KR20060123193A - 급성 또는 만성 신경퇴행 치료용 약물의 형태인 피라졸릴유도체 - Google Patents

급성 또는 만성 신경퇴행 치료용 약물의 형태인 피라졸릴유도체 Download PDF

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아리엘르 즈느브아-보렐라
쟝-뤼 말르롱
쟝 부크렐
질르 되르플랭제르
안드레스 보메
게땅 투예르
쟝-프랑스아 사부코
코린느 테리에르
세르지 미나니
미쉘 에베르
요세프 엘-아마드
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아벤티스 파마 소시에떼아노님
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 신규한 유도체, 이들의 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체와 이들의 혼합물, 이들의 호변이성질체 및 이들의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
<화학식 Ⅰ>
Figure 112006036327652-PCT00023
상기 식 중,
A는, 존재할 경우, (C1-C6) 알킬 라디칼, (C3-C6) 알케닐 라디칼, (C3-C6) 알키닐 라디칼, (C3-C7) 시클로알킬 라디칼, (C5-C7) 시클로알케닐 라디칼이고, R1은 NR6R7, (C4-C7) 아자시클로알킬, (C5-C7) 아자시클로알케닐, (C5-C9) 아자비시클로알킬 또는 (C5-C9) 아자비시클로알케닐 기이고, A-R1은 R1의 질소와 피라졸의 1번 위치의 질소가 둘 이상의 탄소 원자에 의해 반드시 분리되는 것이고, R3은 H, 할로겐, OH, SH, NH2, ORc, SRc, SORa, SO2Ra, NHCHO, NRaRb, NHC(O)Ra, NHC(S)Ra 및 NHSO2Ra 라디칼이고, R4는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, R5는 H, 할로겐, CF3, CHF2, CH2F, 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬 및 (C3-C7) 시클로알킬 라디칼이다.
피라졸릴 유도체, α7 니코틴 수용체, 신경퇴행, 이성질체, 염, 의약품, 제약 조성물

Description

급성 또는 만성 신경퇴행 치료용 약물의 형태인 피라졸릴 유도체 {Pyrazolyl Derivatives in the Form of Drugs for Treating Acute or Chronic Neuronal Regressions}
본 발명은 니코틴 유형의 아세틸콜린 수용체에 대한 신규한 리간드에 관한 것이다. 이들 화합물은 더욱 구체적으로는 α7 니코틴 수용체에 대한 리간드이다. 이들 특성은 본 발명의 화합물이 인간을 비롯한 동물에게 니코틴 수용체 기능의 장애를 포함하거나 또는 상기 수용체의 조절에 우호적으로 반응하는 질환 또는 질병의 예방, 진단 및(또는) 경과 모니터링을 위한 근치적 치료 및(또는) 증후단계의 치료에 유용할 수 있다는 것을 제안한다. 더욱 구체적으로는, 본 발명의 화합물은 인지 기능, 주의력, 집중하고 학습하며 기억할 수 있는 능력 또는 감각 정보 처리의 결함을 포함하는 중추 신경계의 정신 질환이나 질병 또는 신경계 질환이나 질병에 유용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 자발적이거나 또는 상해에 따른 신경퇴행 과정을 포함하는 질병 및 염증 현상을 포함하는 질병의 치료, 예방, 진단 및(또는) 경과 모니터링에 유용할 수 있다. 또한, 본 발명은 본 발명의 1종 이상의 화합물을 치료상 효과적인 복용량으로 인간을 비롯한 동물에게 투약하는 것으로 이루어진, 니코틴 수용체를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 하나 이상의 원자가 통상 자연적으로 발생한 원자의 질량수 또는 원자량과는 다른 질랑수 또는 원자량을 갖는 동위원소로 대체된, 상기 유도체의 유사물의 진단 목적을 위한 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 주제는 α7 니코틴 수용체의 리간드로서, 의약품 및 제약 조성물을 제조하기 위한 하기 화학식 Ⅰ의 피라졸 유도체 및 그의 제약상 허용가능한 염의 용도이다.
Figure 112006036327652-PCT00001
많은 질환 또는 질병은 니코틴 수용체의 기능장애와 관련이 있고, 따라서 본 발명의 화합물을 사용하는 상기 수용체의 조절로부터 그의 증상을 고치고(거나) 그의 경과를 늦추거나, 멈추거나 또는 되돌리도록 하는 이익을 얻을 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 화합물은 더욱 구체적으로는, 예를 들면, 학습하거나 집중하거나 또는 기억하는 능력의 결함, 약간의 인지력 결함, 노인성 치매, 혈관성 치매, 레비 바디 (Levy body) 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 뚜렛 증후군, 정신적 충격, 뇌졸증, 국소 빈혈 또는 뇌의 저산소혈증 이후의 신경퇴행, 다기관 위축증, 전진적 상핵 마비, 근위축성 측색 경화증, 말초신경질환, 운동장애, 지발성 운동장애, 운동항진증, 근긴장이상증 및 간질과 같은 운동 질환, 과민성 주의력 결핍증, 정신분열증, 우울증, 조울증, 불안증, 공포증, 강박성-충동성 질환, 외 상후 스트레스 증후군, 패닉 발작, 식욕감퇴, 다식증 및 비만과 같은 식이 장애, 또는 시차증과 관련된 것들을 비롯한 수면 장애와 같은 중추 신경계의 정신 질환이나 질병 또는 신경계 질환이나 질병의 경우에 유리하다. 본 발명의 화합물은 중독성 물질의 소비를 감소시키도록 하거나 중독성 물질에 대해 절제를 지속하도록 도와주거나 또는 금단 증상을 완화시키는 데 유용할 수 있다. 본 발명과 관련하여, 용어 "중독성 물질"은 소비할 경우 남용하고(거나) 의존하게 할 수 있는, 예를 들면, 니코틴 및 담배 제품, 술, 대마초 유도체, 아편, 코카인, 바르비투르산염, 벤조디아제핀 및 정신흥분제와 같은 적법 또는 불법 물질에 적용된다.
또한, 본 발명의 화합물은 예를 들면, 외과수술 후의 통증, 절단수술 후의 통증 (환지통), 암 병변과 관련된 통증, 편두통과 관련된 통증, 신경병증과 관련된 통증 및 섬유근통과 같은 근육통의 급성 또는 만성 통증의 치료에 유리할 수 있다. 게다가, 본 발명의 화합물은 또한 예를 들면, 위장관에서의 궤양성 대장염, 크론병, 과민성 장 증후군 또는 설사 및 그 외 체내에서의 (류마티스 관절염을 비롯한) 관절염 및 여드름과 같은 피부염의 염증 과정을 포함하는 질환 또는 질병의 치료와 관련하여 사용될 수 있다. 마지막으로, 본 발명의 화합물은 갈색세포종과 같은 내분비선 질환 및 평활근 수축 관련 질환에 유용할 수 있다.
또한, 본 발명은 진단의 목적 또는 의학 화상화의 목적을 위한 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다. 본 발명은 X선 단층농도계 (스캐너)로 측정되는 위치방출 단층촬영, 단일광자 단층촬영, 자기공명 분광법 및 핵자기공명 화상화 또는 이들 기술의 조합과 같은 물리적 수단을 사용하여, 인간을 비롯한 동물의 본래 체내 의 추적자 화합물 분포를 비침습 방법 (noninvasive method)에 의해 분석하는 것으로 이루어진 진단 및 화상화 방법을 포함한다. 본 발명과 관련하여, 용어 "추적자 화합물"이란 상기에서 기술한 바와 같이 물리적 수단에 의해 그들이 감지되도록 하는 표지된 형태로 사용될 수 있거나 또는 사용될 수 없는 본 발명의 화합물, 그들의 거울상이성질체 또는 그들의 전구약물 (prodrug)을 지칭한다. 표지는 통상 본 발명의 화합물 중의 하나 이상의 원자를, 자연적으로 발생된 것과 같은 상기 원자의 질량수 또는 원자량과는 다른 질랑수 또는 원자량을 갖는 동위원소로 대체하는 것으로 이루어진다. 또한, 표지는 예를 들면, 메틸화 시약을 이용하여 이러한 동위원소를 수반하는 화학기를 본 발명의 화합물에 첨가하는 것으로 이루어질 수 있다. 사용되는 동위원소는 예를 들면, 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15O, 17O, 18F, 35S, 36Cl, 123I, 125I 및 131I와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소, 인, 황, 염소, 요오드 또는 테크네튬의 방사성핵종 동위원소일 수 있다. 표지된 화합물은 본 발명의 절차에 기술된 방법에 따라 합성 과정 중 하나 이상의 시약을 표지 동위원소(들)이 함유된 동일한 시약으로 치환함으로써 합성될 수 있다.
본 발명은
A는, 존재할 경우, (C1-C6) 알킬 라디칼, (C3-C6) 알케닐 라디칼, (C3-C6) 알키닐 라디칼, (C3-C7) 시클로알킬 라디칼 또는 (C5-C7) 시클로알케닐 라디칼이고, 이들 라디칼은 임의로는 (C1-C5) 알킬, (C2-C5) 알케닐, (C2-C5) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로 아릴 및 할로겐으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되고,
R1은 NR6R7, (C4-C7) 아자시클로알킬, (C5-C7) 아자시클로알케닐, (C5-C9) 아자비시클로알킬 또는 (C5-C9) 아자비시클로알케닐 기이고, 이들 기는 임의로는 (C1-C5) 알킬, (C3-C5) 시클로알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되고,
A-R1은 R1의 질소와 피라졸의 1번 위치의 질소가 둘 이상의 탄소 원자에 의해 반드시 분리되는 것이고,
R3은 H, 할로겐, OH, SH, NH2, ORc, SRc, SORa, SO2Ra, NHCHO, NRaRb, NHC(O)Ra, NHC(S)Ra 또는 NHSO2Ra 라디칼이고,
R4는 임의로는 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, SH, COOH, CHO, C(O)NH2, C(S)NH2, SO2H, SO2NH2, NHCHO, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRaRb, ORc, SRc, O-C(O)Ra, -O-C(S)Ra, NRaRb, NHC(O)Ra, NHC(S)Ra, NHCONH2, NHCONRaRb, NHSO2Ra, 아릴, 헤테로아릴, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 폴리플루오로알킬, 트리플루오로메틸설파닐, 트리플루오로메톡시, 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐 및 (C2-C6) 알키닐로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 임의로는 상기 치환기는 1종 이상의 알킬, 할로겐, OH, 메톡시로 치환되고,
R5는 H, 할로겐, CF3, CHF2, CH2F, 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬 또는 (C3- C7) 시클로알킬 라디칼이고,
Ra는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, 알케닐, 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 폴리플루오로알킬이고,
Rb는 Ra와는 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, 알케닐, 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 폴리플루오로알킬이고,
Ra 및 Rb는 O, S 또는 N과 같은 헤테로원자를 가질 수 있거나 또는 갖지 않을 수 있고 임의로는 1종 이상의 알킬 및(또는) 할로겐 라디칼로 치환된, 고리 원자수가 5, 6 또는 7인 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고,
Rc는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, (C3-C6) 알케닐, (C3-C6) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, (헤테로)아릴알킬, (헤테로)아릴, (폴리)플루오로알킬, C(O)R8, C(S)R8 또는 SO2R8 라디칼이고,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6) 알킬, (C3-C6) 알케닐, (C3-C6) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고,
R6 및 R7은 O, S 또는 N과 같은 헤테로원자를 가질 수 있거나 또는 갖지 않을 수 있고 임의로는 1종 이상의 알킬 및(또는) 할로겐으로 치환된, 고리 원자수가 5, 6 또는 7인 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고,
R8은 Ra 또는 NRaRb 라디칼인
화학식 Ⅰ의 유도체, 이들의 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체와 이들의 혼합물, 이들의 호변이성질체 및 이들의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명은
A는, 존재할 경우, (C1-C6) 알킬 라디칼, (C3-C6) 알케닐 라디칼, (C3-C6) 알키닐 라디칼, (C3-C7) 시클로알킬 라디칼 또는 (C5-C7) 시클로알케닐 라디칼이고, 이들 라디칼은 임의로는 (C1-C5) 알킬, (C2-C5) 알케닐, (C2-C5) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 할로겐으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되고,
R1은 NR6R7, (C4-C7) 아자시클로알킬, (C5-C7) 아자시클로알케닐, (C5-C9) 아자비시클로알킬 또는 (C5-C9) 아자비시클로알케닐 기이고, 이들 기는 임의로는 (C1-C5) 알킬, (C3-C5) 시클로알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되고,
A-R1은 R1의 질소와 피라졸의 1번 위치의 질소가 둘 이상의 탄소 원자에 의해 반드시 분리되는 것이고,
R3은 OH, NH2, OMe 또는 H 라디칼이고,
R4는 임의로는 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, SH, COOH, CHO, C(O)NH2, C(S)NH2, SO2H, SO2NH2, NHCHO, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRaRb, ORc, SRc, O-C(O)Ra, -O-C(S)Ra, NRaRb, NHC(O)Ra, NHC(S)Ra, NHCONH2, NHCONRaRb, NHSO2Ra, 아릴, 헤테로아릴, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 폴리플루오로알킬, 트리플루오로메틸설파닐, 트리플루오로메톡시, 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐 및 (C2-C6) 알키닐로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 임의로는 상기 치환기는 1종 이상의 알킬, 할로겐, OH, 메톡시로 치환되고,
R5는 수소 또는 Me 라디칼이고,
Ra는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, 알케닐, 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 폴리플루오로알킬이고,
Rb는 Ra와는 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, 알케닐, 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 폴리플루오로알킬이고,
Ra 및 Rb는 O, S 또는 N과 같은 헤테로원자를 가질 수 있거나 또는 갖지 않을 수 있고 임의로는 1종 이상의 알킬 및(또는) 할로겐 라디칼로 치환된, 고리 원자수가 5, 6 또는 7인 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고,
Rc는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, (C3-C6) 알케닐, (C3-C6) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, (헤테로) 아릴알킬, (헤테로)아릴, (폴리)플루오로알킬, C(O)R8, C(S)R8 또는 SO2R8 라디칼이고,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6) 알킬, (C3-C6) 알케닐, (C3-C6) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고,
R6 및 R7은 O, S 또는 N과 같은 헤테로원자를 가질 수 있거나 또는 갖지 않을 수 있고 임의로는 1종 이상의 알킬 및(또는) 할로겐으로 치환된, 고리 원자수가 5, 6 또는 7인 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고,
R8은 Ra 또는 NRaRb 라디칼인
화학식 Ⅰ의 유도체, 이들의 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체와 이들의 혼합물, 이들의 호변이성질체 및 이들의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
더욱 구체적으로는, 본 발명은
A는, 존재할 경우, (C1-C6) 알킬 라디칼, (C3-C6) 알케닐 라디칼, (C3-C6) 알키닐 라디칼, (C3-C7) 시클로알킬 라디칼 또는 (C5-C7) 시클로알케닐 라디칼이고, 이들 라디칼은 임의로는 (C1-C5) 알킬, (C2-C5) 알케닐, (C2-C5) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 할로겐으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되고,
R1은 NR6R7, (C4-C7) 아자시클로알킬, (C5-C7) 아자시클로알케닐, (C5-C9) 아자비시클로알킬 또는 (C5-C9) 아자비시클로알케닐 기이고, 이들 기는 임의로는 (C1-C5) 알킬, (C3-C5) 시클로알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되고,
A-R1은 R1의 질소와 피라졸의 1번 위치의 질소가 둘 이상의 탄소 원자에 의해 반드시 분리되는 것이고,
R3은 OH, NH2, OMe 또는 H 라디칼이고,
R4는 임의로는 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, SH, COOH, CHO, C(O)NH2, C(S)NH2, SO2H, SO2NH2, NHCHO, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRaRb, ORc, SRc, O-C(O)Ra, -O-C(S)Ra, NRaRb, NHC(O)Ra, NHC(S)Ra, NHCONH2, NHCONRaRb, NHSO2Ra, 아릴, 헤테로아릴, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 폴리플루오로알킬, 트리플루오로메틸설파닐, 트리플루오로메톡시, 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐 및 (C2-C6) 알키닐로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 임의로는 상기 치환기는 1종 이상의 알킬, 할로겐, OH, 메톡시로 치환되고,
R5는 수소이고,
Ra는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, 알케닐, 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 폴리플루오로알킬이고,
Rb는 Ra와는 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, 알케닐, 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 폴리플루오로알킬이고,
Ra 및 Rb는 O, S 또는 N과 같은 헤테로원자를 가질 수 있거나 또는 갖지 않을 수 있고 임의로는 1종 이상의 알킬 및(또는) 할로겐 라디칼로 치환된, 고리 원자수가 5, 6 또는 7인 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고,
Rc는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, (C3-C6) 알케닐, (C3-C6) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, (헤테로)아릴알킬, (헤테로)아릴, (폴리)플루오로알킬, C(O)R8, C(S)R8 또는 SO2R8 라디칼이고,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6) 알킬, (C3-C6) 알케닐, (C3-C6) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고,
R6 및 R7은 O, S 또는 N과 같은 헤테로원자를 가질 수 있거나 또는 갖지 않을 수 있고 임의로는 1종 이상의 알킬 및(또는) 할로겐으로 치환된, 고리 원자수가 5, 6 또는 7인 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고,
R8은 Ra 또는 NRaRb 라디칼인
화학식 Ⅰ의 유도체, 이들의 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체와 이들의 혼합물, 이들의 호변이성질체 및 이들의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
상기 정의 및 하기 정의에서, (C1-C6) 알킬 라디칼은 직쇄 또는 분지쇄에 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, (C3-C7) 알킬 라디칼은 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하고, 알케닐 라디칼은 직쇄 또는 분지쇄에 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 2개의 공액 또는 비공액 이중 결합을 함유하고, 상기 이중 결합은 헤테로원자에 대해 알파 위치에 있지 않고, 알키닐 라디칼은 직쇄 또는 분지쇄에 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1 내지 2개의 공액 또는 비공액 삼중 결합을 함유하고, 상기 삼중 결합은 헤테로원자에 대해 알파 위치에 있지 않고, 아릴 라디칼은 페닐, 나프틸 또는 인데닐로부터 선택되고, 헤테로아릴 라디칼은 3 내지 10개의 고리 원자를 함유하고 임의로는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하며, 특히 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 푸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피리미딜, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이속사디아졸릴, 이소티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 아자인돌릴, 피라졸릴, 인돌릴이고, 할로겐 라디칼은 염소, 요오드, 불소 또는 브롬이고, (C4-C7) 아자시클로알킬 라디칼은 질소 및 4 내지 7개의 탄소 원자를 함유하며, 특히 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐이고, 아자시클로알케닐 라디칼은 질소 및 5 내지 7개의 탄소 원자를 함유하고, (C5-C9) 아자비시클로알킬 라디칼은 5 내지 9개의 탄소 원자를 함유하고 하기 목록 (A)에 비제한적인 방식으로 예시되며, (C5-C9) 아자비시클로알케닐 라디칼은 5 내지 9개의 탄소 원자를 함유하고 하기 목록 (B)에 비제한적인 방식으로 예시되며, (C4-C7) 헤테로 시클로알킬 라디칼은 5 내지 7개의 탄소 원자 및 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 폴리플루오로알킬 라디칼은 직쇄 또는 분지쇄에 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 불소 원자로 치환되며, 특히 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸이다.
예시로서 하기에 목록 (A)의 구조들을 나타내며, 이들 구조는 그의 위치 어디를 통해서든 주 고리에 연결될 수 있다.
<목록 (A)>
Figure 112006036327652-PCT00002
예시로서 하기에 목록 (B)의 구조들을 나타내며, 이들 구조는 그의 위치 어를 통해서든 주 고리에 연결될 수 있다.
<목록 (B)>
Figure 112006036327652-PCT00003
화학식 Ⅰ의 화합물은 하나 이상의 비대칭탄소를 나타내고, 따라서 이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 형태일 수 있으며, 이들은 또한 그들의 혼합물과 같이 본 발명의 일부이다.
