_績醯基卜他口比嗤。質 譜(El): 460(+)=M(+); 305(+)=M(+)-Ts。 實例82 1-0六氫吼咬-1-基乙基)_4_嗔吩_3_基]H_吼唑_3_醇氫 氣酸鹽 10 將6 cm3之12N氫氣酸加入640毫克1-[2-(3-苯甲氧 基-4-嗔吩-3-基吼嗤-1-基）乙基]六氫D比咬於1〇 乙醇之 攪拌溶液中。再溶劑回流下7小時、且接著在約2〇〇C的 溫度15小時後，使反應介質在減壓(2.7 kPa)下蒸發至 乾。將殘留物連續溶於乙醇三次且在減壓(2.7 kPa)下蒸發 15至乾，並接著於二異丙基醚中碾磨。將形成之沉澱物濾出 且在真空(2.7 kPa)下乾燥，得到呈白色固體之470毫克丨_ ^ (2 /、鼠π比咬-1-基乙基)_4_嗔吩-3-基-1H-d比峻-3-醇氮氣酸 鹽。質譜（Cl): 278(+)=(M+H)(+);出現 36(+)/38(+)= HC1(+)。4 NMR 圖譜(300 ΜΗζ) - δ in ppm -KDMSO-20 d6: ΐ·4〇 (m，ih);由 1.64 至 1.88 (m，5H); 2.93 (m，2H);由 3.35 至 3.52 (m，4H); 4.39 (t，J = 6.5 Hz，2H); 7.35 (dd, J =1.0 及 5.0 Hz, 1H); 7.49 (dd, J = 1.0 及 3.0 Hz，1H); 7.55 (dd，J = 3.0 及 5.0 Hz，1H); 7.94 (s，1H);由 9.85 至 10.05 (極寬 m，1H); 10.4 (寬 m，1H)。 251 1-[2-(3-笨曱氧基·4-噻吩_3-基·吡唑小基）乙基]六氫吡 啶可以下列方式製備： 將650毫克3-苯曱氧基-4-噻吩-3-基-1H-吡唑在氬氣及 搜拌下逐部分加入200毫克氫化鈉(75%於液態凡士林)於 5 30 cm3二曱基曱醢胺之懸浮液中。在50oC加熱30分鐘 後’使混合物在約20oC的溫度下攪拌30分鐘，且接著逐 部分加入654毫克1-(2-氣乙基)六氫吡啶e氫氣酸鹽於其 中。將反應介質在約20。〇的溫度下攪拌5小時且接著倒 入100 cm3水中。以乙酸乙酯萃取水相，合併有機相且以 1〇水及飽和氯化鈉水溶液連續洗滌二次’於硫酸鎂上乾燥、 過濾且在減壓(2.7 kPa)下蒸發，得到橘色油，其係由急驟 層析於鋁CTB1上在氬氣壓(5〇kPa)下純化[洗提液：環己 烷/乙酸乙酯(95/5以體積計)]。在減壓下濃縮部分後，得 到呈黃色油之640毫克1-[2-(3-苯曱氧基-4-噻吩-3-基-吡 15 唑小基）乙基]六氫吡啶。1H NMR圖譜(300 ΜΗζ) - δ in ppm-於 DMSO-d6 :由 1.32 至 1.54 (m，6H); 2.38 (m，4H); 2.67 (t, J = 6.5 Hz, 2H); 4.06 (t, J = 6.5 Hz, 2H); 5.30 (s, 2H);由 7.30 至 7.55 (m，8H); 7.98 (s，1H)。 3-笨曱氧基-4-噻吩-3-基-1H-吡啥可以下列方式製備： 2〇 將8.5 cm之於四氫a夫喃的in四丁基氟化錢溶液在I 氣吉攪拌下加入1.35公克3-苯曱氧基_4_噻吩基_丨_(甲 苯-4-橫醯基)-1Η-吡唑於30 cm3四氫呋喃之溶液中。在溶 劑回流下加熱15小時後，使反應介質在減壓(2 7 kPa)T 蒸發且將乙酸乙酯加入殘留物中。以水及飽和氣化鈉水溶 252 液連續洗滌有機相三次；使其於硫酸鎂上乾燥且在減壓 (2.7 kPa)下蒸發。所得殘留物(〇 96公克)係藉由急驟層析 於矽石上在氬氣壓（50 kPa)下純化[洗提液：環己烷/乙酸 乙酯(70/30以體積計)]。在減壓(2 7 kPa)下濃縮部分後， 得到呈乳脂狀固體之650毫克3-苯甲氧基-4-噻吩-3-基- 1H-吡唑。質譜(El): 256(+)=M(+); 91(+)=C7H7(+)。 3-苯曱氧基-4-噻吩-3-基-1_(甲笨_4_磺醯基)_1H_吡唑可 以下列方式製備： 將1.7公克3-嗔吩基蝴酸、6.6 cm3之2N碳酸鉀水溶液 及660毫克四（三苯基膦)鈀在氬氣壓及攪拌下加入2公克 3-本甲氧基-4-蛾-1-(曱苯-4-續酿基比嗤於 40 cm3 甲 苯之溶液中，其中已加入1〇 cm3乙醇。在溶劑回流下加 熱5小時且在約2〇。(：的溫度下16小時後，將反應介質在 減壓(2.7 kPa)下蒸發。將乙酸乙酯、水及炭黑加入殘留物 中’其通過supercel而過濾、。溏液石夕藉由沉澱分離，且以 水及飽和氯化鈉水溶液連續洗滌有機相二次；使其於硫酸 鎮上乾燥且在減壓(2.7 kPa)下蒸發。將所得固體於二異丙 基醚中碾磨、過濾且由l〇cm3乙醇結晶，因而得到呈米 黃色固體之1.35公克3-苯甲氧基-4-噻吩-3-基-1-(甲苯4-磺醯基)-1Η-η比唑。質譜(El): 410(+)=M(+); 255(+)=M(+)-Ts。 實例83 4-〇經基-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)_1H_吡唑_4_基]苯曱 醯胺氫氣酸鹽 1343811 將4 cm3之3N氫氣酸二乙醚加入442毫克4-[3-苯甲氧 基-K2-六氫吡啶-1-基乙基)_ih-吡唑_4_基]苯甲醯胺於20 cm3乙醇之溶液中。在約2〇〇c的溫度下攪拌丨小時後， 將溶液在減壓(2,7 kPa)下蒸發至乾。將殘留物置於25 cm3 5乙醇中，使所得溶液導入高壓蒸氣滅菌釜中，且加入；52 笔克炭上纪10% ’並接著置於氫氣〇〇bar)下。在22°C授 拌8小時後，使反應介質通過supercel過濾，且將濾液蒸 發並將殘留物於·一異丙基喊中礙磨。使所得固體遽出且在 真空(2.7kPa)下乾燥，得到呈乳脂狀固體之118毫克4· 10 [3_經基六氫吡啶-1-基乙基)-1Η-吡峻-4-基]苯曱醯胺 氮氣 Sjc鹽。質谱(Cl): 315(+)=(M+H)(+)。NMR 圖譜 (300 ΜΗζ) _ δ in ppm-於 DMSO-d6: 1.41 (m，1H);由 1.64 至 1.89 (m，5H); 2.94 (m，2H);由 3.25 至 3.53 (m，4H); 4.41 (t，J = 6,5 Hz，2H); 7·23 (寬 m，1H); 7.73 (寬 d, J = 15 8.5 Hz，2H);由 7.83 至 7.91 (m，3H); 8.14 (s，1H);由 9.80 至 9.95 (極寬 m，1H); 10.65 (寬 s, 1H)。 4-[3-苯曱氧基-1·(2-六氫吡啶-i_基乙基)·1Η_吡唑_4_基] 苯曱醯胺可以下列方式製備： 將527毫克4-(3-苯甲氧基-1H-吡唑-4-基)苯曱醯胺在氬 20氣及攪拌下逐部分加入144毫克氫化鈉(75%於液態凡士林) 於30 cm3二曱基甲酿胺之懸浮液中。在5〇〇c加熱30分 鐘後，使混合物在約20。(：的溫度下攪拌3〇分鐘且逐部分 加入465毫克1-(2-氯乙基)六氫吡啶氫氣酸鹽。將反應介 質在約20°C的溫度下攪拌15小時，且接著倒入1〇〇 cm3 254 1343811 水中。以乙酸乙醋萃取水相二次，合併有機相，以水及飽 和氣化納水溶液連續洗條二次，於硫酸鎮上乾燥、過遽且 在減壓(2.7kPa)下蒸發。將所得固體於二異丙基醚中碾 磨、過濾且由丙酮結晶。因而得到呈白色固體之445毫克 5 4-[3-苯曱氧基+(2-六氩吼咬]备乙基比峻_4_基]苯 甲酿胺。1H NMR 圖错(3〇〇ΜΗζ) - δ in ppnl _ DMSO-d6 ·由 1.32 至 1.54 (m，6H); 2.39 (m，4H); 2.69 (t, J = 6.5
Hz, 2H)； 4.09 (t, J = 6.5 Hz, 2H); 5.33 (s, 2H); 7.24 (¾ m, _ 1H);由 7.32 至 7.46 (m，3h); 7.52 (寬 d，J = 8.5 Hz，2H); 10 7.70 (寬 d，J ：= 7.5 Hz，2H);由 7.81 至 7.88 (m，3H); 8.17 (s, 1H) 〇 4-(3-苯曱氧基_ih-吡唑_4_基)笨甲醯胺可以下列方式製 備： 將6.5 cm3之於四氫呋喃的in四丁基氟化銨溶液在氬 is氣及攪拌下加入1.1公克4·[3-苯甲氧基-1-(曱苯-4-磺醯 基)-1Η^比嗤-4-基]苯甲醯胺於3〇 cm3四氳呋喃之溶液 _ 中。在溶劑回流下加熱15小時後，將反應介質於冰浴中 冷卻。在過濾且接著於真空(2.7 kPa)下將所得結晶乾燥 後’得到呈白色固體之527毫克4-(3-苯曱氧基-ΙΗ-吼唑-2〇 4-基）笨甲醯胺。ir 光譜(KBr): 34〇3; 3176; 1667; 1611; 1576; 1553; 1517; 1485; 1393; 1379; 1226; 1040; 1027 及 739 cm·1。 4-[3·苯曱氧基-!-(曱苯·4_磺醯基)_1H_吡唑_4_基]苯曱醯 胺可以下列方式製備： 255 1343811 將2.72公克4-胺基羰基苯基硼酸、8.3 cm3之2N碳酸 鉀水溶液及830毫克四(三苯基膦)鈀在氬氣及攪拌下加入 2.5公克3-笨甲氧基-4-碘-1-(甲笨-4-磺醯基)-1Η-吡唑於 40 cm3曱苯之溶液中，其中已加入10 cm3乙醇。在溶劑 5回流下加熱15小時後，將反應介質冷卻至約20°C的溫度 且在減壓(2.7 kPa)下蒸發。將乙酸乙酯、水及炭黑加入殘 留物中，其通過supercel過濾。使濾液藉由沉澱分離，且 接著以水及飽和氣化鈉水溶液連續洗條有機相二次；使其 於硫酸鎂上乾燥且在減壓(2,7 kPa)下蒸發。所得黃色油 10 (3.7公克)藉由急奏層析於矽石上在氬氣壓(50 kPa)下純化 [洗提液：環己烷/乙酸乙酯（50/50、接著20/80以體積 計)]。在減壓(2.7 kPa)下濃縮部分後，得到呈白色固體之 1.1公克4-[3-苯曱氧基·1-(曱苯-4-磺醯基)-1Η-吡唑-4-基]-笨曱醯胺。質譜(El): 447(+)=M(+); 91(+)=C7H7(+)。 is 實例84 3-[3·羥基-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)_1H-吡唑-4-基]苯甲 醯胺氫氯酸鹽 將4 cm3之3N氫氣酸二乙醚加入690毫克3-[3-苯曱氧 基-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)_iH-吡唑-4-基]苯曱醯胺於20 20 cm3乙醇之溶液中。在約20。(：的溫度下攪拌45分鐘後， 使溶液在減壓(2.7 kPa)下蒸發至乾，使殘留物置於25 cm3 乙醇中’將所得溶液導入高壓蒸氣滅菌蚤中，且加入80 毫克炭上鈀10% ’並接著置於氫氣(1〇 bar)下。在22°C攪 拌8小時後’使反應介質通過supercel過濾，將濾液蒸發 256 1343811 且使殘留物於二異丙基醚中碾磨。將所得固體遽出且在真 空(2.7kPa)下乾無’得到呈淡黃色固體之528毫克3-[3~ 經基-1-(2-六氫吼咬-1·基乙基)-ΐΗ->»比嗤-4-基]苯曱酿胺氣 氯酸鹽。質譜（Cl): 315(+)=(Μ+Η)(+)。4 NMR 圖譜 5 (300 ΜΗζ) - δ in ppm-於 DMS0-d6: 1.40 (m，1H);由 1 65 至 1.88 (m，5H); 2.94 (m，2H);由 3.41 至 3.54 (m, 4H); 4.42 (t’ J = 6.5 Hz，2H); 7.33 (寬 m，1H); 7.42 (t，J = 8.0 Hz，1H); 7.64 (寬 d，J = 8.0 Hz，1H); 7.82 (寬 d，J = 8.0 HZ, 1H); 7.94 (寬 m, 1H); 8.10 (s，1H); 8.14 (寬 s，ih);由 9.90’ i〇 至 10.05 (極寬 m，1H); 10.55 (寬 s，1H)。 3-[3-笨甲氧基-1-(2-六氫吡啶-i-基乙基)_1H_吡唑_4_基] 笨曱醯胺可以下列方式製備： 將1.16公克3-(3-苯曱氧基-1H-*1比唆-4-基)苯曱醯胺在 氬氣及擾拌下逐部分加入315毫克氫化鈉(75%於液態凡士 15林)於30«113二曱基甲醯胺之懸浮液中。在5〇0(：加熱3〇 分鐘後，使混合物在約20。(：的溫度下攪拌30分鐘，且逐 部分加入1公克1-(2-氯乙基)六氫吡啶氫氣酸鹽。使反應 介質在約20。(：的溫度攪拌15小時且接著倒入1〇〇 cm3水 中。以乙酸乙酯萃取水相二次，合併有機相，以水及飽和 20氣化鈉水溶液連續洗滌二次，於硫酸鎂上乾燥、過濾且在 減壓(2.7kPa)下蒸發，得到黃色油（1 6公克），其藉由急驟 層析於矽石上在氬氣壓(50kPa)下純化[洗提液··二氯甲 烷、接著二氯曱烷/甲醇(98/2、95/5、接著90/10以體積 計)]。在減壓下濃縮部分後，得到呈淡黃色油之7〇〇毫克 257 1343811 3-[3-笨曱氧基-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)-1Η-吡唑-4-基]苯 曱酿胺。1H NMR 圖譜(3〇〇 ΜΗζ) - δ in ppm-於 DMSO-:由 1.33 至 154 (m，6H); 2 4〇 (m，4H); 2 7〇 (t，j = 6 5
Hz’ 2H); 4.10 (t, J = 6.5 Hz, 2H); 5.33 (s，2H);由 7.30 至 5 7·44 (m，5H); 7,53 (寬 d，J = 8.5 Hz，2H); 7.63 (寬 d，J = 8,〇 Hz，1H); 7,80 (寬 d，J = 8.0 Hz，1H); 7.92 (寬 m，1H); 8.11 (s，1H); 8.15(寬 S，1H)。 3-(3-笨曱氧基吡唑_4·基)苯曱醯胺可以下列方式製 備： 10 將U.8 cm3之於四氫呋喃的1N四丁基氟化銨溶液在氬 氣及攪拌下加入2.1公克3-[3·苯甲氧基-1-(甲苯-4-磺醯 基）-1Η-η比嗤-4-基]苯甲酿胺於40 cm3四氫吱喃之溶液 中。在溶劑回流下加熱15小時後，使反應介質在減壓 (2.7 kPa)下蒸發且將乙酸乙酯加入殘留物中。以水及飽和 15氣化納水溶液連續洗滌有機相二次；使其於硫酸鎂上乾燥 且在減壓(2.7 kPa)下蒸發。使殘留物於二異丙基醚中犧 磨、過濾且在真空(2.7 kPa)下乾燥，得到呈乳脂狀固體之 1.16公克3-(3-笨曱氧基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺。IR光 譜(KBr): 3332; 3196; 2975; 1682; 1606; 1581; 1572; 1505; 2〇 1447; 1389; 1280; 1232; 1049; 732; 695; 672 及 637 cm-1 〇 3-[3-苯曱氧基-1-(〒苯-4-續醢基比唾-4-基]苯甲酿 胺可以下列方式製備： 258 1343811 將2.72公克3·胺基幾基苯基獨酸、8.3 cm3之2N碳酸 鉀水溶液及830毫克四（三苯基膦)鈀在氬氣及攪拌下加入 2.5公克3-本甲氧基-4-蛾-1-(曱苯-4-續酿基)-1Η-σ比β坐於 4〇 cm3曱苯之溶液中，其中已加入10 cm3乙醇。在溶劑 5回流下加熱15小時後’使反應介質於冰浴中冷卻。在過 據及接著在真空(2,7 kPa)下使所得結晶乾燥後，得到呈白 色固體之2.1公克3-[3-苯甲氧基-1-(曱苯-4-磺醯基)_1H_ 。比唑冰基]苯甲醯胺。質譜（EI): 447(+)=m(+); 91(+)=C7H7(+)。
10 JT 例 8S (-)-1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1Η-π比坐_3-醇 氫氣酸鹽 將15 cm3之12N氫氣酸加入1.44公克(+)-3-(3-笨甲氧 基-4-笨基吡唑小基)小氮雜雙環[2.2.2]辛烷於20 cm3乙 15醇之攪拌溶液中。在溶劑回流下7小時、且接著在約 2〇°C的溫度下15小時後，使反應介質在減壓(2.7kPa)下 蒸發至乾。使殘留物連續溶於乙醇中三次且在減壓下蒸發 至乾(2.7 kPa)，並接著於20 cm3二異丙基謎中碼磨。將形 成之沉澱物濾出且在真空(2.7 kPa)下乾燥，得到呈白色固 20體之1.2公克(-)-1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H_ 吡唑-3-醇氫氯酸鹽。質譜(El): 269(+)=M(+);出現36(+)/ 38(+)=HCl(+)。1HNMR圖譜(300 MHZ)-δinppm_於 DMSO-d6:由 1.69 至 2·04 (m，4H); 2.43 (m，1H);由 3.22 至 3.47 (m，4H);由 3.72 至 3.85 (m，2H); 4.67 (m，1H); 259 1343811 7.15 («，J = 1.5 及 7.5 Hz, 1H); 7.34 (宽 t，j = 7.5 Hz，2H); 7.67 (寬 d，J = 7.5 Hz，2H); 8.18 (s，1H); 10.2 (寬 m，1H): 10.4 (寬 m，1H)。[oc]20D = -17.4 +/- 0.6。（c 0.5, MeOH)。 (+)-3-(3-苯曱氧基-4-苯基吡唑基)氮雜雙環[2 2 2] 5辛烷及㈠_3_(3笨曱氧基-4-苯基吡唑-1•基)-1-氮雜雙環 [2.2.2]辛烷可以下列方式製備：將含有15公克3 (3苯曱 氧基-4-笨基吡唑-1-基)-1-氮雜雙環[2 2 2]辛烷之乙醇性溶 液導入含有800公克Chiralpak ADTM掌性固定相之6公 分直徑的管柱中。洗提係藉由1〇%乙醇、1〇%甲醇、〇丨二 · 10二乙胺及80%庚烷之混合物進行。移動相之流速為毫 升/分鐘。右旋之鏡像異構物係在第一位置洗提出，使溶液 在眼壓(2.7 kPa)下蒸發至乾，得到〇 66公克油。 4 NMR 圖譜(300 ΜΗζ) - δ in ppm一於 DMS〇_d6: i 3〇 伽 1H);由 1.50 至 1,71 (m，3H); 2.08 (m，1H);由 2.65 至 2 79’ 15 (m，3H); 2.99 (m，1H);由 3.15 至 3.42 (m，2H); 4 27 ㈨ 1H); 5.33 (s，2H); 7.15 (tt，J =： i 5 及 7 5 Hz，1H).由 7 % 至 7.44 (m，5H); 7.51 (寬 d，卜 7 5 Hz，2H); 7 的，(寬山】« =7.5 Hz，2H); 8,20 (s，1H)。[a]2〇D = +27 〇 +/_ 〇 8。卜 〇 $
MeOH)。在第二位置上洗提出之含#左旋鏡像異構物之六’ 液係在減壓(2,7 kPa)下蒸發至乾，得到〇 μ公克油。4 H NMR 圖譜(3〇〇 ΜΗζ) - δ in ppm一於 DMS〇丧 u 1H);由 1.50 至 1.72 (m，3H); 2.09 (m, 1H);由 2.66 至 2 80 (m，3H); 2.99 (m，1H);由 3_16 至 3 43 (m，2H); 4 29 ㈨ 1H); 5.34 (s, 2H); 7.14 (tt, J - L5 ^ 7.5 Hz, 1H)；^ 7 3〇 260 1343811
至 7.44 (m，5H); 7.51 (寬 d，J =： 7.5 Hz，2H); 7.7〇 (寬 d J =7-5 Hz, 2H); 8,20 (s, 1H) 〇 [a]20D = -27.0 +/. 〇 8〇 ( MeOH)。 . d， 實例8$ 5 氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-笨基-iH_吡唑_3· 氫氣酸鹽 將15 cm3之12Ν氫氣酸加入1.44公克(-)·3-(3-笨甲氧 基-4-笨基吡唑-1-基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷於2〇 cm3乙 醇之攪拌溶液中。在溶劑回流下7小時、且接著在約 ίο 20°C的溫度下15小時後，使反應介質在減壓(2 7 蒸發至乾。將殘留物連續溶於乙醇中三次且在減壓 (2.7 kPa)下蒸發至乾，併接著於20 cm3二異丙基醚中碼 磨。將形成之沉澱物濾出且在真空(2,7 kPa)下乾燥，得到 呈米黃色固體之1.2公克(+)-1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-is 基）-4-苯基-1H-吡唑-3-醇氩氣酸鹽。質譜（EI): 269(+)=M(+);出現 36(+)/38(+)=HCl(+)。4 NMR 圖譜 (300 ΜΗζ) - δ in ppm—於 〇MSO-d6 :由 1.70 至 2.03 (m, 4H); 2.43 (m，1H);由 3.22 至 3.47 (m, 4H);由 3,72 至 3.86 (m，2H); 4.68 (m，1H); 7.15 (tt，J = 1.5 及 7.5 Hz, 1H); 2〇 7.34 (寬 t, J = 7.5 Hz，2H); 7.67 (寬 d，J = 7.5 Hz, 2H); 8.19 (s，1H); 10.2 (寬 m，1H);由 10.3 至 10.5 (極寬 m， 1H)。[a]20D = +13.7 +/- 0.6。（c 0,5, MeOH)。 實例87 261 1343811 (-)-Hi-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基甲基)·4-笨基·1Hn 醇氫氣酸鹽 將10<：1113之12>1氫氯酸加入825毫克(-)_3_(3_苯甲氣 基-4-苯基吡唑-1-基曱基)-1_氮雜雙環[2.2.2]辛燒於ι〇⑽3 5乙醇之攪拌溶液中。在溶劑回流下7小時且接著在約 2〇°C的溫度15小時後，使反應介質在減壓(2 7 kpa)下蒸 發至乾。將殘留物連續溶於乙醇中三次且在減壓(2 7 kPa) 下蒸發至乾，並使其於二異丙基醚中碾磨。將形成之沉澱 物濾出且在真空(2.7 kPa)下乾燥，得呈白色固體之700毫 1〇 克㈠-1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3·基甲基)-4-苯基-ΙΗ-吡唑-卜醇氫氣酸鹽。質譜(El): 283(+)=M(+)。4 NMR圖譜 (300 ΜΗζ) - δ in ppm -於 DMSO-d6 :由 1.66 至 1.93 (m， 4H); 2_05 (m，1H); 2.52 (遮蔽 m，1H); 2.94 (m，1H);由 3.12 至 3.40 (m，5H);由 3.98 至 4，12 (m，2H); 7.13 (tt，J = is 1.5 及 7.5 Hz，1H); 7‘33 (寬 t，J = 7,5 Hz，2H); 7.64 (寬 d， J = 7.5 Hz，2H); 7.99 (s，1H); 10.1 (tm，lH)°[a]20D = -36.8+/-0.8° (c 0.5, MeOH)。 (-)-3-(3-苯曱氧基-4-苯基吡唑-1-基甲基)-1-氮雜雙環 [2.2.2]辛烷及(+)-3-(3-苯曱氧基-4-苯基吡唑-1-基甲基)小 2〇氮雜雙環[2.2.2]辛烷可以下列方式製備： 將5公克3-苯甲氧基-4-苯基吡唑於30 cm3二甲基甲醯 胺之溶液在氬氣及約20。(：的溫度下逐漸加入1.9公克氫 化鈉(75%以重量計，於液態凡士林)於50 cm3二甲基甲醯 胺之懸浮液中。在約50。(：的溫度下攪拌1小時後，以小 262 1343811
部分加入5.8公克3-氣甲基q-氮雜雙環[2 2 2]辛烷氫氯酸 鹽，且接著使混合物在約9〇Τ的溫度加熱15小時。使混 合物冷卻至約20〇C的溫度且接著倒入4〇〇cm3水中。以 乙酸乙酯萃取水相二次，以水及鹽水洗滌合併之有機相二 5次且接著於硫酸鎂上乾燥、過渡且在減壓(2 7下濃縮 至乾。所得橘色油係藉由急驟層析於鋁CTB1上在氬氣壓 (50kPa)下純化[洗提液：環己烷/乙酸乙酯（1〇/9〇以體積 計）、乙酸乙酯及接著乙酸乙酯/甲醇(95/5以體積計)]。在 減壓下濃縮部分後，得到i.7公克淡黃色油。將此油之乙 醇性溶液導入含有1180公克Chiracel 〇〇ΤΜ掌性固定相 之8公分直徑的管柱中。洗提係藉由5〇%乙醇、〇 1%三乙 胺及观纽之齡物進行。移動相之錢為12()毫升/ 分鐘。左旋鏡像異構物係於第一位置洗提出，溶液在減壓 (2.7 kPa)下蒸發至乾，得到〇 82公克之油。
η 4 NMR 圖譜(300 ΜΗζ) · δ in ppm —於 DMs〇 d6 由 1.24至1.59(111，4]«);1.78(111，叫；214(111，111);2 37 ㈨ 1H);由 2.59 至 2.90 (m，5H); 3.89 (d，J = 8·0 HZ，2H); 5.31 (s，2H); 7.14 («，J = 1.5 及 7·5 Hz，1H);由 7.30 至 7.44 (m 5H); 7.50 (寬 d，J = 8.5 HZ，2H); 7·64 (寬 d，J = 8 5 H?’ 2H); 8·09 (s，1H)。[〇c]2〇d = ·37 8 仏 〇 ，
Me〇m。 V 之溶液係在減 含有於第二位置洗提出的右旋鏡像異構物 壓(2.7 kPa)下蒸發至乾，得到〇 74公克油。 263 1343811 H NMR 圖譜(3〇〇 mhz) - δ in ppm -於 DMS0-d6 :由 124 至 U〇 (m，4H); 178 (m，1H); 2.14 (m，1H); 2.36 (m， 1H);由 2.60 至 2,9〇 (m，5H); 4.00 (d，J = 8.0 Hz，2H); 5‘31 (S, 2H); 7,14 (tt，J = 1.5 及 7.5 Hz，1H);由 7.30 至 7.44 (m， 5 5H); 7.50 (寬 d，J = 8.5 Hz，2H); 7.64 (寬 d，J = 8,5 Hz， 2H); 8.09 (s，1H)。[a]2〇D = _39」+/_ 0,9。（c 〇 5, MeOH) 〇 實例 (+)-K(l-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基甲基)-4-苯基-ΙΗ-吡唑- 10丨_醇氫氣酸鹽 將W cm3之12N氫氣酸加入740毫克(+)-3-(3-苯甲氧 基笨基D比唑-1-基甲基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷於10 Cm乙醇之攪拌溶液中。在溶劑回流下7小時、且接著在 約20°C的溫度15小時後，使反應介質在減壓(2.7 kPa)下 15 蒸發至乾。將殘留物連續溶於乙醇中且在減壓(2,7 kPa)下 蒸發至乾，併接著於二異丙基醚中碾磨。將形成之沉澱物 濾出且在真空(2.7 kPa)下過濾，得到呈白色固體之600毫 克(+)-1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基甲基)-4-笨基-ΙΗ-吡唑-1-醇氫氣酸鹽。質譜(El): 283(+)=M(+)。4 NMR圖譜 2〇 (300 ΜΗζ) - δ in ppm-於 DMSO-d6 :由 1.67 至 1.94 (m， 4H); 2.06 (m，1H); 2.52 (遮蔽 m，1H); 2.94 (m，1H);由 3.12 至 3.40 (m，5H);由 3.99 至 4.12 (m，2H); 7.13 (tt，J = 1.5 及 7.5 Hz, 1H); 7.33 (寬 t，J = 7.5 Hz，2H); 7.64 (寬 d， 264 1343811
”.5 Hz, 2H); 7.99 (S，1H); 10.05 (寬 m，1H)。[a]2〇D = +36.5 +/- 0.8° (c 0.5, MeOH)。 D 复例89 1-0-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基甲基)_4-(4·氣笨基)1H吼 3-醇氫氣酸鹽
將10〇1^之12>1氫氣酸加入430毫克3_[3_苯曱氧基_ 舡(4-氣苯基）吡唑_丨_基曱基]_丨·氮雜雙環[2 2幻辛烷硼烷 (辛烷硼烷)於10 cm3乙醇之攪拌溶液中。在溶劑回流下 15小時後，使反應介質冷卻至約2〇〇C的溫度且在減壓 10 (2.7 kPa)下蒸發至乾。使殘留物置於水中，以ιΝ氫氧化
鈉使所得溶液pH值為約8且以乙酸乙酯萃取。將有機相 於硫酸鎂上乾燥、過濾且在減壓(2.7 kPa)下濃縮至乾。將 殘留固體於二異丙基醚中礙磨、過濾且在減壓(2.7 kPa)下 乾燥’得到呈白色固體之137毫克1-(1-氮雜雙環[2.2.2] 15辛-3-基甲基)-4-(4-氯苯基)-1H-b比。坐-3-醇氫氣酸鹽。質譜 (ΕΙ): 317(+)/·"=Μ(+)/·"(1 C1)。4 NMR 圖譜(400 MHz) - δ in ppm-於 DMSO-d6 :由 1.30 至 1.61 (m，4H); 1.78 (m， 1H); 2.15 (m，1H); 2.38 (m，1H);由 2·66 至 2.81 (m，4H); 2.88 (m，1H); 3.91 (d，J = 8.0 Hz，2H); 7.37 (寬 d，J = 2〇 8·5 Hz，2H); 7·67 (寬 d，J. = 8.5 Hz，2H); 8.00 (s，1H);由 10.35 至 10.5 (極寬 m，1H)。 3-[3-苯曱氧基-4-(4-氯笨基)吡唑-1-基曱基]-1-氮雜雙環 [2.2.2]辛烷硼烷可以下列方式製備： 265 1343811 將3公克3-笨曱氧基-4-(4-氣笨基吼唾及3公克 第三丁氧化鉀於30 cm3二甲基曱醯胺之溶液在惰性大氣 及攪拌下在50°C加熱30分鐘，且接著加入3丨公克3•氣 曱基-1-氮雜雙壤[2.2.2]辛烧曼氣酸鹽。在回流μ小時 5後，將反應介質倒入水中，且以乙酸乙酯萃取混合物二 次。以水及飽和氯化鈉水溶液連續洗滌有機相二次，於硫 Ijl鎮上乾燥且在減壓(2.7 kPa)下蒸發。所得米黃色油(5 3 公克)係藉由急驟層析於鋁CTB1上在氬氣壓(5〇kPa)下純 化[洗提液.環己烷/乙酸乙酯(20/80以體積計）、乙酸乙 ίο酯、接著乙酸乙酯/曱醇（90/10以體積計）]。在減壓 (2.7 kPa)下濃縮部分後，得到―固體，其在惰性大氣下溶 於H) cm3四氫咬喃中。將3⑽3之於四氫吱喃的in硼烷 加入溶液中，其被攪拌且已冷卻至-6〇〇c。在_6〇0(：下反應 2小時30分鐘後，將15 cm3水加入反應介質中，使混合 物之溫度回溫至約的溫度，且以乙酸⑽萃取溶 液。以水及飽和氣化鈉水溶液洗務有機相二次，於硫酸鎮 上乾燥且在減壓(2.7kPa)下蒸發，得到油〇公克），其藉 由急驟層析於紹CTB1上在氯氣郎下純化[洗提 液：乙酸乙δ旨、乙酸乙酿/甲醇(9〇/1〇以體積計）、接著二 2〇氣曱烧/曱醇(80/20 g體積計)]。在減壓(2 7kpa)下濃縮部 分後，得到呈油之430毫克3·[3·苯f氧基邻-氣苯基)吼 唾-1-基甲基]·1-氮雜雙環[2 2 2]辛烧，其不須任何其他純 化而使用於剩餘合成十。 實例90 266 1343811 (-)-1-(1-氮雜雙壤[2.2.2]辛-3-基)-4-(4-氯苯基)-1 Η-σ比 唑-3-醇氫氯酸鹽 將7 cm3之12Ν氫氣酸加入690毫克(+)-3-[3-苯曱氧 基-4-(4-氣苯基）吡唑-1-基]-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷於 5 10 cm3乙醇之攪拌溶液中。在溶劑回流下7小時後，使反 應介質冷卻至約20°C的溫度且在減壓(2.7 kPa)下蒸發至 乾。將殘留物於二異丙基醚中碾磨、過濾且在減壓 10 15