또한, 본 발명은
A는, 존재할 경우, (C1-C6) 알킬 라디칼, (C3-C6) 알케닐 라디칼, (C3-C6) 알키닐 라디칼, (C3-C7) 시클로알킬 라디칼 또는 (C5-C7) 시클로알케닐 라디칼이고, 이들 라디칼은 임의로는 (C1-C5) 알킬, (C2-C5) 알케닐, (C2-C5) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로 아릴 및 할로겐으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되고,
R1은 NR6R7, (C4-C7) 아자시클로알킬, (C5-C7) 아자시클로알케닐, (C5-C9) 아자비시클로알킬 또는 (C5-C9) 아자비시클로알케닐 기이고, 이들 기는 임의로는 (C1-C5) 알킬, (C3-C5) 시클로알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되고,
A-R1은 R1의 질소와 피라졸의 1번 위치의 질소가 둘 이상의 탄소 원자에 의해 반드시 분리되는 것이고,
R3은 H, 할로겐, OH, SH, NH2, ORc, SRc, SORa, SO2Ra, NHCHO, NRaRb, NHC(O)Ra, NHC(S)Ra 또는 NHSO2Ra 라디칼이고,
R4는 임의로는 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, SH, COOH, CHO, C(O)NH2, C(S)NH2, SO2H, SO2NH2, NHCHO, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRaRb, ORc, SRc, O-C(O)Ra, -O-C(S)Ra, NRaRb, NHC(O)Ra, NHC(S)Ra, NHCONH2, NHCONRaRb, NHSO2Ra, 아릴, 헤테로아릴, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 폴리플루오로알킬, 트리플루오로메틸설파닐, 트리플루오로메톡시, 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐 및 (C2-C6) 알키닐로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 임의로는 상기 치환기는 1종 이상의 알킬, 할로겐, OH, 메톡시로 치환되고,
R5는 H, 할로겐, CF3, CHF2, CH2F, 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬 또는 (C3- C7) 시클로알킬 라디칼이고,
Ra는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, 알케닐, 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 폴리플루오로알킬이고,
Rb는 Ra와는 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, 알케닐, 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 폴리플루오로알킬이고,
Ra 및 Rb는 O, S 또는 N과 같은 헤테로원자를 가질 수 있거나 또는 갖지 않을 수 있고 임의로는 1종 이상의 알킬 및(또는) 할로겐 라디칼로 치환된, 고리 원자수가 5, 6 또는 7인 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고,
Rc는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, (C3-C6) 알케닐, (C3-C6) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, (헤테로)아릴알킬, (헤테로)아릴, (폴리)플루오로알킬, C(O)R8, C(S)R8 또는 SO2R8 라디칼이고,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6) 알킬, (C3-C6) 알케닐, (C3-C6) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고,
R6 및 R7은 O, S 또는 N과 같은 헤테로원자를 가질 수 있거나 또는 갖지 않을 수 있고 임의로는 1종 이상의 알킬 및(또는) 할로겐으로 치환된, 고리 원자수가 5, 6 또는 7인 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고,
R8은 Ra 또는 NRaRb 라디칼인
화학식 Ⅰ의 유도체, 이들의 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체와 이들의 혼합물, 이들의 호변이성질체 및 이들의 제약상 허용가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는, 또한 본 발명은
A는, 존재할 경우, (C1-C6) 알킬 라디칼, (C3-C6) 알케닐 라디칼, (C3-C6) 알키닐 라디칼, (C3-C7) 시클로알킬 라디칼 또는 (C5-C7) 시클로알케닐 라디칼이고, 이들 라디칼은 임의로는 (C1-C5) 알킬, (C2-C5) 알케닐, (C2-C5) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 할로겐으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되고,
R1은 NR6R7, (C4-C7) 아자시클로알킬, (C5-C7) 아자시클로알케닐, (C5-C9) 아자비시클로알킬 또는 (C5-C9) 아자비시클로알케닐 기이고, 이들 기는 임의로는 (C1-C5) 알킬, (C3-C5) 시클로알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되고,
A-R1은 R1의 질소와 피라졸의 1번 위치의 질소가 둘 이상의 탄소 원자에 의해 반드시 분리되는 것이고,
R3은 OH, NH2, OMe 또는 수소 라디칼이고,
R4는 임의로는 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, SH, COOH, CHO, C(O)NH2, C(S)NH2, SO2H, SO2NH2, NHCHO, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRaRb, ORc, SRc, O-C(O)Ra, -O-C(S)Ra, NRaRb, NHC(O)Ra, NHC(S)Ra, NHCONH2, NHCONRaRb, NHSO2Ra, 아릴, 헤테로아릴, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 폴리플루오로알킬, 트리플루오로메틸설파닐, 트리플루오로메톡시, 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐 및 (C2-C6) 알키닐로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 임의로는 상기 치환기는 1종 이상의 알킬, 할로겐, OH, 메톡시로 치환되고,
R5는 수소 또는 Me 라디칼이고,
Ra는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, 알케닐, 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 폴리플루오로알킬이고,
Rb는 Ra와는 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, 알케닐, 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 폴리플루오로알킬이고,
Ra 및 Rb는 O, S 또는 N과 같은 헤테로원자를 가질 수 있거나 또는 갖지 않을 수 있고 임의로는 1종 이상의 알킬 및(또는) 할로겐 라디칼로 치환된, 고리 원자수가 5, 6 또는 7인 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고,
Rc는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, (C3-C6) 알케닐, (C3-C6) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, (헤테로) 아릴알킬, (헤테로)아릴, (폴리)플루오로알킬, C(O)R8, C(S)R8 또는 SO2R8 라디칼이고,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6) 알킬, (C3-C6) 알케닐, (C3-C6) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고,
R6 및 R7은 O, S 또는 N과 같은 헤테로원자를 가질 수 있거나 또는 갖지 않을 수 있고 임의로는 1종 이상의 알킬 및(또는) 할로겐으로 치환된, 고리 원자수가 5, 6 또는 7인 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고,
R8은 Ra 또는 NRaRb 라디칼인
화학식 Ⅰ의 유도체, 이들의 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체와 이들의 혼합물, 이들의 호변이성질체 및 이들의 제약상 허용가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
더욱 구체적으로는, 또한 본 발명은
A는, 존재할 경우, (C1-C6) 알킬 라디칼, (C3-C6) 알케닐 라디칼, (C3-C6) 알키닐 라디칼, (C3-C7) 시클로알킬 라디칼 또는 (C5-C7) 시클로알케닐 라디칼이고, 이들 라디칼은 임의로는 (C1-C5) 알킬, (C2-C5) 알케닐, (C2-C5) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 할로겐으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되고,
R1은 NR6R7, (C4-C7) 아자시클로알킬, (C5-C7) 아자시클로알케닐, (C5-C9) 아자비시클로알킬 또는 (C5-C9) 아자비시클로알케닐 기이고, 이들 기는 임의로는 (C1-C5) 알킬, (C3-C5) 시클로알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되고,
A-R1은 R1의 질소와 피라졸의 1번 위치의 질소가 둘 이상의 탄소 원자에 의해 반드시 분리되는 것이고,
R3은 OH, NH2, OMe 또는 수소 라디칼이고,
R4는 임의로는 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, SH, COOH, CHO, C(O)NH2, C(S)NH2, SO2H, SO2NH2, NHCHO, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRaRb, ORc, SRc, O-C(O)Ra, -O-C(S)Ra, NRaRb, NHC(O)Ra, NHC(S)Ra, NHCONH2, NHCONRaRb, NHSO2Ra, 아릴, 헤테로아릴, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 폴리플루오로알킬, 트리플루오로메틸설파닐, 트리플루오로메톡시, 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐 및 (C2-C6) 알키닐로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 임의로는 상기 치환기는 1종 이상의 알킬, 할로겐, OH, 메톡시로 치환되고,
R5는 수소이고,
Ra는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, 알케닐, 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 폴리플루오로알킬이고,
Rb는 Ra와는 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, 알케닐, 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 폴리플루오로알킬이고,
Ra 및 Rb는 O, S 또는 N과 같은 헤테로원자를 가질 수 있거나 또는 갖지 않을 수 있고 임의로는 1종 이상의 알킬 및(또는) 할로겐 라디칼로 치환된, 고리 원자수가 5, 6 또는 7인 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고,
Rc는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, (C3-C6) 알케닐, (C3-C6) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, (헤테로)아릴알킬, (헤테로)아릴, (폴리)플루오로알킬, C(O)R8, C(S)R8 또는 SO2R8 라디칼이고,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6) 알킬, (C3-C6) 알케닐, (C3-C6) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고,
R6 및 R7은 O, S 또는 N과 같은 헤테로원자를 가질 수 있거나 또는 갖지 않을 수 있고 임의로는 1종 이상의 알킬 및(또는) 할로겐으로 치환된, 고리 원자수가 5, 6 또는 7인 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고,
R8은 Ra 또는 NRaRb 라디칼인
화학식 Ⅰ의 유도체, 이들의 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체와 이들의 혼합물, 이들의 호변이성질체 및 이들의 제약상 허용가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은
A는, 존재할 경우, (C1-C6) 알킬 라디칼, (C3-C6) 알케닐 라디칼, (C3-C6) 알키닐 라디칼, (C3-C7) 시클로알킬 라디칼 또는 (C5-C7) 시클로알케닐 라디칼이고, 이들 라디칼은 임의로는 (C1-C5) 알킬, (C2-C5) 알케닐, (C2-C5) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 할로겐으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되고,
R1은 NR6R7, (C4-C7) 아자시클로알킬, (C5-C7) 아자시클로알케닐, (C5-C9) 아자비시클로알킬 또는 (C5-C9) 아자비시클로알케닐 기이고, 이들 기는 임의로는 (C1-C5) 알킬, (C3-C5) 시클로알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되고,
A-R1은 R1의 질소와 피라졸의 1번 위치의 질소가 둘 이상의 탄소 원자에 의해 반드시 분리되는 것이고,
R3은 H, 할로겐, OH, SH, NH2, ORc, SRc, SORa, SO2Ra, NHCHO, NRaRb, NHC(O)Ra, NHC(S)Ra 또는 NHSO2Ra 라디칼이고,
R4는 임의로는 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, SH, COOH, CHO, C(O)NH2, C(S)NH2, SO2H, SO2NH2, NHCHO, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRaRb, ORc, SRc, O-C(O)Ra, -O-C(S)Ra, NRaRb, NHC(O)Ra, NHC(S)Ra, NHCONH2, NHCONRaRb, NHSO2Ra, 아릴, 헤테로아릴, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 폴리플루오로알킬, 트리플루오로메틸설파닐, 트리플루오로메톡시, 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐 및 (C2-C6) 알키닐로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 임의로는 상기 치환기는 1종 이상의 알킬, 할로겐, OH, 메톡시로 치환되고,
R5는 H, 할로겐, CF3, CHF2, CH2F, 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬 라디칼이고,
Ra는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, 알케닐, 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 폴리플루오로알킬이고,
Rb는 Ra와는 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, 알케닐, 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 폴리플루오로알킬이고,
Ra 및 Rb는 O, S 또는 N과 같은 헤테로원자를 가질 수 있거나 또는 갖지 않을 수 있고 임의로는 1종 이상의 알킬 및(또는) 할로겐 라디칼로 치환된, 고리 원자수가 5, 6 또는 7인 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고,
Rc는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, (C3-C6) 알케닐, (C3-C6) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, (헤테로)아릴알킬, (헤테로)아릴, (폴리)플루오로알킬, C(O)R8, C(S)R8 또는 SO2R8 라디칼이 고,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6) 알킬, (C3-C6) 알케닐, (C3-C6) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고,
R6 및 R7은 O, S 또는 N과 같은 헤테로원자를 가질 수 있거나 또는 갖지 않을 수 있고 임의로는 1종 이상의 알킬 및(또는) 할로겐으로 치환된, 고리 원자수가 5, 6 또는 7인 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고,
R8은 Ra 또는 NRaRb 라디칼인
화학식 Ⅰ의 피라졸 유도체, 이들의 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체와 이들의 혼합물, 이들의 호변이성질체 및 이들의 제약상 허용가능한 염의 의약품으로서의 용도에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명은
A는, 존재할 경우, (C1-C6) 알킬 라디칼, (C3-C6) 알케닐 라디칼, (C3-C6) 알키닐 라디칼, (C3-C7) 시클로알킬 라디칼 또는 (C5-C7) 시클로알케닐 라디칼이고, 이들 라디칼은 임의로는 (C1-C5) 알킬, (C2-C5) 알케닐, (C2-C5) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 할로겐으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되고,
R1은 NR6R7, (C4-C7) 아자시클로알킬, (C5-C7) 아자시클로알케닐, (C5-C9) 아자비시클로알킬 또는 (C5-C9) 아자비시클로알케닐 기이고, 이들 기는 임의로는 (C1-C5) 알킬, (C3-C5) 시클로알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되고,
A-R1은 R1의 질소와 피라졸의 1번 위치의 질소가 둘 이상의 탄소 원자에 의해 반드시 분리되는 것이고,
R3은 OH, NH2, OMe 또는 H 라디칼이고,
R4는 임의로는 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, SH, COOH, CHO, C(O)NH2, C(S)NH2, SO2H, SO2NH2, NHCHO, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRaRb, ORc, SRc, O-C(O)Ra, -O-C(S)Ra, NRaRb, NHC(O)Ra, NHC(S)Ra, NHCONH2, NHCONRaRb, NHSO2Ra, 아릴, 헤테로아릴, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 폴리플루오로알킬, 트리플루오로메틸설파닐, 트리플루오로메톡시, 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐 및 (C2-C6) 알키닐로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 임의로는 상기 치환기는 1종 이상의 알킬, 할로겐, OH, 메톡시로 치환되고,
R5는 수소 또는 Me 라디칼이고,
Ra는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, 알케닐, 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 폴리플루오로알킬이고,
Rb는 Ra와는 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, 알케닐, 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 아 릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 폴리플루오로알킬이고,
Ra 및 Rb는 O, S 또는 N과 같은 헤테로원자를 가질 수 있거나 또는 갖지 않을 수 있고 임의로는 1종 이상의 알킬 및(또는) 할로겐 라디칼로 치환된, 고리 원자수가 5, 6 또는 7인 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고,
Rc는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, (C3-C6) 알케닐, (C3-C6) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, (헤테로)아릴알킬, (헤테로)아릴, (폴리)플루오로알킬, C(O)R8, C(S)R8 또는 SO2R8 라디칼이고,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6) 알킬, (C3-C6) 알케닐, (C3-C6) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고,
R6 및 R7은 O, S 또는 N과 같은 헤테로원자를 가질 수 있거나 또는 갖지 않을 수 있고 임의로는 1종 이상의 알킬 및(또는) 할로겐으로 치환된, 고리 원자수가 5, 6 또는 7인 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고,
R8은 Ra 또는 NRaRb 라디칼인
화학식 Ⅰ의 피라졸 유도체, 이들의 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체와 이들의 혼합물, 이들의 호변이성질체 및 이들의 제약상 허용가능한 염의 의약품으로서의 용도에 관한 것이다.
더욱 구체적으로는, 본 발명은
A는, 존재할 경우, (C1-C6) 알킬 라디칼, (C3-C6) 알케닐 라디칼, (C3-C6) 알키닐 라디칼, (C3-C7) 시클로알킬 라디칼 또는 (C5-C7) 시클로알케닐 라디칼이고, 이들 라디칼은 임의로는 (C1-C5) 알킬, (C2-C5) 알케닐, (C2-C5) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 할로겐으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되고,
R1은 NR6R7, (C4-C7) 아자시클로알킬, (C5-C7) 아자시클로알케닐, (C5-C9) 아자비시클로알킬 또는 (C5-C9) 아자비시클로알케닐 기이고, 이들 기는 임의로는 (C1-C5) 알킬, (C3-C5) 시클로알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되고,
A-R1은 R1의 질소와 피라졸의 1번 위치의 질소가 둘 이상의 탄소 원자에 의해 반드시 분리되는 것이고,
R3은 OH, NH2, OMe 또는 H 라디칼이고,
R4는 임의로는 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, SH, COOH, CHO, C(O)NH2, C(S)NH2, SO2H, SO2NH2, NHCHO, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRaRb, ORc, SRc, O-C(O)Ra, -O-C(S)Ra, NRaRb, NHC(O)Ra, NHC(S)Ra, NHCONH2, NHCONRaRb, NHSO2Ra, 아릴, 헤테로아릴, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 폴리플루오로알킬, 트리플루오로메틸설파닐, 트리플루오로메톡시, 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐 및 (C2-C6) 알키닐로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 임의로는 상기 치환기는 1종 이상의 알킬, 할로겐, OH, 메톡시로 치환되고,
R5는 수소이고,
Ra는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, 알케닐, 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 폴리플루오로알킬이고,
Rb는 Ra와는 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, 알케닐, 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 폴리플루오로알킬이고,
Ra 및 Rb는 O, S 또는 N과 같은 헤테로원자를 가질 수 있거나 또는 갖지 않을 수 있고 임의로는 1종 이상의 알킬 및(또는) 할로겐 라디칼로 치환된, 고리 원자수가 5, 6 또는 7인 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고,
Rc는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, (C3-C6) 알케닐, (C3-C6) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, (헤테로)아릴알킬, (헤테로)아릴, (폴리)플루오로알킬, C(O)R8, C(S)R8 또는 SO2R8 라디칼이고,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6) 알킬, (C3-C6) 알케닐, (C3-C6) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고,
R6 및 R7은 O, S 또는 N과 같은 헤테로원자를 가질 수 있거나 또는 갖지 않을 수 있고 임의로는 1종 이상의 알킬 및(또는) 할로겐으로 치환된, 고리 원자수가 5, 6 또는 7인 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고,
R8은 Ra 또는 NRaRb 라디칼인
화학식 Ⅰ의 피라졸 유도체, 이들의 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체와 이들의 혼합물, 이들의 호변이성질체 및 이들의 제약상 허용가능한 염의 의약품으로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 유용한 화학식 Ⅰ의 화합물 중에서,
1-[2-(3-메톡시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]피페리딘,
1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸-1-올,
3-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄,
3-(3-메톡시-4-페닐피라졸-1-일메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄,
1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
1-(2-퍼히드로아제핀-1-일에틸)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
1-[2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
1-[2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
1-[2-(3-메틸피페리딘-1-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
1-[2-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
1-[2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
1-[2-(2-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
1-[2-(2-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
1-[2-디메틸아미노에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
1-[3-디메틸아미노프로필]-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
1-[2-((2S,6R)-2,6-디메틸피페리딘-1-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
1-[2-디에틸아미노에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
1-(2-디이소프로필아미노에틸)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
4-페닐-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
3-(3-메톡시-4-페닐피라졸-1-일)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄,
1-[2-(3-디플루오로메톡시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]피페리딘,
4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-일아민,
4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-일아민,
N-[4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-일]아세트아미드,
N-[4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-일]메탄설폰아미드,
1-(2-디메틸아미노프로필)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
1-(1-메틸피페리딘-3-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
5-메틸-4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
4-(3-아미노페닐)-1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-피라졸-3-올,
N-{3-[3-히드록시-1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-피라졸-4-일]페닐}아세트아미드,
4-(4-아미노페닐)-1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-피라졸-3-올,
1-(2-디메틸아미노에틸)-4-(4'-플루오로비페닐-3-일)-1H-피라졸-3-올,
4-비페닐-3-일-1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-피라졸-3-올,
1-(2-디메틸아미노에틸)-4-(4'-플루오로비페닐-4-일)-1H-피라졸-3-올,
1-(2-피페리딘-1-일에틸)-4-피리딘-2-일-1H-피라졸-3-올,
1-(2-피페리딘-1-일에틸)-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-올,
4-(4-플루오로페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일프로필)-1H-피라졸-3-올,
3-(4-페닐피라졸-1-일메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄,
4-(5-클로로티오펜-2-일)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
4-(3-메톡시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
4-(2-메톡시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
4-(3-히드록시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
4-(4-히드록시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
4-(4-메톡시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
4-(3-플루오로페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
1-(2-피페리딘-1-일에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-3-올,
1-(2-피페리딘-1-일에틸)-4-피리딘-3-일-1H-피라졸-3-올,
4-(4-클로로페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
4-(3-클로로페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
4-(2-플루오로페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
4-(2-클로로페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-올,
1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-올,
1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-올,
1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
1-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
1-(피롤리딘-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
1-[(1-메틸피롤리딘-2-(S)-일)메틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
1-[2-(4-페닐피라졸-1-일)에틸]피페리딘,
1-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
3-(3-디플루오로메톡시-4-페닐피라졸-1-일메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄,
3-(4-페닐피라졸-1-일)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄,
4-벤조[b]티오펜-2-일-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
4-페닐-1-피페리딘-3-일-1H-피라졸-3-올,
1-(2-피페리딘-1-일에틸)-4-티오펜-3-일-1H-피라졸-3-올,
1-(2-피페리딘-1-일에틸)-4-p-톨릴-1H-피라졸-3-올,
1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
(S)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
(R)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
4-페닐-1-피롤리딘-3-일메틸-1H-피라졸-3-올,
1-(2-피페리딘-1-일에틸)-4-티오펜-2-일-1H-피라졸-3-올,
4-[3-히드록시-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일]벤즈아미드,
3-[3-히드록시-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일]벤즈아미드,
1-[(S)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)메틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
1-[(R)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)메틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
1-[(1S,4R)-2-(2-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
1-[(1R,4S)-2-(2-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
1-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
1-((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
1-((R)-1-메틸피롤리딘-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
1-[1-(7-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
1-(1-아자비시클로[2.2.1]헵트-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
4-페닐-1-피페리딘-2-일메틸-1H-피라졸-3-올,
1-(1-메틸피페리딘-2-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
1-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
1-(1-메틸-2-피페리딘-1-일에틸)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
1-[2-(2-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-메틸에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
1-(2-디메틸아미노시클로펜틸)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
1-(R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-올,
1-(S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-올,
1-(R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-4-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-올,
1-(S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-4-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-올,
1-(R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-4-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-올,
1-(S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-4-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-올,
4-(5-브로모티오펜-2-일)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
4-(5-페닐티오펜-2-일)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
1-(2-피페리딘-1-일에틸)-4-(5-피리딘-2-일티오펜-2-일)-1H-피라졸-3-올,
4-(4-클로로티오펜-2-일)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
4-(4-브로모페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
1-(2-피페리딘-1-일에틸)-4-(3-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸-3-올,
4-(3,4-디클로로페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
4-(3,5-디클로로페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
4-(6-클로로피리딘-2-일)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
4-(1H-인돌-6-일)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
4-(1H-인돌-5-일)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
4-(1H-인돌-3-일)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
4-(1-메틸-1H-인돌-3-일)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
N-{4-[3-히드록시-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일]페닐}메탄설폰아미드,
N-{3-[3-히드록시-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일]페닐}메탄설폰아미드,
4-[3-(1H-이미다졸-2-일)페닐]-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
4-[4-(1H-이미다졸-2-일)페닐]-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
4-(3-클로로-4-히드록시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
4-(4-히드록시-3-메틸페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
4-(4-아미노-3-클로로페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(5-클로로티오펜-2-일)-1H-피라졸-3-올,
1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸)-4-(5-클로로티오펜-2-일)-1H-피라졸-3-올,
1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸)-4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-올,
1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸)-4-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-올,
1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸)-4-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-올,
1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸)-4-(3-히드록시페닐)-1H-피라졸-3- 올,
1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸)-4-(4-히드록시페닐)-1H-피라졸-3-올,
1-[2-(2-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]-4-(5-클로로티오펜-2-일)-1H-피라졸-3-올,
1-[2-(2-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]-4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-올,
1-[2-(2-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]-4-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-올,
1-[2-(2-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]-4-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-올,
1-[2-(2-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]-4-(3-히드록시페닐)-1H-피라졸-3-올,
1-[2-(2-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]-4-(4-히드록시페닐)-1H-피라졸-3-올,
1-[2-(2-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]-4-(3-클로로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸-3-올,
1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸)-4-(3-클로로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸-3-올,
1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(3-히드록시페닐)-1H-피라졸-3-올,
1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(4-히드록시페닐)-1H-피라졸-3-올,
1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(3-클로로-4-히드록시페닐)-1H-피라졸-3-올,
2-[1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일]벤즈아미드,
N-메틸-2-[1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일]벤즈아미드,
2-[1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일]벤젠설폰아미드,
N-메틸-2-[1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일]벤젠설폰아미드,
{2-[1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일]페닐}메탄올,
4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-티올,
1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-일아민,
N-[1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-일]메탄설폰아미드,
1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-티올,
4-[1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-피라졸-4-일]-2-클로로페놀,
4-[1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-피라졸-4-일]페놀,
3-[4-(4-클로로페닐)피라졸-1-일메틸]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄,
4-[1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일]페놀,
4-[1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-2-클로로페놀,
3-(3-시클로프로필메톡시-4-페닐피라졸-1-일메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄,
3-[4-(4-클로로페닐)-3-시클로프로필메톡시피라졸-1-일메틸]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄,
4-[1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸)-3-시클로프로필메톡시-1H-피라졸-4-일]페놀,
4-[1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸)-3-시클로프로필메톡시-1H-피라졸-4-일]-2-클로로페놀,
3-[4-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라졸-1-일메틸]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄,
3-[4-(4-클로로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라졸-1-일메틸]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄,
4-[1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일]페놀,
4-[1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1H-피라졸-4-일]-2-클로로페놀,
N-[1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸-3-일]메탄설폰아미드,
1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸-3-티올,
1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸-3-일아민,
2-[2-(4-페닐피라졸-1-일)에틸]-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄,
2-{2-[4-(4-클로로페닐)피라졸-1-일]에틸}-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄,
4-{1-[2-(2-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]-1H-피라졸-4-일}페놀,
4-{1-[2-(2-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]-1H-피라졸-4-일}-2-클로로페놀,
1-[2-(2-에틸-4-메틸피롤리딘-1-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-티올,
N-{1-[2-(2-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-일}메탄설폰아미드,
1-[2-(2-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-일아민,
4-(4-클로로페닐)-1-[2-(2-에틸-4-메틸피롤리딘-1-일)에틸]-1H-피라졸-3-티올,
N-[1-[2-(2-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]-4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]메탄설폰아미드,
1-[2-(2-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]-4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일아민,
1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-티올,
N-[1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸)-4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일]메탄설폰아미드,
1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸)-4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일아민,
1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸)-4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-티올,
1-(1-메틸퍼히드로아제핀-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
1-(2-메틸아미노시클로펜틸)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
1-(3-디메틸아미노시클로펜틸)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
1-(3-메틸아미노시클로펜틸)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
1-(2-디메틸아미노시클로헥실)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
1-(2-메틸아미노시클로헥실)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
1-(3-디메틸아미노시클로헥실)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
1-(3-메틸아미노시클로헥실)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
1-(옥타히드로인돌리진-3-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
1-((S)-1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
4-페닐-1-피롤리딘-3-일메틸-1H-피라졸-3-올,
1-((2R)-1-메틸피롤리딘-2-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
4-페닐-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-3-올,
1-(1-메틸피페리딘-2-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
1-(1-메틸아제판-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
4-(티오펜-2-일)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
4-(3,4-디클로로페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
4-(4-브로모페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
4-(1H-인돌-5-일)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
4-(5-브로모티오펜-2-일)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
2-[1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일]벤즈아미드,
4-(2-히드록시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸,
4-(1H-인돌-5-일)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸,
4-(4-메틸페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(1H-인돌-5-일)-1H-피라졸,
(+)-1-(아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(1H-인돌-5-일)-1H-피라졸,
(-)-1-(아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(1H-인돌-5-일)-1H-피라졸,
1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(5-클로로티오펜-2-일)-1H-피라졸-3-올,
1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(5-클로로티오펜-2-일)-1H-피라졸-3-올,
1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
3-[4-(3,5-디플루오로페닐)피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄,
4-벤조[b]티오펜-2-일-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
1-(2-피페리딘-1-일에틸)-4-티오펜-3-일-1H-피라졸-3-올,
4-[3-히드록시-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일]벤즈아미드,
3-[3-히드록시-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일]벤즈아미드,
(-)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
(+)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
(-)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸-1-올,
(+)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸-1-올,
1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸)-4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-올,
(-)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-올,
(+)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-올,
(-)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-올,
(+)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-올,
3-[4-(4-클로로페닐)피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄,
3-[4-(4-클로로페닐)피라졸-1-일메틸]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄,
3-[4-(3-클로로-4-메톡시페닐)피라졸-1-일메틸]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄,
4-[1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-2-클로로페놀,
4-[1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-피라졸-4-일]-2-클로로페놀,
(-)-4-[1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-피라졸-4-일]-2-클로로페놀,
(+)-4-[1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-피라졸-4-일]-2-클로로페놀,
(+)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-피리딘-2-일-1H-피라졸-3-올,
(-)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-피리딘-2-일-1H-피라졸-3-올,
(+)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-일아민,
(-)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-일아민,
(+)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(1H-인돌-4-일)-1H-피라졸,
(-)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(1H-인돌-4-일)-1H-피라졸,
이들의 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체와 이들의 혼합물, 이들의 호변이성질체 및 이들의 제약상 허용가능한 염을 언급할 수 있다.
본 발명의 유도체를 수득하는 방법을 하기에서 예시하며, 그 방법을 이해하기 더욱 쉽도록 화학식 Ⅰ의 화합물을 8개의 하위군, 즉 R3가 OH인 Ia, R3가 ORc인 Ib, R3가 H인 Ic, R3가 NH2인 Id, R3가 NHCHO, NRaRb, NHC(O)Ra, NHC(S)Ra, NHSO2Ra인 Ie, R3가 SH인 If, R3가 SRc인 Ig 및 R3가 S(O)Ra, SO2Ra인 Ih로 나누었다. 다양한 치환기의 정의는 달리 언급되지 않는 한 화학식 Ⅰ의 정의와 같다.
쉬운 이해를 위해, GP, GP', GP'', GP''', GPiv 및 GPv 기는 반응 조건에 민감한 관능기를 보호하고, 문헌 [T.W.　Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 제3판 (1999)]에 규정된 바와 같이 도입되며, 이후의 합성 단계에 의해 영향을 받지 않을 수 있고, 분자의 나머지 부분에 영향을 주지 않는 조건하에서 탈보호화 (deprotection)될 수 있는 기이다.
R3가 히드록실인 화학식 Ⅰ의 유도체 Ia는 GP가 히드록실 관능 보호기인 하기 화학식 Ⅱ의 유도체 (R3가 OGP인 화학식 Ⅰ)로부터 수득할 수 있다.
Figure 112006036327652-PCT00004
용어 "GP"는 문헌 [T.W.　Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 제3판 (1999)]에 정의된 것으로서, 이후의 합성 단계에 의해 영향을 받지 않을 수 있고, 분자의 나머지 부분에 영향을 주지 않는 조건하에서 탈보호화될 수 있는 히드록실 관능 보호기를 의미하는 것으로 한다. 예를 들면, GP기는 tert-부틸디메틸실릴, 트리이소프로필실릴 또는 디페닐메틸실릴과 같은 실릴 함유기, 또는 메틸, 알릴, 시클로헥스-2-에닐, 벤질 또는 테트라히드로피란-2-일과 같은 알킬, 아르알킬, 알킬리덴, 시클로알킬리덴, 헤테로알킬 또는 헤테로시클로알킬 잔기일 수 있다. GP기는 바람직하게는 벤질 또는 시클로헥스-2-에닐이다. GP기의 탈보호화는 문헌 [T.W.　Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 제3판 (1999)]에 기술된 방법에 따라 수행된다.
예를 들면, GP기가 벤질일 경우, 탈보호화는 20℃ 내지 반응 매질의 비점 온도의 에탄올, 메탄올 및 이소프로판올과 같은 알콜에서, 바람직하게는 반응 매질의 비점 온도의 에탄올에서 진한 염산의 존재하에 가수분해함으로써 수행된다.
별법으로, 탈벤질화는 하기의 연속조작, 즉
a) 20℃ 부근 온도의 에탄올, 메탄올, 디옥산 또는 디에틸에테르와 같은 유기용매의 용액 또는 수용액에서 염산의 존재하에 탈보호화되는 화합물의 염산염을 형성하고,
b) 20℃ 내지 반응 매질의 비점 온도 및 수소압 1 bar 내지 20 bar에서, 에탄올, 메탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜에서 숯상의 팔라듐 (palladium-on-charcoal)과 같은 촉매의 존재하에 수소화함으로써 수행될 수 있다.
또한, 벤질기의 가수소분해는 20℃ 내지 반응 매질의 비점 온도 및 수소압 1 bar 내지 30 bar에서, 에탄올, 메탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜에서 진한 염산과 숯상의 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 수행될 수 있다. 또한, 반응은 20℃ 내지 반응 매질의 비점 온도의 에탄올, 메탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜에서, 바람직하게는 반응 매질의 비점 온도의 메탄올에서 숯상의 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 포름산암모늄으로 수행될 수 있다.
GP기가 시클로헥세닐일 경우, 탈보호화는 산성 매질에서, 예를 들면, 20℃ 내지 반응 매질의 비점 온도의 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매인 알콜 또는 에테르의 염산 용액의 존재하에 가수분해함으로써 수행된다.
R3가 ORc (Rc는 C(O)R8, C(S)R8 및 SO2R8과는 다름), H, NH2 또는 OGP인 화학식 Ⅰ의 유도체 Ib, Ic, Id 또는 화학식 Ⅱ의 유도체는 세 가지 다른 합성 경로에 따라 수득할 수 있다.
제1 합성 경로는 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 사용하는 데 있다.