(2.7 kPa)下乾燥’得到呈米黃色固體之580毫克(-)-1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-(4-氣苯基)_ih-吡唑-3-醇氫氣 酸鹽。質譜(El): 303(+)/.._=M(+)/…（1 C1)。4 NMR 圖譜 (300 ΜΗζ) - δ in ppm-於 DMSO-d6 :由 1.68 至 2.03 (m， 4H); 2.42 (m，1H);由 3.2〇 至 3.55 (m，4H); 3.78 (m，2H); 4.66 (m，1H); 4.71 (寬 d，J = 8·5 Hz，2H); 7.71 (寬 d，J = 8·5Ηζ，2H); 8.25 (s，1H); 10.35 (寬 m，ih); 10.65 (寬 m 1H)。[a]20D = -19.4 +/- 0.7。（c 0.5, MeOH)。
(+)-3-[3-苯甲氧基-4-(4-氣苯基)吡唑―丨—基^丨·氮雜雙環 [2.2.2]辛烷及(-)-3-[3-苯曱氧基_4_(4_氣苯基)吡唑_丨_基]_ 1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷可以下列方式製備： 土 將含有㈣公克(+/+H3_苯曱氧基邻_氣苯基风啤 1-基]-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷之乙醇性溶液導入含有川 公克Chimlpak AD™掌性蚊相之8公分直徑 £ 洗提係藉由庚炫、乙醇、f醇及三乙胺 ⑽麵⑽.1以體積計)進行，移動相之流迷為120^ 分鐘。右魏像異構㈣在第—位置洗糾，溶液在刺 267 20 1343811 (2.7kPa)下蒸發至乾，得到呈油之Q 69公克⑴邻_苯甲 氧基-4-(4-亂笨基)吼唾+基]_卜氣雜雙環[2 烧。 質譜(ΕΙ): 393(+)/··.=Μ(+)/ 〇 C1); 91(十娜。[< =+25.4 +/- 0.8。（c 0.5, MeOH)。 5 3有在第一位置洗提出之左旋鏡像異構物之溶液在減壓 (2.7kPa)下蒸發至乾，以得到呈油之〇 69公克㈠·冲苯 甲氧基_4_(4_氣苯基)吡唑_丨_基]_卜氮雜雙環卩2 2]辛烷。 質譜(ΕΙ): 393(+)/...=Μ(+)/·.· (1 α); 91(+)= C7H7(+)。旋 光度.[a]20D = -26.2 +/- 〇.8。（c 0.5, MeOH)。 10宜例21 (+)-1-(1-氮雜雙環[2,2.2]辛-3-基)-4-(4-氣苯基)-m-吡 唑-3-醇氫氯酸鹽 將7 cm3之12N氫氣酸加入690毫克㈠·3-[3-苯甲氧基-4-(4-氯苯基)吡唑-1-基]-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷於10 cm3 15乙醇之攪拌溶液中。在溶劑回流下7小時後，使反應介質 冷卻至約20°C的溫度且在減壓(2.7kPa)下蒸發至乾。將 殘留物於二異丙基醚中碾磨、過濾且在減壓(2.7 kPa)下乾 燥，得到呈米黃色固體之580毫克(+)-1-(1-氮雜雙環 [2.2.2]辛-3-基)-4-(4-氣苯基)-1Η-吡唑-3-醇氫氣酸鹽。質 2〇 譜（El): 303(+)/...=M(+)/... (1 C1)。4 NMR 圖譜 (300 ΜΗζ) - δ in ppm-於 DMSO-d6 :由 1.67 至 2.02 (m， 4H); 2.42 (m，1H);由 3.22 至 3.50 (m, 4H); 3.79 (m，2H); 4.66 (m，1H); 7.41 (寬 d，J = 8.5 Hz，2H); 7.71 (寬 d, J = 8.5 Hz, 2H); 8.25 (s，1H);由 10.2 至 10.3 (極寬 m，1H); 268 w〇5h)(寬m，ih)。[a]2(>D = +17·7 +/，。·6。…〇·5, 5 。坐1 γ (氮雜雙5衣[2.2·2]辛基)-4-(4-氟苯基)-1Η-〇比 生醇氫氣酸鹽 另字 5 3
基-4 ( Cm之12N氫氣酸加入135毫克(+)-3-[3-苯甲氧 乙醇4-氟苯基)吡唑-1-基]-卜氮雜雙環[2.2.2]辛烷於5 cm3 二之攪拌溶液中。在溶劑回流下7小時後，使反應介質 P至、力20oC的溫度且在減壓(2 7kpa)下蒸發至乾。將 1〇殘留物於二異丙基醚中碾磨、過濾且在減壓(2.7 kPa)下乾 燥，彳于到呈白色固體之91毫克•氮雜雙環[2 2 2] 辛-3-基)4-(4-氟苯基)·1Η_吡唑·3_醇氫氣酸鹽。質譜(印： 287(+)=M(+)。1HNMR圖譜(300 MHZ)-δinPpm—於
DMS0-d6 :由 1.66 至 2.03 (m，4H); 2.42 (m, 1H);由 3.20 15 至 3.49 (m，4H); 3.79 (m，2H); 4.66 (m，1H); 7.19 (宽 t，J =9.0 Hz，2H); 7.71 (寬 dd，J = 6.0 及 9.0 Hz，2H); 8.17 (s， 1H); 10.15 (寬 m，1H); 10.5 (s，ih)。[af)D = _14 9 +/- 0.70 (c 0.5, MeOH)。 (+)-3-[3-笨曱氧基-4-(4-氟苯基)吡唑_ι·基]氮雜雙環 20 [2.2.2]辛烷及(-)-H3-苯甲氧基_4_(4-氟苯基)吡唑-1_基]_1_ 氮雜雙環[2.2.2]辛烷可以下列方式製備： 將2公克3-苯甲氧基-4-(4-氟笨基吡唑及1公克第 三丁氧化鉀於20cm3二甲基曱醯胺之溶液在惰性大氣下 於約20。(：的溫度攪拌1小時3〇分鐘，接著加入2,3公克 269 1343811 甲苯-4-石黃酸1·氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基S旨於25 cm3二甲基 曱醯胺之溶液。在l〇〇°C加入15小時後，將反應介質倒 入水中’且以乙酸乙酯萃取混合物二次。以水及飽和氣化 鈉水溶液連續洗滌合併有機相二次，於硫酸鎂上乾燥且在 5減壓(2.7 kPa)下蒸發。所得橘色油(2.3公克)係藉由急驟層 析於CTB1上在氬氣壓（5〇kPa)下純化[洗提液：乙酸乙 酯、接著乙酸乙酯/曱醇(98/2以體積計)]。在減壓(2.7 kPa) 下濃縮部分後’得到橘色油（1.5公克）’其藉由急驟層析於 石夕石上在氬氣壓(50 kPa)下純化[洗提液：乙酸乙酯/甲醇 1〇 (95/5以體積計）、接著二氣甲烷/甲醇(98/2、95/5、接著 90/10以體積計)]。在減壓(2.7 kPa)下濃縮適當部分後，得 到橘色油(500毫克），其再以急驟層析於鋁CTB1上在氬 氣壓(50kPa)下純化[洗提液：環己烷/乙酸乙酯（1〇/9〇以體 積計)]。在減壓(2.7 kPa)下濃縮部分後，得到呈淡黃色油 15之290毫克(R，S)-3-[3-苯曱氧基-4-(4-氟笨基)吡唑_丨·基]_ 1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷。4 NMR 圖譜(300 ΜΗζ) _ δ in ppm-於 DMSO-d6:1.28 (m, 1H);由 1.49 至 1.71 (m，3H); 2.08 (m，1H);由 2.65 至 2.79 (m，3H); 2_98 (m，ih);由 3.14 至 3.44 (m，2H); 4.25 (m，1H); 5.33 (m，2H); 7.18 (寬 2〇 t，J = 9.0 Hz, 2H);由 7.30 至 7.44 (m，3H); 7.50 (寬 d，J = 7.5 Hz, 2H); 7.71 (寬 dd，J = 6.0 及 9.0 Hz，2H); 8.20 (s， 1H)。 將含有0.29公克(+/-)-3-[3-苯甲氧基-4-(4-氟苯基)吼峻_ 1-基]-1-ϋα雜雙％[2.2.2]辛烧之醇性溶液導入含有118〇公 270 1343811 5 克Chiralpak AD™掌性固定 提係藉由庚8么:分直徑管柱中。洗 (80/10/10/0.1以體積計）進行，及二乙胺之混合物 %订移動相之流速為120毫升/ /刀鐘。右旋，像異構物係在第—位置洗提出，溶液 (2.7㈣下蒸發至乾’得到呈油之〇135公克(+)邻-笨 甲乳基-4·(4·ι苯基)心小基]]道雜雙環[2 2 2]辛燒。 1H 画R 圖譜(細 ΜΗζ) · δ in ppm —於 DMS〇_d6: 1 3〇 (m，1H);由 1.50至 i.71 (m，3H); 2 〇8 (m，1H);由 2別至 10 2.80 (m，3H); 2.99 (m，1H);由 3.16 至 3,43 (m，2H); 4.26(m，1H); 5·33 (m，2H); 7.17 (寬 t, J = 9,〇 Hz，2H);由 7 3〇 至 7.44 (m，3H); 7.50 (寬 d，j = 7.5 Hz，2H); 7 71 (寬仙，】 =6.0 及 9.0 Hz，2H); 8.20 (s，1H). [a]20D = +21.5 +/- 〇.5〇 (c 0.5, MeOH)。
含有在第二位置洗提出之左旋鏡像異構物之溶液在減壓 is (2.7 kPa)下蒸發至乾，以得到呈油之〇,137公克㈠·3_[3· 苯曱氧基-4-(4-氟笨基)吼嗤小基]-卜氣雜雙環[2 2 2]辛 烷。
4 NMR 圖譜(300 ΜΗζ) - δ in ppm-於 E>Ms〇-d6. 1 30 (m 1H);由 1.49 至 1.71 (m，3H); 2.08 (m，1H);由 2 65 至 2 8〇’ 2〇 (m, 3H); 2.98 (m，1H);由 3.15 至 3.42 (m, 2H); 4 25 (m 1H); 5.33 (m, 2H); 7·18 (寬 t, J = 9.0 Hz，2H);由 7 3〇 至 7.44 (m，3H); 7.50 (寬 d，J = 7.5 Hz，2H); 7 (寬 dd j = 6.0 及 9.0 Hz, 2H); 8.20 (s，1H)。[a]20D、2〇 2 +八 〇 & & 0.5, MeOH)。 271 1343811 3-苯曱氧基-4-(4-氟笨基)-1Η-吡唑可以下列方式製備： 將20 cm3之於四氫呋喃的in四丁基氟化銨溶液在氬 氣及攪拌下加入3,5公克3-苯甲氧基-4-(4_氟苯基)-1_(甲 苯-4-%醢基)-lH-吡嗤於50 cm3四氫呋喃之溶液中。在溶 5劑回流下加熱15小時後，使反應介質在減壓(2 7 kPa)下 蒸發且將乙酸乙酯加入殘留物中。以水及飽和氣化鈉水溶 液連續洗滌有機相二次；使其於硫酸鎂上乾燥且在減壓 (2.7 kPa)下蒸發。所得黃色固體(2 3公克)係藉由急驟層析 於矽石上在氬氣壓(5〇 kPa)下純化[洗提液：環己烷/乙酸乙 ίο酯（70/30以體積計)]。在減壓(2.7 kPa)下濃縮部分後，得 到呈白色固體之2公克3-苯曱氧基-4-(4-氟苯基)-111-吡 唑。質譜(El): 268(+)=M(+)。 3-苯甲氧基-4-(4-氟笨基)-1_(甲笨-4-磺醢基)-lH-吼唑可 以下列方式製備： 15 將4.5公克4-氟笨基硼酸、丨5 cm3之2N碳酸鉀水溶液 及1.6公克四（三笨基膦)鈀在氬氣及攪拌下加入* 8公克 3-苯甲氧基-4-碘-1·(甲苯_4_磺醯基)_1H-吡唑於40 cm3曱 苯之溶液中，其中已加入1〇 cm3乙醇。在1〇〇〇c加熱5 小時且在約20〇C的溫度16小時後，使反應介質在減壓 20 (2.7kPa)下蒸發。將乙酸乙酯、水及炭黑加入殘留物中， 且使其通過supercel過濾。將濾液藉由沉澱過濾，且接著 以水及飽和氣化鈉水溶液連續洗滌有機相三次；使其於硫 酸鎂上乾燥且在減壓(2 7kPa)下蒸發。所得黃色固體(9公 克）係藉由急驟層析於矽石上在氬氣壓（5〇 kPa)下純化[洗 272 1343811 提液：環己烧/乙酸乙醋(95/5以體積計)]。在減壓(2/7 kPa) 下濃縮部分後，得到呈黃色固體之3.5公克3-苯曱氧基_4-(4-氟笨基）-1-(曱苯-4-磺醯基）-1Η-吼唑。質譜（EI): 422(+)=m(+); 267(+)=422(+)-Ts; 91(+)=C7H7(十）。 5 實例93 (+)-1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-(4-氟苯基)_1H-吡 。坐-3-醇氫氣酸鹽 將5cm3之12N氫氣酸加入137毫克㈠-3-[3-苯曱氧 基-4-(4-1苯基)吼唑-1-基]_1_氮雜雙環[2 2 2]辛烷於5 cm3 ίο乙醇之攪拌溶液中。在溶劑回流下7小時後，使反應介質 冷卻至約20〇C的溫度且在減壓(2.7kPa)下蒸發至乾。將 殘留物於二異丙基醚中碾磨、過濾且在減壓(2 7kpa)下乾 燥，得到呈白色固體之99毫克(十卜卜^ —氮雜雙環[2 2 2] 辛-3-基)-4-(4-氟笨基)_ih-吡唑-3-醇氫氣酸鹽。質譜(EI): 15 287⑴==M(+)。1HNMR圖譜(300]V[Hz)-δinppm-於 DMS〇'd6 :由 169 至 2.03 (m，4H); 2.41 (m，1H);由 3.19 至 3.50 (m，4H); 3.79 (m，2H); 4.65 (m，1H); 7.19 (寬 t, J =9.0 Hz，2H); 7.71 (寬 dd，J = 6.0 及 9.0 Hz，2H); 8.17 (s， 1H);由 lo.i 至 10 3 (極寬 m，m); 1〇 5 (s，1H)。[a]' = 2〇 +15.3 +/- 〇.6° (c 0.5, MeOH) 〇 實例94 3_[4-(4-氣笨基)吡唑_i_基氮雜雙環[2 2 2]辛烷氫氯 酸鹽 273 丄州811 將600宅克4、(小·氣苯基)-1Η-吡唑及420毫克第三丁氧 化卸於20 cm3 ~田co — ~~甲基甲醯胺之溶液在惰性大氣下於約 C的溫度授拌2小時，且接著加入1.1公克甲苯-4-續 ，1·氮雜雙環[2.2.2]辛·3·基賴Μ-二曱基曱醯胺之 心液。在100°c下加熱15小時後，將反應介質倒入水中 且=乙酸乙科取混合物二次。财及飽和氣化鈉水溶液 連續洗務合併之有機相二次，於硫酸鎮上乾燥，且在減壓 (2.7 kPa)下蒸發。所得橘色油（1公克)係藉由急驟層析於 在呂CTB1上在氬氣壓(5〇kPa)下純化[洗提液：&酸乙醋、 1〇 ，著乙酸乙酯/甲醇(95/5以體積計)]。在減壓(2.7 kPa)下 濃縮部分後，得到橘色油(840毫克），其藉由急驟層析於 矽石上在氮氣壓(50 kPa)下純化[洗提液：乙酸乙酯、乙酸 乙醋/曱醇（80/20以體積計）、接著二氣甲烷/甲醇(80/20 以體積計)]。在減壓(2.7 kPa)下濃縮適當部分後，得到溶 15於乙酸乙酯之乳脂狀固體(250毫克）。將〇 85 cm3之1N 氫氣酸醚加入溶液中，其接著在減壓(2jkPa)下蒸發至 乾。使殘留物於二異丙基醚中碾磨，且將所得固體過濾並 在減壓(2.7 kPa)下乾燥，得到呈乳脂狀固體之239毫克 3_[4-(4-氣苯基）吡唑-1-基]-1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷氫氣酸 2〇 鹽。質譜（El): 287(+)/..=M(+)/...(l Cl); 36(+)/38(+)= HCl(+)=經由HCl鹽化。1HNMR圖譜(400 MHz)-δin ppm-於 DMSO-d6: 1.71 (m，2H); 1.98 (m，2H); 2.41 (m， 1H);由 3.20 至 3.46 (m，4H); 3.78 (m，1H); 3.92 (m，1H); 4.89 (m, 1H); 7.44 (寬 d，J = 8.5 Hz，2H); 7.64 (寬 d，J = 274 1343811 8.5 Hz，2H); 8.05 (s，1H); 8.46 (s，1H);由 10.05 至 10.35 (極寬 m，1H)。 