Figure 112006036327652-PCT00005
화학식 Ib, Ic, Id 또는 Ⅱ의 화합물은 화학식 Ⅲ의 피라졸 및 하기 화학식 IV의 화합물로부터 수득할 수 있다. 알킬화는 불활성 대기, 예를 들면, 아르곤 또는 질소하에서 비양성자성 용매의 염기성 매질에서, 예를 들면, 20℃ 내지 반응 매질의 비점 온도의 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매에서 수소화나트륨의 존재하에, 또는 20℃ 내지 반응 매질의 비점 온도의 디메틸포름아미드와 같은 용매에서 tert-부톡시드칼륨의 존재하에 수행된다. 또한, 반응은 반응 매질의 비점 온도의 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매, 바람직하게는 메틸에틸케톤에서 탄산칼륨 및 임의로는 요오드화칼륨의 존재하에 수행될 수 있다.
R1-A-X
상기 식 중,
X는 Cl, Br, I, OTs, OMs 또는 OTf와 같은 관능기이다.
화합물 IV는 시판중이거나 또는 문헌 [J.　March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, 제4판 (1992)]이나 문헌 [R.C.　Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)]에 기술된 바와 같이 당업자에게 공지된 방법으로 해당 화학식 R1-A-OH의 알콜로부터 수득할 수 있다. 화학식 R1-A-OH의 알콜은 시판중이거나 또는 당업자의 기초적인 일반 지식을 사용하여 문헌에 기술된 방법을 개작함으로써 수득할 수 있다.
제2 합성 경로는 R3가 ORc (Rc는 C(O)R8, C(S)R8 및 SO2R8과는 다름) H 또는 OGP이고, R1-A는 라디칼 A가 질소 원자에 의해 R1에 연결되어 있는 기인 화학식 Ⅰ의 화합물에 대해 사용할 수 있다.
Figure 112006036327652-PCT00006
화학식 Ib, Ic 또는 Ⅱ의 화합물은 하기 프로토콜에 따라 화학식 Ⅲ의 피라졸로부터 셋 또는 네 단계로 수득할 수 있다.
a) GP'가 문헌 [T.W.　Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 제3판 (1999)]에 정의된 것으로서 알킬화 단계 동안 변하지 않을 수 있고 분자의 나머지 부분에 영향을 주지 않는 조건하에서 탈보호화될 수 있는 히드록실 관능 보호기 (예를 들면, GP'기는 tert-부틸디메틸실릴, 트리이소프로필실릴 또는 디페닐메틸실릴과 같은 실릴 함유기, 또는 알릴, 시클로헥스-2-에닐, 벤질 또는 테트로히드로피란-2-일과 같은 아르알킬, 알킬리덴, 시클로알킬리덴, 헤테로알킬 또는 헤테로시클로알킬 잔기일 수 있음)이고, 바람직하게는 GP'기가 테트로히드로피란-2-일 또는 tert-부틸디메틸실릴기이며, 라디칼 X는 Cl, Br, I, OTs, OMs 또는 OTf와 같은 관능기인 화학식 V GP'-A-X의 화합물을 사용한 피라졸 Ⅲ의 알킬화. 알킬화는 불활성 대기, 예를 들면, 아르곤 또는 질소하에서 비양성자성 용매의 염기성 매질에서, 예를 들면, 20℃ 내지 반응 매질의 비점 온도의 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매에서 수소화나트륨의 존재하에, 또는 20℃ 내지 반응 매질의 비점 온도의 디메틸포름아미드와 같은 용매에서 tert-부톡시드칼륨의 존재하에 수행된다. 또한, 반응은 반응 매질의 비점 온도의 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매, 바람직하게는 메틸에틸케톤에서 탄산칼륨 및 임의로는 요오드화칼륨의 존재하에 수행될 수 있다.
b) 문헌 [T.W.　Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 제3판 (1999)]에 기술된 방법에 따르고, 분자에 포함된 기타 관능기에 영향을 주지 않는 GP' 보호기의 절단 후의 화학식 VI의 중간체의 생성. 예를 들면, GP'기가 테트라히드로피란-2-일인 경우, 알콜의 탈보호화는 산성 매질 에서, 예를 들면, 20℃ 내지 반응 매질의 비점 온도의 에탄올 또는 메탄올과 같은 용매에서 수성 염산의 존재하에, 바람직하게는 20℃ 부근 온도의 에탄올에서 수성 염산의 존재하에 수행될 수 있다.
a') 별법으로, A가 임의로는 (C1-C5) 알킬, (C3-C7) 시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환된 라디칼인, 에틸 또는 (C5-C7) 시클로알킬 라디칼일 경우, 화학식 VI의 중간체는 문헌 [J.M.　Villalgordo, Synthesis 1999, 1613]에 따라 20℃ 내지 반응 매질의 비점 온도의 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매에서 tert-부톡시드칼륨과 같은 염기의 존재하에 화학식 Ⅲ의 화합물과 적합한 에폭시드 간의 반응에 의해 수득할 수 있다.
c) 상기 반응식 Ⅰ에서 "Act"로 표시된 토실레이트 또는 메실레이트의 형성에 의한 화학식 VI의 화합물의 알콜 잔기의 활성화. 이어서 반응은 염기성 매질에서, 예를 들면, -20℃ 내지 반응 매질의 비점 온도, 바람직하게는 -10℃ 내지 20℃ 온도의 디클로로메탄과 같은 용매에서 피리딘의 존재하에 염화토실 또는 염화메실로 수행된다.
d) 화학식 R1H의 1차 또는 2차 아민으로의 활성화된 알콜 잔기의 치환. 반응은 염기성 매질에서, 예를 들면, 20℃ 내지 반응 매질의 비점 온도의 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 극성 용매에서, 바람직하게는 80℃ 부근 온도의 디메틸포름아미드에서 탄산칼륨의 존재하에 수행된다.
화합물 V는 시판중이거나 또는 문헌 [J.　March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, 제4판 (1992)]이나 문헌 [R.C.　Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)]에 기술된 바와 같이 당업자에게 공지된 방법으로 해당 화학식 GP'O-A-OH의 알콜로부터 수득할 수 있다. 화학식 GP'O-A-OH의 알콜은 시판중이거나 또는 예를 들면, 문헌 [J.　March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, 제4판 (1992)]이나 문헌 [R.C.　Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)]에 기술된 바와 같이 당업자에게 공지된 방법에 따라 화학식 HO-A-OH의 2가알콜을 단보호화 (monoprotection)함으로써 수득할 수 있다. 화학식 HO-A-OH의 화합물은 당업자가 시판중이거나 또는 문헌에 기술된 방법을 사용 또는 개작하여 수득할 수 있다.
제3 합성 경로는 R3가 ORc (Rc는 C(O)R8, C(S)R8 및 SO2R8과는 다름), H 또는 OGP일 경우, 하기에 기술된 반응식 2에 따라 화학식 VⅡ의 유도체로부터 합성을 수행하는 것으로 이루어진다.
Figure 112006036327652-PCT00007
화학식 Ib, Ic 및 Ⅱ의 화합물은 Y가 Br, I 또는 Cl (바람직하게는 Br 또는 I)인 화학식 VⅡ의 화합물로부터 두 단계로 수득할 수 있다.
a) 상기에서 정의한 화학식 IV의 화합물을 사용한 화학식 VⅡ의 4-할로피라졸의 알킬화. 반응은 불활성 대기, 예를 들면, 아르곤 또는 질소하에서 비양성자성 용매의 염기성 매질, 예를 들면, 20℃ 내지 반응 매질의 비점 온도의 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매에서 수소화나트륨의 존재하에, 또는 20℃ 내지 반응 매질의 비점 온도의 디메틸포름아미드와 같은 용매에서 tert-부톡시드칼륨의 존재하에 수행된다. 또한, 반응은 반응 매질의 비점 온도의 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매, 바람직하게는 메틸에틸케톤에서 탄산칼륨 및 임의로는 요오드화칼륨의 존재하에 수행될 수 있다.
b) 수득한 중간체와 Rx가 알킬 또는 시클로알킬 라디칼인 화학식 VⅢ의 붕소산, 알킬 또는 시클로알킬 붕소산염, 또는 (헤테로)아릴디알킬 붕소와의 스즈끼 커플링 (Suzuki coupling). 반응은 불활성 대기하에서, 20℃ 내지 반응 매질의 비점 온도에서, 임의로는 물이 존재하는, 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 크실렌 또는 에탄올과 같은 용매에서, K3PO4, Na2CO3 또는 Ba(OH)2와 같은 무기 염기 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (PdCl2(PPh3)2), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Pd(PPh3)4) 또는 (디페닐포스피노)페로세닐 팔라듐 (PdCl2dppf)과 같은 팔라듐염 (촉매)의 존재하에 수행된다 (문헌 [Kotha S. et al., Tetrahedron 2002, 58, 9633] 참조).
화학식 VⅢ의 붕소산, 알킬 또는 시클로알킬 붕소산염, 또는 (헤테로)아릴디 알킬 붕소는 시판중이거나 또는 예를 들면, 문헌 [G.W.　Kabalka et al., Tetrahedron Letters 1986, 27, 3843], 문헌 [J.F.　Nicoud et al., Tetrahedron Letters 1993, 34, 8237], 문헌 [J.M.　Tour et al., J. Amer. Chem. Soc. 1994, 116, 11723] 또는 문헌 [T.J.J.　Mueller et al., Synthesis 2002, 9, 1163]에 기술된 방법을 사용 또는 개작하여 수득한다.
화학식 Ⅲ의 중간체는 피라졸의 3번 위치에 라디칼 ORc (Rc는 C(O)R8, C(S)R8 및 SO2R8과는 다름) 및 OGP가 존재할 경우, 하기에 나타난 반응식 3에 따라 수득한다.
Figure 112006036327652-PCT00008
화학식 Ⅲ의 피라졸은 하기 프로토콜에 따라 화학식 IX의 화합물로부터 네 단계로 수득할 수 있다.
a) Ry가 Cl, O-알킬, O-아르알킬 또는 O-CO-알킬 라디칼, 바람직하게는 Ry가 O-알킬 라디칼인 화학식 X의 아미노메틸화제 또는 카르보닐화제를 사용한, Rx가 알킬 또는 아르알킬인 화학식 IX의 (아릴)알킬 (헤테로)아릴 아세테이트의 축합. 아미노메틸화 반응은 20℃ 내지 반응 매질의 비점 온도의 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 용매에서, 또는 용매없이 N,N,N',N',N",N"-헥사메틸메탄트리아민, C-메톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민 또는 C-tert-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민과 같은 시약의 존재하에, 바람직하게는 20℃ 내지 반응 매질의 비점 온도의 테트라히드로푸란에서 C-tert-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민의 존재하에 수행될 수 있다. (아릴)알킬 (헤테로)아릴 아세테이트와 화학식 X의 카르보닐화제 간의 카르보닐화 반응은 불활성 대기, 예를 들면, 아르곤 또는 질소하에 염기성 매질에서, 예를 들면, -20℃ 내지 용매의 비점 온도, 바람직하게는 20℃ 부근 온도의 디메틸포름아미드와 같은 비양자성 용매에서 수소화나트륨의 존재하에 수행된다.
b) 20℃ 내지 반응 매질의 비점 온도의 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올과 같은 알콜에서, 바람직하게는 반응 매질의 비점 온도의 에탄올에서 일반적으로 일수화물 형태인 히드라진과 이전 단계에서 수득한 중간체와의 반응에 의한 1H-피라졸-3-올 고리의 형성.
c) 아세틸, 알킬옥시카르보닐 또는 토실과 같은 보호기, 바람직하게는 아세틸기로의 1H-피라졸-3-올의 1번 위치 질소의 보호화. 반응은 20℃ 내지 반응 매질의 비점 온도, 바람직하게는 100℃ 부근 온도에서, 피리딘과 같은 용매의 존재하에 또는 용매 없이, 아세틸화제, 알킬옥시카르보닐화제 또는 토실화제, 바람직하게는 무수 아세트산으로 수행된다.
d) 피라졸의 히드록실기의 보호화 또는 피라졸의 히드록실로의 -Rc 잔기의 도입에 이은 피라졸의 1번 위치 질소의 탈보호화. 피라졸의 히드록실기의 보호화 및 피라졸의 히드록실로의 -Rc 잔기 도입은 예를 들면, X가 Cl, Br, I, OTs, OMs 또는 OTf와 같은 관능기인 화학식 GP-X 또는 Rc-X의 화합물로 피라졸의 히드록실기를 알킬화함으로써 수행될 수 있다. Rc가 Me 또는 Et일 경우, 디메틸설페이트 또는 디에틸설페이트는 또한 알킬화제로서 사용될 수 있고, 바람직하게는 선택될 것이다. 반응은 염기성 매질에서, 예를 들면, 20℃ 내지 반응 매질의 비점 온도의 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매에서, 바람직하게는 반응 매질의 비점 온도의 메틸에틸케톤에서 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 수행된다. Rc가 -CHF2일 경우, 알킬화는 염기성 매질에서, 예를 들면, 20℃ 내지 반응 매질의 비점 온도, 바람직하게는 65℃ 부근 온도의 디메틸포름아미드와 같은 용매에서 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 메틸클로로디플루오로아세테이트로 수행될 수 있다. 피라졸의 1번 위치의 질소의 탈보호화는 문헌 [T.W.　Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 제3판 (1999)]에 기술된 방법에 따라 수행된다. 예를 들면, 보호기가 아세틸일 경우, 탈보호화는 20℃ 내지 반응 매질의 비점 온도에서 임의로는 테트로히드로푸란 또는 디옥산과 같은 용매가 첨가되어 있는 에탄올 또는 메탄올과 같은 알콜에서 수산화 나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에, 바람직하게는 20℃ 부근 온도의 테트로히드로푸란과 에탄올의 혼합물에서 수산화나트륨의 존재하에 수행될 수 있다.
화학식 IX의 화합물은 시판중이거나 또는 문헌에 기술된 방법을 사용 또는 개작하여 수득할 수 있다.
화학식 X의 화합물은 시판중이거나 또는 문헌에 기술된 방법을 사용 또는 개작하여 수득할 수 있다.
화학식 GP-X의 화합물은 시판중이다. 화학식 Rc-X의 화합물은 시판중이거나 또는 문헌 [J.　March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, 제4판 (1992)] 또는 문헌 [R.C.　Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)]에 기술된 바와 같이 당업자에게 공지된 방법으로 해당 화학식 Rc-OH의 알콜로부터 수득할 수 있다. 화학식 Rc-OH의 알콜은 시판중이거나 또는 문헌에 기술된 방법을 사용 또는 개작하여 수득할 수 있다.
화학식 Ⅲ의 중간체는 피라졸의 3번 위치에 수소가 존재할 경우, 하기에 나타난 반응식 4에 따라 수득한다.
Figure 112006036327652-PCT00009
화학식 Ⅲ의 화합물은 화학식 XI 또는 XⅡ의 화합물과 일반적으로 일수화물 형태인 히드라진으로부터 수득할 수 있다. 반응은 예를 들면, 20℃ 내지 반응 매질의 비점 온도의 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올과 같은 알콜에서, 바람직하게는 반응 매질의 비점 온도의 에탄올에서 수행된다.
화학식 XI 또는 XⅡ의 화합물은 시판중이거나 또는 문헌에 기술된 방법을 사용 또는 개작하여 수득할 수 있다.
또한, 화학식 Ⅲ의 중간체는 피라졸의 3번 위치에 라디칼 ORc (Rc는 C(O)R8, C(S)R8 및 SO2R8과는 다름) 또는 OGP 또는 H가 존재할 경우, 하기에 나타난 반응식 5에 따라 수득할 수 있다.
Figure 112006036327652-PCT00010
화학식 Ⅲ의 화합물은 화학식 VⅡ의 화합물로부터 셋 또는 네 단계로 제조할 수 있었다.
a) 예를 들면, 토실, 메실 또는 아세틸기, 바람직하게는 토실기의 화학식 VⅡ의 화합물의 보호화. 이러한 반응은 문헌 [T.W.　Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 제3판 (1999)]에 기술되고 당업자에게 공지된 방법에 따라 수행된다. 예를 들면, 보호기가 토실일 경우, 반응은 염기성 매질에서, 예를 들면, -10℃ 내지 반응 매질의 비점 온도의 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매에서 수소화나트륨 또는 tert-부톡시드칼륨의 존재하에 염화토실로 수행된다.
b) 스즈끼 커플링 또는 연속적인 두 스틸 반응 (Stille reaction)에 의한 R4기의 도입. 스즈끼 커플링에 의한 R4기의 도입은 불활성 대기하에서, 20℃ 내지 반응 매질의 비점 온도에서, 임의로는 물이 존재하는, 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 크실렌 또는 에탄올과 같은 용매에서, K3PO4, Na2CO3 또는 Ba(OH)2와 같은 무기 염기 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (PdCl2(PPh3)2), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Pd(PPh3)4) 또는 (디페닐포스피노)페로세닐 팔라듐 (PdCl2dppf)과 같은 팔라듐염 (촉매)의 존재하에, Rx가 알킬 또는 시클로알킬 라디칼인 화학식 VⅢ의 붕소산, 알킬 또는 시클로알킬 붕소산염, 또는 (헤테로)아릴디알킬 붕소와 이전 단계에서 수득한 보호된 4-할로피라졸을 사용하여 수행된다. 별법으로, R4기의 도입은 연속적인 두 스틸 반응으로 수행될 수 있다. 제1 스틸 반응은 문헌 [A.I.　Scott et al., Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3247]에 따라, 20℃ 내지 반응 매질의 비점 온도의 테트라히드로푸란과 같은 용매에서 요오드화제1구리, 팔라듐디아세테이트 (Pd(OAc)2)와 같은 팔라듐염 (촉매) 및 트리페닐포스핀의 존재하에 비스(트리부틸주석)과 이전 단계에서 수득한 보호된 4-할로피라졸을 사용하여 불활성 대기하에서 수행된다. 제2 스틸 반응은 문헌 [U.　Hacksell et al., Bioorg. ＆ Med. Chem. Lett., 1994, 2837]에 따라, 20℃ 내지 반응 매질의 비점 온도의 디옥산과 같은 용매에서, 트리스(디벤질리덴)디팔라듐 (Pd2dba3)과 같은 팔라듐염 (촉매)과 트리스트리푸릴포스핀 함께, Z가 Br, I 또는 Cl 라디칼 (바람직하게는 Br 또는 I)인 화학식 R4-Z의 할로겐화 방향족 유도체 및 상기 유기주석을 사용하여 수행된다.
c) 제1 단계에서 도입된 보호기의 절단. 이러한 반응은 문헌 [T.W.　Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 제3판 (1999)]에 기술되고 당업자에게 공지된 방법에 따라 수행된다. 예를 들면, 보호기가 토실일 경우, 반응은 문헌 [T.　Sakamoto et al., Tetrahedron Lett. 1998, 39, 595]에 따라, 20℃ 내지 반응 매질의 비점 온도의 테트로히드로푸란 또는 디옥산과 같은 용매에서 불화테트라부틸암모늄으로 수행될 수 있다.
중간체 Ⅲ는 피라졸의 3번 위치에 NH2 라디칼이 존재할 경우, 하기 반응식 6에 따라 수득할 수 있다.
Figure 112006036327652-PCT00011
화학식 Ⅲ의 화합물은 산성 매질에서, 예를 들면, 20℃ 내지 반응 매질의 비 점 온도의 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올과 같은 알콜에서, 바람직하게는 반응 매질의 비점 온도의 에탄올에서 아세트산의 존재하에 화학식 Ⅲ의 2-(헤테로)아릴-3-옥소프로피오니트릴과 일반적으로 일수화물 형태인 히드라진을 축합함으로써 수득할 수 있다.
화학식 XⅢ의 화합물은 문헌에 기술된 방법을 사용 또는 개작하여 수득할 수 있다.
피라졸의 3번 위치에 H, OGP 또는 ORc (Rc는 C(O)R8, C(S)R8 및 SO2R8과는 다름)가 존재하는 중간체 VⅡ는 하기 화학식 XIV의 유도체로부터 수득한다.
Figure 112006036327652-PCT00012
Y가 Br, I 또는 Cl (바람직하게는 Br 또는 I)인 중간체 VⅡ은 시판중이거나 또는 화학식 XIV의 중간체로부터 수득할 수 있다. 반응은 -10℃ 내지 반응 매질의 비점 온도에서 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 용매에서 브롬 또는 요오드 염화물과 같은 할로겐화제로, 바람직하게는 20℃ 부근 온도의 디클로로메탄에서 브롬으로 수행된다.
피라졸의 3번 위치에 수소가 존재하는 중간체 XIV는 시판중이거나 또는 문헌에 기술된 방법을 사용 또는 개작하여 수득한다.
피라졸의 3번 위치에 OGP 라디칼 또는 ORc 라디칼 (Rc는 C(O)R8, C(S)R8 및 SO2R8과는 다름)이 존재하는 중간체 XIV는 하기 프로토콜에 따라 화학식 XV의 화합물로부터 두 단계로 수득할 수 있다.
Figure 112006036327652-PCT00013
a) 아세틸, 알킬옥시카르보닐 또는 토실과 같은 보호기, 바람직하게는 아세틸기로의 1H-피라졸-3-올의 1번 위치 질소의 보호화. 반응은 20℃ 내지 반응 매질의 비점 온도, 바람직하게는 100℃ 부근 온도의 피리딘과 같은 용매의 존재하에 또는 용매 없이 아세틸화제, 알킬옥시카르보닐화제 또는 토실화제, 바람직하게는 무수 아세트산으로 수행된다.
b) 피라졸의 히드록실기의 보호화 또는 피라졸의 히드록실로의 -Rc 잔기의 도입에 이은 피라졸의 1번 위치 질소의 탈보호화. 피라졸의 히드록실기의 보호화 및 피라졸의 히드록실로의 -Rc 잔기 도입은 X가 Cl, Br, I, OTs, OMs 또는 OTf와 같은 관능기인 화학식 GP-X 또는 Rc-X의 화합물로 피라졸의 히드록실기를 알킬화함으로써 수행될 수 있다. Rc가 메틸 또는 에틸기일 경우, 디메틸설페이트 또는 디에틸설페이트는 또한 알킬화제로서 사용될 수 있고, 바람직하게는 선택될 것이다. 반응은 염기성 매질에서, 예를 들면, 20℃ 내지 반응 매질의 비점 온도의 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매에서, 바람직하게는 반응 매질의 비점 온도의 메틸에틸케톤에서 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 수행된다. Rc가 CHF2기일 경우, 알킬화는 염기성 매질에서, 예를 들면, 20℃ 내지 반응 매질의 비점 온도, 바람직하게는 65℃ 부근 온도의 디메틸포름아미드와 같은 용매에서 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 메틸클로로디플루오로아세테이트로 수행될 수 있다. 피라졸의 질소의 탈보호화는 문헌 [T.W.　Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 제3판 (1999)]에 기술된 방법에 따라 수행된다. 예를 들면, 보호기가 아세틸일 경우, 탈보호화는 20℃ 내지 반응 매질의 비점 온도에서, 임의로는 테트로히드로푸란 또는 디옥산과 같은 용매가 첨가되어 있는 에탄올 또는 메탄올과 같은 알콜에서 수산화나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에, 바람직하게는 20℃ 부근 온도의 테트로히드로푸란과 에탄올의 혼합물에서 수산화나트륨의 존재하에 수행될 수 있다.
화학식 XV의 화합물은 문헌에 기술된 방법을 사용 또는 개작하여 수득한다.
또한, 화학식 Id의 화합물은 하기 프로토콜에 따라 Y가 Br, I 또는 Cl (바람직하게는 Br 또는 I)인 화학식 XVI의 화합물로부터 일곱 또는 여덟 단계로 수득할 수 있다.
Figure 112006036327652-PCT00014
a) 예를 들면, 2-트리메틸실라닐에톡시메틸기로의 화학식 XVI의 4-할로-3-니트로피라졸의 보호화. 이러한 반응은 문헌 [T.W.　Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 제3판 (1999)]에 기술되고 당업자에게 공지된 방법에 따라 수행된다. 예를 들면, 반응은 염기성 매질에서, 예를 들면, -10℃ 내지 반응 매질의 비점 온도의 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매에서 수소화나트륨의 존재하에 염화 2-트리메틸실라닐에톡시메틸로 수행된다.
b) 스즈끼 커플링 또는 연속적인 두 스틸 반응에 의한 R4기의 도입. 스즈끼 커플링에 의한 R4기의 도입은 불활성 대기하에서, 20℃ 내지 반응 매질의 비점 온도에서, 임의로는 물이 존재하는, 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 크실렌 또는 에탄올과 같은 용매에서, K3PO4, Na2CO3 또는 Ba(OH)2와 같은 무기 염기 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (PdCl2(PPh3)2), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Pd(PPh3)4) 또는 (디페닐포스피노)페로세닐 팔라듐 (PdCl2dppf)과 같은 팔라듐염 (촉매)의 존재하에, Rx가 알킬 또는 시클로알킬 라디칼인 화학식 VⅢ의 붕소산, 알킬 또는 시클로알킬 붕소산염, 또는 (헤테로)아릴디알킬 붕소와 이전 단계에서 수득한 보호된 4-할로-3-니트로피라졸을 사용하여 수행된다. 별법으로, R4기의 도입은 연속적인 두 스틸 반응으로 수행될 수 있다. 제1 스틸 반응은 문헌 [A.I.　Scott et al., Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3247]에 따라, 20℃ 내지 반응 매질의 비점 온도의 테트라히드로푸란과 같은 용매에서 요오드화제1구리, 팔라듐디아세테이트 (Pd(OAc)2)와 같은 팔라듐염 (촉매) 및 트리페닐포스핀의 존재하에 비스(트리부틸주석)과 이전 단계에서 수득한 보호된 4-할로-3-니트로피라졸을 사용하여 불활성 대기하에서 수행된다. 제2 스틸 반응은 문헌 [U.　Hacksell et al., Bioorg. ＆ Med. Chem. Lett., 1994, 2837]에 따라, 20℃ 내지 반응 매질의 비점 온도의 디옥산과 같은 용매에서 트리스(디벤질리덴)디팔라듐 (Pd2dba3)과 같은 팔라듐염 (촉매)과 트리스트리푸릴포스핀 함께, Z가 Br, I 또는 Cl 라디칼 (바람직하게는 Br 또는 I)인 화학식 R4-Z의 할로겐화 방향족 유도체 및 상기 유기주석을 사용하여 수행된다.
e) 문헌 [J.　March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, 제4판 (1992)] 또는 문헌 [R.C.　Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)]에 기술된 프로토콜에 따른 니트로 관능기의 환원. 예를 들면, 이러한 반응은 20℃ 내지 반응 매질의 비점 온도의 에탄올과 같은 알콜 및 물의 혼합물에서 염화암모늄의 존재하에 철을 사용하여 수행될 수 있다.
f) 보호기 GPv로의 이전 단계에서 수득한 아미노 잔기의 이중 보호화. GPv기는 문헌 [T.W.　Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 제3판 (1999)]에 정의된 아민 보호기이고 GPiv기를 탈보호화하기 위한 조건에 내성이 있다. 예를 들면, GPv기는 알릴, 벤질 또는 파라-메톡시벤질일 수 있다. GPv기는 문헌 [T.W.　Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 제3판 (1999)]에 기술되고 당업자에게 공지된 방법에 따라 도입된다. 예를 들면, 보호기 GPv가 알릴일 경우, 반응은 20℃ 내지 반응 매질의 비점 온도의 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매에서 탄산세슘과 같은 염기의 존재하에 브롬화알릴로 수행된다.
g) 문헌 [T.W.　Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 제3판 (1999)]에 기술되고 당업자에게 공지된 방법에 따른, 제1 단계에서 도입된 보호기 GPiv의 절단. 예를 들면, 보호기 GPiv가 2-트리메틸실 라닐에톡시메틸일 경우, 반응은 20℃ 내지 반응 매질의 비점 온도의 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 용매에서 불화테트라부틸암모늄으로 수행될 수 있다.
h) 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 IV R1-A-X의 화합물을 사용한, 이전 단계에서 수득한 화합물의 알킬화. 반응은 불활성 대기, 예를 들면, 아르곤 또는 질소하에서 비양성자성 용매의 염기성 매질에서, 예를 들면, 20℃ 내지 반응 매질의 비점 온도의 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매에서 수소화나트륨의 존재하에, 또는 20℃ 내지 반응 매질의 비점 온도의 디메틸포름아미드와 같은 용매에서 tert-부톡시드칼륨의 존재하에 수행된다. 또한, 반응은 반응 매질의 비점 온도의 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매, 바람직하게는 메틸에틸케톤에서, 탄산칼륨 및 임의로는 요오드화칼륨의 존재하에 수행될 수 있다.
i) 문헌 [T.W.　Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 제3판 (1999)]에 기술되고 당업자에게 공지된 방법에 따른, f) 단계에서 도입된 보호기 GPＶ의 절단. 예를 들면, 보호기 GPＶ가 알릴일 경우, 반응은 20℃ 내지 반응 매질의 비점 온도의 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매에서 N,N-디메틸바르비투르산과 같은 산의 존재하에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Pd(PPh3)4)과 같은 팔라듐염으로 수행될 수 있다.