4-(4-氣苯基)-iH-吡唑可以下列方式製備： 將21⑶13之於四氫呋喃的1N四丁基氟化銨溶液在氩 5氣及攪拌下加入2‘8公克4-(4-氣苯基)_1_(曱苯_4_磺醯基)_ 1H-吡唑於30 cm3四氫呋喃之溶液中。在溶劑回流下加熱 8小時後，將反應介質在減壓(2 7kPa)下蒸發且將乙酸乙 酉曰加入殘留物中。以水及飽和氣化鈉水溶液連續洗滌有機 _ 相二次；使其於硫酸鎂上乾燥且在減壓(2 7kPa)下蒸發。 所得黃色固體(2.1公克)係藉由急驟層析於矽石上在氬氣壓 (50kPa)下純化[洗提液：環己烷/乙酸乙酯（5〇/5〇以體積 計)]。在減壓下(2.7 kPa)濃縮部分後，得到呈白色固體之 1.2公克4-(4-氣苯基)-lH-吡唑。質譜(EI): m/z=178 十） 基線峰，1«/2=151_-1^1<[)+，]，111/2=116[(111/2=151_ 15 C1) ]，m/z=89 [(m/z=n6 - HCN)+]。 4-(4-氣苯基)_ 1 曱苯胃4_磺醯基丨H_吡唑可以下列方式 製備： 將6.1公克4-氣苯基蝴酸、2〇 cm3之2N碳酸鉀水溶液 及2.1公克四（三笨基膦)鈀在氬氣及攪拌下加入5公克 4-峨-1-(曱笨-4·績酿基)_ih-吼嗅於60 cm3曱苯之溶液 中’其中已加入15 cm3乙醇。在l〇〇0C下加熱3小時、 且在約20〇C的溫度下16小時後，使反應介質在減壓 (2.7 kPa)下蒸發至乾。將乙酸乙酯、水及炭黑加入殘留物 中’其通過supercel過濾。濾液係藉由沉殿分離，且以水 275 1343811 及飽和氯化鈉水溶液連續洗滌有機相二次；使其於硫酸鎂 上乾燥且在減壓(2.7 kPa)下蒸發。所得油（10.7公克)係藉 由急驟層析於矽石上在氬氣壓(5〇 kPa)純化[洗提液：環己 烧/乙酸乙酯(90/10以體積計)]。在減壓(2 7 kpa)下濃縮部 5分後，將所得固體於二異丙基趟中礙磨。在過濾及減壓 (2.7 kPa)下乾燥後，得到呈橘色固體之2 8公克4_(4_氣笨 基)-1-(曱苯-4-磺醯基)-lH-吡唑。NMR圖譜(300 MHz) -δ in ppm-於 DMSO-d6: 2.41 (s，3H);由 7.44 至 7.53 (m， 4H); 7.80 (寬 d，J = 9·0 Hz，2H); 7.92 (寬 d，J = 9.0 Hz， i〇 2H); 8.42 (s，1H); 9.04 (s，1H)。 實例95 Η4·(4_氣苯基)吡唑-1-基曱基]-i_氮雜雙環[2.2.2]辛烷 氫氣酸鹽 將640毫克4-(4-氣笨基)-1Η-吼吐於25 cm3二曱基甲 15醯胺之溶液在氬氣及約20oC的溫度下逐漸加入345毫克 氫化鈉(75%以重量計，於液態凡士林)於15 cm3二曱基甲 醯胺之懸浮液中。在約50〇C的溫度下攪拌45分鐘後，以 小部分加入1.4公克3-氯曱基-1-氮雜雙環[2 2 2]辛烷氫氣 酸鹽，且接著使混合物在約100°C的溫度下加熱15小 20時。使混合物冷卻至約20〇C的溫度且接著倒入水中。以 乙酸乙酯萃取水相二次，以水及鹽水洗滌合併有機相二 次，且接著於硫酸鎂上乾燥、過濾且在減壓(2 7 kpa)下濃 縮至乾。所得橘色油（1.3公克)係藉由急驟層析於鋁CTB1 上在氬氣壓(50 kPa)下純化[洗提液：乙酸乙酯、接著乙酸 276 1343811 乙酯/甲醇（99/1 then 97/3以體積計)]。在減壓(2.7 kPa)下 濃縮部分後，得到一油(520毫克），其藉由急驟層析於矽 石上在氬氣壓(50 kPa)下純化[洗提液：二氣甲烷/7N氨性 曱醇(97/3以體積計)]。在減壓(2.7 kPa)下濃縮適當部分 5後’得到溶於乙酸乙酯中之淡黃色油（33〇毫克）。將 0.985 cm之1N氫氣酸鱗加入溶液中，其接著在減壓 (2.7 kPa)下蒸發至乾。使殘留物於二異丙基醚中碾磨且將 所得固體過濾並在減壓(2.7 kPa)下乾燥，得到呈白色固體 之353耄克3-[4·(4-氣苯基)吼嗤-1-基曱基]_1_氮雜雙環 ίο [2·2·2]辛烷氫氣酸鹽。質譜（EI): (1 Cl)。4 NMR 圖譜(300 MHz) - δ in ppm -於 DMSO-d6 :由 1.65 至 2.13 (m，5H); 2.58 (m，1H); 2.93 (m，1H); 由 3.09 至 3.63 (m，5H);由 4,22 至 4.34 (m，2H); 7.42 (寬 d， J = 9.0 Hz, 2H)； 7.62 (¾ d, J = 9.0 Hz, 2H); 7.95 (s, 1H)； 8.28 (s，1H);由 9.90 至 HU (極寬 m，1H)。 ’ 實例96 3·[4-(3-氣-4-甲氧基苯基)吡唾]基甲基]小氣雜雙環 鲁 [2.2.2]辛烧 一將1.1公克4-(3-氣·4-曱氧基笨基)_1Η_吡唑於25(；ηι3 20二:基甲醯胺在氬氣及約2〇。〇的溫度下逐漸加入53〇毫 克氫化納(75%以重量計，於液態凡士林)於15咖3 〇f二甲 基曱酿胺之懸洋液中。在約5〇〇c的溫度下授摔i小時 後’ ^小部分加人2.07公克氣曱基小氮雜雙環[2 2斗 辛坑氫氣酸鹽’且接著使混合物在約1〇〇c3C的溫度下加熱 277 15小時。將混合物冷卻至約2〇。(：的溫度，且接著倒入水 中。以乙酸乙酯萃取水相二次，以水及鹽水洗滌合併有機 相:次，且接著於硫酸鎂上乾燥、過濾且在減壓(2.7 kPa) 下濃縮至乾。所得橘色油（1.8公克)係藉由急驟層析於鋁 C/B1上在氬氣壓(5〇kPa)下純化[洗提液：乙酸乙酯、接 著乙酸乙酯/曱醇(98/2、接著95/5以體積計)]。在減壓 (2.7kPa)下濃縮部分後，得到一油(550毫克），其藉由急 驟層析於矽石上在氬氣壓(50 kPa)下純化[洗提液：二氟曱 烧/7N氨性曱醇(98/2以體積計)]。在減壓(2.7kPa)下濃縮 適當部分後，得到淡黃色油(400毫克），其再經由急驟層 析於鋁CTB1在氬氣壓(50kPa)下純化[洗提液：乙酸乙醋/ 甲醇(95/5以體積計）、接著二氣甲烷/甲醇(80/20以體積 計)]。在減壓(2.7 kPa)下濃縮部分後，得到呈白色固體之 140毫克3-[4-(3-氣-4-曱氧基苯基)吡唑-1-基曱基]-1-氮雜 雙環[2.2.2]辛烷。 質 譜 （Cl): 332(+)/…=(M+H)(+)/…(1 C1); 349(+)=(M+NH4)(+)/”.·。4 NMR 圖譜(400 ΜΗζ) - δ in ppm-於 DMSO-d6 :由 1.28 至 1.57 (m, 4H); 1.77 (m，1H); 2.15 (m, 1H); 2.36 (m，1H);由 2.58 至 2.88 (m，5H); 3.85 (s, 3H); 4.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H)； 7.50 (dd, J = 2.0 A 8.0 Hz, 1H); 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H)； 7.85 (s，1H); 8.08 (s，1H)。 4-(3-氣-4-曱氡基苯基)-1Η-吡唑可以下列方式製備： 1343811 將35 cm3之於四氫呋喃的IN四丁基氟化銨溶液在氬 氣及攪拌下加入5.2公克4-(3-氣-4-甲氧基笨基)-1-(甲苯一 4-石黃隨基)-lH-吡η坐於50 cm3四氫呋喃之溶液中。在溶劑 回流下加熱6小時後，使反應介質在減壓(2.7 kPa)下蒸 5發，且將乙酸乙酯加入殘留物。以水及飽和氣化鈉水溶液 連續洗滌有機相二次，且使其於硫酸鎂上乾燥並在減壓 (2.7 kPa)下蒸發。所得橘色油(5.1公克)係藉由急驟層析於 矽石上在氬氣壓(5〇 kPa)下純化[洗提液：環己烷/乙酸乙酯 (50/50以體積計)]〇在減壓(2.7 kPa)下濃縮部分後，得到 10呈淡黃色固體之1.84公克4-(3-氣-4-曱氧基苯基)_1H_吡 唾。質譜(El): 208(+)/…=M(+)/…（1 Cl); 193(+)/,..=M(+)/... -CH3。 4-(3-氣-4-甲氧基苯基)_ι_(曱苯_4·磺醯基)_1H_吡唑以 下列方式製備： 15 將9公克4_氣-3·甲氧基苯基硼酸、24 cm3之2N碳酸 卸水溶液及2,45公克四(三苯基膦)纪在氬氣及麟下加入 5.6公克4-硬-1·(曱苯斗續酿基比唑於6〇 cm3甲苯之 · /合液中’其中已加入15 cm3乙醇。在加熱3小時 且在約20oC的溫度16小時後，使反應介質在減壓 2〇 (2.7kPa)下蒸發。將乙酸乙醋、水及炭黑加入殘留物中， 其通過supercel過濾。濾液係藉由沉澱分離，且接著以水 及飽和氣化納水溶液連續洗滌有機相二次；使其於硫酸鎂 上乾燥且在減壓(2.7 kPa)下蒸發。將所得固體於乙酸乙醋 中礙磨、過滤且在減壓(2.7kPa)下乾燥，得到呈米黃色固 279 體之5.2公克4-(3·氯-4-曱氧基笨基)小（曱苯_4·磺醯基)_ -吡唑，其於後續步驟中不需額外純化使用。1H NMR 圖譜(300 ΜΗζ) - δ in ppm-於 DMs〇_d6 對於 7〇%之混合 物：2.40 (m，3H); 3.88 (寬 s，3H); 7 19 (山；=8 5 Hz，1H); 7.50 (寬 d，J = 8.5 Hz, 2H); 7.71 (dd，J = 2.0 及 8.5 Hz， 1H);由 7.88 至 7.93 (m，3H); 8.41 (s，ih); 8.99 (s，1H)(純 度在70% s平估，藉由NMR +起始棚酸）。 實例97 氮雜雙環[2·2.2]辛基甲基)_1H_吡唑_4_基]·2_ 10 氣酚二氫氣酸鹽 將470毫克3-[4-(3-氣-4-曱氧基笨基)吡唑基曱基]· 1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷於20 cm3二氣甲烷之溶液在氬氣及 授摔下於冰?谷中冷卻’且接者加入12 cm3之於二氣甲产 的1N三溴化硼溶液。在使反應介質回復至約2〇〇c的溫 15度後，使反應在此溫度持續15小時且接著倒入已加入一 氣曱烷的水。藉由加入1N氫氧化鈉使溶液的pH值約8， 將形成之沉澱物濾出且在熱條件下置於乙醇中。在熱條件 下過濾懸浮液後’將水及炭黑加入濾液中，其通過 Wattman®濾紙過濾且在減壓(2.7kPa)下乾燥。將所得米巧 2〇色固體(330毫克)溶於10 Cm3乙醇及1〇 cm3之12N '气【 酸中。在溶劑回流下加熱12小時後，使混合物冷卻2 = 20°C的溫度，且在減壓(2.7 kPa)下蒸發至乾。將二得固體 連續溶於乙醇中且在減壓(2.7 kPa)下蒸發至乾，且接著於 二異丙基醚中碾磨、過濾且在真空(2.7 kPa)下乾燥， 280 1343811 呈乳脂狀固體之370毫克4-[1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基 曱基）-1Η-吡唑基]-2-氣酚二氫氣酸鹽。質譜(ESp): 318(+)/…=(M+H)(+)。屯 NMR 圖譜（30〇μΗζ) - δ in ppm-於 DMSO-d6 :由 1.66 至 1,92 (m, 4H); 2.07 (m，1H); 5 2·60 (m，1H); 2.94 (m，1H);由 3,10 至 3.39 (m，5H);由 4.15 至 4.32 (m，2H); 7.00 (d，J = 8.5 Hz，1H); 7.34 (dd，J =2.5 及 8.5 Hz，1H); 7.56 (d，J = 2.5 Hz, 1H); 7.85 (s，1H); 8.16 (s，1H);由 9.80 至 10.3 (極寬 2H)。 實例98 10 氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-1 H-吡唾-4-基]-2-氣酚 將750宅克3·[4-(3-氣-4-曱氧基苯基)〇比唾_1_基]·氣 雜雙環[2.2.2]辛烷於25 cm3二氣曱烧之溶液在氬氣及攪拌 下於冰浴中冷卻且接耆加入11 cm3之於二氣曱院的in三 溴化硼溶液。在約的溫度下反應30分鐘、及在4(rc 15 加熱30分鐘、接著在約20°C的溫度下〗5小時後，將反 應介質倒入已加入二氣曱烷的水中。使所得懸浮液過遽且 將固體置於水中。使混合物調整至pH 8且以乙酸乙酿萃 取’以水及飽和氣化鈉水溶液連續洗滌有機相二次，於硫 酸鎂上乾燥、且在減壓(2.7 kPa)下蒸發《所得米黃色固體 2〇 (8〇0毫克)係藉由急驟層析於碎石上在氬氣壓(5〇kpa)下純 化[洗提液：二氣甲烷/曱醇(80/20以體積計）]。在減壓 (2.7 kPa)下濃縮適當部分後，得到殘留物，其礙磨於二異 丙基醚、過濾且在減壓(2.7 kPa)下乾燥，得到呈白色固體 之240毫克4·[Κ1-氮雜雙環[2,2,2]辛-3-基)_iH_吡喷冬 281 1343811
基]-2-氣酚。質譜(EI): 303(+)/...=M(+)/...(l Cl)。4 NMR 圖譜(400 厘1^)-5比？？111-於〇1^0-(16:1.32(111,111); 1.54 (m, 1H); 1.70 (m, 2H); 2.02 (m, 1H); 2.77 (m, 3H); 2.98 (m，1H);由 3.20 至 3.50 (m, 2H); 4.42 (m, 1H); 6.98 5 (d，J = 9.0 Hz，1H); 7.40 (dd，J = 2.0 及 9.0 Hz，1H); 7.62 (d，J = 2.0 Hz，1H); 7.87 (s，1H); 8.28 (s，1H); 10.05 (寬 m， 1H)。 3-[4-(3-氣-4-曱氧基苯基)吼唑-1-基]-1_氮雜雙環[2.2.2] 辛烷可以下列方式製備： 10 將1.35公克4-(3-氯-4-曱氧基苯基比β坐及8〇〇毫 克第三丁氧化鉀於20 cm3二甲基甲醯胺之溶液在惰性大 氣下於約20°C的溫度授拌1小時，且接著加入2公克曱 苯-4-績酸1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基醋於20 cm3二甲基甲 醯胺之溶液β在100。(：加熱18小時後，將反應介質倒入 15水中’且以乙酸乙酯萃取混合物二次。以水及飽和氣化鈉 水溶液連續洗滌合併有機相二次，於硫酸鎂上乾燥且在減 壓(2.7 kPa)下蒸發。所得橘色油(2公克)係藉由急驟層析 於矽石上在氬氣壓(50 kPa)下純化[洗提液：乙酸乙酯、乙 酸乙酯/曱醇（80/20以體積計）、接著二氣曱烷/曱醇（8〇/2〇 20以體積計)]。在減壓(2.7 kPa)下濃縮部分後，得到呈橘色 /由之480宅克3-[4-(3-氯-4-甲氧基苯基)π比唾小基]小氮雜 雙環[2.2.2]辛烷。質譜作1):!11/2=317(]^.)，111/2=234 [(]^-C5H9N)+.]，m/z=l〇9 [C7HHN+.]，m/z=97 [C6HUN+ ]基線 峰。 282 1343811 實例99及100 氮雜雙環[2 2 2]辛_3 基)_1H_吡唑·4 基]· 氯酚及(+)-4-[1-( 1-氤雜雙環[2 2 2]辛·3•基)_丨η-吡唑_4_ 基]-2-氣酚 5將含有0·173公克4-Π·(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-lH-吡 。坐-4-基]-2-氯盼之醇性溶液導入含有η8()公克chiraipak ADTM掌性固定相之8公分直徑管柱。洗提係藉由庚烷、 乙醇、甲醇及三乙胺之混合物（80/10/10/01以體積計）進 行，移動相之流速為120毫升/分鐘。