화학식 XVI의 화합물은 시판중이거나 문헌에 기술된 방법과 유사한 방법으로 수득한다.
Rc가 C(O)R8, C(S)R8 또는 SO2R8 라디칼인 화합물 Ib는 예를 들면, 문헌 [J.　March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, 제4판 (1992)], 문헌 [R.C.　Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)] 또는 문헌 [Bradford P. Mundy and Michael G. Ellerd, Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication (1988)]에 기술되고 당업자에게 공지된 프로토콜에 따라 화합물 Ia로부터 수득할 수 있다.
화합물 Ie는 예를 들면, 문헌 [J.　March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, 제4판 (1992)], 문헌 [R.C.　Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)] 또는 문헌 [Bradford P. Mundy and Michael G. Ellerd, Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication (1988)]에 기술되고 당업자에게 공지된 프로토콜에 따라 화합물 Id로부터 수득할 수 있다.
화합물 If는 예를 들면, 문헌 [J.　March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, 제4판 (1992)]에 기술된 프로토콜에 따르고, 예를 들면, 로슨 시약 (Lawesson's reagent)와 같은 티온산화제와 반응시킴으로써 화합물 Ia로부터 수득할 수 있다.
화합물 Ig는 예를 들면, 문헌 [J.　March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, 제4판 (1992)], 문헌 [R.C.　Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)] 또는 문헌 [Bradford P. Mundy and Michael G. Ellerd, Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication (1988)]에 기술되고 당업자에게 공지된 프로토콜에 따라 화합물 If로부터 수득할 수 있다.
화합물 Ih는 예를 들면, 문헌 [J.　March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, 제4판 (1992)]에 기술된 프로토콜에 따르고, 예를 들면, 과산화수소, 과망간산칼륨 또는 옥손 (oxone)과 같은 시약을 사용하여 Rc가 Ra인 화합물 Ia를 산화시킴으로써 수득할 수 있다.
R4기가 하나 이상의 OH 라디칼로 치환된 화학식 Ⅰ의 화합물은 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.　Greene, Wiley 출판, 제3판 (1999)]에 기술된 바와 같이 분자의 나머지 부분에 영향을 주지 않는 프로토콜에 따라 해당 메톡실화 화합물을 디메틸화함으로써 수득할 수 있다. 이러한 반응은 예를 들면, -5℃ 내지 반응 매질의 비점 온도의 디클로로메탄과 같은 용매에서 삼브롬화붕소로 수행될 수 있다.
R4기가 하나 이상의 NH2 라디칼로 치환된 화학식 Ⅰ의 화합물은 문헌 [J.　March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, 제4판 (1992)] 또는 문헌 [R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)]에 기술된 프로토콜에 따라 해당 니트로 화합물을 환원시킴으로써 수득할 수 있다. 예를 들면, 이러한 반응은 20℃ 내지 반응 매질의 비점 온도 및 수소압 1 bar 내지 20 bar에서, 에탄올, 메탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜에서 숯상 의 팔라듐과 같은 촉매 및 임의로는 염산과 같은 산의 존재하에 수소화함으로써 수행될 수 있다.
R4기가 1종 이상의 NRaRb, NHC(O)Ra, C(O)NRaRb, NHSO2Ra 또는 NHC(S)Ra 라디칼로 치환된 화학식 Ib, Ic 또는 Ⅱ의 화합물은 해당 니트로 화합물을 환원시키고, 이어서 수득한 아미노 유도체를 적절하게 관능화시킴으로써 수득할 수 있다. 니트로 화합물의 환원은 문헌 [J.　March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, 제4판 (1992)] 또는 문헌 [R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)]에 기술된 바와 같이 분자의 나머지 부분에 영향을 주지 않는 프로토콜에 따라 수행된다. 예를 들면, 이러한 반응은 20℃ 내지 반응 매질의 비점 온도의 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜 및 물의 혼합물에서, 바람직하게는 반응 매질의 비점 온도의 에탄올에서, 염화암모늄의 존재하에 철 분말과 같은 환원제로 수행될 수 있다. 생성된 아미노 유도체의 관능화는 예를 들면, 문헌 [J.　March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-Interscience, 제4판 (1992)], 문헌 [R.C.　Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)], 문헌 [Bradford P. Mundy and Michael G. Ellerd, Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication (1988)] 또는 문헌 [Hartwig J.F., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 2047]에 기술되고 당업자에게 공지된, 분자의 나머지 부분에 영향을 주지 않는 방법에 따라 수행된다.
R4기가 1종 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼로 치환된 화학식 Ib, Ic 또는 Ⅱ의 화합물은 스즈끼 커플링에 의해 적합한 붕소산, 알킬 또는 시클로알킬 붕소산염, 또는 (헤테로)아릴디알킬 붕소와 해당 할로겐화 화합물 (바람직하게는 브롬화 또는 요오드화된 화합물)로부터 수득할 수 있다. 이러한 반응은 불활성 대기하에서, 20℃ 내지 반응 매질의 비점 온도에서, 임의로는 물이 존재하는, 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 크실렌 또는 에탄올과 같은 용매에서, K3PO4, Na2CO3 또는 Ba(OH)2와 같은 무기 염기 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (PdCl2(PPh3)2), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Pd(PPh3)4) 또는 (디페닐포스피노)페로세닐 팔라듐 (PdCl2dppf)과 같은 팔라듐염 (촉매)의 존재하에 수행된다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 단리되고 기존의 공지된 방법, 예를 들면, 결정화, 크로마토그래피 또는 추출에 의해 정제될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 임의로는 알콜, 케톤 또는 에테르와 같은 유기 용매 또는 염소화 용매에서 무기산 또는 유기산의 반응에 의해, 무기 또는 유기산을 갖는 추가 염으로 변형될 수 있다.
제약상 허용가능한 염의 예로서, 벤젠설폰산염, 브롬화수소산염, 염산염, 시트르산염, 에탄설폰산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 요오드산염, 말레산염, 이세티온산염, 메탄설폰산염, 질산염, 옥살산염, 팔모산염, 인산염, 살리실산염, 숙신산염, 황산염, 주석산염, 테오필린 아세트산염 및 p-톨루엔설폰산염을 언급할 수 있 다.
본 발명의 화합물은 하기에 기술된 방법에 따라 쥐의 뇌 막 시료 상에서 결합 분석 (binding assay)을 이용하여 α7 서브유닛 (subunit)을 함유하는 니코틴 수용체에 결합하는 능력에 대하여 시험하였다.
막 시료:
스프레이그-돌리 (Sprague-Dawley)계 암컷쥐의 뇌 해마의 냉동 샘플을 사용할 때까지 -20℃로 보존하였다. 쥐 10마리의 해마를 함께 모아, KCl (11 mM), KH2PO4 (6　mM), NaCl (137 mM), Na2HPO4 (8 mM), HEPES (20 mM), 이오도아세트아미드 (5 mM), EDTA (1.5 mM) 및 PMSF (0.1 mM)의 조성을 갖고 얼음에서 냉각된 완충액 10 부피에서 폴리트론 (Polytron) 분쇄기를 사용하여 균질화하였다. pH는 NaOH를 사용하여 7.4로 조정하였다. 수득한 혼합물을 4℃에서 20분 동안 24000 g으로 원심분리하고, 펠렛 (pellet)을 얼음 냉수 20 부피에 재현탁하였다. 4℃에서 60분 동안 배양한 후, 4℃에서 20분 동안 24000 g으로 원심분리하여 펠렛을 더 수득하였다. 나중의 펠렛을 상기 조성을 갖는 완충액에 재현탁하고 -20℃에서 냉동하였다. 분석 당일날, 막을 해동하여 20분 동안 24000 g으로 원심분리하고, 이어서 보빈 세럼 알부민 0.05％를 함유하는 pH 7.4의 둘베코 (Dulbecco) 인산염 완충액에서 최종 농도 2 - 5 mg 단백질/ml로 재현탁하였다.
α7 서브유닛을 함유하는 수용체에 대한 친화력 측정:
α7 서브유닛을 함유하는 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 결합은 96 웰 플레이트 형식 (96-well-plate format)으로 개작한 기존의 방법에 따라, α7 수용체를 인식하는 방사성 표지 추적자인 [3H]-메틸리카코니틴 ([3H]-MLA)대하여 경쟁시킴으로써 측정하였다 (문헌 [Davies et al., Neuropharmacology 1999, 38, 679-690] 참조). 쥐의 해마 막에 대한 [3H]-MLA의 결합을 대신하는 본 발명의 화합물의 능력을 주변 온도에서 2시간 동안 배양한 후 두 번 결정하였다. 각 웰 (well)은 최종 부피 150 ㎕에 대하여, 막 단백질의 샘플 약 150 ㎍, [3H]-MLA 5 nM, 및 보빈 세럼 알부민 0.05％를 함유하는 pH 7.4의 둘베코 인산염 완충액에 소정의 농도로 희석된 본 발명의 화합물 중 하나를 함유하였다. 비특이적 결합은 방사선표지가 되지 않은 MLA 10 μM을 함유하는 특정한 웰에서 결정하였다. 비특이적 결합을 감소시키기 위해, 둘베코 인산염 완충액 중 0.33％ 폴리에틸렌이민 용액에 미리 적신 유리 섬유 여과기 (와트만 (Whatman) GF/B)를 통해 각 웰의 내용물을 여과함으로써 배양을 중단하였다. 이어서, 여과기를 둘베코 인산염 완충액으로 3번 세척하고, 이어서 약 2시간 동안 50℃에서 건조시켰다. 여과기에 보유된 방사능을 신틸런트 (scintillant) (퍼킨 엘머 (Perkin Elmer)의 멜티렉스 A (MeltiLex A))를 적용함에 이어 발광량 측정기 (퍼킨 엘머의 트리룩스 1450 마이크로베타 (Trilux 1450 microbeta))로 계산하여 측정하였다.
데이타 분석:
시험한 각 화합물에 대해, 여과기 상의 잔류 방사능을 분당 카운트 수로 표현하였다. 두 번의 결정치를 평균하고, 방사능 추적자의 특이적 결합을 반으로 억 제하는 화합물의 농도 (IC50)를 특정한 소프트웨어 (그래프패드 프리즘 (GraphPad Prism))를 사용하여 곡선회귀에 의해 계산하였다. 본 발명의 화합물에 대해 겉보기 친화력 상수 Ki를 쳉 및 프루소프 (Cheng and Prusoff) 방정식을 사용하여 계산하였다 (문헌 [Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108] 참조).
상기 분석에서 연구된 본 발명의 화합물은 10 μM 미만의 Ki 값을 나타내었다.
하기 실시예에서 본 발명을 비제한적인 방식으로 설명한다.
실시예 1
1-[2-(3-메톡시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]피페리딘 이염화수소
(액체 석유 젤리 중 75 질량％인) 수소화나트륨 0.303 g을 무수 디메틸포름아미드 20　㎤ 중 3-메톡시-4-페닐피라졸 0.25 g의 용액에 주변 온도 및 아르곤 대기하에서 서서히 첨가하였다. 50℃ 부근 온도에서 45분 동안 교반한 후, 1-(2-클로로에틸)피페리딘 0.793 g을 조금씩 첨가하고, 이어서 혼합물을 50℃ 부근 온도에서 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각하고, 이어서 물 10 ㎤를 첨가하고, 혼합물을 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 증류 잔류물을 물 25　㎤로 취하고 아세트산에틸 250 ㎤로 추출하였다. 유기상을 물 25　㎤로 세 번 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하여, 유성 잔류물을 산출하고, 실리카 겔 (입도 15 - 35 ㎛)상의 크로마토그래피로 정제하고, 아세트산에틸 및 시클로헥산의 혼합물 (부피비 67/33)로 용출시켰다. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 무색 오일 0.3 g을 수득하고, 아세톤 15 ㎤에 용해시키고, 약 3M의 염화수소 에테르 용액 30 ㎤를 첨가하였다. 형성된 백색 침전물을 여과하고, 이어서 온도 60℃에서 진공 (70 Pa)하에 건조시켰다. 그 결과, 1-[2-(3-메톡시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]피페리딘 이염화수소 0.325 g을 208℃에서 (분해와 함께) 녹는 백색 고체의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.40 (mt: 1H), 1.60 내지 1.90 (mt: 5H), 2.94 (mt: 2H), 3.40 내지 3.60 (mt: 4H), 3.95 (s: 3H), 4.47 (t, J = 6.5 Hz: 2H), 7.29 (넓은 t, J　= 7.5 Hz: 1H), 7.36 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 2H), 7.62 (넓은 d, J = 7.5 Hz: 2H), 8.14 (s: 1H), 10.03 (미분리 피크: 1H).
IR 스펙트럼 (KBr): 3031, 2945, 2632, 2540, 1606, 1579, 1518, 1456, 1411, 1047, 1030, 764 및 697 ㎝-1.
3-메톡시-4-페닐피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
2-부탄온 70 ㎤ 중 1-(3-히드록시-4-페닐피라졸-1-일)에탄온 2 g, 탄산칼륨 1.37 g 및 디메틸설페이트 1.13　㎤ (1.5 g)의 현탁액을 4시간 동안 온도 70℃에서 교반하였다. 1.66N의 수산화나트륨 용액 24 ㎤를 혼합물에 첨가하고, 주변 온도에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 2-부탄온을 제거하기 위해 감압 (3 kPa)하에서 부분적으로 농축하였다. 잔류물을 물 10　㎤로 취하고 아세트산에틸 250 ㎤로 추출하 였다. 유기상을 물 25　㎤로 세 번 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하여, 밝은 갈색 고체 잔류물을 산출하고, 실리카 겔 (입도 15 - 35 ㎛)상의 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (부피비 98.5/1.5)로 용출시켰다. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 3-메톡시-4-페닐피라졸 0.3 g을 150℃에서 녹는 담황색 분말의 형태로 수득하였다.
1-(3-히드록시-4-페닐피라졸-1-일)에탄온을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
무수 아세트산 3.4 ㎤를 100℃로 예열한 피리딘 64 ㎤ 중 4-페닐-1H-피라졸-3-올 6.4 g의 용액에 10분에 걸쳐 첨가하였다. 100℃에서 추가 30분 후, 혼합물을 냉각하고 얼음물 혼합물 600 ㎤에 부었다. 나타난 침전물을 여과하고 얼음물 100　㎤로 네 번 세척한 후, 헵탄 100　㎤로 네 번 세척하였으며, 이어서 온도 60℃에서 진공 (70 Pa)하에 건조시켰다. 그 결과, 1-(3-히드록시-4-페닐피라졸-1-일)에탄온 5.09 g을 215℃에서 녹는 베이지색 분말의 형태로 수득하였다.
4-페닐-1H-피라졸-3-올을 문헌 [D.L.　Selwood et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 78-93]에 기술된 방법에 따라 수득할 수 있었다.
실시예 2
1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸-1-올 이염화수소
에탄올 20　㎤ 중 3-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 0.67 g 및 숯상의 팔라듐 (10％) 0.08　g의 현탁액을 20시간 동안 온도 20℃에서 수소압 500 kPa하에 오토클레이브에서 교반하였다. 이어서, 반응 매질을 셀라이트 (Celite, 등록상표)로 여과하고, 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하여, 페이스트 잔류물을 산출하고, 아세톤 50 ㎤를 위에 채우고 밤새 분쇄하였다. 나타난 고체를 여과하고 온도 60℃에서 진공 (70 Pa)하에 건조시킨 후, 1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸-1-올 이염화수소 0.265 g을 약 240℃에서 (분해와 함께) 녹는 흡습성의 베이지색 결정의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.65 내지 1.95 (mt: 4H), 1.95 내지 2.15 (mt: 1H), 2.40 내지 2.60 (mt: 1H), 2.96 (넓은 dd, J = 12.5 및 7.5 Hz: 1H), 3.10 내지 3.40 (mt: 5H), 4.03 (dd, J = 13.5 및 7.5 Hz: 1H), 4.10　 (dd, J = 13.5 및 7.5 Hz: 1H), 7.15 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 1H), 7.34 (넓은 t, J = 7.5　Hz: 2H), 7.66 (넓은 d, J = 7.5 Hz: 2H), 8.00 (s: 1H), 10.51 (미분리 피크: 1H).
IR 스펙트럼 (KBr): 3417, 2940, 2546, 1601, 1474, 1388, 1189, 768, 702 및 611 ㎝-1.
실시예 3
3-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 이염화수소
무수 디메틸포름아미드 30　㎤ 중 3-벤질옥시-4-페닐피라졸 5 g의 용액을 무수 디메틸포름아미드 20　㎤ 중 (액체 석유 젤리 중 75 질량％인) 수소화나트륨 3.84 g의 현탁액에 주변 온도 및 아르곤 대기하에서 서서히 첨가하였다. 50℃ 부근 온도에서 45분 동안 교반한 후, 3-클로로메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 염화수소 11.78 g을 조금씩 첨가하고, 이어서 혼합물을 50℃ 부근 온도에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각한 후 물 25 ㎤를 천천히 첨가하고, 이어서 혼합물을 물 300　㎤로 취하고 아세트산에틸 300 ㎤로 두 번 추출하였다. 모인 유기상을 물 100　㎤로 세 번 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 수득한 유성 잔류물을 알루미나상의 크로마토그래피로 정제하고, 아세트산에틸 및 메탄올의 혼합물 (부피비 90/10)로 용출시켰다. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 갈색 오일 2.81 g을 수득하고, 에탄올 200 ㎤에 용해시키고, 약 6M의 염산수용액 6.25 ㎤를 첨가하였다. 용액을 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 에탄올 200 ㎤로 취하고 두 번 재건조시켰다. 그 결과, 3-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 이염화수소 3.01 g을 베이지색 발포체 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.65 내지 1.90 (mt: 4H), 2.06 (mt: 1H), 2.50 내지 2.65 (mt: 1H), 2.94 (dd, J = 10 및 5 Hz: 1H), 3.10 내지 3.40 (mt: 5H), 4.11 (dd, J = 10.5 및 6　Hz: 1H), 4.16 (dd J = 10.5 및 6　Hz: 1H), 5.33 (s: 2H), 7.07 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 1H), 7.36 (넓은 t, J　=　7.5　Hz: 3H), 7.43 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 2H), 7.50 (넓은 d, J = 7.5　Hz: 2H), 7.65 (넓은 d, J = 7.5 Hz: 2H), 8.14 (s: 1H), 10.51 (미분리 피크: 1H).
IR 스펙트럼 (KBr): 3031, 2936, 2803, 2564, 1606, 1578, 1569, 1510, 1454, 1435, 1360, 1046, 1024, 764, 697, 615 및 511 ㎝-1.
3-벤질옥시-4-페닐피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
2-부탄온 250 ㎤ 중 1-(3-히드록시-4-페닐피라졸-1-일)에탄온 5.7 g, 탄산칼륨 3.9 g 및 브롬화벤질 3.7 ㎤ (5.3 g)의 현탁액을 2시간 15분 동안 반응 매질의 비점 온도에서 교반하였다. 불용성 무기 물질을 여과로 제거하고 여과물을 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 50 ㎤에 용해시키고, 메탄올 50 ㎤ 및 10N의 수산화나트륨 용액 1 ㎤를 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 15분 동안 교반하고, 이어서 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 물 5 ㎤로 취하고 아세트산에틸 250　㎤로 추출하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하여, 백색 고체 잔류물을 산출하고, 이소프로필 에테르 및 석유 에테르의 혼합물에서 분쇄하였다. 여과 및 공기 건조 후, 3-벤질옥시-4-페닐피라졸 4.43 g을 163℃에서 녹는 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 4
3-(3-메톡시-4-페닐피라졸-1-일메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 염화수소 일수화물
(액체 석유 젤리 중 75 질량％인) 수소화나트륨 0.99 g을 무수 디메틸포름아미드 15 ㎤ 중 3-메톡시-4-페닐피라졸 0.9 g의 용액에 주변 온도 및 아르곤 대기하 에서 서서히 첨가하였다. 50℃ 부근 온도에서 45분 동안 교반한 후, 3-클로로메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 염화수소 3.04 g을 조금씩 첨가하고, 이어서 혼합물을 50℃ 부근 온도에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각하고, 이어서 물 10 ㎤를 천천히 첨가하고, 혼합물을 감압 (3 kPa)하에서 농축하였다. 이어서, 잔류물을 물 25　㎤로 취하고 아세트산에틸 100 ㎤로 세 번 추출하였다. 모인 유기상을 물 25　㎤로 세 번 세척하고, 이어서 건조시키고, 여과하고, 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 수득한 유성 잔류물을 알루미나상의 크로마토그래피로 정제하고, 아세트산에틸 및 메탄올의 혼합물 (부피비 90/10)로 용출시켰다. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 갈색 오일 0.3 g을 수득하고, 아세톤 40 ㎤에 용해시키고, 약 3M의 염화수소 에테르 35 ㎤를 첨가하였다. 용액을 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하고, 페이스트 잔류물을 에틸에테르 50 ㎤로 두 번 세척한 후, 에틸에테르 50 ㎤ 중에서 밤새 분쇄하였다. 수득한 고체를 여과하고 온도 60℃, 진공 (70 Pa)하에 건조시킨 후, 3-(3-메톡시-4-페닐피라졸-1-일메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 염화수소 일수화물 0.25 g을 약 125℃에서 (분해와 함께) 녹는 백색 분말의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.60 내지 1.90 (mt: 4H), 2.05 (미분리 피크: 1H), 2.45 내지 2.60 (mt: 1H), 2.94 (넓은 dd, J = 13 및 7 Hz: 1H), 3.05 내지 3.40 (mt: 5H), 3.93 (s: 3H), 4.12 (mt: 2H), 7.17 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 1H), 7.35 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 2H), 7.62 (넓은 d, J = 7.5 Hz: 2H), 8.10 (s: 1H), 9.40 내지 9.90 (매우 넓은 미분리 피크: 1H).
IR 스펙트럼 (KBr): 2942, 2562, 1609, 1579, 1517, 1458, 1406, 1048, 1030, 759, 698, 601 및 508 ㎝-1.
실시예 5
1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-올 이염화수소
에탄올 20 ㎤ 중 3-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 0.163 g, 6M의 염산 0.38 ㎤ 및 숯상의 팔라듐 (10％) 0.024 g의 현탁액을 8시간 동안 온도 20℃에서 수소압 1000 kPa하에 오토클레이브에서 교반하였다. 이어서, 반응 매질을 셀라이트 (등록상표)로 여과하고 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하여, 흡습성의 유성 잔류물을 산출하고, 물 10 ㎤에 용해시키고, 냉동 건조시켰다. 그 결과, 1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-1-올 이염화수소 0.083 g을 비결정질의 갈색 고체의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.65 내지 2.05 (mt: 4H), 2.41 (mt: 1H), 3.26 (mt: 3H), 3.40 (mt: 1H), 3.77 (mt: 2H), 4.68 (mt: 1H), 7.15 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 1H), 7.34 (넓은 t, J　=　7.5　Hz: 2H), 7.69 (넓은 d, J = 7.5 Hz: 2H), 8.22 (s: 1H), 10.15 내지 10.75 (넓은 미분리 피크: 1H), 11.07 (미분리 피크: 1H).
IR 스펙트럼 (KBr): 3417, 2956, 2806, 2666, 1607, 1580, 1522, 1450, 1168, 995, 762, 697, 671 및 513 ㎝-1.
3-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
(액체 석유 젤리 중 75 질량％인) 수소화나트륨 0.96 g을 무수 디메틸포름아미드 30 ㎤ 중 3-벤질옥시-4-페닐피라졸 0.5 g의 용액에 주변 온도 및 아르곤 대기하에서 서서히 첨가하였다. 50℃ 부근 온도에서 45분 동안 교반한 후, 무수 디메틸포름아미드 5 ㎤ 중 3-[(메탄설포닐)옥시]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 0.725 g의 용액을 적가하고, 이어서 혼합물을 110℃ 부근 온도에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각하고, 이어서 물 25 ㎤를 천천히 첨가하고, 혼합물을 감압 (3 kPa)하에서 농축하였다. 잔류물을 물 10　㎤로 취하고 아세트산에틸 50 ㎤로 추출하였다. 유기상을 물 10　㎤로 세 번 세척하고, 이어서 건조시키고, 여과하고, 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 수득한 유성 잔류물을 10 μ C8 크로마실 (Kromasil)상의 예비 HPLC로 정제하고, 아세토니트릴 및 물의 혼합물 (부피비 50/50)에 이어 아세토니트릴 및 암모니아 메탄올 (7M)의 혼합물 (부피비 98/2)로 용출시켰다. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 3-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 0.163 g을 황색 오일의 형태로 수득하고, 하기 단계에서 그대로 사용하였다.
3-[(메탄설포닐)옥시]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄을 문헌 [S.M.　Jenkins et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 2392-2406]에 기술된 방법에 따라 수득할 수 있었 다.
실시예 6
1-(2-퍼히드로아제핀-1-일에틸)-4-페닐-1H-피라졸-3-올 이염화수소
에탄올 20 ㎤ 중 1-[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]퍼히드로아제핀 0.65 g, 6M의 염산 1.44 ㎤ 및 숯상의 팔라듐 (10％) 0.092 g의 현탁액을 8시간 동안 온도 20℃에서 수소압 1000 kPa하에 오토클레이브에서 교반하였다. 이어서, 반응 매질을 셀라이트 (등록상표)로 여과하고 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 아세톤 40 ㎤ 중에서 분쇄하고, 여과로 단리시켰다. 그 결과, 1-(2-퍼히드로아제핀-1-일에틸)-4-페닐-1H-피라졸-3-올 이염화수소 0.541 g을 228℃에서 (분해와 함께) 녹는 베이지색 분말의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.64 (mt: 4H), 1.84 (mt: 4H), 3.17 (mt: 2H), 3.25 내지 3.55 (mt: 4H), 4.41 (t, J = 6.5 Hz: 2H), 7.15 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 1H), 7.34 (넓은 t, J　=　7.5 Hz: 2H), 7.65 (넓은 d, J = 7.5 Hz: 2H), 8.05 (s: 1H), 10.35 (미분리 피크: 1H), 10.49 (미분리 피크: 1H).
IR 스펙트럼 (KBr): 3431, 2934, 2638, 2422, 1608, 1582, 1572, 1528, 1452, 1210, 1179, 1013, 760, 692, 673 및 511 ㎝-1.
1-[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]퍼히드로아제핀을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
아세토니트릴 25　㎤ 중 1-[(톨루엔-4-설포닐)옥시]-2-(3-벤질옥시-4-페닐피 라졸-1-일)에틸 1 g, 퍼히드로아제핀 0.29 ㎤ 및 탄산칼륨 0.88 g의 현탁액을 80℃ 부근 온도에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 퍼히드로아제핀 0.15 ㎤를 첨가하고, 2시간 동안 가열을 계속하였다. 혼합물을 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 물 50 ㎤로 취하고 아세트산에틸 200 ㎤로 추출하였다. 유기상을 물 25　㎤로 세 번 세척하고, 이어서 건조시키고, 여과하고, 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 수득한 유성 잔류물을 실리카 겔 (입도 15 - 35 ㎛)상의 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (부피비 96/4)로 용출시켰다. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 1-[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]퍼히드로아제핀 0.72 g을 무색 점성 오일의 형태로 수득하고, 하기 단계에서 그대로 사용하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z 375 (M+·), m/z 112 (기준 피크).
1-[(톨루엔-4-설포닐)옥시]-2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
트리에틸아민 59 ㎤를 디클로로메탄 400 ㎤ 중 2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에탄올 염화수소 13.7 g의 현탁액에 주변 온도에서 적가하였다. 반응 매질을 약 5℃로 냉각하고, 디클로로메탄 200 ㎤ 중 염화톨루엔-4-설포닐 22.5　g의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 주변 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 물 100　㎤로 취하고 아세트산에틸 (500　+　250) ㎤로 추출하였다. 모인 유기상을 물 100　㎤로 세 번 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조 하였다. 수득한 유성 잔류물을 실리카 겔 (입도 15 - 35 ㎛)상의 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄에 이어 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (부피비 95/5)로 용출시켰다. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 1-[(톨루엔-4-설포닐)옥시]-2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸 19 g을 무색 점성 오일의 형태로 수득하고, 하기 단계에서 그대로 사용하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z 448 (M+·), m/z 91 (기준 피크).
2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에탄올을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
37％의 염산 750 ㎤를 에탄올 750 ㎤ 중 3-벤질옥시-4-페닐-1-[2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에틸]-1H-피라졸 17 g의 용액에 주변 온도에서 첨가하였다. 주변 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 3회, 잔류물을 에탄올 1　dm3로 취하고 농축하여 건조하여, 2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에탄올 13.8 g을 115℃에서 녹는 고체의 형태로 산출하고, 하기 단계에서 그대로 사용하였다.
3-벤질옥시-4-페닐-1-[2-(테트라히드로피란-2-일-옥시)에틸]-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
(액체 석유 젤리 중 75 질량％인) 수소화나트륨 3.07 g을 무수 디메틸포름아미드 110 ㎤ 중 3-벤질옥시-4-페닐피라졸 16 g의 용액에 주변 온도 및 아르곤 대기하에서 서서히 첨가하였다. 50℃ 부근 온도에서 45분 동안 교반한 후, 무수 디메 틸포름아미드 40 ㎤ 중 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로피란 11.06 ㎤ (15.31 g)의 용액을 적가하고, 이어서 혼합물을 50℃ 부근 온도에서 45분 동안 가열하였다. 이어서, 물 25 ㎤를 혼합물에 천천히 첨가하고, 이 후 물 90　㎤로 취하고, 아세트산에틸 300 ㎤로 세 번 추출하였다. 모인 유기상을 물 100　㎤로 세 번 세척하고, 이어서 건조시키고, 여과하고, 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 수득한 유성 잔류물을 실리카 겔 (입도 20 - 45 ㎛)상의 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄 및 아세트산에틸의 혼합물 (부피비 90/10)로 용출시켰다. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 3-벤질옥시-4-페닐-1-[2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에틸]-1H-피라졸 17.35 g을 무색 페이스트 고체의 형태로 수득하고, 하기 단계에서 그대로 사용하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.25 내지 1.75 (mt: 6H), 3.25 내지 3.45 (mt: 1H), 3.60 (ddd, J = 11.5-8.5 및 3 Hz: 1H), 3.72 (mt: 1H), 3.94 (ddd, J = 10.5-6 및 4.5 Hz: 1H), 4.16 (mt: 2H), 4.55 (mt: 1H), 5.32 (s: 2H), 7.14 (tt, J = 7.5 및 1.5 Hz: 1H), 7.25 내지 7.45 (mt: 3H), 7.33 (넓은 t, J = 7.5　Hz: 2H), 7.50 (넓은 d, J = 7.5 Hz: 2H), 7.63 (넓은 d, J = 7.5 Hz: 2H), 8.05 (s: 1H).
실시예 7
1-[2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올 이염화수소
에탄올 20 ㎤ 중 1-[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]-2-메틸피페리딘 0.58 g, 6M의 염산 1.29 ㎤ 및 숯상의 팔라듐 (10％) 0.082 g의 현탁액을 8시간 동안 온도 20℃에서 수소압 1000 kPa하에 오토클레이브에서 교반하였다. 이어서, 반응 매질을 셀라이트 (등록상표)로 여과하고 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 아세톤 40 ㎤ 중에서 분쇄하고, 여과로 단리시켰다. 그 결과, 1-[2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올 이염화수소 0.54 g을 118℃에서 (분해와 함께) 녹는 베이지색 분말의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CD3COOD d4를 몇 방울 첨가한 (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.29 (d, J = 6.5 Hz: 3H), 1.35 내지 1.95 (mt: 6H), 3.04 (ddd, J　=　12-9 및 3.5 Hz: 1H), 3.30 내지 3.50 (mt: 3H), 3.50 내지 3.65 (mt: 1H), 4.37 (t, J = 6.5 Hz: 2H), 7.14 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 1H), 7.33 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 2H), 7.64 (넓은 d, J　=　7.5　Hz: 2H), 8.02 (s: 1H).
IR 스펙트럼 (KBr): 3051, 2949, 2653, 2565, 1606, 1581, 1522, 1441, 1228, 1171, 995, 768, 700, 671 및 587 ㎝-1.
1-[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]-2-메틸피페리딘을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
아세토니트릴 25 ㎤ 중 1-[(톨루엔-4-설포닐)옥시]-2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸 1 g, 2-메틸피페리딘 0.46 ㎤ 및 탄산칼륨 0.88 g의 현탁액을 80℃ 부근 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 물 50　㎤로 취하고 아세트산에틸 200 ㎤로 추출하였다. 유기상 을 물 25　㎤로 세 번 세척하고, 이어서 건조시키고, 여과하고, 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 수득한 유성 잔류물을 실리카 겔 (입도 15 - 35 ㎛)상의 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (부피비 97/3)로 용출시켰다. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 1-[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]-2-메틸피페리딘 0.65 g을 무색 점성 오일의 형태로 수득하고, 하기 단계에서 그대로 사용하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z 375 (M+·), m/z 112 (기준 피크).
실시예 8
1-[2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올 이염화수소
에탄올 20 ㎤ 중 1-[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]-4-플루오로피페리딘 0.5 g, 6M의 염산 1.1 ㎤ 및 숯상의 팔라듐 (10％) 0.071 g의 현탁액을 8시간 동안 온도 20℃에서 수소압 1000 kPa하에 오토클레이브에서 교반하였다. 이어서, 반응 매질을 셀라이트 (등록상표)로 여과하고 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 아세톤 40 ㎤ 중에서 분쇄하고, 여과로 단리시켰다. 그 결과, 1-[2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올 이염화수소 0.54 g을 228℃에서 (분해와 함께) 녹는 베이지색 분말의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CD3COOD d4를 몇 방울 첨가한 (CD3)2SO d6, δ ppm): 2.00 내지 2.25 (mt: 4H), 3.29 (미분리 피크: 4H), 3.52 (t, J = 6　Hz: 2H), 4.40 (t, J = 6 Hz: 2H), 4.94 (넓은 d, J = 48 Hz: 1H), 7.14 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 1H), 7.33 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 2H), 7.65 (넓은 d, J　=　7.5　Hz: 2H), 7.99 (s: 1H).
IR 스펙트럼 (KBr): 3054, 2963, 2633, 2531, 1608, 1582, 1528, 1452, 1177, 1031, 1015, 764, 698 및 509 ㎝-1.
1-[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]-4-플루오로피페리딘을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
아세토니트릴 25 ㎤ 중 1-[(톨루엔-4-설포닐)옥시]-2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸 1 g, 4-플루오로피페리딘 브롬화수소 0.702 g 및 탄산칼륨 1.18 g의 현탁액을 80℃ 부근 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 물 50　㎤로 취하고 아세트산에틸 200 ㎤로 추출하였다. 유기상을 물 25　㎤로 세 번 세척하고, 이어서 건조시키고, 여과하고, 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 수득한 유성 잔류물을 실리카 겔 (입도 15 - 35 ㎛)상의 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (부피비 98.5/1.5)로 용출시켰다. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 1-[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]-4-플루오로피페리딘 0.61 g을 무색 점성 오일의 형태로 수득하고, 하기 단계에서 그대로 사용하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z 379 (M+·), m/z 250 및 m/z 116 (기준 피크).
실시예 9
1-[2-(3-메틸피페리딘-1-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올 이염화수소
에탄올 20 ㎤ 중 1-[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]-3-메틸피페리딘 0.57 g, 6M의 염산 1.27 ㎤ 및 숯상의 팔라듐 (10％) 0.081 g의 현탁액을 8시간 동안 온도 20℃에서 수소압 1000 kPa하에 오토클레이브에서 교반하였다. 이어서, 반응 매질을 셀라이트 (등록상표)로 여과하고 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 아세톤 75 ㎤ 중에서 분쇄하고, 여과로 단리시켰다. 그 결과, 1-[2-(3-메틸피페리딘-1-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올 이염화수소 0.198 g을 220℃에서 (분해와 함께) 녹는 담황색 분말의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CD3COOD d4를 몇 방울 첨가한 (CD3)2SO d6, δ ppm): 0.89 (d, J = 7 Hz: 3H), 1.05 (mt: 1H), 1.60 내지 2.00 (mt: 4H), 2.58 (mt: 1H), 2.83 (매우 넓은 t, J = 12 Hz: 1H), 3.30 내지 3.55 (mt: 4H), 4.39 (t, J = 6.5 Hz: 2H), 7.13 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 1H), 7.32 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 2H), 7.63 (넓은 d, J = 7.5 Hz: 2H), 7.99 (s: 1H).
IR 스펙트럼 (KBr): 3057, 2960, 2651, 2550, 1607, 1581, 1523, 454, 1179, 761, 697, 614 및 513 ㎝-1.
1-[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]-3-메틸피페리딘을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
아세토니트릴 25 ㎤ 중 1-[(톨루엔-4-설포닐)옥시]-2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸 1 g, 3-메틸피페리딘 0.46 ㎤ 및 탄산칼륨 0.88 g의 현탁액을 80℃ 부근 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 물 50　㎤로 취하고 아세트산에틸 200 ㎤로 추출하였다. 유기상 을 물 25　㎤로 세 번 세척하고, 이어서 건조시키고, 여과하고, 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 수득한 유성 잔류물을 실리카 겔 (입도 15 - 35 ㎛)상의 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (부피비 97/3)로 용출시켰다. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 1-[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]-3-메틸피페리딘 0.58 g을 무색 점성 오일의 형태로 수득하고, 하기 단계에서 그대로 사용하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z 375 (M+·), m/z 112 (기준 피크).
실시예 10
1-[2-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올 이염화수소
37％의 염산 5 ㎤ 및 에탄올 5 ㎤의 혼합물 중 1-[2-(3-벤질옥시-4-페닐-피롤-1-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 0.6 g의 용액을 6시간 동안 80℃에서 가열하고, 이어서 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 4회, 잔류물을 에탄올 100 ㎤로 취하고 농축하여 건조하였다. 잔류물을 아세톤 40 ㎤ 중에서 분쇄하고, 여과로 단리시켰다. 그 결과, 1-[2-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올 이염화수소 0.403 g을 192℃에서 녹는 갈색 분말의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 2.29 (매우 넓은 d, J = 18 Hz: 1H), 2.40 내지 2.60 (mt: 1H), 3.07 (mt: 1H), 3.47 (mt: 1H), 3.55 (mt: 2H), 3.62 (매우 넓은 d, J = 16.5 Hz: 1H), 3.84 (넓은 d, J = 16.5 Hz: 1H), 4.47 (t, J = 6.5 Hz: 2H), 5.72 (넓은 d, J = 10.5 Hz: 1H), 5.93 (매우 넓은 d, J = 10.5 Hz: 1H), 7.15 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 1H), 7.34 (넓은 t, J = 7.5　Hz: 2H), 7.66 (넓은 d, J　=　7.5 Hz: 2H), 8.06 (s: 1H), 10.20 내지 10.80 (넓은 미분리 피크: 1H), 10.88 (미분리 피크: 1H).
IR 스펙트럼 (KBr): 3422, 2948, 2688, 2579, 1607, 1526, 1452, 1184, 1023, 768, 699, 667, 670 및 511 ㎝-1.
1-[2-(3-벤질옥시-4-페닐피롤-1-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
아세토니트릴 25 ㎤ 중 1-[(톨루엔-4-설포닐)옥시]-2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸 1 g, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘 0.36 ㎤ 및 탄산칼륨 0.88 g의 현탁액을 80℃ 부근 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 물 50　㎤로 취하고 아세트산에틸 200 ㎤로 추출하였다. 유기상을 물 25　㎤로 세 번 세척하고, 이어서 건조시키고, 여과하고, 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 수득한 유성 잔류물을 실리카 겔 (입도 15 - 35 ㎛)상의 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (부피비 97/3)로 용출시켰다. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 1-[2-(3-벤질옥시-4-페닐피롤-1-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 0.6 g을 무색 점성 오일의 형태로 수득하고, 하기 단계에서 그대로 사용하였다. 질량 스펙트럼 (CI): m/z 360 ([M+H]+) (기준 피크).
실시예 11
1-[2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올 이염화수소
1M의 염산 3 ㎤를 에탄올 40 ㎤ 중 7-[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 0.6 g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 15분 동안 교반하고, 이어서 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 수득한 잔류물 및 숯상의 팔라듐 (10％) 0.078 g을 에탄올 20 ㎤ 중에서 현탁하고, 8시간 동안 온도 20℃에서 수소압 1000 kPa하에 오토클레이브에서 교반하였다. 이어서, 반응 매질을 셀라이트 (등록상표)로 여과하고 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 아세톤 25 ㎤ 중에서 분쇄하고, 여과로 단리시켰다. 그 결과, 1-[2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올 이염화수소 0.466 g을 228℃에서 (분해와 함께) 녹는 백색 분말의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.66 (미분리 피크: 4H), 2.00 (미분리 피크: 4H), 3.43 (mt: 2H), 3.93 (넓은 s: 2H), 4.43 (넓은 t, J = 6.5　Hz: 2H), 7.15 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 1H), 7.35 (넓은 t, J　=　7.5　Hz: 2H), 7.65 (넓은 d, J = 7.5 Hz: 2H), 8.08 (s: 1H), 10.35 내지 10.55 (넓은 미분리 피크: 1H), 10.47 (미분리 피크: 1H).
IR 스펙트럼 (KBr): 2988, 2789, 2661, 2537, 1608, 1533, 1449, 1279, 1179, 875, 761, 698, 674 및 510 ㎝-1.
7-[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
아세토니트릴 25 ㎤ 중 1-[(톨루엔-4-설포닐)옥시]-2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸 1 g, 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 염화수소 0.616 g 및 탄산칼륨 0.88 g의 현탁액을 80℃ 부근 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 물 30　㎤로 취하고 아세트산에틸 250 ㎤로 추출하였다. 유기상을 물 30　㎤로 세 번 세척하고, 이어서 건조시키고, 여과하고, 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 수득한 유성 잔류물을 실리카 겔 (입도 15 - 35 ㎛)상의 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (부피비 98/2)로 용출시켰다. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 7-[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 0.6 g을 무색 점성 오일의 형태로 수득하고, 하기 단계에서 그대로 사용하였다. 질량 스펙트럼 (CI): m/z 374 ([M+H]+) (기준 피크).
실시예 12
1-[2-(2-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올 이염화수소
6M의 염산 2 ㎤를 에탄올 50 ㎤ 중 2-[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄 0.9 g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 15분 동안 교반하고, 이어서 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 수득한 잔류 물 및 숯상의 팔라듐 (10％) 0.124 g을 에탄올 20 ㎤ 중에서 현탁하고, 8시간 동안 온도 20℃에서 수소압 1000 kPa하에 오토클레이브에서 교반하였다. 이어서, 반응 매질을 셀라이트 (등록상표)로 여과하고 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 아세톤 25 ㎤ 중에서 분쇄하고, 여과로 단리시켰다. 그 결과, 1-[2-(2-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올 이염화수소 0.56 g을 171℃에서 (분해와 함께) 녹는 베이지색 분말의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.50 내지 1.75 (mt: 6H), 1.90 (매우 넓은 s: 1H), 2.00 내지 2.15 (mt: 1H), 2.28 (mt: 1H), 2.86 (매우 넓은 dd, J = 12 및 4.5 Hz: 1H), 3.35 내지 3.55 (mt: 1H), 3.38 (매우 넓은 s: 1H), 3.55 (넓은 t, J = 6.5 Hz: 2H), 4.46 (넓은 t, J = 6.5 Hz: 2H), 7.14 (넓은 t, J　= 7.5 Hz: 1H), 7.34 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 2H), 7.65 (넓은 d, J = 7.5 Hz: 2H), 8.04 (s: 1H), 10.84 (미분리 피크: 1H).
IR 스펙트럼 (KBr): 2949, 2870, 2629, 2184, 1608, 1579, 1510, 1455, 1198, 870, 761, 692, 670 및 510 ㎝-1.
2-[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
아세토니트릴 25 ㎤ 중 1-[(톨루엔-4-설포닐)옥시]-2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸 1 g, 2-아자비시클로[2.2.2]옥탄 염화수소 0.563 g 및 탄산칼륨 0.88 g의 현탁액을 80℃ 부근 온도에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 물 30　㎤로 취하고 아세트산에틸 200 ㎤로 추출하였다. 유기상을 물 30　㎤로 두 번 세척하고, 이어서 건조시키고, 여과하고, 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 수득한 유성 잔류물을 실리카 겔 (입도 15 - 35 ㎛)상의 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (부피비 95/5)로 용출시켰다. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 2-[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄 0.92 g을 무색 점성 오일의 형태로 수득하고, 하기 단계에서 그대로 사용하였다. 질량 스펙트럼 (CI): m/z 388 ([M+H]+) (기준 피크).
2-아자비시클로[2.2.2]옥탄 염화수소를 문헌 [M.　Yokota et al., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 1997, 32 (5), 377-384]에 기술된 방법에 따라 수득할 수 있었다.
실시예 13
1-[2-(2-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올 이염화수소
6M의 염산 1.6 ㎤를 에탄올 50 ㎤ 중 2-[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄 0.7 g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 15분 동안 교반하고, 이어서 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 수득한 잔류물 및 숯상의 팔라듐 (10％) 0.10 g을 에탄올 20 ㎤ 중에서 현탁하고, 8시간 동안 온도 20℃에서 수소압 1000 kPa하에 오토클레이브에서 교반하였다. 이어서, 반응 매질을 셀라이트 (등록상표)로 여과하고 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 아세톤 40 ㎤ 중에서 분쇄하고, 여과로 단리시켰다. 그 결과, 1-[2-(2-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올 이염화수소 0.565 g을 173℃에서 (분해와 함께) 녹는 베이지색 분말의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CD3COOD d4를 몇 방울 첨가한 (CD3)2SO d6, 온도 363 K, δ ppm): 1.45 내지 1.55 (mt: 1H), 1.65 내지 1.80 (mt: 3H), 1.95 내지 2.05 (mt: 2H), 2.65 (mt: 1H), 3.10 내지 3.25 (넓은 미분리 피크: 2H), 3.48 (mt: 1H), 3.59 (mt: 1H), 4.04 (mt: 1H), 4.34 (넓은 t, J = 6.5 Hz: 2H), 7.15 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 1H), 7.32 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 2H), 7.62 (넓은 d, J = 7.5 Hz: 2H), 7.90 (s: 1H).
IR 스펙트럼 (KBr): 2955, 2827, 2601, 2554, 1607, 1528, 1454, 1177, 1010, 767, 699, 672 및 515 ㎝-1.
2-[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
아세토니트릴 25 ㎤ 중 1-[(톨루엔-4-설포닐)옥시]-2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸 1 g, 2-아자비시클로[2.2.1]헵탄 염화수소 0.51 g 및 탄산칼륨 0.88 g의 현탁액을 80℃ 부근 온도에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 물 30　㎤로 취하고 아세트산에틸 200 ㎤로 추출하였다. 유기상을 물 30　㎤로 두 번 세척하고, 이어서 건조시키고, 여과하 고, 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 수득한 유성 잔류물을 실리카 겔 (입도 15 - 35 ㎛)상의 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (부피비 95/5)로 용출시켰다. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 2-[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄 0.75 g을 무색 점성 오일의 형태로 수득하고, 하기 단계에서 그대로 사용하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z 373 (M+·), m/z 110 (기준 피크).
2-아자비시클로[2.2.1]헵탄 염화수소를 문헌 [J.R.　Malpass et al., J.C.S., Perkin Trans. 1 1977, 8, 874-884]에 기술된 방법에 따라 수득할 수 있었다.
실시예 14
1-[2-디메틸아미노에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올 이염화수소
[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]디메틸아민 이염화수소 0.10 g 및 숯상의 팔라듐 (10％) 0.012 g으로 수행한다는 것을 제외하고는 실시예 2에서와 같이 과정을 수행하였다. 그 결과, 1-[2-디메틸아미노에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올 이염화수소 0.049 g을 약 135℃에서 (분해와 함께) 녹는 베이지색 분말의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 2.81 (d, J = 5 Hz: 6H), 3.51 (mt: 2H), 4.38 (t, J = 6.5 Hz: 2H), 7.16 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 1H), 7.35 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 2H), 7.65 (넓은 d, J　=　7.5 Hz: 2H), 8.05 (s: 1H), 10.27 (미분리 피크: 1H), 10.30 내지 10.70 (매우 넓은 미분리 피크: 1H).
IR 스펙트럼 (KBr): 3311, 2985, 2558, 2463, 1629, 1582, 1508, 1467, 1409, 1190, 985, 760, 687 및 673 ㎝-1.
[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]디메틸아민 이염화수소를 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
(액체 석유 젤리 중 75 질량％인) 수소화나트륨 0.154 g을 무수 디메틸포름아미드 3 ㎤ 중 3-벤질옥시-4-페닐피라졸 0.25 g의 용액에 주변 온도 및 아르곤 대기하에서 서서히 첨가하고, 이어서 거품이 사라진 후, (2-브로모에틸)디메틸아민 브롬화수소 0.5 g을 첨가하였다. 주변 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 물을 천천히 첨가하고, 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 수득한 유성 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄, 메탄올 및 수성 암모니아의 혼합물 (부피비 90/8/2)로 용출시켰다. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 오일 0.21 g을 수득하고, 에틸에테르에 용해시키고, 약 3M의 염화수소 에테르 용액 1 ㎤를 이에 첨가하고, 다시 건조하였다. 잔류물을 아세톤에서 분쇄하고, 이어서 여과로 단리시켰다. 그 결과, [2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]디메틸아민 이염화수소 0.1 g을 105℃에서 녹는 백색 결정의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 2.82 (d, J = 5 Hz: 6H), 3.57 (mt: 2H), 4.34 (t, J = 6.5 Hz: 2H), 5.36 (s: 2H), 7.18 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 1H), 7.30 내지 7.50 (mt: 5H), 7.52 (넓은 d, J = 7.5 Hz: 2H), 7.65 (넓은 d, J = 7.5 Hz: 2H), 8.17 (s: 1H), 9.68 (미분리 피크: 1H).
(2-브로모에틸)디메틸아민 브롬화수소를 문헌 [L.H.　Amundsen et al., J. Am. Chem. Soc. 1941, 63, 305-307]에 기술된 방법에 따라 수득할 수 있었다.
실시예 15
1-[3-디메틸아미노프로필]-4-페닐-1H-피라졸-3-올 이염화수소
[3-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)프로필]-디메틸아민 이염화수소 0.274 g 및 숯상의 팔라듐 (10％) 0.04 g으로 수행한다는 것을 제외하고는 실시예 2에서와 같이 과정을 수행하였다. 그 결과, 1-[3-디메틸아미노프로필]-4-페닐-1H-피라졸-3-올 이염화수소 0.209 g을 약 208℃에서 (분해와 함께) 녹는 베이지색 분말의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 2.20 (mt: 2H), 3.5 (d, J = 5 Hz: 6H), 3.07 (mt: 2H), 4.04 (t, J = 6.5 Hz: 2H), 7.13 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 1H), 7.33 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 2H), 7.66 (넓은 d, J = 7.5　Hz: 2H), 7.99 (s: 1H), 10.82 (미분리 피크: 1H).
IR 스펙트럼 (KBr): 3078, 2954, 2591, 2470, 1603, 1476, 1369, 1268, 1188, 881, 763, 700, 570 및 494 ㎝-1.
[3-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)프로필]디메틸아민 이염화수소를 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
1N의 수산화나트륨 용액 3.6 ㎤를 물 10　㎤ 중 [3-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸 -1-일)프로필]디메틸아민 옥살레이트 0.38 g의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이어서 아세트산에틸 25 ㎤로 세 번 추출하였다. 모인 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 이어서 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 수득한 잔류물을 에탄올 25 ㎤에 용해시키고, 약 3M의 염화수소 에테르 용액 과량을 첨가하고, 혼합물을 다시 건조하였다. 그 결과, [3-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)프로필]디메틸아민 이염화수소 0.274　g을 하기 단계에서 그대로 사용되는 페이스트의 백색 고체의 형태로 수득하였다.