左旋鏡像異構物係 ίο在第一位置洗提出，溶液在減壓(2.7kPa)下蒸發至乾，得 到呈油之0.093公克(-)-4-[l-(l-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)_ lH-β比嗤-4-基]-2-氣盼。 質譜（El): 303(+)/...=Μ(+)/…(1 C1)。NMR 圖譜 (400 ΜΗζ) - δ in ppm -於 DMSO-d6: 1.31 (m，1H); 1.53 15 (m, 1H); 1.68 (m，2H); 2.09 (m, 1H);由 2.67 至 2.80 (m, 3H); 2.97 (m，1H);由 3.18 至 3.48 (m，2H); 4.39 (m，1H); 6.95 (d，J = 8.5 Hz，1H); 7.38 (dd，J = 2.5 及 8.5 Hz，1H); 7.60 (d，J = 2.5 Hz，1H); 7.85 (s，1H); 8.23 (s，1H);由 9.98 至 10.15 (極寬 m，1H)。[cc]20d = -4.1 +/- 〇·6〇 (c 〇 5, 2〇 MeOH)。 含有在第二位置洗提出之右旋鏡像異構物之溶液在減 壓（2.7 kPa)下蒸發至乾，得到呈油之0.102公克 (+)-4-[ 1-(1 _ 氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-1HH4-基]-2-氣 盼。 283 1343811 質譜（El): 303⑴/·，Μ⑴/.‘.d C1)。lH NMR 圖譜 (400 MHz) - δ in ppm -於 DMS〇-d6: l35 (m，1H); (m，1H); 1.70 (m，2H); 2.12 (m，1H);由 2 7〇 至 2 83 ⑽， 3H); 3.00 (m，1H);由 3.21 至 3.51 (m，2H); 4.43 (m, 1H); 6.95 (d，J = 8.5 Hz，1H); 7.38 (dd，J = 2.5 及 8.5 Hz，1H): 7.61 (d，J = 2.5 Hz，1H); 7.87 (s，iH); 8 27 (s, 1H); 1〇 〇5 (寬 m，1H)。[cx]2°D = +5.3 +/ 〇.4。（c 〇 5, Me〇H)。’ ‘ 實例101及102 W-Hi-氛雜雙環[2.2,2]辛+基)_4“比七2_基_出“比 10
口坐-3-醇及氮雜雙環[2.2,2]辛小基)如比$_2_基_ 1H-吡唑-3-醇 土
將含有0.3公克(+/-)-1-(1-氮雜雙環[2 2 2]辛_3•基)·4· 吡啶-2-基-1Η-吡唑-3-醇之醇性溶液導入含有118〇公克 20 (M Chiralpak ADTM掌性固定相之8公分直徑管二。 b洗提係藉由庚烷、乙醇、曱醇及三以胺之合物 (70/15/15/G.2以體積計)進行，移動相之流速為⑽毫升/ 分鐘。左旋鏡像異構物係在第-位置洗提出，溶液在減壓 (2.7 kPa)下蒸發至乾，得到呈油之〇丨〇9公克(_)丨（1氮 雜雙核[2,2.2]辛-3-基)-4-σ比咬-2-基-lH-n比π坐_3_醇。 2〇 質譜(El): m/z=270 (Μ+.)，m/z=187 [(Μ - C5H9N)+]基線 峰。1H NMR 圖譜(400 MHz) _ δ in ppm-於 DMSO-d6 (來 考於 2.50 ppm): 1.31 (m，1H);由 1.55 至 1.70 (m, 3扣. 2.07 (m，1H);由 2.65 至 2.75 (m，2H); 2.90 (m，1H);由 3.14 至 3,39 (部分遮蔽 m，3H); 4.21 (m，ih); 7.14 (m，m); 284 1343811 7.72 (寬 d，J = 7.5 Hz，1H); 7,78 (m，1H); 8.26 (s，1H); 8.45 (寬 d, J = 5.0 Hz，1H);由 10.9 至 11.1 (寬 m，1H)。 [(]20D = -40.7 +/- 0.8。（c 0.5,二甲基曱醯胺）。 含有在第二位置上洗提出的右旋鏡像異構物之溶液係 5在減壓（2.7 kPa)下蒸發至乾’得到呈油之0.113公克 (+)小(1-氮雜雙環[2,2.2]辛-3-基)-4-吡啶-2-基-1H·吡唑-3-醇。 質譜(El): m/z=270 (M+.)，m/z=187 [(M - C5H9N)+]基線 峰。1H NMR 圖譜(400 MHz) - δ in ppm-於 DMSO-d6 (參 i〇 考於 2,50Ppm): 1J2 (m，1H);由 1,56 至 1.68 (m，3H); 2.08 (m，1H);由 2.66 至 2.76 (m，2H); 2.92 (m, 1H);由 3.14 至 3.42 (部分遮蔽 m，3H); 4.22 (m，1H); 7,14 (m, 1H); 7.71 (寬 d，J = 7.5 Hz, 1H); 7.78 (m，1H); 8.27 (s，1H); 8.47 (寬 d，J = 5.0 Hz，1H);由 10.8 至 11.15 (寬 m, 1H)。 15 [a]20D = +35.4 +/- 0.8。（c 0.5,二甲基甲醯胺）。 (+/+1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3·基)-4-吡啶-2-基-1H-吡 唑-3-醇氫氣酸鹽可以下列方式製備： 將7 cm3之4N氫氣酸二哼烷加入330毫克3-[3·(環己-2-烯基氧基)-4-吼啶-2_基吡唑-1-基]-1-氮雜雙環[2,2.2]辛 20院於7 cm3二π号燒之溶液中。在約2〇〇c的溫度下攪拌【5 小時後，將形成之不溶物質濾出，以二異丙基醚清洗且在 減壓(2.7 kPa)下乾燥，得到呈白色固體之3〇〇毫克(+/_)]_ (1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-吼咬_2-基-111-吼》坐-3-醇氫 285 1343811 氯酸鹽。質譜（EI): m/z=270 (M+‘)，m/z=187 [(Μ _ C5H9N)+]基線峰，m/z=36 (HCi+ )。 3·1>(環己-2-烯基氧基)-4-吡啶-2-基吡唑-1·基]-1-氮雜 雙環[2.2.2]辛烷可以下列方式製備： 5 將2,5公克2-[3-(環己-2-烯基氧基ΗΗ-吡唑-4-基]吡啶 及L4公克第三丁氧化鉀於20 cm3二甲基甲醯胺之溶液在 惰性大氣下於50°C攪拌1小時，且接著加入4公克甲苯_ 4-績酸1-氮雜雙環[2,2.2]辛-3-基酯於20 cm3二曱基甲醯 胺之溶液於其中。在1〇〇。(：加熱15小時後，將反應介質 10倒入水中，且以乙酸乙酯萃取混合物二次。以水及飽和氣 化鈉水溶液連續洗滌合併有機相二次，於硫酸鎂上乾燥且 在減壓(2.7 kPa)下蒸發。所得橘色油(5.3公克)係藉由急驟 層析於鋁CTB1上在氬氣壓(5〇kPa)下純化[洗提液：環已 烷/乙酸乙酯(60/40以體積計）、乙酸乙酯及接著乙酸乙酯/ 15曱醇（95/5以體積計)]。在減壓(2,7 kPa)下濃縮部分後， 所得油係藉由急驟層析於矽石上在氬氣壓(5 〇 k p a)下純化 [洗提液：二氯甲烷/甲醇(95/5、接著70/30以體積計)]。 在減壓（2.7 kPa)下濃縮適當部分後，得到呈淡黃色油之 37〇毫克3-[3-(環己-2-烯基氧基)_4_吡啶_2_基吡唑_丨_基]· 20 1_氮雜雙環[2.2.2]辛烷。4 NMR 圖譜(400 ΜΗζ) · δ in ppm -於 DMSO-d6 (參考於 2 5〇 ppm): ! 35 (m，1H);由 1.59 至 1.70 (m，4H); 1，78 (m，1H);由 1.86 至 2.17 (m，5H); 由 2.67 至 2.78 (m，3H); 2·96 (m，1H); 3.19 (m，1H);由 3.27 至 3.37 (遮蔽 m，1H); 4,30 (m, 1H); 5.20 (m, 1H);由 286 1343811 5.95 至 6.04 (m，2H); 7.10 (m，1H); 7.74 (m，2H); 8,18 (s， 1H); 8.47(寬 d，J = 5.0Hz，1H)。 實例103及104 氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基_1H•吼唑·3·基胺 5及(Ο—Η1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)·4-笨基-1Η-吡唑-3-基 胺 將含有0.13公克(+/-)-1-(1-氮雜雙環[2 2 2]辛_3·基)_4_ 笨基-1H-吡唑-3-基胺之醇性溶液導入含有n8〇公克 20 μΜ Chiralpak ADTM掌性固定相之8公分直徑管柱。洗 1〇提係藉由庚烷、乙醇及三乙胺之混合物(50/50/0.1以體積 計）進行，移動相之流速為120毫升/分鐘。左旋鏡像異構 物係在第一位置洗提出，溶液在減壓(2.7kPa)下蒸發至 乾，得到呈油之0.035公克(-)-1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-基胺。 15 質譜(El): m/z=268 (Μ+·)基線峰，m/z=185 [(M - C5H9N)+]， m/z=109(C7H11N+·)。1HNMR圖譜（300 MHz)-δin ppm -於 DMSO-d6 (參考於 2.50ppm): 1.37 (m，1H);由 1.61 至 1.74 (m，3H); 2.Π (m，1H);由 2·71 至 2.85 (m, 3H); 3.00 (m, 1H);由 3.12 至 3.53 (部分遮蔽 m，2H); 4.21 (m， 2〇 1H); 4.65 (寬 m, 2H); 7.13 (tt，J = 1.5 及 7.5 Hz，1H); 7.32 (I t，J = 7.5 Hz, 2H); 7.52 (寬 d，J = 7.5 Hz, 2H); 7.90 (s, 1H)。M20D = -(二曱基曱醢胺）。 含有在第二位置上洗提出的右旋鏡像異構物之溶液係 在減壓（2.7kPa)下蒸發至乾，得到呈油之0.039公克 287 (+)-1-(1-氤雜雙環[2.2.2]辛-3_基)-4-笨基-1H-η比嗤-3-基 胺。 質譜（El): m/z=268 (Μ+·)，m/z=i85 [(Μ - C5H9N)+] m/z=109 (C7HuN+ )基線峰。NMR 圖譜(300 MHz) - § in ppm-於 DMSO-d6 (參考於 2 5〇 ppm): j % (m，1H);由 1·60 至 1.73 (m，3H); 2·〇9 (m，iH);由 2,68 至 2.82 (m, 3H); 由 2.9〇 至 3.53 (部分遮蔽 m，3H); 4]9 (m，m); 4 63 (寬 m，2H); 7.12 (寬 t，J = 7.5 Hz，1H); 7.32 (寬 t，J = 7.5 Hz, 2H); 7.51 (¾ d, J = 7.5 Hz, 2H); 7.89 (s, 1H) ° [a]20D == + (二曱基曱醯胺）。
(+/-)-1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基M-苯基-1H-吡唑I 基胺可以下列方式製備： 將1.1公克1，3-二曱基巴比妥酸及5〇毫克四(三苯基鱗） 纪在氬氣及下加人280毫克雜雙環 [2,2.2]辛-3-基笨基基]胺於1()咖3二氣甲 烧之溶液。在反應介質回流下加熱15小時後，使混合物 在減壓(2.7kPa)下蒸發至乾^將殘留物置於in氫氯酸中 且以乙酸乙S旨洗贿液二:欠。以1N氫氧聽將所得水相 簡化且以乙I乙自日萃取二次。以飽和氣化納水溶液洗條合 併有機相’於硫酸鎮上乾燥且在減壓(2 7咖)下蒸發。將 殘留物置於二氣甲燒中且以炭黑處理溶液，使其通過 sup_l過渡且在減壓(2 7kPa)下蒸#，得到呈橘色油之 130毫克(+/+1-(1·氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吡 唑-3-基胺。4 NMR圖譜（300 ΜΗζ) _ δ in卯爪一於 288 1343811 01^0-(16(參考於2.50卩？111):由1.20至1.38(111，1印;由 1.58 至 1.71 (m，3H); 2.07 (m，1H);由 2.62 至 2.79 (m，3H); 由 2.88 至 3.63 (部分遮蔽 m，3H); 4‘16 (m，1H); 4.63 (寬 s， 2H); 7.13 (寬 t，J = 7.5 Hz，1H); 7,32 (寬 t，J = 7.5 Hz，2H); 5 7‘52 (寬 d，J = 7,5 Hz，2H); 7.89 (s，1H) & 二烯丙基-[1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吼 唑-3-基]胺可以下列方式製備： 將1.3公克二烯丙基_(4_苯基-1H-吡唑-3-基)胺及730 毫克第三丁氧化鉀於20cm3二甲基甲醯胺之溶液在氬氣 ίο下於45°C攪拌45分鐘，且接著加入2.3公克曱笨-4-磺酸 1-氮1雜雙[2.2.2]辛-3-基醋於15 cm3二曱基甲酿胺之溶 液。在100°C下加熱15小時後，將反應介質倒入水中， 以乙酸乙醋卒取混合物二次。以水及飽和氣化納水溶液連 續洗滌合併有機相二次，於硫酸鎂上乾燥且在減壓 is (2.7 kPa)下蒸發。所得橘色油（ι·8公克)係藉由急驟層析於 鋁CTB1在氬氣壓(50 kPa)下純化[洗提液：環己烷/乙酸乙 酯（6〇MO以體積計)]。在減壓(2.7 kPa)下濃縮部分後，得 到一油，其藉由急驟層析於矽石上在氬氣壓(5〇kPa)下純 化[洗提液，二氣甲炫/曱醇(50/50以體積計）]^在減壓 2〇 (2.7kPa)下濃縮適當部分後，得到280毫克二稀丙基_ [H1-氮雜雙環[2‘2.2]辛-3-基)·4_笨基_1H_吡唑_3•基]胺， 其含有呈淡黃色油之20% (由iHNMR計算)之二烯丙基_ (4-苯基-1H-吡唑-3-基)胺。iH NMR 圖譜(3〇〇 ΜΗζ) · δ in ppm -於 DMSO-d6 (參考於 2,50ppm): 1.29 (m，1H);由 289 1343811 1.53 至 1.69 (m，3H); 2.03 (m，1H);由 2.62 至 2.80 (m，3H); 2.97 (m，1H); 3.17 (m，ih); 2.39 (m，1H);由 3.52 至 3.52 (m，4H); 4 24 (m，1H);由 4.98 至 5.17 (m，4H);由 5.75 至 5‘91 (m，2H); 717 («，J = 1.5 及 7.5 Hz，1H); 7.33 (寬 t，J 5 = 7.5 Hz, 2H); 7.61 (£ d, J = 7.5 Hz, 2H); 7.93 (s, 1H) ° 一烯丙基笨基-1H-吡唑-3-基）胺可以下列方式製 備·· 將22 cm3之於四氫呋喃的1N四丁基氟化銨溶液在氬 癱 氣及授拌下加入2.9公克二稀丙基_[4·笨基小(2-三曱基石夕 ίο烷基乙氧基甲基)-1Η-吡唑-3-基]胺於25 cm3四氫呋喃之溶 液。在溶劑回流下加熱18小時後，加入6.3 cm3之1N四 丁基氟化銨溶液且持續加熱4小時。在減壓(2 7 kPa)下使 反應”質蒸發至乾後，將乙酸乙g旨加入殘留物中且以水及 飽，氣化鈉水溶液連續洗滌有機相二次；使其於硫酸鎂上 乾燥且在減壓(2.7 kPa)下蒸發。所得棕色油〇 8公克)係藉 由急驟層析在矽石上氬氣壓(5〇 kPa)下純化[洗提液：環己 燒/乙酸乙酯(70/30以體積計)]。在減壓(2.7kPa)下濃縮部 · 分後’得到呈橘色油之1.3公克二稀丙基_(4_笨基-心比 唑-3-基）胺。質譜(EI): m/z=239 (Μ+·)基 π [(M_C3H5n，m/z=41(C3H5+)。 198 二烯丙基-[4-苯基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)_iH_ 吼唑-3-基]胺可以下列方式製備： 將8.17公克碳酸铯及4.35 cm3丙基填在氬氣及授拌 下加入2.9公克4-苯基-1-(2-三曱基矽烷基乙氧基甲基)· 290 1H-吡唑-3-基胺於60 cm3乙腈之溶液中。在溶劑回流下加 熱15小時後，使反應介質在減壓(2.7 kPa)下蒸發至乾且 將殘留物置於乙酸乙酯中。以水及飽和氣化鈉水溶液連續 洗滌有機溶液二次；使其於硫酸鎂上乾燥且在減壓 (2.7 kPa)下蒸發。所得橘色油(4公克)係藉由急驟層析於 矽石上在氬氣壓(50 kPa)下純化[洗提液：環己烧/乙酸乙酯 (93/7以體積計)]。在減壓(2.7 kPa)下濃縮部分後，得到呈 橘色油之2.9公克二烯丙基-[4-笨基-1-(2-三曱基矽烷基乙 氧基甲基)-1Η-吡唑-3-基]胺。1H NMR圖譜(300 ΜΗζ) - δ in ppm -於 DMSO-d6 (參考於 2·50 ppm): -0.03 (s，9H); 〇·83 (m, 2H);由 3.52 至 3.63 (m，6H);由 5.04 至 5.15 (m, 4H); 5‘24 (s, 2H);由 5.74 至 5.90 (m，2H); 7.21 (tt, J = 1.5 及 7.5 Hz, 1H); 7‘36 (寬 t，J = 7·5 Hz，2H); 7.58 (寬 d，J = 7.5 Hz，2H); 7,96 (s，1H)。 4-苯基-1-(2-三曱基矽烷基乙氧基甲基)_ih-吡唑-3-基 胺可以下列方式製備： 將3.7公克鐵、1.8公克氣化銨及接著3.5公克3-硝基_ 4-苯基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基吡唑於 50 cm3 乙醇之溶液加入50 cm3乙醇及50 cm3水之混合物。在溶 劑回流及攪拌下加熱8小時、且在約20。〇的溫度15小時 後’將反應介質通過supercel過濾且在減壓(2 7kpa)下使