[3-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)프로필]디메틸아민 옥살레이트를 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
(액체 석유 젤리 중 75 질량％인) 수소화나트륨 0.106 g을 무수 디메틸포름아미드 15 ㎤ 중 3-벤질옥시-4-페닐피라졸 0.25 g의 용액에 주변 온도 및 아르곤 대기하에서 서서히 첨가하였다. 50℃ 부근 온도에서 45분 동안 교반한 후, (3-클로로프로필)디메틸아민 염화수소 0.316 g을 조금씩 첨가하고, 이어서 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 150　㎤로 취하고 아세트산에틸 150 ㎤로 세 번 추출하였다. 모인 유기상을 물 50　㎤로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 수득한 유성 잔류물 (0.8 g)을 에틸에테르 10 ㎤에 용해시키고, 에틸에테르 5 ㎤ 중 옥살산 0.09 g의 용액을 첨가하였다. 형성된 백색 침전물을 여과하고, 이어서 주변 온도에서 진공 (70 Pa)하에 건조시켰다. 그 결과, [3-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)프로필]디메틸아민 옥살레이트 0.395　g을 하기 단계에서 그대로 사용되 는 백색 고체의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 2.15 (mt: 2H), 30 (s: 6H), 2.98 (mt: 2H), 4.08 (t, J = 6.5　Hz: 2H), 5.33 (s: 2H), 7.16 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 1H), 7.30 내지 7.45 (mt: 3H), 7.43 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 2H), 7.51 (넓은 d, J = 7.5 Hz: 2H), 7.65 (넓은 d, J　=　7.5 Hz: 2H), 8.09 (s: 1H).
실시예 16
1-[2-((2S,6R)-2,6-디메틸피페리딘-1-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올 이염화수소
(2S,6R)-1-[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]-2,6-디메틸피페리딘 이염화수소 0.123 g 및 숯상의 팔라듐 (10％) 0.014 g으로 수행한다는 것을 제외하고는 실시예 2에서와 같이 과정을 수행하였다. 그 결과, 1-[2-((2S,6R)-2,6-디메틸피페리딘-1-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올 이염화수소 0.075 g을 약 206℃에서 (분해와 함께) 녹는 베이지색 분말의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, (CD3)2SO d6, 온도 403K, δ ppm): 1.36 (d, J = 6.5 Hz: 6H), 1.57 (mt: 1H), 1.65 내지 1.90 (mt: 5H), 3.28 (미분리 피크: 2H), 3.49 (미분리 피크: 2H), 4.36 (넓은 t, J　= 6.5 Hz: 2H), 7.15 (tt, J = 7.5 및 1.5 Hz: 1H), 7.33 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 2H), 7.66 (넓은 d, J　=　7.5　Hz: 2H), 8.00 (s: 1H).
IR 스펙트럼 (KBr): 3428, 3058, 2978, 2942, 2657, 2571, 1606, 1580, 1521, 1452, 1388, 1173, 997, 914, 766, 699, 671 및 511 ㎝-1.
(2S,6R)-1-[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]-2,6-디메틸피페리딘 이염화수소를 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
약 3M의 염화수소 에테르 용액 0.5 ㎤를 에탄올 25 ㎤ 중 (2S,6R)-1-[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]-2,6-디메틸피페리딘 0.117 g의 용액에 첨가하고, 이어서 다시 건조하였다. 그 결과, (2S,6R)-1-[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]-2,6-디메틸피페리딘 이염화수소 0.123 g을 하기 단계에서 그대로 사용되는 무색 페이스트의 형태로 수득하였다.
(2S,6R)-1-[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]-2,6-디메틸피페리딘을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
(액체 석유 젤리 중 75 질량％인) 수소화나트륨 0.211 g을 무수 디메틸포름아미드 20 ㎤ 중 3-벤질옥시-4-페닐피라졸 0.25　g의 용액에 주변 온도 및 아르곤 대기하에서 서서히 첨가하였다. 50℃ 부근 온도에서 45분 동안 교반한 후, (2S,6R)-1-(2-클로로에틸)-2,6-디메틸피페리딘 염화수소 0.636 g을 조금씩 첨가하고, 이어서 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 150　㎤로 취하고 아세트산에틸 150 ㎤로 두 번 추출하였다. 모인 유기상을 물 50　㎤로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 수득한 유성 잔류물을 에틸에테르 25 ㎤에 용해시키고 에틸 에테르 25 ㎤ 중 옥살산 0.09 g의 용액을 첨가하였다. 형성된 페이스트 생성물을 에틸에테르 25 ㎤로 세 번 세척하고, 이어서 물 25 ㎤로 취하고, 1N의 수산화나트륨 용액 4 ㎤를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이 후 아세트산에틸 25 ㎤로 두 번 추출하였다. 모인 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 이어서 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 수득한 유성 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피로 정제하고, 아세트산에틸 및 메탄올의 혼합물 (부피비 80/20)로 용출시켰다. 감압하에서 분획물을 농축한 후, (2S,6R)-1-[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]-2,6-디메틸피페리딘 0.117 g을 하기 단계에서 그대로 사용되는 무색 오일의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.08 (d, J = 6.5 Hz: 6H), 1.17 (넓은 이중 t, J = 12 및 3 Hz: 2H), 1.28 (mt: 1H), 1.53 (넓은 d, J = 12 Hz: 2H), 1.62 (mt: 1H), 2.48 (mt: 2H), 2.95 (t, J = 6.5 Hz: 2H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz: 2H), 5.32 (s: 2H), 7.15 (tt, J = 7.5 및 1.5　Hz: 1H), 7.30 내지 7.45 (mt: 1H), 7.34 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 2H), 7.42 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 2H), 7.52 (넓은 d, J = 7.5 Hz: 2H), 7.66 (넓은 d, J = 7.5 Hz: 2H), 8.10 (s: 1H).
(2S,6R)-1-(2-클로로에틸)-2,6-디메틸피페리딘아민 염화수소를 문헌 [R.　Dahlbom et al., Acta Pharmaceutica Suecica 1969, 6 (3), 413-418]에 기술된 방법에 따라 수득할 수 있었다.
실시예 17
1-[2-디에틸아미노에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올 이염화수소
[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]디에틸아민 이염화수소 0.31 g 및 숯상의 팔라듐 (10％) 0.04 g으로 수행한다는 것을 제외하고는 실시예 2에서와 같이 과정을 수행하였다. 그 결과, 1-[2-디에틸아미노에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올 이염화수소 0.139 g을 약 174℃에서 (분해와 함께) 녹는 백색 분말의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.23 (t, J = 7 Hz: 6H), 3.12 (매우 넓은 q, J = 7 Hz: 4H), 3.46 (매우 넓은 t, J = 6.5 Hz: 2H), 4.40 (넓은 t, J = 6.5 Hz: 2H), 7.14 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 1H), 7.33 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 2H), 7.65 (넓은 d, J = 7.5 Hz: 2H), 8.07 (s: 1H), 10.46 (미분리 피크: 1H), 10.60 내지 10.85 (넓은 미분리 피크: 1H).
IR 스펙트럼 (KBr): 3065, 2974, 2589, 2484, 1609, 1530, 1454, 1179, 1012, 765, 693, 677 및 508 ㎝-1.
[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]디에틸아민 이염화수소를 하기 방법으로 수득할 수 있었다.
[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]디에틸아민 옥살레이트 0.31 g으로 수행한다는 것을 제외하고는 실시예 15에서와 같이 과정을 수행하였다. 그 결과, [2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]디에틸아민 이염화수소 0.31 g을 하기 단계에서 그대로 사용되는 무색 고무질의 형태로 수득하였다.
[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]디에틸아민 옥살레이트를 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
(액체 석유 젤리 중 75 질량％인) 수소화나트륨 0.211 g 및 (2-클로로에틸)디에틸아민 염화수소 0.516 g으로 수행한다는 것을 제외하고는 실시예 15에서와 같이 과정을 수행하였다. 그 결과, [2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]디에틸아민 옥살레이트 0.376 g을 133℃에서 녹는 백색 분말의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.12 (t, J = 7 Hz: 6H), 2.98 (넓은 q, J　=　7 Hz: 4H), 3.35 (매우 넓은 t, J = 6.5 Hz: 2H), 4.31 (넓은 t, J = 6.5　Hz: 2H), 5.35 (s: 2H), 7.17 (넓은 t, J　= 7.5 Hz: 1H), 7.36 (mt: 3H), 7.43 (넓은 t, J　= 7.5 Hz: 2H), 7.51 (넓은 d, J = 7.5 Hz: 2H), 7.65 (넓은 d, J = 7.5 Hz: 2H), 8.14 (s: 1H).
실시예 18
1-(2-디이소프로필아미노에틸)-4-페닐-1H-피라졸-3-올 이염화수소
[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]디이소프로필아민 이염화수소 0.21 g 및 숯상의 팔라듐 (10％) 0.025 g으로 수행한다는 것을 제외하고는 실시예 2에서와 같이 과정을 수행하였다. 그 결과, 1-[2-디이소프로필아미노에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올 이염화수소 0.122 g을 약 220℃에서 (분해와 함께) 녹는 베이지색 분말의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.32 (넓은 d, J = 7 Hz: 6H), 1.34 (넓은 d, J = 7 Hz: 6H), 3.47 (미분리 피크: 2H), 3.71 (mt: 2H), 4.40 (넓은 t, J = 6.5 Hz: 2H), 7.14 (넓은 t, J　=　7.5　Hz: 1H), 7.33 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 2H), 7.65 (넓은 d, J = 7.5　Hz: 2H), 8.12 (s: 1H), 9.96 (미분리 피크: 1H), 10.49 (넓은 s: 1H).
IR 스펙트럼 (KBr): 2984, 2654, 2507, 2469, 1607, 1580, 1531, 1453, 1193, 759, 693, 673 및 511 ㎝-1.
[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]디이소프로필아민 이염화수소를 하기 방법으로 수득할 수 있었다.
[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]디이소프로필아민 옥살레이트 0.31 g으로 수행한다는 것을 제외하고는 실시예 15에서와 같이 과정을 수행하였다. 그 결과, [2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]디이소프로필아민 이염화수소 0.21 g을 하기 단계에서 그대로 사용되는 베이지색 반고체의 형태로 수득하였다.
[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]디이소프로필아민 옥살레이트를 하기 방법으로 수득할 수 있었다.
(액체 석유 젤리 중 75 질량％인) 수소화나트륨 0.211 g 및 (2-클로로에틸)디이소프로필아민 염화수소 0.6 g으로 수행한다는 것을 제외하고는 실시예 15에서와 같이 과정을 수행하였다. 그 결과, [2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]디에틸아민 옥살레이트 0.312 g을 134℃에서 녹는 백색 분말의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CD3COOD d4를 몇 방울 첨가한 (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.21 (d, J = 6 Hz: 12H), 3.39 (넓은 t, J　=　6.5 Hz: 2H), 3.57 (mt: 2H), 4.30 (t, J = 6.5 Hz: 2H), 5.35 (s: 2H), 7.17 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 1H), 7.35 (mt: 3H), 7.41 (넓은 t, J = 7.5　Hz: 2H), 7.49 (넓은 d, J　= 7.5 Hz: 2H), 7.65 (넓은 d, J = 7.5 Hz: 2H), 8.10 (s: 1H).
실시예 19
4-페닐-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올 이염화수소
3-벤질옥시-4-페닐-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 이염화수소 0.285 g 및 숯상의 팔라듐 (10％) 0.037 g으로 수행한다는 것을 제외하고는 실시예 2에서와 같이 과정을 수행하였다. 그 결과, 4-페닐-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올 이염화수소 0.101 g을 약 173℃에서 (분해와 함께) 녹는 베이지색 분말의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.80 내지 2.10 (mt: 4H), 2.90 내지 3.10 (미분리 피크: 2H), 3.45 내지 3.65 (미분리 피크: 4H), 4.34 (넓은 t, J = 6.5 Hz: 2H), 7.14 (넓은 t, J = 7.5　Hz: 1H), 7.33 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 2H), 7.65 (넓은 d, J = 7.5 Hz: 2H), 8.02 (s: 1H), 10.30 내지 10.60 (넓은 미분리 피크: 1H), 10.43 (미분리 피크: 1H).
IR 스펙트럼 (KBr): 3416, 3054, 2973, 2670, 2585, 2476, 2405, 1608, 1581, 1527, 1453, 1247, 1175, 1011, 768, 702, 673 및 514 ㎝-1.
3-벤질옥시-4-페닐-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 이염화수소를 하기 방법으로 수득할 수 있었다.
3-벤질옥시-4-페닐-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 옥살레이트 0.34 g으로 수행한다는 것을 제외하고는 실시예 15에서와 같이 과정을 수행하였다. 그 결과, 3-벤질옥시-4-페닐-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 이염화수소 0.285 g을 하기 단계에서 그대로 사용되는 베이지색 고무질의 형태로 수득하였다.
3-벤질옥시-4-페닐-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 옥살레이트를 하기 방법으로 수득할 수 있었다.
(액체 석유 젤리 중 75 질량％인) 수소화나트륨 0.211 g 및 1-(2-클로로에틸)피롤리딘 염화수소 0.51 g으로 수행한다는 것을 제외하고는 실시예 15에서와 같이 과정을 수행하였다. 그 결과, 3-벤질옥시-4-페닐-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 옥살레이트 0.354 g을 144℃에서 녹는 백색 분말의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.87 (mt: 4H), 3.10 (mt: 4H), 3.46 (mt: 2H), 4.33 (t, J = 6.5 Hz: 2H), 5.35 (s: 2H), 7.18 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 1H), 7.36 (mt: 3H), 7.43 (넓은 t, J　= 7.5 Hz: 2H), 7.52 (넓은 d, J = 7.5 Hz: 2H), 7.66 (넓은 d, J = 7.5　Hz: 2H), 8.13 (s: 1H).
실시예 20
3-(3-메톡시-4-페닐피라졸-1-일)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 염화수소
tert-부톡시드칼륨 1.94 g을 무수 디메틸포름아미드 20 ㎤ 중 3-메톡시-4-페닐피라졸 1.2 g의 용액에 주변 온도 및 아르곤 대기하에서 서서히 첨가하였다. 주변 온도에서 1.5시간 동안 교반한 후, 무수 디메틸포름아미드 20 ㎤ 중 3-[(메탄설포닐)옥시]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 2.8　g의 용액을 적가하고, 이어서 혼합물을 100℃ 부근 온도에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각하고, 이어서 감압 (3 kPa)하에 농축하였다. 잔류물을 물 30 ㎤로 취하고 아세트산에틸 250 ㎤로 추출하였다. 유기상을 물 30　㎤로 세 번 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 수득한 유성 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피로 정제하고, 아세트산에틸 및 메탄올의 혼합물 (부피비 90/10, 이어서 75/25)로 용출시켰다. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 오일 0.36 g을 수득하고, 아세톤 15　㎤에 용해시키고, 약 1M의 염화수소 에테르 용액 5 ㎤를 첨가하였다. 나타난 침전물을 밤새 분쇄하고, 이어서 여과로 단리시켰다. 그 결과, 3-(3-메톡시-4-페닐피라졸-1-일)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 염화수소 0.308 g을 약 207℃에서 (분해와 함께) 녹는 흡습성의 베이지색 분말의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.65 내지 2.05 (mt: 4H), 2.42 (mt: 1H), 3.28 (mt: 3H), 3.35 내지 3.55 (mt: 1H), 3.80 (mt: 2H), 3.97 (s: 3H), 4.75 (mt: 1H), 7.18 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 1H), 7.36 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 2H), 7.65 (넓은 d, J = 7.5　Hz: 2H), 8.30 (s: 1H), 10.76 (미분리 피크: 1H).
IR 스펙트럼 (KBr): 3430, 2939, 2907, 2666, 2584, 1607, 1580, 1570, 1518, 1454, 1409, 1049, 1028, 764, 698, 623 및 513 ㎝-1.
실시예 21
1-[2-(3-디플루오로메톡시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]피페리딘 염화수소
3-디플루오로메톡시-4-페닐-1H-피라졸 0.25 g, (액체 석유 젤리 중 75 질량％인) 수소화나트륨 0.303　g 및 1-(2-클로로에틸)피페리딘 염화수소 0.6 g으로 수행하고, 이어서 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (부피비 95/5)로 용출시킨다는 것을 제외하고는 실시예 1에서와 같이 과정을 수행하였다. 그 결과, 1-[2-(3-디플루오로메톡시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]피페리딘 염화수소 0.175 g을 약 174℃에서 (분해와 함께) 녹는 백색 고체의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.40 (미분리 피크: 1H), 1.60 내지 1.90 (mt: 5H), 2.94 (미분리 피크: 2H), 3.47 (매우 넓은 d, J = 12 Hz: 2H), 3.54 (미분리 피크: 2H), 4.55 (넓은 t, J = 6.5　Hz: 2H), 7.29 (tt, J　= 7.5 및 2.5 Hz: 1H), 7.41 (t, J = 72 Hz: 1H), 7.44 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 2H), 7.59 (넓은 d, J = 7.5 Hz: 2H), 8.30 (s: 1H), 10.00 내지 10.20 (미분리 피크: 1H).
IR 스펙트럼 (KBr): 3100, 2931, 2644, 2543, 1609, 1581, 1507, 1482, 1456, 1364, 1181, 1125, 1100, 1076, 761, 694 및 513 ㎝-1.
3-디플루오로메톡시-4-페닐-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
디메틸포름아미드 40 ㎤ 중 1-(3-히드록시-4-페닐피라졸-1-일)에탄온 2.55 g, 탄산칼륨 1.75 g 및 2-클로로-2,2-디플루오로아세트산메틸 1.82 g의 현탁액을 16시간 동안 주변 온도에서 아르곤 대기하에 교반하고, 이어서 8시간 동안 온도 65℃에서 교반하였다. 냉각 후, 10N의 수산화나트륨 용액 10 ㎤를 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 감압 (3 kPa)하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸 200 ㎤로 추출하였다. 유기상을 물 25　㎤로 세 번 세척하고 건조시키고 감압 (3 kPa)하에 농축하였다. 수득한 유성 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (부피비 99/1)로 용출시켰다. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 3-디플루오로메톡시-4-페닐-1H-피라졸 0.8 g을 125℃에서 녹는 황색 고체의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z 210 (M+·) (기준 피크), m/z 160 [M - CF2]+·.
실시예 22
4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-일아민 이염화수소
1N의 염화수소 에테르 용액 10 ㎤를 메탄올 10 ㎤ 중 4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-일아민 0.2 g의 용액에 과량으로 첨가하고, 혼합물을 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 에틸에테르에서 분쇄한 후, 4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-일아민 이염화수소 0.244 g을 약 120℃에서 녹는 백색 결정의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.25 내지 1.55 (mt: 1H), 1.60 내지 1.90 (mt: 5H), 2.95 (미분리 피크: 2H), 3.44 (미분리 피크: 2H), 3.51 (mt: 2H), 4.53 (t, J = 6.5 Hz: 2H), 7.27 (넓은 t, J　=　7.5　Hz: 1H), 7.42 (넓은 t, J　=　7.5 Hz: 2H), 7.56 (넓은 d, J　=　　7.5 Hz: 2H), 8.07 (s: 1H), 10.46 (미분리 피크: 1H).
IR 스펙트럼 (KBr): 3277, 2945, 2630, 2545, 1612, 1540, 1451, 1099, 1005, 768, 707, 572 및 559 ㎝-1.
4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-일아민을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
2-부탄온 50 ㎤ 중 4-페닐-1H-피라졸-3-일아민 1.59 g, 1-(2-클로로에틸)피페리딘 염화수소 2.2 g, 탄산칼륨 4 g 및 요오드화칼륨 1.66　g의 현탁액을 22시간 동안 반응 매질의 비점 온도에서 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 감압 (3 kPa)하에서 건조하였다. 잔류물을 0.5N의 수산화나트륨 용액 40 ㎤로 취하고 아세트산에틸 50 ㎤로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 황색 유성 잔류물을 염기성 알루미나상의 크로마토그래피로 정제하고, 아세트산에틸 및 디클로로메탄의 혼합물 (부피비 50/50)에 이어 순수한 아세트산에틸로 연속하여 용출시켰다. 그 결과, 4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-일아민 0.2 g을 96℃에서 녹고 Rf가 0.4 (아세트산에틸, 산화알루미늄판 참조 105731, 머크 (Merck))인 백색 고체의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.40 (mt: 2H), 1.49 (mt: 4H), 2.39 (넓은 t, J = 5 Hz: 4H), 2.64 (t, J = 6.5 Hz: 2H), 3.98 (t, J = 6.5 Hz: 2H), 4.63 (s: 2H), 7.15 (tt, J　=　7.5 및 1.5 Hz: 1H), 7.34 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 2H), 7.49 (넓은 d, J = 7.5 Hz: 2H), 7.74 (s: 1H).
4-페닐-1H-피라졸-3-일아민을 문헌 [S.A. Lang, Jr. et al., J. Heterocyclic Chem. 1977, 14, 65-69]에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있었다.
실시예 23
4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-일아민 이염화수소
1M의 수소화리튬알루미늄 용액 2 ㎤를 무수 테트라히드로푸란 10 ㎤ 중 N-[4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-일]포름아미드 0.25 g의 용액에 주변 온도 및 아르곤 대기하에서 서서히 첨가하였다. 주변 온도에서 66시간 동안 교반한 후, 1N의 수산화나트륨 용액 1 ㎤를 서서히 첨가하고, 혼합물을 아세트산에틸 20 ㎤로 추출하였다. 여과로 겔을 제거한 후, 유기상을 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 수득한 유성 잔류물을 염기성 알루미나상의 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄 및 아세트산에틸의 혼합물 (부피비 80/20)로 용출시켰다. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 무색 오일을 수득하고, 에틸에테르 10 ㎤에 용해시키고, 약 6N의 염화수소디옥산 용액 1 ㎤를 첨가하고, 이어서 혼합물을 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 아세톤에서 분쇄하고, 여과로 단리시켰다. 그 결과, 4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-일아민 이염화수소 0.045　g을 약 165℃에서 (분해와 함께) 녹는 백색 고체의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.25 내지 1.50 (미분리 피크: 1H), 1.60 내지 1.90 (mt: 5H), 1.6 (s: 3H), 2.94 (미분리 피크: 2H), 3.40 내지 3.65 (mt: 4H), 4.42 (t, J = 6.5 Hz: 2H), 7.20 (넓은 t, J　=　7.5 Hz: 1H), 7.37 (넓은 t, J　=　7.5 Hz: 2H), 7.47 (넓은 d, J　=　7.5 Hz: 2H), 7.89 (s: 1H), 9.93 (미분리 피크: 1H).
IR 스펙트럼 (KBr): 3289, 2943, 2600, 2534, 2481, 1627, 1530, 1446, 1342, 1189, 850, 770, 706 및 499 ㎝-1.
N-[4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-일]포름아미드를 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
포름산에틸 10 ㎤ 중 4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-일아민 0.24 g의 용액을 23시간 동안 반응 매질의 비점 온도에서 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 그 결과, N-[4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-일]포름아미드 0.31 g을 무색 래커의 형태로 수득하고, 하기 단계에서 그대로 사용하였다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, (CD3)2SO d6, 온도 373 K, δ ppm): 1.42 (mt: 2H), 1.52 (mt: 4H), 2.45 (t, J　= 5 Hz: 4H), 3.6 (t, J = 6.5 Hz: 2H), 4.17 (t, J = 6.5 Hz: 2H), 7.24 (넓은 t, J　=　7.5 Hz: 1H), 7.38 (넓은 t, J　=　7.5 Hz: 2H), 7.49 (넓은 d, J　=　7.5 Hz: 2H), 7.96 (s: 1H), 8.30 (넓은 d, J = 5 Hz: 1H), 9.49 (미분리 피크: 1H).
IR 스펙트럼 (KBr): 34434, 3218, 2955, 2799, 1683, 1631, 1607, 1325, 1289, 765, 698 및 592 ㎝-1.
실시예 24
N-[4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-일]아세트아미드 옥살레이트
무수 아세트산 0.1 ㎤를 클로로포름 5 ㎤ 중 4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-일아민 0.27 g의 용액에 첨가하고, 이어서 혼합물을 100시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 혼합물을 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액 15 ㎤를 잔류물에 첨가하고, 아세트산에틸 20 ㎤로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 수득한 유성 잔류물을 아세톤 10 ㎤에 용해시키고 옥살산 0.1 g을 첨가하였다. 수득한 용액을 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하고, 잔류물을 에틸에테르에서 분쇄하고, 여과로 단리시켰다. 그 결과, N-[4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-일]아세트아미드 옥살레이트 0.05 g을 흡습성 백색 고체의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.52 (mt: 2H), 1.70 (mt: 4H), 2.01 (넓은 s: 3H), 3.01 (미분리 피크: 4H), 3.36 (넓은 t, J = 6.5 Hz: 2H), 4.44 (넓은 t, J = 6.5 Hz: 2H), 7.25 (넓은 t, J　=　7.5　Hz: 1H), 7.38 (넓은 t, J　=　7.5 Hz: 2H), 7.47 (넓은 d, J　=　7.5 Hz: 2H), 8.11 (넓은 s: 1H), 9.66 (미분리 피크: 1H).
IR 스펙트럼 (KBr): 3258, 3026, 2952, 2683, 2540, 1725, 1640, 1525, 1447, 1373, 1202, 1008, 765 및 700 ㎝-1.
실시예 25
N-[4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-일]메탄설폰아미드
염화메탄설포닐 0.06 ㎤를 클로로포름 5 ㎤ 중 4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-일아민 0.18 g의 용액에 첨가하고, 이어서 혼합물을 22시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 염화메탄설포닐 0.04 ㎤를 혼합물에 첨가하고, 3시간 동안 주변 온도에서 교반을 계속하였다. 포화 탄산수소나트륨 용액 15 ㎤를 혼합물에 첨가하고, 아세트산에틸 25 ㎤로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 수득한 유성 잔류물을 염기성 알루미나상의 크로마토그래피로 정제하고, 순수한 아세트산에틸에 이어 아세트산에틸 및 메탄올의 혼합물 (부피비 30/1)로 연속하여 용출시켰다. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 무색 잔류물을 수득하고, 분쇄함으로써 에틸에테르로부터 결정화하고, 여과로 단리시켰다. 그 결과, N-[4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-일]메탄설폰아미드 0.05 g을 121℃에서 녹는 백색 고체의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.40 내지 1.55 (mt: 6H), 2.41 (넓은 t, J　=　5 Hz: 4H), 3.1 (t, J = 6.5 Hz: 2H), 3.11 (s: 3H), 4.18 (t, J = 6.5　Hz: 2H), 7.23 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 1H), 7.38 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 2H), 7.69 (넓은 d, J = 7.5 Hz: 2H), 8.06 (s: 1H), 9.00 내지 9.70 (매우 넓은 미분리 피크: 1H).
IR 스펙트럼 (KBr): 3105, 2928, 1610, 1440, 1321, 1149, 976, 765, 699, 524 및 518 ㎝-1.
실시예 26
1-(2-디메틸아미노프로필)-4-페닐-1H-피라졸-3-올 이염화수소
디옥산 중 4N의 염화수소 용액 1 ㎤를 교반하면서 메탄올 5　㎤ 중 {2-[3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-4-페닐피라졸-1-일]-1-메틸에틸}디메틸아민 0.42　g의 용액에 20℃ 부근 온도에서 서서히 첨가하였다. 20℃ 부근 온도에서 15시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 (2.7 kPa)하에 농축하여 건조하고, 감압 (2.7 kPa)하에 40℃에서 건조시켜, 1-(2-디메틸아미노프로필)-4-페닐-1H-피라졸-3-올 이염화수소 0.37 g을 189℃에서 녹는 백색 고체의 형태로 산출하였다. 질량 스펙트럼 (CI): m/z 246 (MH+) 기준 피크.
{2-[3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-4-페닐피라졸-1-일]-1-메틸에틸}디메틸아민을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
디메틸포름아미드 5 ㎤ 중 3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-4-페닐-1H-피라졸 1 g의 용액을 아르곤 대기하에서 교반하면서 디메틸포름아미드 5 ㎤ 중 (액체 석유 젤리 중 75％인) 수소화나트륨 1.3 g의 현탁액에 첨가하였다. 20℃ 부근 온도에서 15분 동안, 이어서 50℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응 매질을 20℃ 부근 온도로 냉각하고, (2-클로로-1-메틸에틸)디메틸아민 염화수소 1.3　g을 교반하면서 첨가하고, 이어서 혼합물을 15시간 동안 50℃로 유지시켰다. 액체 석유 젤리 중 75％인 수소화나트륨 0.14 g 및 (2-클로로-1-메틸에틸)디메틸아민 염화수소 0.7 g을 더 첨가한 후, 50℃에서 15시간 동안 반응을 계속하고, 이어서 반응 매질을 20℃ 부근 온도로 냉각하고, 감압 (2.7 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 수득한 잔류물을 물 100 ㎤로 취하고, 생성된 수성 상을 디클로로메탄 30 ㎤로 세 번 추출하고, 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 (2.7 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 갈색 오일 1.2 g을 수득하고, 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 디클로로메탄/메탄올 (부피비 95/5)]. 감압 (2.7 kPa)하에 분획물을 농축하여 건조한 후, {2-[3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-4-페닐피라졸-1-일]-1-메틸에틸}디메틸아민 0.42 g을 오일의 형태로 수득하였다 [TLC: 용출액: 디클로로메탄/메탄올 (부피비 95/5), Rf = 0.13]. 질량 스펙트럼 (EI): m/z 325 (M+·), m/z 72 (C4H10N+·).
3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-4-페닐-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
1-(3-히드록시-4-페닐피라졸-1-일)에탄온 2.02 g, 3-브로모시클로헥센 1.27 ㎤ 및 탄산칼륨 1.52 g을 메틸에틸케톤 20 ㎤에 20℃ 부근 온도에서 교반하면서 첨가하였다. 용매의 환류에서 3시간 동안 가열한 후, 반응 매질을 20℃ 부근 온도로 냉각하고, 감압 (2.7 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 수득한 잔류물을 테트라히드로푸란 20 ㎤ 및 메탄올 20 ㎤의 혼합물로 취하고, 이어서 5N의 수산화나트륨 2 ㎤를 교반하면서 첨가하였다. 20℃ 부근 온도에서 30분 동안 교반한 후, 반응 매질을 감압 (2.7 kPa)하에 농축하여 건조하여 잔류물을 생성하고, 아세트산에틸 100 ㎤에 용해시켰다. 유기 용액을 물 20 ㎤로 두 번 및 염화나트륨으로 포화된 물 20 ㎤로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였다. 수득한 고체를 고온 조건하에서 아세트산에틸 5 ㎤로 교반하면서 취하고, 디이소프로필에테르 40 ㎤를 용액에 첨가하고, 15분 동안 용매가 환류되게 하고, 이어서 20℃ 부근 온도로 냉각하였다. 제1 결정화 수득물을 여과하고, 디이소프로필에테르 10　㎤ 및 펜탄 10 ㎤로 세척하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, 3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-4-페닐-1H-피라졸 1.07 g을 백색 분말의 형태로 산출하였다. 결정화 여과물을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하고, 디이소프로필에테르 20 ㎤로 취하고, 펜탄 20　㎤를 첨가하고, 제2 결정화 수득물을 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, 상기한 것과 동일한 배치 0.33 g을 산출하였다 [TLC: 용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 70/30)]. 질량 스펙트럼 (EI): m/z 240 (M+·), m/z 160 [(M-C6H8)+·].
실시예 27
1-(1-메틸피페리딘-3-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸-3-올
3-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일메틸)-1-메틸피페리딘 0.86 g, 10％인 숯상의 팔라듐 0.1 g, 시클로헥센 10 ㎤ 및 에탄올 20 ㎤를 20℃ 부근 온도에서 에탄올 20　㎤에 첨가하였다. 50℃에서 15시간 후, 10％인 숯상의 팔라듐 0.1 g 및 시클로헥센 10 ㎤를 반응 매질에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 용매가 환류되게 하고, 이어서 시클로헥센 15 ㎤를 더 첨가하고, 5시간 동안 용매의 환류에서 계속하여 반응시켰다. 촉매를 수퍼셀 (supercel)로 여과하고, 용액을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하여, 고체 0.48 g을 산출하고, 디이소프로필에테르 및 펜탄의 혼합물 10 ㎤ 중에서 분쇄하였다. 여과 후, 고체 0.3 g을 수득하고, 에탄올 10　㎤, 시클로헥센 10 ㎤ 및 10％인 숯상의 팔라듐 0.1 g과 15시간 동안 용매의 환류에서 교반하면서 반응시키는 데 다시 사용하였다. 촉매를 수퍼셀로 여과하고, 여과물을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하여, 고체 0.3 g을 산출하고, 아르곤 가압(50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 디클로로메탄/메탄올/38％ 암모니아 수용액 (부피비 88/10/2)]. 감압 (2.7 kPa)하에서 분획물을 농축한 후, 황색을 띤 고체 0.15 g을 수득하고, 20℃ 부근 온도에서 메탄올 70 ㎤로 취하였다. 디옥산 중 4N의 염산 1　㎤를 용액에 첨가하고, 20℃ 부근 온도에서 15분 동안 교반하고, 이어서 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하여, 발포체 0.19 g을 산출하고, 디이소프로필에테르에서 분쇄하고 여과하였다. 조해성 고체를 1N의 수산화나트륨 1 ㎤로 취하고, 수성상을 디클로로메탄으로 세척하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 부분적으로 증발시키고, 0.1N의 염산을 첨가하여 pH 8로 조정하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜, 1-(1-메틸피페리딘-3-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸-3-올 0.15 g을 132℃에서 녹는 크림 발포체의 형태로 산출하였다. 질량 스펙트럼 (ES): m/z 272 (MH+).
3-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일메틸)-1-메틸피페리딘을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
액체 석유 젤리 중 75％인 수소화나트륨 0.4 g을 디메틸포름아미드 10 ㎤ 중 3-벤질옥시-4-페닐-1H-피라졸 1 g의 용액에 20℃ 부근 온도 및 아르곤 대기하에 교반하면서 서서히 첨가하고, 이어서 혼합물을 10분 동안 50℃로 유지시켰다. 3-클로로메틸-1-메틸피페리딘 염화수소 1.5 g을 첨가한 후, 반응 매질을 15시간 동안 80℃에서 가열하고, 이어서 20℃ 부근 온도로 냉각하고 물 100　㎤에 부었다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하여, 갈색 오일 1.6 g을 산출하고, 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 디클로로메탄/메탄올 (부피비 95/5)]. 감압 (2.7 kPa)하에 분획물을 농축하여 건조한 후, 3-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일메틸)-1-메틸피페리딘 0.86 g을 황색 오일의 형태로 수득하였다 [TLC: 용출액: 디클로로메탄/메탄올/38％ 암모니아 수용액 (부피비 88/10/2), Rf = 0.41]. 질량 스펙트럼 (EI): m/z 361 (M+·), m/z 270 [(M- C7H7)+·].
실시예 28
5-메틸-4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올 이염화수소
디옥산 중 4N의 염화수소 용액 1.5 ㎤를 메탄올 10 ㎤ 중 1-{2-[3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-5-메틸-4-페닐피라졸-1-일]에틸}피페리딘 0.3 g의 용액에 20℃ 부근 온도에서 교반하면서 서서히 첨가하였다. 20℃ 부근 온도에서 15시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 감압 (2.7 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 디이소프로필에테르에서 분쇄하고 여과하고 2시간 동안 40℃, 감압 (2.7 kPa)하에 건조시켜, 5-메틸-4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올 이염화수소 0.19 g을 222℃에서 녹는 크림 고체의 형태로 산출하였다. 질량 스펙트럼 (CI): m/z 286 (MH+).
1-{2-[3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-5-메틸-4-페닐피라졸-1-일]에틸}피페리딘을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
액체 석유 젤리 중 75％인 수소화나트륨 0.2 g을 디메틸포름아미드 15 ㎤ 중 3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-5-메틸-4-페닐-1H-피라졸 0.46 g의 용액에 20℃ 부근 온도 및 아르곤 대기하에 교반하면서 서서히 첨가하였다. 50℃에서 5분 동안 가열한 후, 1-(2-클로로에틸)피페리딘 염화수소 0.67 g을 반응 매질에 첨가하고, 이어서 용액을 15시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 매질을 물 100 ㎤에 붓고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 (2.7 kPa) 하에 농축하여 건조하였다. 생성된 갈색 오일 (0.8 g)을 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 디클로로메탄/메탄올 (부피비 95/5)]. 감압 (2.7 kPa)하에 분획물을 농축하여 건조한 후, 3-(시클로헥스-2-엔-1-일옥시)-5-메틸-4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 0.3 g을 황색 오일의 형태로 수득하였다 [TLC: 용출액: 디클로로메탄/메탄올 (부피비 90/10), Rf = 0.27]. 질량 스펙트럼 (CI): m/z 366 (MH+).
3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-5-메틸-4-페닐-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
5N의 수산화나트륨 0.54 ㎤를 메탄올 20　㎤ 및 테트라히드로푸란 20 ㎤의 혼합물 중 1-[3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-5-메틸-4-페닐피라졸-1-일]에탄온 0.8 g의 용액에 20℃ 부근 온도에서 교반하면서 서서히 첨가하였다. 20℃ 부근 온도에서 6시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 (2.7 kPa)하에 농축하여 건조하고, 잔류물을 디클로로메탄 100 ㎤ 및 물 10　㎤로 취하고, 유기상을 정체시킴으로써 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에 농축하여 건조하여, 3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-5-메틸-4-페닐-1H-피라졸 0.46 g을 황색 고무질의 형태로 산출하였다 [TLC: 용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 70/30), Rf　=　0.19]. 질량 스펙트럼 (EI)　: m/z (254 M+·), m/z 174 [(M-C6H8)+·].
1-[3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-5-메틸-4-페닐피라졸-1-일]에탄온을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
1-(3-히드록시-5-메틸-4-페닐피라졸-1-일)에탄온 2 g, 탄산칼륨 1.3 g 및 3-브로모시클로헥센 1.06 ㎤를 메틸에틸케톤 100 ㎤에 20℃에서 교반하면서 첨가하였다. 5시간 동안 용매의 환류에서 가열한 후, 반응 매질을 20℃ 부근 온도로 냉각하고, 이어서 감압 (2.7 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 물 100 ㎤ 및 디클로로메탄 100 ㎤로 취하고, 유기상을 정체시킴으로써 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 생성된 갈색 오일 (2.7 g)을 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 70/30)]. 감압 (2.7 kPa)하에 분획물을 농축하여 건조한 후, 1-[3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-5-메틸-4-페닐피라졸-1-일]에탄온 0.8 g을 황색 오일의 형태로 수득하였다 [TLC: 용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 70/30), Rf　=　0.74]. 질량 스펙트럼 (EI): m/z 296 (M+·), m/z 174 [(216-C2H2O)+·].
1-(3-히드록시-5-메틸-4-페닐피라졸-1-일)-에탄온을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
무수 아세트산 0.85 ㎤를 100℃로 유지된 피리딘 17 ㎤ 중 5-메틸-4-페닐-1H-피라졸-3-올 (CAS No.: 64754-67-2) 1.74 g의 용액에 교반하면서 첨가하였다. 30분 동안 상기 온도에서 가열한 후, 반응 매질을 20℃ 부근 온도로 냉각하고, 이어서 얼음과 물의 혼합물 100 ㎤에 부었다. 용액을 아세트산에틸 50 ㎤로 두 번 추출하고, 유기상을 모아 물 100 ㎤로 두 번 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키 고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하여, 1-(3-히드록시-5-메틸-4-페닐피라졸-1-일)에탄온 2 g을 등황색 오일의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z 216 (M+·), m/z 174 [(M-C2H2O)+·].
실시예 29
4-(3-아미노페닐)-1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-피라졸-3-올 삼염화수소
메탄올 15 ㎤ 중 {2-[3-벤질옥시-4-(3-니트로페닐)피라졸-1-일]에틸}디메틸아민 500 mg의 용액을 메탄올 15 ㎤ 중 포름산암모늄 860　mg 및 10％인 수산화팔라듐 50　mg의 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 용매의 환류에서 3시간 동안 교반하면서 가열하였다. 이어서, 반응 매질을 수퍼셀로 여과하고, 여과물을 감압 (2.7　kPa)하에서 증발시켰다. 조 반응물을 디클로로메탄으로 취하고, 생성된 혼합물을 포화 탄산수소 수용액, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하였다. 수성상을 모아 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 메탄올로 취하고, 현탁액을 여과하였다. 감압 (2.7 kPa)하에서 여과물을 증발시킨 후, 잔류 고체를 3N의 염화수소 에탄올에서 분쇄하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 진공 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, 4-(3-아미노페닐)-1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-피라졸-3-올 삼염화수소 110 mg을 베이지색 고체의 형태로 산출하였다.
IR 스펙트럼 (KBr): 3432, 2839, 2689, 2586, 1627, 1603, 1523, 1462, 1178, 786 및 696 ㎝-1.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 2.80 (s: 6H), 3.45 (t, J = 6.5 Hz: 2H), 4.41 (t, J = 6.5 Hz: 2H), 7.10 (넓은 d, J = 8 Hz: 1H), 7.42 (t, J = 8 Hz: 1H), 7.58 (넓은 d, J = 8　Hz: 1H), 7.67 (넓은 s: 1H), 8.10 (s: 1H), 9.50 내지 10.40 (매우 넓은 미분리 피크: 1H), 10.50 (미분리 피크: 1H), 10.73 (미분리 피크: 1H).
{2-[3-벤질옥시-4-(3-니트로페닐)피라졸-1-일]에틸}디메틸아민을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
디메틸포름아미드 50 ㎤ 중 3-벤질옥시-4-(3-니트로페닐)-1H-피라졸 3.45 g의 용액을 디메틸포름아미드 50 ㎤ 중 (액체 석유 젤리 중 75％인) 수소화나트륨 1.13 g의 현탁액에 아르곤 대기하에 교반하면서 첨가하였다. 30분 동안 50℃에서 가열한 후, 혼합물을 20℃ 부근 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 얼음 조에서 냉각하고, 디메틸포름아미드 50 ㎤ 중 (2-브로모에틸)디메틸아민 브롬화수소 4.5 g의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃ 부근 온도에서 15시간 동안 및 50℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 20℃ 부근 온도로 냉각하고, 물 400　㎤에 부었다. 수성상을 아세트산에틸로 두 번 추출하였다. 유기상을 모아 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜, 주황색 오일을 산출하고, 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 아세트산에틸에 이어 아세트산에틸/메탄올 (부피비 90/10)]. 감압하에서 분획물을 농축한 후, {2- [3-벤질옥시-4-(3-니트로페닐)피라졸-1-일]에틸}디메틸아민 1.7 g을 주황색 오일의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI):　m/z 366 (M+·), m/z 91 (C7H7 +), m/z 71 (C4H9N+·), m/z 58 (C3H8N+).
3-벤질옥시-4-(3-니트로페닐)-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
탄산칼륨 2.75 g 및 브롬화벤질 2.2 ㎤를 메틸에틸케톤 50　㎤ 중 1-[3-히드록시-4-(3-니트로페닐)피라졸-1-일]에탄온 4.1 g의 현탁액에 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 용매의 환류에서 가열하고, 20℃ 부근 온도로 냉각하고 여과하였다. 여과물을 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 25　㎤ 및 메탄올 25 ㎤로 취하고, 10N의 수산화나트륨 1　㎤를 첨가하였다. 20℃ 부근 온도에서 30분 동안 교반한 후, 반응 매질을 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 조 반응물을 디클로로메탄으로 취하였다. 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜, 오일을 산출하고 디이소프로필에테르에서 분쇄하였다. 형성된 침전물을 여과하고 진공 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, 3-벤질옥시-4-(3-니트로페닐)-1H-피라졸 3.47 g을 황색 고체의 형태로 산출하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 5.40 (s: 2H), 7.36 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 1H), 7.44 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 2H), 7.55 (넓은 d, J = 7.5　Hz: 2H), 7.64 (t, J = 8 Hz: 1H), 8.00 (dd, J　=　8 및 2 Hz: 1H), 8.13 (넓은 d, J = 8 Hz: 1H), 8.33 (s: 1H), 8.62 (t, J = 2　Hz: 1H), 12.00 내지 12.80 (매우 넓은 미분리 피크: 1H).
1-[3-히드록시-4-(3-니트로페닐)피라졸-1-일]에탄온을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
피리딘 40 ㎤ 중 디메틸암모늄 4-(3-니트로페닐)-1H-피라졸-3-올레이트 3.8 g의 용액을 아르곤 대기하에 교반하면서 90℃로 가열하고, 이어서 무수 아세트산 1.5 ㎤를 적가하였다. 90℃에서 1시간 동안 가열한 후, 반응 매질을 20℃ 부근 온도로 냉각하고 얼음 냉수 100 ㎤에 부었다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세 번 세척하고, 진공 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, 고체 4.33　g을 산출하고, 상기에서 진술한 프로토콜에 따라 무수 아세트산 0.39 ㎤ 및 피리딘 40　㎤과 반응하는 데 다시 사용하였다. 1-[3-히드록시-4-(3-니트로페닐)피라졸-1-일]에탄온 4.1 g을 담황색 고체의 형태로 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr): 3118, 3082, 2669, 1730, 1604, 1520, 1390, 1349, 1256, 1223, 1101, 748 및 719 ㎝-1.
디메틸암모늄 4-(3-니트로페닐)-1H-피라졸-3-올레이트를 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
에탄올 100 ㎤ 중 3-디메틸아미노-2-(3-니트로페닐)아크릴산의 벤질에스테르 9.3 g 및 히드라진 일수화물 1.4　㎤의 용액을 교반하면서 용매의 환류에서 3시간 동안 가열하고, 이어서 얼음 조에서 냉각하였다. 형성된 고체를 여과하고 물로 세 척하고 진공 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, 디메틸암모늄 4-(3-니트로페닐)-1H-피라졸-3-올레이트 4.44 g을 주황색 고체의 형태로 산출하였다. IR 스펙트럼 (KBr): 3346, 3199, 3071, 2855, 2685, 2386, 1583, 1538, 1469, 1350, 934, 766, 747 및 681 ㎝-1.
3-디메틸아미노-2-(3-니트로페닐)-아크릴산의 벤질에스테르를 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
C-tert-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민 11.5 ㎤를 테트라히드로푸란 100 ㎤ 중 2-(3-니트로페닐)아크릴산의 벤질에스테르 10 g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 용매의 환류에서 15시간 동안 가열하였다. 20℃ 부근 온도로 냉각한 후, 반응 매질을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 아세트산에틸로 취하고, 유기 용액을 물에 이어 포화 염화나트륨 수용액으로 세 번 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켰다. 수득한 갈색 오일을 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 70/30)]. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 3-디메틸아미노-2-(3-니트로페닐)아크릴산의 벤질에스테르 9.3 g을 주황색 오일의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI):　m/z 326 (M+·), m/z 235 [(M - C7H7)+], m/z 91 (C7H7 +).
실시예 30
N-{3-[3-히드록시-1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-피라졸-4-일]페닐}아세트아미드 이염화수소
3N의 염화수소 디에틸에테르 1.8 ㎤를 에탄올 20 ㎤ 중 N-{3-[3-벤질옥시-1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-피라졸-4-일]페닐}아세트아미드 400 mg의 용액에 첨가하였다. 20℃ 부근 온도에서 15분 동안 교반한 후, 용액을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 에탄올 20 ㎤로 취하였다. 수득한 용액을 오토클레이브에 도입하고, 10％인 숯상의 팔라듐 50 mg을 첨가하고, 이어서 수소 (5 bar)하에 두었다. 20℃ 부근 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 수퍼셀로 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 수득한 황색 오일 (440　mg)을 에탄올 20 ㎤에 용해시키고, 10％인 숯상의 팔라듐 50 mg과 40℃, 수소 (5 bar)하에 4시간 동안 교반하면서 반응시키는 데 다시 사용하였다. 이어서, 반응 매질을 수퍼셀로 여과하고, 여과물을 증발시키코, 잔류물을 디이소프로필에테르에서 분쇄하였다. 형성된 침전물을 여과하고 진공 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, N-{3-[3-히드록시-1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-피라졸-4-일]페닐}아세트아미드 289 mg을 담황색 고체의 형태로 산출하였다.
IR 스펙트럼 (KBr): 3242, 3130, 2967, 2573, 2464, 1678, 1614, 1588, 1525, 1462, 1258, 1187, 787 및 690 ㎝-1.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 2.05 (s: 3H), 2.80 (넓은 s: 6H), 3.48 (넓은 t, J = 6.5 Hz: 2H), 4.35 (넓은 t, J = 6.5 Hz: 2H), 7.23 (t, J = 7.5　Hz: 1H), 7.31 (넓은 d, J = 7.5 Hz: 1H), 7.38 (넓은 d, J = 7.5　Hz: 1H), 7.89 (넓은 s: 1H), 7.95 (s: 1H), 9.60 내지 9.85 (넓은 미분리 피크: 1H), 9.91 (넓은 s: 1H), 10.45 (넓은 s: 1H).
N-{3-[3-벤질옥시-1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-피라졸-4-일]페닐}아세트아미드를 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
매질의 온도를 5℃로 유지하면서, 염화아세틸 0.116 ㎤를 디클로로메탄 20 ㎤ 중 3-[3-벤질옥시-1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-피라졸-4-일]페닐아민 500 mg 및 트리에틸아민 0.418 ㎤의 용액에 아르곤 대기하에 교반하면서 첨가하였다. 20℃ 부근 온도에서 15시간 동안 교반한 후, 추가로 트리에틸아민 0.1 ㎤ 및 염화아세틸 0.1 ㎤를 반응 혼합물에 첨가하고, 2시간 동안 계속하여 반응시켰다. 이어서, 반응 매질을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 두 번 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜, N-{3-[3-벤질옥시-1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-피라졸-4-일]페닐}아세트아미드 540 mg을 황색 오일의 형태로 산출하였다.
IR 스펙트럼 (CCl4): 3444, 3305, 2945, 2822, 2773, 1670, 1614, 1588, 1549, 1502, 1452, 1423, 1357, 1177, 1018, 695 및 537 ㎝-1.
3-[3-벤질옥시-1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-피라졸-4-일]페닐아민을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
에탄올 15 ㎤ 중 {2-[3-벤질옥시-4-(3-니트로페닐)피라졸-1-일]에틸}디메틸 아민 1.1 g의 용액을 에탄올 15 ㎤ 및 물 15 ㎤ 중 철 분말 840　mg, 염화암모늄 200　mg의 혼합물에 교반하면서 첨가하고, 용매의 환류에서 가열하였다. 용매의 환류에서 3시간 동안, 이어서 20℃ 부근 온도에서 15시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸, 물 및 1N의 수산화나트륨의 혼합물로 취하였다. 유기상을 정체시킴으로써 분리하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜, 3-[3-벤질옥시-1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-피라졸-4-일]페닐아민 1 g을 주황색 오일의 형태로 산출하였다. 질량 스펙트럼 (EI):　m/z 336 (M+·), m/z 265 [(M - C7H7)+], m/z 91 (C7H7 +), m/z 71 (C4H9N+·), m/z 58 (C3H8N+).
실시예 31
4-(4-아미노페닐)-1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-피라졸-3-올 이염화수소
3N의 염화수소 디에틸에테르 1.2 ㎤를 에탄올 20 ㎤ 중 {2-[3-벤질옥시-4-(4-니트로페닐)피라졸-1-일]에틸}디메틸아민 250 mg의 용액에 첨가하였다. 20℃ 부근 온도에서 20분 동안 교반한 후, 용액을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 에탄올 20 ㎤로 취하였다. 수득한 용액을 오토클레이브에 도입하고, 10％인 숯상의 팔라듐 36 mg을 첨가하고, 이어서 수소 (7 bar)하에 두었다. 40℃에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 수퍼셀로 여과하고, 여과물을 증발시 키고, 잔류물을 디이소프로필에테르에서 분쇄하였다. 형성된 침전물을 여과하고 진공 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, 4-(4-아미노페닐)-1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-피라졸-3-올 이염화수소 169 mg을 황색 고체의 형태로 산출하였다.
IR 스펙트럼 (KBr): 3372, 3296, 3205, 3025, 1627, 1592, 1522, 1514, 1451, 1280, 1177, 828, 612 및 525 ㎝-1.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 2.75 (s: 6H), 3.42 (mt: 2H), 4.27 (t, J　=　6 Hz: 2H), 4.70 내지 5.30 (넓은 미분리 피크: 2H), 6.55 (d, J = 8.5 Hz: 2H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz: 2H), 7.75 (s: 1H), 10.08 (미분리 피크: 1H).
{2-[3-벤질옥시-4-(4-니트로페닐)피라졸-1-일]에틸}디메틸아민을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
디메틸포름아미드 50 ㎤ 중 3-벤질옥시-4-(4-니트로페닐)-1H-피라졸 3 g의 용액을 디메틸포름아미드 50 ㎤ 중 (액체 석유 젤리 중 75％인) 수소화나트륨 980　mg의 현탁액에 아르곤 대기하에 교반하면서 첨가하였다. 50℃에서 30분 동안 가열한 후, 혼합물을 20℃ 부근 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 얼음 조에서 냉각하고, 디메틸포름아미드 50 ㎤ 중 (2-브로모에틸)디메틸아민 브롬화수소 4.7 g의 용액을 첨가하였다. 반응 매질을 20℃ 부근 온도에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 물 400 ㎤에 부었다. 수성상을 아세트산에틸로 두 번 추출하였다. 유기상을 모아 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜, 주황색 오일을 산출하고, 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 아세트산에틸에 이어 아세트산에틸/메탄올 (부피비 90/10)]. 감압하에서 분획물을 농축한 후, {2-[3-벤질옥시-4-(4-니트로페닐)피라졸-1-일]에틸}디메틸아민 1.2 g을 갈색 오일의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI):　m/z 366 (M+·), m/z 91 (C7H7 +), m/z 71 (C4H9N+·), m/z 58 (C3H8N+).