I 渡液蒸發至乾。將殘留物置於乙酸乙酯中且以水及飽和氣 化鈉水溶液連續洗滌有機溶液二次，並接著於硫酸鎂上乾 燥且在減壓（2,7kPa)下蒸發，得到呈橘色油之2,9公克 1343811 4-苯基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)_1H_吡唑_3_基胺。 4 NMR 圖譜(400 ΜΗζ) - δ in ppm -於 DMS0_d6 (參考 於 2.50 ppm): -0.01 (s，9H); 0.86 (m，2H); 3.56 (m，2H); 4.75 (寬 s，2H); 5.17 (s，2H); 7.18 (寬 t，J = 7.5 Hz，1H); 5 7 35 (寬 J = 7.5 Hz，2H); 7.50 (寬 d，J = 7.5 Hz, 2H); 7.88 (s，1H)。 3-硝基-4-苯基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)_出-吡 唑可以下列方式製備： 將8.8公克苯基硼酸、36 cm3之2N碳酸钟水溶液及 丄〇 3.6公克四（三苯基膦）鈀在氬氣及攪拌下加入78公克 4-破-3-硝基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)_m_吡唑於 120cm3曱苯之溶液中，其中已加入3〇cm3乙醇。在 100°C加熱15小時後，使反應介質冷卻至約2〇〇c的溫度 且接著在減壓(2.7 kPa)下蒸發。將殘留物置於乙酸乙酯中 15且以水及飽和氣化鈉水溶液連續洗滌有機溶液二次；使其 於硫酸鎂上乾燥且於減壓(2 7 kPa)下蒸發，得到14 3公克 棕色油，其藉由急驟層析於矽石上在氬氣壓(5〇kPa)下純 化[洗提液：環己烷/乙酸乙酯(90/10、接著70/30以體積 計)]°在減壓(2.7 kPa)下濃縮適當部分後，得到呈黃色油 2〇之4.5公克3-硝基-4-苯基-1-(2-三曱基矽烷基乙氧基甲 基）-m-吼唾。質譜（EI): m/z=319 (M+·)，m/z=246 [(M _ C3H9Si)+]基線峰,m/z=73 (C3H9Si+)。 4_峨硝基4-(2-三甲基矽烷基乙氧基曱基)-1Η·吡唑 可以下列方式製備： 292 1343811 將10公克3-硝’基-4-苯基-1Η-βΗ:β坐在氬氣及攪拌下逐部 分加入1.7公克氫化鈉(75% ’於液態凡士林)於120 cm3二 甲基甲酸胺之懸浮液中。將混合物在約20oC的溫度下授 拌45分鐘且接著缓慢加入14 cm3 of 2-三甲基矽烷基乙氧 5基甲基氣於其中。在約20°C的溫度下攪拌15小時後，將 反應介質倒入500 cm2水中且以500 cm3乙酸乙酯萃取混 合物三次。合併有機相、以水及飽和氣化納水溶液連續洗 滌二次，於硫酸鎂上乾燥、過濾且在減壓(2.7 kPa)下蒸 發’得到橘色油(22公克）’其藉由急驟層析於石夕石上在氬 10 氣壓(50 kPa)下純化[洗提液：環己烧/乙酸乙酯(85/15以體 積計)]。在減壓下濃縮部分後，得到呈淡黃色油之7.8公 克4-碘-3-硝基-1-(2-三曱基矽烷基乙氧基曱基)_1H_吡唑。 4 NMR 圖譜(300 ΜΗζ) - δ in ppm -於 DMS0-d6 (參考 於 2.50 ppm): -0·03 (s，9H); 0.87 (m，2H); 3.61 (m，2H); is 5.51 (s, 2H); 8.52 (s，1H)。 實例105及106 1-(1-氮雜雙環[2.
唑氫氣酸鹽，鏡像異構物A及B 此程序係以實例38所述進行’但使用〇 78公克1-(卜 20氣雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-埃-111-«»比唾、〇.51公克111-<^丨 哚-4-基爛酸頻那醇(pinacolic)酯、0.475公克碳酸納、 0.13公克1，1’-二氯雙(二苯基膦基二茂鐵)纪於35cm3二 σ号烷及5 cm3水。在藉由層析於氮氣壓5〇 kPa於鹼性鋁匣 (Merck)、以環己烷及乙酸乙酯之混合物（5〇/5〇、接著 293 25/75、接著10/90以體積計）及接著乙酸乙酯及甲醇之混 合物(95/5以體積計)洗提而純化後，合併部分49至120， 且在減壓（3 kPa)下濃縮至乾。合併部分192至2〇5，以 5 cm3水洗滌且在減壓(3 kPa)下濃縮至乾。合併成橘色粉 末之2批次(266毫克）且藉由HPLC純化，以於2〇 μηι Chiralcel OD管柱且以庚烷、甲醇、乙醇及三乙胺之混合 物（60/10/30/0.2以體積計）作為洗提異而分離鏡像異構 物；各鏡像異構物接著置於1〇cm3二氣曱烷及5 cm3水 中以飽和氣化納水溶液洗蘇有機相，於硫酸錢上乾燥、 過渡且在減壓(3 kPa)下濃縮至乾^將@此得狀白色粉末 置於20 cm3絕對乙醇中且接著使其於溶劑回流下扣分 鐘。3將各溶液過遽且以5 cm3絕對乙醇洗蘇，且加入 1⑽之1Ν氫氣酸二乙趟於其中。將溶液在減壓下漢縮至 乾’置1 5 cm3乙醇中且在減壓下再濃縮至乾；使殘留物 由5 cm二異丙基财沉·接著通過燒結玻璃過滤，因 色粉ί之45亳克(叫1·氮雜雙環[2·2.2] 物Α ^ π心引呼，4-基帥“比唾氣氣酸鹽，鏡像異構 Ϊ二7:/ +21.0。’溶劑:二子基亞硬，漠度:〇.5)及 呈未1"色粉末之39毫克(·)]仆氮雜雙環[2 2 2]和3 乂、 4-(1Η-吲哚-4-基）-1Η•吡唑氫氣 ([]D—22·7，溶劑··二▼基亞硕，滚度..0,5)。 ====== 1343811 的產物組合之組成物，其可為惰性或具生理活性。根據本 發明之醫藥產物可口服、非經腸胃、直腸或局部使用。 作為口服投藥之固體組成物，使用可由錠劑、藥片、 粉末（明膠膠囊、糯米紙膠囊）或顆粒構成。在這些組成物 5中，根據本發明之活性主成分係與一或多種惰性稀釋劑例 如澱粉、纖維素、蔗糖、乳糖或矽膠在氬氣流下混合。這 些組成物也可含有除了稀釋劑以外之物質，例如一或多種 潤滑劑，如硬脂酸鎂或滑石、染料、塗層（糖包覆錠劑）或 光澤劑。 · 10 作為口服投藥之液體組成物，使用可由醫藥上可接受 之溶液、懸浮液、乳劑、糖漿或酏劑，含有惰性稀釋劑例 如水、乙醇、甘油、植物油或液態石蠟.這些組成物可包 含除了稀釋劑以外之物質，如濕化、增甜、增拥、調味或 穩定產物0 15 用於非經腸胃投藥之無菌組成物可較佳為水性或非水 性溶液、懸浮液或乳劑。作為溶劑或媒劑，使用可由水、 丙二醇、聚乙二醇、植物油特別是橄欖油、可注射有機酯 鲁 例如油酸乙酯、或其他合適的有機溶劑構成。這些組成= 也可含有佐劑、特別是濕化劑、張力劑、乳化劑、分散劑 2◦及穩定試劑。滅菌可以一些方式進行，例如藉由無菌過 濾、將滅菌試劑併入組成物中、照射或加熱。其等也可以 無菌固體組成物形式製備，其可在使用時溶於水或任何盆 他無菌可注射基質。 295 I· 用於直腸投藥之域物為_或直腸膠囊，其含有除 產物以外’賦形劑例如可可脂 '半合成甘油酿或聚 用於局部投藥之組成物可為例如乳霜、乳液、眼 劑、喉嚨喷劑、鼻部滴劑或氣溶膠。 劑量係視於治療持續期間及使用投藥之途徑上所欲作 用而定；對於成人而言，其等-般介於每日口服5毫克及 _毫克’其皁-劑量介於！毫克至25()毫克之活性物 質0 ίο 旦般而0 4師將根據欲治療的個體特定之年齡、重 1及其他因素而決定適當之劑量。 f本發^式_合物將可料醫藥綠，其用於 心療由α·7祕性受體官輯礙或對其調節有利反應所致 15
:疾J :治療、預防、診斷及/或監控精神病症或疾病或中 樞神經糸統之神經病症或疾病發 感覺訊息處理之鶴。 4其錢μ知功錢
更特別地，治療之疾病或病症係關於認知能力及注意 =專=學習及/或記:隐能力、阿兹海默氏症及相關認知 ’丙=癡呆症、岭性絲症、輕微認知障礙、年齡 =之失.It缺陷、與㈣或病毒__之認知障礙、注 症 '精神分裂症、發炎症狀治療、潰癌性大 二二=:之/σ療、纖維肌痛症、創傷後之急性神經元 、風缺血或腦部缺氧、帕金森氏症期間觀察 296 20 1343811 f的’fe性神經元退化之治療、亨丁頓氏舞蹈症 、多重系統 =縮症、進仃㈣上鱗症或肌萎雜脊麵索硬化症、 :、癇症之’。療、憂鬱症、焦慮症、躁鬱症、強迫症、恐懼 症創傷後壓力症、驚恐發作、妥瑞氏症（Tourette’s synd麵e)、厭食症及暴食症之治療、及睡眠病症。 式⑴化^物也可轉建立成瘾物質餘之減少、用於 自助維制於該物質之節制或用於降低由其所致的戒斷症 狀。
式(I)化合物也可作為診斷試劑。
下列實例絲_縣發明之組成物： 實例A 15 具有下列組成之含有5〇 囊係根據習知技術製傷： -式(I)化合物............. -纖維素.................... ........................... -膠態氧化矽.............. -鲮甲基濺粉納......... ........................... ...................... 毫克劑量的活性產物之明膠膠 5〇毫克 毫克 55毫克 1毫克 1〇毫克 10毫克 1毫克
實例B 5〇毫克劑量的活性產物之錠劑係 具有下列組成之含有 根據習知技術製備： 297 20 1343811 -式(I)化合物.............. 50毫克 -乳糖.................................104毫克 -纖維素...............................40毫克 -聚維酮(Polyvidone)...............10 毫克 5 -羧曱基澱粉鈉.............. 22毫克 -滑石...................................10毫克 -硬脂酸鎂.................... 2毫克 -膠態氧化石夕........................2毫克 -羥甲基纖維素、甘油、氧化鈦之混合物（72-3.5-24.5)加 10至1薄膜圖複錠劑具有最終重量245毫克。
實例C 具有下列組成之含有10毫克活性產物之可注射溶液係 被製備： 15 -式(I)化合物........ ............ 10毫克 -苯曱酸................ ...............80毫克 -苯曱基醇............. .................0.06毫升 -苯曱酸鈉............. ...............80毫克 -95%乙醇............ ...................0.4毫升 20 -氫氧化納............. ...............24毫克 -丙二醇................ ............ 1.6毫升 -水....................... .........加至 4亳升 298

Claims (1)

1343811 十、申請專利範圍 日修正本 專利申請案第93136074號 ROC Patent Appln. No. 93136074 修正後無«線之申請卑利範团中文本一附件(二） Amended Claims in Chinese — EncUIIl (民國99年12月30曰送呈） (Submitted on December 30, 2010) 1.一種式⑴化合物，其中：
A為存在或不存在，且若存在時為一鍵結或(C1_C6)烷 基，其係選擇地經一或多個選自（C1_C5成基所取代， R1為NR6R7、（C4-C7)氮雜環烧基、或(C5_C9)氮雜雙 環烷基、六氫吡啶基、吡咯啶基、全氫氮呼基或二氫_吡 咯基；這些基團係選擇地經一或多個選自（C1_C5)烷基或 鹵素之取代基所取代， A-R1為使R1的氮與吡唑^位置的氮被至少兩個碳原 子必要地分開， R3 為 Η、鹵素、〇H、NH2、〇Rc、NRaRb、 NHC(0)Ra、或 NHS02Ra 基團， R4為芳基或雜芳基，其選擇地經一或多個選自鹵素、 NH2、OH、〇Rc、c(0)NH2、-NRaRb、NHC(0)Ra、芳 基、多氟烷基、線形或分支的(Ci_C6)烷基，其中芳基係 選自苯基、萘基或節基，這些取代基係選擇地經鹵素所取 代；其中雜芳基係含有3至1〇個環員，其選擇地含有一 或多個選自氧、硫及氮之雜原子， 299 1343811 R5為H、鹵素、CF3、線形或分支的（C1-C6)烷基、 CHF2、CH2F， Ra為線形或分支的(ci-C6)烧基， Rb，與Ra各自獨立，為氫、線形或分支的（C1-C6)烷 基， Rc為線形或分支的(C1-C6)烷基、（多）氟烷基、（雜) 芳基烧基， R6及R7各自獨立為氫、（C1_C6)烷基， R6及R7可形成具有5、6或7環員之飽和或不飽和 環，其可能或不具有雜原子例如〇、S或N且為選擇地經 一或多個烧基及/或_素取代， R8為Ra或NRaRb基團， 其等消旋物、鏡像異構物及非鏡像異構物以及其等現合 物，其等互變異構物及其等醫藥上可接受之鹽類。 2.如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中： R4 R3
A若存在時為(C1-C6)烷基’ R1為NR6R7、（C4-C7)氮雜環烷基、或(C5_C9)氮雜 雙環烷基、六氫吡啶基、吼咯啶基、全氫氮呼基或二氫一 300 。比Π定其· I ’這些基團係選擇地經一或多個選自（C1-C5)烷基 £鹵素之取代基所取代， A'Rl為使R1的氮與吡唑1-位置的氮被至少兩個破原 子必要地分開， 為 OH、NH2、〇Me 或 Η 基， R4為芳基或雜芳基，其選擇地經一或多個選自鹵素、 贿2、0H、ORc、C(0)Nh2、NRaRb、NHC(〇)Ra、芳 基、多氟烷基、線形或分支的(C1-C6)烷基，其中芳基係 選自苯基、萘基或印基，這些取代基係選擇地經函素所取 代，其中雜芳基含有3至10個環員，其選擇地含有一或 多個選自氧、硫及氮之雜原子， R5為氮或Me基， Ra為線形或分支的(C1-C6)烷基， Rb，與Ra各自獨立，為氫、線形或分支的(C1_C6)炫 基， Rc為線形或分支的（C1-C6)烷基、（雜）芳基烷基、或 (多）氟烷基，R6及R/7各自獨立為氫、（C1_C6)烧基， R6及R7可形成具有5、6或7環員之飽和或不飽和 環，其可能或不具有雜原子例如◦、S或N且為選擇地經 一或多個烷基及/或鹵素取代， R8為Ra或NRaRb基團， 其等消旋物、鏡像異構物及非鏡像異構物以及其等混合 物，其等互變異構物及其等醫藥上可接受之鹽類Γ 301 i3438ll
3.如申請專利範圍第13之式思化合物，其中: A若存在時為(C1-C6)貌基， π R1為NR6R7、（C4-C7)氮雜環烧基、或(C5_C9)氮雜雙 環烷基，這些基團係選擇地經一或多個選自（C1_C5)烷 基、或函素之取代基所取代， A-R1為使R1的氮與吡唑丨_位置的氮被至少兩個碳原 子必要地分開， r3 為 〇H、NH2、OMe 或 Η 基， r4為芳基或雜芳基，其選擇地經一或多個選自函素、 仰2、〇H、ORc、C(0)NH2、NRaRb、NHC(0)Ra、芳 基、多氟烧基、線形或分支的(Cl-C6)燒基，其中芳基係 選自苯基、萘基或茚基，這些取代基係選擇地經鹵素所取 代，其中雜芳基含有3至10個環員，其選擇地含有一或 多個選自氮、硫及氮之雜原子， R5為氫， Ra為線形或分支的(C1-C6)烷基， Rb，與Ra各自獨立，為氫、線形或分支的(C1_C6)烷 基， Rc為線形或分支的(C1-C6)焼基、（雜）芳基烧基、或 (多）氟炫基’ R6及R7各自獨立為氫、（C1-C6)烧基， 302 1343811 R6及R7可形成具有5、6或7環員之飽和或不飽和 環，其可能或不具有雜原子例如〇、S或N且為選擇地經 一或多個烷基及/或鹵素取代， R8為Ra或NRaRb基團， 其等消旋物、鏡像異構物及非鏡像異構物以及其等混合 物，其等互變異構物及其等醫藥上可接受之鹽類。 4.根據申請專利範圍第丨項之化合物，其特徵在於其選 自： ’、 1-[2-(3-甲氧基-4-笨基吡唑基）乙基]六氫吡啶， Wl-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基曱基)-4-苯基-1H-吼。坐-1-醇， H3-苯甲氧基冰笨基毗唾小基甲基)小氮雜雙環[2 2 2]辛 燒， 甲氧基-4-笨基。比唾·基甲基)小氮雜雙環[2 2 2]辛 氮雜雙環[2.2.2]辛基)_4_苯基_1η^3_醇， |·(2·全氫氮呼小基乙基M-苯基-IH-t坐-3-醇， (曱基/、氫0比咬-1-基）乙基]-4-苯基-1H-吼唾-3-醇， / 2外氟六氫咖定-卜基)乙基]-4-苯基]hh3_醇， •=(3-甲基六氫錢]•基）乙基]冬笨基_ih“比唾_3-醇， 醇，（3’6-—氫-2H-吼咬小基）乙基]·4_苯基_m吡唑·3_ If仏氮雜雙環[2.2.1]庚1基）乙基]·4·苯基秦吼唾_3_ 303 1343811 l-d氮雜雙環[2 2 2]辛·2•基）乙基]冰苯基]心比唾·3 醇， 1-[2-(2-氮雜雙環[2 21]庚_2·基）乙基]冰苯基鲁吼哇_3· 醇， 1-[2-二甲基胺基乙基]_4•苯基_1Η吡唑·3_醇， Η3-二甲基胺基丙基]_4_苯基_1Η·Π比唑_3_醇， 卜[2-((2S，6R)-2,6-二甲基六氫吼咬·！·基）乙基]冰笨基·ιη_ °比°坐-3-醇， 1_[2_—乙基胺基乙基]-4-苯基-lH-n比唾-3-醇， 1-(2-二異丙基胺基乙基)_4_苯基-1Η_吡唑_3_醇， 4-本基-1-(2-β比σ各咬小基乙基)_1Η_Π比唾_3_醇， 3- (3-甲氧基-4-苯基吡唑-1_基)_1_氮雜雙環[2.2.2]辛烷， 1-[2-(3_二氟曱氧基_4_苯基吡唑_丨_基）乙基]六氫吡啶， 4- 笨基-1-(2-六氫β比咬-1-基乙基)·ΐΗ·υ比唾_3_基胺， 4- 苯基-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)_1Η_吡唑_3基胺， Ν-[4-笨基-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)_1Η_吡唑_3_基]乙醯 胺， Ν-[4-笨基-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)_1Η_吡唑_3_基]曱烷磺 醯胺， 1 -(2--一甲基胺基丙基)_4-苯基-1Η-0比唾醇， 1-(1-甲基六氫吡啶-3-基曱基)-4-笨基-1Η_吼唑_3_醇， 5- 曱基-4-苯基-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)_旧_吡唾_3_醇， 4-(3-胺基苯基)_1-(2-二曱基胺基乙基)_1Η_σ比嗤_3_醇， 304 1343811 N-{3-[3-羥基-ΐ-(2·二曱基胺基乙基)_1H吡唑_4-基]笨基} 乙醯胺， 4_(4·胺基苯基)-1-(2_二甲基胺基乙基醇， 1-(2-二甲基胺基乙基)_4-(4，-氟聯苯基-3-基)-lH-吡唑-3-醇， 4-聯苯基-3-基-1-(2-二甲基胺基乙基)·1Η_吡唑醇， 1-(2-二曱基胺基乙基)·4_(4，·氟聯笨基_4_基)_ιη-吡唑_3_ 醇， 1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)_4-吡啶_2-基-1Η-吡唑-3-醇， 1-(2-六氫吡啶小基乙基)·4_σ比啶·4_基-1H-吡唑-3-醇， 4-(4-氟苯基)小(2-六氫吡啶_1_基乙基)·1Η_吡唑_3_醇， 4_(4_二氟甲氧基苯基)-1-(2-六氫吼咬-1·基乙基 3-醇， 4 -本基-1-(2 -六風。比α定-1-基丙基)-1 Η-σ比<»坐_3_醇， 3- (4-苯基吡唑-1·基甲基)_1_氮雜雙環[2 2 2]辛烷， 4- (5-氯噻吩-2-基）-卜(2-六氫吡咳-1-基乙基)-出-吼唾_3-醇， 4-(3-甲氧基苯基）-1-(2-六鼠α比咳小基乙基）_ΐΗ-σ比峻_3_ 醇’ 4-(2-甲氧基苯基）-1-(2-六鼠ρ比ρ定小基乙基）_ιη_π比唾_3· 醇， 4-(3-羥基苯基)-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)_ιη·吡唑_3•醇， 4-(4-羥基苯基)-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)_1Η_吡唑_3•醇， 305 1343811 4-(4-曱氧基苯基）-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基）-1Η-吡唑-3- 醇， 4-(3-氟笨基)-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)-1Η-吡唑-3-醇， 1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)-4-(3-三氟曱基苯基)-1Η-吡唑-3-醇， 1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)-4-吡啶-3-基-1H-吡唑-3-醇， 4-(4-氯苯基)-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)-1Η-吡唑-3-醇， 4-(3 -氣苯基)-1-(2 -六氮0比°定-1-基乙基)-111-0比β坐-3-醉’ 4-(2 -氣本基)-1 - (2 -六氮〇比咬-1 -基乙基)-1 π坐-3-酵， 4-(2 -氣笨基)-1-(2-六氮17比咬-1 -基乙基)-1 Η-σ比β坐-3-醉， 1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基）-4-(4-氣苯基）-1Η-吼唑-3-醇， 1-(1 -氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-(3-氣苯基)-m-吡唑-3- 醇， 1 -(1 -氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基）-4-(3-氟苯基比唑-3-醇， 1-(1-曱基吡咯啶-3-基)-4-苯基-1Η-吡唑-3-醇， 1-[2-(1-曱基吡咯啶-2-基）乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇， 1-(吡咯啶-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇， 1-[(1-曱基吡咯啶-2-(S)-基）曱基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇， 4-苯基-1-吼咯啶-3-基曱基-1H-吡唑-3-醇， 1-((2R)-1-曱基吡咯啶-2-基曱基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇， 4-苯基-1-(六氫吡啶-3-基)-1Η-吡唑-3-醇， 1-(1-曱基六氫吡啶-2-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇， 306 丄343811 1-(1-曱基氮啐-3-基)-4-苯基-1 Η-η比嗤-3-醇， 4-本基-1·(2-六氮ρ比咬-1-基乙基)-1Η-π比唾-3-醇， 4-(π塞吩-2-基)-1-(2-六虱0比咬-1-基乙基)-ΐΗ-π比β坐_3_醇， 4-(3,4-二氣苯基）-1-(2-六氫吼咬-1·基乙基坐·3_ 醇， 4-(4-溴苯基)-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)-ΐΗ·吡唑_3-醇， 4-(ΐΗ·σ引σ朵-5-基）-1-(2-六氫吼°定-1-基乙基）_1Η_Π比。坐·3_ 醇， _ 4-(5-溴噻吩-2-基）-1 -(2-六氫吡啶-1 -基乙基）_丨Η_吡唾_3_ 醇， 1[1-(2·六氫士定-1-基乙基)-1Ι·ϋη坐-4-基]笨曱醯胺， 4 (2-沒基苯基)-1-(2-六基乙基)·ΐΗ-ρ比<»坐， 4·( 1Η-吲哚-5-基)-1 -(2-六氫°比咬-1 -基乙基)-1 H-fl比峻， 4-(4-曱基苯基)小(2-六氫吡啶小基乙基)-ΐΗ·吡唑_3-醇， 氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基）-4-(1Η-吲哚 _5_ 基）-lH-口比 0坐， 卜)-1-(氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-(1Η-吲哚_5_基)-lH-吡 °坐， ㈠+(氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基）-4-(1Η-吲哚_5_基）-1Η-口比 。坐， 氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-(5-氣噻吩_2D_1H-吡。坐- 3,， 氮雜雙環[2.2.2]辛_3_基)·4_(5_氣噻吩吡唑_ 3-醇， 307 1343811 Wi氮雜雙環[2·2,2]辛-2_基甲基>4•笨基_1HK3醇， 3 [4 (3,5-一氟苯基)吡唑-1-基l·1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷， 4-苯并[b]噻吩_2_基_ι_(2·六氫吡啶_丨_基乙基)_1H吡唑_3· 醇， 卜(2_六氫0比啶-1-基乙基H-嗔吩-3-基-1H-。比唑-3-醇， 4-[3 &基-1-(2_六氫吡啶_ι_基乙基吡唑_4基]苯甲醯 胺’ 3-[3-羥基-1·(2_六氫吡啶·丨_基乙基)_1H_吡唑_4基]苯甲醯 胺， (小H1·氮雜雙環[2.2.2]辛_3_基)冰笨基_1Η_σ比唑_3·醇， (十)小(1-氮雜雙環[2.2·2]辛基)_4_苯基_1Η_Π比唑_3_醇， (小1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基曱基)-4-苯基-1Η-吼唑-1· 醇， (+)-1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛_3_基曱基)-4-笨基-1H-吼唑-1_ 酵， 1-(卜氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基甲基)-4-(4-氯苯基)-1只-吼唑_ 3-醇， (小1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-(4-氣苯基)-1Η·吡唑-3- 醇， (+)-Hl-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-(4-氣苯基)-1Η-吡唾- 3-醇：， (一 )-1-(1-氮雜雙環[2.22]辛_3_ 基)·4_(4_ 氟苯基)_1Η4唑·3_ 醇， 308 1343811 =仆氮雜雙環[2·2,2]辛_3、基)作氣苯基)秦吼也 3-[4-(4·氣笨基)吼唾小基]]•氮雜雙 氣-4-甲氧基笨基）吼唾小基曱基_氣雜雙環 [2.2.2]辛烷’ 4-[1-(1_氮雜雙環[2_2.2]辛·3_基甲基)_1H_吼唑_4基]_2_氯 齡， 氮雜雙環[2.2 2]辛吡唑_4_基]_2氣酚， (-)_4-Π-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-1Η-。比唑-4-基]-2-氯 齡， (+Η-Π·(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-1Η-毗唑-4-基]-2-氣 齡， (+)-1-(1遺雜雙環[2 2 2]辛-3·基)-4-吼啶·2j_1H-吼唑_3_ 醇， ㈠-1七氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-口比咬-2-基-1Η-»比唑-3-醇， W-Wl·氮雜雙環[2 2 2]辛_3_基)-4-笨基_他吡唑各基 胺， ㈠-Η1 -氮雜雙環[2 2 2]辛·3_基）_4_笨基·丨H_吡唑_3_基 胺， (+)-1-(1-氮雜雙環[2 2 2]辛 _3_ 基)_4_(1H_ 吲哚 _4_ 基)_1H_ 吡 σ坐， 309
4-基比 !Γ(Ι-聽物.2.2]辛.3秦⑽,. 其等消旋物、鏡傻m 4 物’其等·異構物及其等其等混合 5. 合物之方種:，：=H請專利範圍第*項的概
/ 一種製備根據申睛專利範圍第】項的式⑴化合物之 去，且其中R3 S ORc、H或Nh2，其藉由於驗性介質 在h性溶劑内以式(IV)化合物RD-X，其中X為cl、 1、OTs、OMs或OTf ’將式(111)吼唑烷基化
3]〇 1343811 其中GP為OH官能保護基團，且所得產物係於本身已知 的條件下視情況被去保護且視情況地轉換為醫藥上可接受 之鹽類。 7. —種式(II)化合物，其係選自： 3-(3-苯曱氧基冰苯基吡唑-1-基>1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷， 1-[2-(3-苯曱氧基-4-苯基吡唑-1-基）乙基]全氫氮呼， 1-0-(3-苯曱氧基-4-笨基。比唑-1-基）乙基]-2-曱基-六氫吡 啶， 1-[2-(3-苯曱氧基-4-苯基吡唑-1-基）乙基]-4-氟-六氫吡啶， 1- [2-(3-苯曱氧基-4-苯基吡唑-1-基）乙基]-3-曱基-六氫吼 啶， 7-0-(3-苯曱氧基-4-苯基吡唑-1-基）乙基]-7-氮雜雙環- [2.2.1] 庚烷， 2- p-(3-苯甲氧基-4-苯基吡唑-1-基）乙基]-2-氮雜-雙環 P.2.2]辛烷， 2-[2-(3-苯曱氧基-4-苯基咕唑-1-基）乙基]-2-氮雜-雙環 [2.2.1] 庚烷， [2-(3-苯曱氧基-4-苯基吡唑-1-基）乙基]二曱基胺二氫氯酸 鹽， [3-(3-苯曱氧基-4-苯基吡唑-1-基）丙基]二甲基胺二氫氯酸 鹽， [3-(3-苯曱氧基-4-笨基吡唑-1-基）丙基]二曱基胺草酸鹽， 311 1343811 (2S，6R)-l-[2-(3-苯曱氧基-4-笨基〇比。坐-i_基）乙基]_2,6_二 甲基六氫吡啶二氫氣酸鹽， (28,611)-1-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基吡唑-1-基）乙基]_2,6_二 曱基六氫σ比B定， P-(3-苯曱氧基-4-苯基吡唑_ι_基）乙基]二乙基胺二氫氯酸 鹽， P-(3-苯甲氧基-4-苯基吡唑基）乙基]二乙基胺草酸鹽， [2-(3-苯曱氧基-4-苯基吡唑_1_基）乙基]二異丙基胺二氫氣 酸鹽， [2-(3-苯曱氧基-4·苯基吡唑_ι_基）乙基]二異丙基胺草酸 鹽， 3-苯甲氧基-4-苯基-1-(2-吡咯啶-1-基乙基)_1H_吡唑二氫氣 酸鹽， 3-苯甲氧基-4-苯基-1-(2-吡咯啶-i_基乙基)_11{_吡唑草酸 鹽， {2_[3_(環己_2_稀基氧基)_4_苯基0比〇坐_1_基]·卜甲基乙基}二 曱基胺， 3-(3-苯甲氧基-4-笨基吡唑基甲基甲基_六氫吡啶， 卜P-[3-(環己-2-烯基氧基)-5_曱基_4_笨基吡唑_丨_基]乙基} 六氫°比。定， {2-[3-笨曱氧基-4-(3-硝基苯基）吡唑基]乙基》二曱基 胺， N-{H3-苯甲氧基_1_(2_二曱基胺基乙基)_1Η_σ比嗤_4_基]笨 基}乙醯胺， 312 1343811 3-[3-本甲氧基-1-(2-二甲基胺基乙基)_ΐΗ·υ比唾·4·基]苯基 胺，. 土 {2-[3-本甲氧基-4-(4-石肖基苯基）〇比嗤基]乙基）二曱基 胺， 土 {2-[3-本甲氧基-4-(4*-說聯笨基-3-基)π比。坐·ι·基]乙基）二曱 基胺’ {2-Ρ-苯甲氧基-4-(3-溴苯基)吡唑-ΐ_基]乙基丨二甲基胺， {2-[3-笨甲氧基-4-聯笨基-3-基η比嗤_ι_基]乙基}二曱基胺， {2-[3-笨曱氧基·4_(4'_氟聯苯基-4-基)_D比嗤小基]乙基}二 曱基胺， 土一 {2-[3-苯甲氧基-4-(4-溴苯基)吡唑_ι_基]乙基丨二甲基胺， 2- [3-(環己-2-烯基氧基)_丨_(2_六氫吡啶_丨_基乙基)_1H•吡 °坐-4-基]σ比咳， 4-[3-苯曱氧基-ΐ_(2-六氫吼咬_卜基乙基)_1]9[_〇比唾_4•基]吼 咬， 3_苯曱氧基-4-(4-l苯基Η-(2-六氫吼咬·ι_基乙基卜出-批 口坐， 3- 苯曱氧基-4-(4-三氟甲氧基苯基)小(2_六氮σ比咬-!•基乙 基)-1Η-吡唑， 1]2-[3-(環己-2-烯基氧基)_4_苯基吡嗤小基曱基乙基） 六氫σ比咬， 3-苯甲氧基-4-(5、氯鳴吩·2_基六氫錢_卜基乙基)_ 坐， 313 1343811 3-苯甲氧基-4-(3- T氧基苯基)_ι_(2_六氫吼咬_1_基乙基)_ 3-苯甲氧基-4-(2-甲氧基苯基六氫吼。定_丨_基乙基)_ 1Η-σΗ:σ坐， 1-{2-[3-苯曱氧基-4-(4-甲氧基苯基)吼唾_ι_基]乙基丨六氫 。比唆， 1-{2-[3-苯甲氧基-4-(3-氟苯基）吡《坐_ι·基]乙基丨六氫吡 0定， 1-{2-[3-苯曱氧基-4-(3-三氣甲基笨基)η比0坐_1_基]乙基}六 氫定， 3-[3-苯曱氧基-1-(2-六氫σ比咬-ΐ_基乙基)_ΐΗ_σ比唾_4_基]吼 啶， 1-{2-[3-苯曱氧基-4-(4-氣苯基）吡唑_1_基]乙基}六氫吡 啶， 1-{2-[3-苯曱氧基-4-(3-氯苯基）。比唑-1-基]乙基}六氫吡 啶， 1-{2-[3-苯甲氧基-4-(2-氟苯基）吡唑·ι_基]乙基丨六氫吡 啶， 1-{2-[3-笨曱氧基-4-(2-氣苯基）吡唑_1_基]乙基}六氫吡 啶， 3-[3-苯曱氧基-4-(4-氣苯基)吡唑-1-基]_1_氮雜_雙環[2.2.2] 辛烧， 3-[3-笨甲氧基-4-(3-氣苯基)吡唑-1-基]_ι_氮雜雙環p.2.2] 辛烷， 314 1343811 3-[3-苯甲氧基-4-(3-氟苯基)吡唑_ι_基]小氮雜_雙環[2 2 2] 辛烷， 苯曱氧基_卜(卜曱基0比17各咬-3-基)·4-苯基-1H-吼峻， 3_苯曱氧基曱基吡咯啶_2_基）乙基]4-苯基-1Η-吼 峻， 3-苯甲氧基-4-笨基-1-(吼咯啶-3-基）_ΐΗ-吡唑二氫氣酸 鹽， 3-苯甲氧基-1-[(1-曱基吡π各咬-2-(S)-基)-曱基]-4-苯基-1Η- σ比哇， 3-苯甲氧基-1-((2R)-1-曱基σ比洛咬-2·基曱基)-4-苯基-1Η- π比α坐， 3-苯曱氧基-4-苯基-i_((2R)_吡咯啶-2-基曱基)-ΐΗ-吡唑氫 氣酸鹽， 3-苯曱氧基-4-苯基_ι_(六氫吡啶_3_基）-1Η-吡唑氫氣酸 鹽， 3_苯曱氧基-i-O-甲基六氫吡啶-2-基甲基]-4-苯基-1Η-吡 口生， 3-苯曱氧基-H1-甲基氮啐-3-基)-4-苯基-1H-吼唑， 3_苯曱氧基_4-笨基-H2-六氫吡啶-1-基乙基)-1Η-吡唑草酸 鹽， 3_苯甲氧基_4-(1,4-二氯苯基)-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基]_ 1Η-σΐ^ 哇， 315 1 _苯曱氧基-4~(2-溴苯基)-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基]-1Η-吡 2 σ圭， 1343811 3-笨曱氧基-4-(1Η-吲哚-5-基;Μ-(2-六氫吡啶小基乙基]_ 1Η·«»比唾， 3_笨曱氧基-4-(5-溴噻吩-2-基)-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)_ lH-π比唾草酸鹽， 3-苯曱氧基-4-(4-曱基苯基)-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基]_1H_ 11比唑草酸鹽， hd-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-4-(5-氣噻吩-2-基)-1Η-吡嗤- 3- 醇氫氣酸鹽， 2- (3-笨曱氧基_4-苯基吡吐-1-基甲基)_ι_氮雜_雙環[2 2 2] 辛炫， 1-[2-(4-苯并[b]噻吩_2_基冬苯甲氧基吡唑小基）乙基]六氫 吡。定， 1-[2-(3-笨曱氧基_4_噻吩_3_基吡唑-1-基）乙基]•六氫吡。定， 4- [3-苯甲氧基-1-(2-六氫吡啶-1-基乙基)_1H•吡唑_4基]苯 甲醯胺， 3- [3-苯甲氧基-1-(2·六氫吡啶_1_基乙基)_1H•吡唑·4_基]苯 甲醯胺， (+)3(3本甲乳基-4-本基吼唾_1_基)_1_氮雜雙環[2.2.2】辛 烷， .. ㈠-3-(3-苯甲氧基冰苯基㉘_丨基)_丨.氮雜雙環2 辛 烷， 316 1343811 (+)-3-(3-苯曱氧基-4-苯基吡唑-1-基曱基）-1-氮雜雙環 [2.2.2] 辛烷， 3_[3_苯甲氧基-4-(4-氣苯基)吡唑-1-基曱基]小氮雜雙環 [2.2.2] 辛烧蝴烧， (+)-3-[3-苯曱氧基-4-(4-氯苯基）吡唑-1 -基]-1 -氮雜雙環 R.2.2]辛烷， ㈠-3-[3-苯甲氧基-4-(4-氣苯基）咕唑-1 -基]-1 -氮雜雙環 [2.2.2] 辛烷， (+)-3-[3-苯曱氧基-4-(4-氟苯基）吡唑-1-基]-1-氮雜雙環 |；2.2.2]辛烷， ㈠-3-[3-苯曱氧基-4-(4-氟苯基）吡唑-1 -基]-1 -氮雜雙環 [2.2.2] 辛烷，及 3-[3-(環己-2-烯基氧基)-4-吡啶-2-基-吡唑-1-基]-1-氮雜雙 環[2.2.2]辛烷。 8. —種式(III)化合物，其係選自： 3-曱氧基-4-苯基吡唑， 3-苯甲氧基-4-苯基吡唑， 3-二氟曱氧基-4-苯基-1H-吡唑， 3-(環己-2-烯基氧基)-4-苯基-1H-吡唑， 3-(環己-2-烯基氧基)-5-曱基-4-苯基-1H-吡唑， 3-苯曱氧基-4-(3-硝基苯基)-1Η-吨唑， 3-苯曱氧基-4-(4-硝基苯基)-1Η-吡唑， 3-苯甲氧基-4-(3-溴苯基)-1Η-吡唑， 317 1343811 3- 苯曱氧基-4-(4-溴苯基)-1Η-吡唑， 2- [3-(環己-2-烯基氧基)-1Η-吡唑-4-基]吡啶， 4- (3-苯甲氧基-1H-吡唑-4-基)吡啶， 3- 苯曱氧基-4-(4-三氟甲氧基苯基)-1Η-吡唑， 4- 苯基-1H-吡唑， 3-苯曱氧基-4-(5-氣噻吩-2-基)-1Η-吡唑， 3-苯曱氧基-4-(3-曱氧基苯基)-1Η-吡唑， 3-苯曱氧基-4-(2-曱氧基苯基)-1Η-吡唑， 3-苯曱氧基-4-(4-氣苯基)-1Η-吡唑， 3-苯曱氧基-4-(3-氣苯基)-1Η-吡唑， 3-苯甲氧基-4-(2-氟苯基)-1Η-吡唑， 3-苯曱氧基-4-(2-氣苯基)-1Η-吡唑， 3-苯曱氧基-4-(3,4-二氣苯基)-1Η-吡唑， 3-苯曱氧基-4-(4-溴苯基)-1Η-吡唑， 3- 苯甲氧基-4-(5-溴噻吩-2-基)吡唑， 4- (4-氰基苯基)-1Η-吡唑， 4-(2-曱氧基苯基)-1Η-吡唑， 3- 苯曱氧基-4-(4-甲基苯基)-1Η-吡唑， 4- (3,5-二氟苯基)-1Η-吡唑， 4-苯并[b]噻吩-2-基-3-苯曱氧基-1H-吡唑， 3- 苯曱氧基-4-噻吩-3-基-1H-吡唑， 4- (3-苯甲氧基-1H-吡唑-4-基)笨曱醢胺， 3-(3-苯曱氧基-1H-吡唑-4-基）苯曱醯胺， 3-苯曱氧基-4-(4-氟苯基)-1Η-吡唑， 318 (々氣本基比β坐，及 4 (3、氯-4-曱氧基笨基)_1Η_吡唑。 任藥組成物，其包含中請專利範圍第1至4項中 項疋義之化令物於醫藥上可接受之介質中。 1〇·—種式(I)化合物之用途，其中
母Α為存在或不存在，且若存在時為（C1_C6)烷基，其係 、擇地經—或多個選自（C1W5成基所取代， p Rl為NR6R7、（c4-C7)氮雜環烷基、或(C5-C9)l雜雙 二烷基、六氫吡啶基、吡咯啶基、全氫氮呼基或二氫-吡 疋基，這些基團係選擇地經一或多個選自（ci_c5)烷基或 鹵素之取代基所取代， A-R1為使R1的氮與吡唑丨_位置的氮被至少兩個碳原 子必要地分開， R3 為 Η、鹵素、〇H、順2、ORc、NRaRb、 NHC(〇)Ra、或 NHS02Ra 基團， R4為芳基或雜芳基，其選擇地經一或多個選自鹵素、 NH2、〇H、〇Rc、C(0)NH2、NRaRb、NHC(0)Ra、芳 319 1343811 基、多說烧基、線形或分支的(C1-C6)燒基，其中芳基係、 選自苯基、萘基或節基，這些取代基係選擇地經齒素所取 代；其中雜芳基含有3至1Ό個環員，其選擇地含有一或 多個選自氮、硫及氮的雜原子， R5為Η、鹵素、CF3、線形或分支的（C1-C6)燒基、 CHF2、CH2F， Ra為線形或分支的(C1-C6)烷基， Rb ’與Ra各自獨立，為氫、線形或分支的（ci-C6)烧 基，Rc為線形或分支的(C1-C6)烷基、（雜）芳基烷基、或 (多）氟烧基， R6及R7各自獨立為氫、（C1-C6)烷基， R6及R7可形成具有5、6或7環員之飽和或不飽和 環，其可能或不具有雜原子例如〇、S或N且為選擇地經 一或多個烧基及/或鹵素取代， R8為Ra或NRaRb基團，其用於作為醫藥品。 Π·如申請專利範圍第1〇項之式(I)化合物的用途，其 中： R4 R3
A若存在時為(C1-C6)烷基， 320 1343811 雔其、（C4-C7)氮雜環烷基、或(C5-C9)氮雜 二二美，、+二氫吼°定基、0比略°定基、全氫氮呼基或二氫-#疋^」這些基團係選擇地經一或多個選自（C1-C5)烷 基、或Α素之取代基所取代， ^ R1為使Rl的氮與吡唑i位置上的氮由至少兩個碳 原子必要地分離， R3 為 〇H、NH2、QMe 或 H 基， R4為芳基或雜芳基，其係選擇地經一或多個選自鹵 素皿2 〇H、ORc、C(0)NH2、NRaRb、NHC(0)Ra、 芳基、夕氟炫•基、線形或分支的（Cl-C6)燒基，其中芳基 係選自笨基、萘基或茚基’這些取代基係選擇地經鹵素取 代；其中雜芳基含有3至10個環員，其選擇地含有一或 多個選自氧、硫及氮之雜原子， R5為氫或Me基， Ra為線形或分支(C1-C6)烷基， Rb ’與Ra各自獨立，為氫、線形或分支的（C1_C6)烧 基， Rc為線形或分支的(C1-C6)炫基、（雜）芳基烧基、或 (多）氟烷基， R6及R7各自獨立為氫、（C1-C6)烷基， R0及R7可形成具有5、6或7環員之飽和或不飽和 環，其可能或不具有雜原子例如〇、S或N且為選擇地經 一或多個烷基及/或鹵素取代’ R8為Ra或NRaRb基團，其係作為醫藥品。 321 12.如申請專利範圍第1〇項之式 合物的用途，其 中： R4 do V A、R1 A若存在時為(C1-C6)烷基， Rl為NR6R7、（C4-C7)氮雜環烧基， A-R1為使R1的氮與吡唑u位置上的氣由至少兩個碳 原子必要地分離， R3 為 OH、NH2、OMe 或 Η 基， R4為芳基或雜芳基，其係選擇地經一或多個選自鹵 素、NH2、oh、ORc、c(0)NH2、NRaRb、NHC(0)Ra、 芳基、多氟烧基、線形或分支的(C1_C6)烧基，其中芳基 係選自苯基、萘基或節基，這些基團係選擇地經函素取 代，其中雜芳基含有3至10個環員，其選擇地含有一或 多個選自氧、硫及氮之雜原子， R5為氫， Ra為線形或分支(C1-C6)烷基， Rb ’與Ra各自獨立，為氫、線形或分支的(C1_C6)炫 基， Rc為線形或分支的(c卜C6)烧基、（雜)芳基烷基、或（多） 322 1343811 氣烧基， R6及R7各自獨立為氩、（C1-C6)烷基， R6及R7可形成具有5、6或7環員之飽和或不飽和 環，其可能或不具有雜原子例如Ο、S或N且為選擇地經 一或多個烷基及/或鹵素取代， R8為Ra或NRaRb基團，其係作為醫藥品。 13. —種至少一種如申請專利範圍第！至4項中任一項 的化合物之用途’其係供製備用於治療由α_7菸鹼性受體 官能障礙或對其調節有利反應所致之疾病之醫藥產物。 14. 一種至少一種如申請專利範圍第1至4項中任一項 的化合物之用途’其係供製備用於治療、預防、診斷及/或 監控精神病症或疾病或中樞神經系統之神經病症或疾病之 發展之醫藥產物，該病症或疾病涉及認知功能或感覺訊息 處理之損傷。 15. 如申請專利範圍第13項之用途，其特徵在於該疾 病或病症係關於認知能力及注意力、以及專注、學習及/或 έ己憶能力。 16. 如申凊專利範圍第13項之用途，其特徵在於該疾 病係為__^症及相關認知 病症。 323 1343811 17. 如申請專利範圍第13項之用途，其特徵在於該疾 病係為精神分裂症。 18. —種至少一種如申請專利範圍第1至4項中任一項 的化合物之用途，其係用於製備意欲建立成瘾物質消耗之 減少、用於輔助維持關於該物質之節制或用於降低由其所 致的戒斷症狀、及其治療應用在於治療急性或慢性神經元 退化之醫藥產品。
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