3-벤질옥시-4-(4-니트로페닐)-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
탄산칼륨 3 g 및 브롬화벤질 2.2 ㎤를 메틸에틸케톤 50　㎤ 중 1-[3-히드록시-4-(4-니트로페닐)피라졸-1-일]에탄온 4.5 g의 현탁액에 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 용매의 환류에서 가열하고, 20℃ 부근 온도로 냉각하고, 여과하였다. 여과물을 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 25　㎤ 및 메탄올 25 ㎤로 취하고, 이어서 10N의 수산화나트륨 2　㎤를 첨가하였다. 20℃ 부근 온도에서 30분 동안 교반한 후, 반응 매질을 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 조 반응물을 디클로로메탄으로 취하였다. 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켜, 오일을 산출하고, 디이소프로필에테르에서 분쇄하였다. 형성된 침전물을 여과하고 진공 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, 3-벤질옥시-4-(4-니트로페닐)-1H-피라졸 3 g을 황토색 고체의 형태로 산출하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 5.41 (s: 2H), 7.30 내지 7.60 (mt: 5H), 7.97 (d, J = 9 Hz: 2H), 8.23 (d, J = 9 Hz: 2H), 8.36 (s: 1H), 12.49 (미분리 피크: 1H).
1-[3-히드록시-4-(4-니트로페닐)피라졸-1-일]-에탄온을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
피리딘 40 ㎤ 중 디메틸암모늄 4-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-올레이트 4.85 g의 용액을 아르곤 대기하에 교반하면서 90℃로 가열하고, 이어서 무수 아세트산 2 ㎤를 적가하였다. 90℃에서 1시간 동안 가열한 후, 반응 매질을 20℃ 부근 온도로 냉각하고, 얼음 냉수 100 ㎤에 부었다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세 번 세척하고, 진공 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, 1-[3-히드록시-4-(4-니트로페닐)피라졸-1-일]에탄온 4.5 g을 황색 고체의 형태로 산출하였다.
IR 스펙트럼 (KBr): 3370, 3128, 2980, 2587, 1721, 1615, 1600, 1509, 1341, 1224, 1111, 855, 757 및 643 ㎝-1.
디메틸암모늄 4-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-올레이트를 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
에탄올 120 ㎤ 중 3-디메틸아미노-2-(4-니트로페닐)아크릴산의 메틸에스테르 10.7 g 및 히드라진 일수화물 2.1 ㎤의 용액을 용매의 환류에서 3시간 동안 교반하면서 가열하고, 얼음 조에서 냉각하였다. 형성된 고체를 여과하고, 디이소프로필에테르로 세정하고, 진공 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, 디메틸암모늄 4-(4-니트로페 닐)-1H-피라졸-3-올레이트 5 g을 주황색 고체의 형태로 산출하였다.
IR 스펙트럼 (KBr): 3188, 3089, 2909, 2728, 2423, 1603, 1589, 1567, 1538, 1501, 1345, 1330, 1212, 1112, 923, 880, 761 및 581 ㎝-1.
3-디메틸아미노-2-(4-니트로페닐)-아크릴산의 메틸에스테르를 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
C-tert-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민 16.6 ㎤를 테트라히드로푸란 100 ㎤ 중 2-(4-니트로페닐)아크릴산의 메틸에스테르 10.5 g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 용매의 환류에서 2.5시간 동안 가열하였다. 20℃ 부근 온도에서 15시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 아세트산에틸로 취하고, 유기상을 물로 세 번 세척하고, 이어서 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켜, 3-디메틸아미노-2-(4-니트로페닐)아크릴산의 메틸에스테르 10.7 g을 갈색 오일의 형태로 산출하였다.
IR 스펙트럼 (CCl4): 2949, 1693, 1603, 1519, 1433, 1344, 1219, 1095, 1048 및 855 ㎝-1.
실시예 32
1-(2-디메틸아미노에틸)-4-(4'-플루오로비페닐-3-일)-1H-피라졸-3-올 이염화수소
3N의 염화수소 디에틸에테르 1.2 ㎤를 에탄올 20 ㎤ 중 {2-[3-벤질옥시-4-(4'-플루오로비페닐-3-일)피라졸-1-일]에틸}디메틸아민 300 mg의 용액에 첨가하였 다. 20℃ 부근 온도에서 30분 동안 교반한 후, 용액을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 에탄올 20 ㎤로 취하였다. 수득한 용액을 오토클레이브에 도입하고, 10％인 숯상의 팔라듐 14 mg을 첨가하고, 이어서 수소 (7 bar)하에 두었다. 30℃에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 수퍼셀로 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 디이소프로필에테르를 잔류물에 첨가하여 현탁액을 생성하고, 용매의 환류에서 가열하고, 고온 조건하에서 여과하였다. 생성된 고체를 진공 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, 1-(2-디메틸아미노에틸)-4-(4'-플루오로비페닐-3-일)-1H-피라졸-3-올 이염화수소 84 mg을 백색 분말의 형태로 산출하였다.
IR 스펙트럼 (KBr): 3049, 2962, 2682, 2355, 1608, 1514, 1460, 1221, 1184, 1162, 843, 804, 703 및 560 ㎝-1.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 2.76 (넓은 s: 6H), 3,45 (mt: 2H), 4.32 (넓은 t, J　=　6 Hz: 2H), 7.32 (t, J = 8.5 Hz: 2H), 7.35 내지 7.50 (mt: 2H), 7.66 (mt: 1H), 7.70 (dd, J　=　9 및 6 Hz: 2H), 7.90 (넓은 s: 1H), 8.14 (s: 1H), 9.76 (미분리 피크: 1H), 10.50 (넓은 s: 1H).
{2-[3-벤질옥시-4-(4'-플루오로비페닐-3-일)피라졸-1-일]에틸}디메틸아민을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
4-플루오로페닐붕소산 860 mg, 인산칼륨 1.3 g 및 염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 330 mg을 톨루엔 25　㎤ 중 {2-[3-벤질옥시-4-(3-브로모페닐)피라졸-1-일]에틸}디메틸아민 620 mg의 교반 용액에 아르곤 대기하에서 첨가하였다. 15시간 동안 용매의 환류에서 가열한 후, 반응 매질을 20℃ 부근 온도로 냉각하고, 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 혼합물을 수퍼셀로 여과하였다. 여과물을 정체시킴으로써 분리하고, 이어서 유기상을 0.5N의 수산화나트륨, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 수득한 갈색 오일 (1.3　g)을 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 알루미나 CRB1상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 80/20)]. 감압하에서 분획물을 농축한 후, {2-[3-벤질옥시-4-(4'-플루오로비페닐-3-일)-피라졸-1-일]에틸}디메틸아민 300 mg을 황색 오일의 형태로 수득하였다.
IR 스펙트럼 (CCl4): 2823, 2773, 1610, 1571, 1515, 1462, 1358, 1235, 1158, 1014, 837, 696 및 559 ㎝-1.
{2-[3-벤질옥시-4-(3-브로모페닐)피라졸-1-일]에틸}디메틸아민을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
디메틸포름아미드 70 ㎤ 중 3-벤질옥시-4-(3-브로모페닐)-1H-피라졸 7.67 g의 용액을 디메틸포름아미드 70 ㎤ 중 (액체 석유 젤리 중 75％인) 수소화나트륨 2.25 g의 현탁액에 아르곤 대기하에 교반하면서 첨가하였다. 50℃에서 30분 동안 가열한 후, 혼합물을 20℃ 부근 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 얼음 조에서 냉각하고, 디메틸포름아미드 100 ㎤ 중 (2-브로모에틸)디메틸아민 브롬화수소 10.85 g의 용액을 첨가하였다. 반응 매질을 20℃ 부근 온도에서 15시간 동안 및 50℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 20℃ 부근 온도로 냉각하고, 물 500 ㎤에 부었다. 수성상을 아세트산에틸로 두 번 추출하였다. 유기상을 모아 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켜, 주황색 오일을 산출하고, 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 아세트산에틸, 아세트산에틸/메탄올 (부피비 90/10)]. 감압하에서 분획물을 농축한 후, {2-[3-벤질옥시-4-(3-브로모페닐)피라졸-1-일]에틸}디메틸아민 2.4 g을 주황색 오일의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (CI):　m/z 400 (MH+), m/z 322 [(M - Br　+　2H)+].
3-벤질옥시-4-(3-브로모페닐)-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
탄산칼륨 2.6 g 및 브롬화벤질 2.05 ㎤를 메틸에틸케톤 50　㎤ 중 1-[3-벤질옥시-4-(3-브로모페닐)피라졸-1-일]에탄온 4.4 g의 현탁액에 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 용매의 환류에서 가열하고, 20℃ 부근 온도로 냉각하고, 여과하였다. 여과물을 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 25　㎤ 및 메탄올 25 ㎤로 취하고, 이어서 10N의 수산화나트륨 1　㎤를 첨가하였다. 20℃ 부근 온도에서 30분 동안 교반한 후, 반응 매질을 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 조 반응물을 디클로로메탄으로 취하였다. 유기상을 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켜, 오일을 산출하고, 아르곤 가압 (50 kPa)하에 서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 80/20)]. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 3-벤질옥시-4-(3-브로모페닐)-1H-피라졸 3.3 g을 크림 고체의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 5.35 (s: 2H), 7.25 내지 7.40 (mt: 3H), 7.42 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 2H), 7.51 (넓은 d, J = 7.5 Hz: 2H), 7.71 (dt, J　=　7.5 및 2 Hz: 1H), 7.93 (넓은 s: 1H), 8.18 (s: 1H), 12.25 (미분리 피크: 1H).
1-[4-(3-브로모페닐)-3-히드록시피라졸-1-일]에탄온을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
피리딘 40 ㎤ 중 4-(3-브로모페닐)-1H-피라졸-3-올 4.3 g의 용액을 아르곤 대기하에서 교반하면서 90℃로 가열하고, 이어서 무수 아세트산 1.6 ㎤를 적가하였다. 90℃에서 1시간 동안 가열한 후, 반응 매질을 20℃ 부근 온도로 냉각하고, 얼음 냉수 100 ㎤에 부었다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세 번 세척하고, 진공 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, 1-[4-(3-브로모페닐)-3-히드록시피라졸-1-일]에탄온 4.42 g을 크림 고체의 형태로 산출하였다.
IR 스펙트럼 (KBr): 3125, 2687, 2577, 1729, 1616, 1529, 1391, 1318, 1256, 1219, 945, 791, 715 및 629 ㎝-1.
4-(3-브로모페닐)-1H-피라졸-3-올을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
에탄올 100 ㎤ 중 2-(3-브로모페닐)-3-디메틸아미노아크릴산의 메틸에스테르 12.22 g 및 히드라진 일수화물 2.1 ㎤의 용액을 3시간 동안 용매의 환류에서 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하고, 잔류물을 디이소프로필에테르에서 분쇄하였다. 형성된 고체를 여과하고, 진공 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, 디메틸암모늄 4-(3-브로모페닐)-1H-피라졸-3-올레이트 5.1 g을 크림 고체의 형태로 산출하였다. 여과물을 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시키고, 잔류물을 디이소프로필에테르에서 분쇄하고, 형성된 고체를 여과하고, 진공 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, 4-(3-브로모페닐)-1H-피라졸-3-올 4.3 g을 크림 고체의 형태로 생성하였다.
IR 스펙트럼 (KBr): 3099, 2768, 2668, 1620, 1590, 1410, 1241, 1081, 787, 712 및 689 ㎝-1.
2-(3-브로모페닐)-3-디메틸아미노아크릴산의 메틸에스테르를 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
C-tert-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민 14.4 ㎤를 테트라히드로푸란 100 ㎤ 중 2-(3-브로모페닐)아크릴산의 메틸에스테르 10.5 g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 용매의 환류에서 2.5시간 동안 가열하였다. 20℃ 부근 온도에서 15시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 아세트산에틸로 취하고, 유기상을 물로 세 번 세척하고, 이어서 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켜, 2-(3-브로모페닐)-3-디메틸아미노아크릴산의 메틸에스테르 12.22 g을 황색 오일의 형태로 산출하였다.
IR 스펙트럼 (CCl4): 2947, 2813, 1691, 1603, 1432, 1285, 1221, 1098 및 694 ㎝-1.
실시예 33
4-비페닐-3-일-1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-피라졸-3-올 이염화수소
3N의 염화수소 디에틸에테르 1 ㎤를 에탄올 20 ㎤ 중 {2-[3-벤질옥시-4-비페닐-3-일피라졸-1-일]에틸}디메틸아민 121 mg의 용액에 첨가하였다. 20℃ 부근 온도에서 30분 동안 교반한 후, 용액을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 에탄올 20 ㎤로 취하였다. 수득한 용액을 오토클레이브에 도입하고, 10％인 숯상의 팔라듐 11　mg을 첨가하고, 이어서 수소 (7 bar)하에 두었다. 30℃에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 수퍼셀로 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 디이소프로필에테르를 잔류물에 첨가하여 현탁액을 생성하고, 용매의 환류에서 가열하고, 고온 조건하에서 여과하였다. 생성된 고체를 진공 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, 4-비페닐-3-일-1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-피라졸-3-올 이염화수소 69　mg을 백색 분말의 형태로 산출하였다.
IR 스펙트럼 (KBr): 3054, 2959, 2685, 2299, 1606, 1522, 1457, 1298, 1182, 760, 698 및 671 ㎝-1.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 2.79 (미분리 피크: 6H), 3.43 (미분리 피크: 2H), 4.31 (미분리 피크: 2H), 7.25 내지 7.55 (mt: 5H), 7.68 (mt: 3H), 7.94 (넓은 s: 1H), 8.15 (s: 1H), 9.45 내지 9.65 (넓은 미분리 피크: 1H), 10.49 (넓은 s: 1H).
{2-[3-벤질옥시-4-비페닐-3-일피라졸-1-일]에틸}디메틸아민을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
페닐붕소산 503 mg, 인산칼륨 891 mg 및 염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 217 mg을 톨루엔 25　㎤ 중 {2-[3-벤질옥시-4-(3-브로모페닐)피라졸-1-일]에틸}디메틸아민 550 mg의 교반 용액에 아르곤 대기하에서 첨가하였다. 15시간 동안 용매의 환류에서 가열한 후, 페닐붕소산 168 mg, 인산칼륨 297 mg 및 염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 148 mg을 반응 매질에 첨가하고, 15시간 동안 동일한 온도에서 계속하여 반응시켰다. 이어서, 혼합물을 20℃ 부근 온도로 냉각하고, 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 수퍼셀로 여과하였다. 여과물을 정체시킴으로써 분리하고, 이어서 유기상을 0.5N의 수산화나트륨, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 수득한 갈색 오일 (1.2　g)을 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 알루미나 CTB1상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 80/20)]. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 주황색 오일 300 mg을 수득하고, 상기에서 기술된 프로토콜에 따라 톨루엔 25　㎤, 페닐붕소산 503 mg, 인산칼륨 891 mg 및 염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 217 mg으로 15시간 동안 반응시키는 데 다시 사용하였다. 갈색 오일 (800 mg)을 수득하고, 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 알루미나 CTB1상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 시클로헥산/아세트산에 틸 (부피비 80/20)]. 감압 (2.7 kPa)하에서 분획물을 농축한 후, {2-[3-벤질옥시-4-비페닐-3-일-피라졸-1-일]에틸}디메틸아민 120 mg을 황색 오일의 형태로 수득하였다.
IR 스펙트럼 (CCl4): 3065, 3033, 2823, 2774, 1609, 1579, 1505, 1450, 1240 및 699 ㎝-1.
실시예 34
1-(2-디메틸아미노에틸)-4-(4'-플루오로비페닐-4-일)-1H-피라졸-3-올 이염화수소
12N의 염산 0.06 ㎤를 에탄올 20 ㎤ 중 {2-[3-벤질옥시-4-(4'-플루오로비페닐-4-일)피라졸-1-일]에틸}디메틸아민 200 mg의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 오토클레이브에 도입하고, 10％인 숯상의 팔라듐 28　mg을 첨가하고, 이어서 수소 (5 bar)하에 두었다. 40℃에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 수퍼셀로 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르에서 분쇄하였다. 수득하여 에탄올 20 ㎤에 용해시킨 고체를 수소 (7 bar)하에 10％인 숯상의 팔라듐 10 mg과 함께 오토클레이브에서 반응시키는 데 다시 사용하였다. 35℃에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 수퍼셀로 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르에서 분쇄하고, 여과하고, 진공 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, 1-(2-디메틸아미노에틸)-4-(4'-플루오로비페닐-4-일)-1H-피라졸-3-올 이염화수소 77 mg을 베이지색 고체의 형태로 산출하였다.
IR 스펙트럼 (KBr): 2964, 2676, 2468, 1611, 1585, 1528, 1514, 1493, 1460, 1234, 1161, 826, 810 및 511 ㎝-1.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 2.79 (넓은 s: 6H), 3.48 (미분리 피크: 2H), 4.36 (넓은 t, J = 6,5 Hz: 2H), 7.30 (넓은 t, J = 9 Hz: 2H), 7.65 (넓은 d, J = 8 Hz: 2H), 7.70 내지 7.80 (mt: 4H), 8.09 (s: 1H), 9.92 (미분리 피크: 1H), 10.52 (넓은 s: 1H).
{2-[3-벤질옥시-4-(4'-플루오로비페닐-4-일)피라졸-1-일]에틸}디메틸아민을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
4-플루오로페닐붕소산 770 mg, 인산칼륨 1.19　g 및 염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 290　mg을 톨루엔 25　㎤ 중 {2-[3-벤질옥시-4-(4-브로모페닐)피라졸-1-일]에틸}디메틸아민 500 mg의 교반 용액에 아르곤 대기하에서 첨가하였다. 15시간 동안 용매의 환류에서 가열한 후, 반응 매질을 20℃ 부근 온도로 냉각하고, 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 수퍼셀로 여과하였다. 여과물을 정체시킴으로써 분리하고, 이어서 유기상을 0.5N의 수산화나트륨, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 수득한 갈색 오일 (800　mg)을 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 알루미나 CTB1상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 80/20)]. 감압 (2.7 kPa)하에서 분획물을 농축한 후, {2-[3-벤질옥시-4-(4'-플루오로비페닐-4-일)피라졸-1-일]에틸}디메틸아민 220 mg을 황색 오일의 형태 로 수득하였다.
질량 스펙트럼 (EI): m/z 415 (M+·), m/z 344 [(M - C4H9N)+], m/z 91 (C7H7 +), m/z 58 (C3H8N+).
{2-[3-벤질옥시-4-(4-브로모페닐)피라졸-1-일]에틸}디메틸아민을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
디메틸포름아미드 50 ㎤ 중 3-벤질옥시-4-(4-브로모페닐)-1H-피라졸 5.2 g의 용액을 디메틸포름아미드 50 ㎤ 중 (액체 석유 젤리 중 75％인) 수소화나트륨 1.36 g의 현탁액에 아르곤 대기하에서 교반하면서 첨가하였다. 30분 동안 50℃에서 가열한 후, 혼합물을 20℃ 부근 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 얼음 조에서 냉각하고, 디메틸포름아미드 50 ㎤ 중 (2-브로모에틸)디메틸아민 5.5 g의 용액을 첨가하였다. 반응 매질을 20℃ 부근 온도에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 20℃ 부근 온도로 냉각하고, 물 400 ㎤에 부었다. 수성상을 아세트산에틸로 두 번 추출하였다. 유기상을 모아 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켜, 갈색 오일을 산출하고, 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 아세트산에틸, 아세트산에틸/메탄올 (부피비 90/10)]. 감압하에서 분획물을 농축한 후, {2-[3-벤질옥시-4-(4-브로모페닐)피라졸-1-일]에틸}디메틸아민 2.3 g을 황색 오일의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z 399 (M+·), m/z 328 [(M - C4H9N)+], m/z 91 (C7H7 +·), m/z 58 (C3H8N+).
3-벤질옥시-4-(4-브로모페닐)-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
탄산칼륨 3.88 g 및 브롬화벤질 3.1 ㎤를 메틸에틸케톤 70　㎤ 중 1-[3-벤질옥시-4-(4-브로모페닐)피라졸-1-일]에탄온 6.58 g의 현탁액에 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 용매의 환류에서 가열하고, 20℃ 부근 온도로 냉각하고, 여과하였다. 여과물을 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 50　㎤ 및 메탄올 50 ㎤로 취하고, 이어서 10N의 수산화나트륨 1.5　㎤를 첨가하였다. 20℃ 부근 온도에서 30분 동안 교반한 후, 반응 매질을 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 조 반응물을 디클로로메탄으로 취하였다. 유기상을 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 수득한 고체를 디이소프로필에테르에서 분쇄하고, 여과하고, 진공 (2.7　kPa)하에서 건조시켜, 3-벤질옥시-4-(4-브로모페닐)-1H-피라졸 2.9　g을 베이지색 고체의 형태로 산출하였다. 여과물을 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 취하였다. 유기 용액을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 생성된 고체를 디이소프로필에테르에서 분쇄하고, 여과하고, 진공 (2.7　kPa)하에서 건조시켜, 3-벤질옥시-4-(4-브로모페닐)-1H-피라졸 2.3　g을 베이지색 고체의 형태로 더 산출하였다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 5.35 (s: 2H), 7.35 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 1H), 7.42 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 2H), 7.50 (넓은 d, J = 7.5 Hz: 2H), 7.51 (넓은 d, J = 8.5 Hz: 2H), 7.65 (넓은 d, J = 8.5　Hz: 2H), 8.09 (s: 1H).
1-[4-(4-브로모페닐)-3-히드록시피라졸-1-일]에탄온을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
피리딘 50 ㎤ 중 4-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-3-올 6 g의 용액을 아르곤 대기하에서 교반하면서 90℃로 가열하고, 이어서 무수 아세트산 2.25 ㎤를 적가하였다. 90℃에서 1시간 동안 가열한 후, 반응 매질을 20℃ 부근 온도로 냉각하고, 얼음 냉수 150 ㎤에 부었다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세 번 세척하고, 진공 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, 1-[4-(4-브로모페닐)-3-히드록시피라졸-1-일]에탄온 6.6 g을 백색 고체의 형태로 산출하였다.
IR 스펙트럼 (KBr): 3132, 2968, 2696, 2653, 1714, 1621, 1533, 1417, 1392, 1328, 1279, 1231, 1008, 949, 822, 645 및 508 ㎝-1.
4-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-3-올을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
에탄올 100 ㎤ 중 2-(4-브로모페닐)-3-디메틸아미노아크릴산의 에틸에스테르 11.5 g 및 히드라진 일수화물 1.9 ㎤의 용액을 3시간 동안 용매의 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하고, 잔류물을 디이소프로필에테르에서 분쇄하였다. 형성된 고체를 여과하고, 진공 (2.7 kPa)하에서 건조 시켜, 4-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-3-올 6 g을 백색 고체의 형태로 산출하였다.
IR 스펙트럼 (KBr): 3299, 3123, 2958, 2674, 1606, 1579, 1517, 1488, 1399, 1163, 1080, 1008, 824 및 509 ㎝-1.
2-(4-브로모페닐)-3-디메틸아미노아크릴산의 에틸에스테르를 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
C-tert-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민 13.5 ㎤를 테트라히드로푸란 100 ㎤ 중 2-(4-브로모페닐)아크릴산의 에틸에스테르 10 g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 용매의 환류에서 가열하였다. 20℃ 부근 온도에서 15시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 아세트산에틸로 취하고, 유기상을 물로 세 번 세척하고, 이어서 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜, 2-(4-브로모페닐)-3-디메틸아미노아크릴산의 에틸에스테르 11.3 g을 황색 오일의 형태로 산출하였다. 질량 스펙트럼 (CI): m/z 298 (MH+).
실시예 35
1-(2-피페리딘-1-일에틸)-4-피리딘-2-일-1H-피라졸-3-올 이염화수소
4N의 염화수소 디옥산 10 ㎤를 디옥산 20 ㎤ 중 2-[3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘 1.6 g의 용액에 첨가하였다. 20℃ 부근 온도에서 15시간 동안 교반한 후, 현탁액을 여과하고, 고체를 디옥산으로 한 번, 이어서 디이소프로필에테르로 세 번 세정하고, 진공 (2.7 kPa)하에서 건 조시켜, 1-(2-피페리딘-1-일에틸)-4-피리딘-2-일-1H-피라졸-3-올 이염화수소 55 mg을 백색 분말의 형태로 산출하였다.
IR 스펙트럼 (KBr): 3037, 2943, 2644, 2541, 1633, 1606, 1577, 1454, 1179, 782 및 685 ㎝-1.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.40 (mt: 1H), 1.60 내지 1.90 (mt: 5H), 2.95 (mt: 2H), 3.35 내지 3.55 (mt: 4H), 4.57 (t, J = 6.5 Hz: 2H), 7.58 (mt: 1H), 8.15 (넓은 d, J　=　7 Hz: 1H), 8.31 (넓은 t, J = 7 Hz: 1H), 8.61 (넓은 d, J = 5 Hz: 1H), 8.69 (넓은 s: 1H), 10.64 (미분리 피크: 1H).
2-[3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
디메틸포름아미드 20 ㎤ 중 2-[3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-1H-피라졸-4-일]피리딘 1.5 g의 현탁액을 디메틸포름아미드 15 ㎤ 중 (액체 석유 젤리 중 75％인) 수소화나트륨 500 mg의 현탁액에 아르곤 대기하에서 교반하면서 첨가하였다. 30분 동안 50℃에서 가열한 후, 혼합물을 20℃ 부근 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서 1-(2-클로로에틸)-피페리딘 염화수소 1.6 g의 용액을 첨가하였다. 반응 매질을 20℃ 부근 온도에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 물에 부었다. 수성상을 아세트산에틸로 두 번 추출하였다. 유기상을 모아 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켜, 황색 오일을 산출하고, 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 알루미나 CTB1상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 90/10)]. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 2-[3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘 1.6 g을 담황색 오일의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI):　m/z 352 (M+·), m/z 271 [(M - C6H9)+], m/z 111 (C7H13N+·), m/z 98 (C6H12N+).
2-[3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-1H-피라졸-4-일]피리딘을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
탄산칼륨 5.4 g 및 3-브로모시클로헥센 4.6 ㎤를 메틸에틸케톤 70　㎤ 중 1-(3-히드록시-4-피리딘-2-일피라졸-1-일)에탄온 7.1 g의 현탁액에 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 용매의 환류에서 가열하고, 20℃ 부근 온도로 냉각하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 50　㎤ 및 메탄올 50 ㎤로 취하고, 이어서 매질이 완전히 용해될 때까지 물과 함께 5N의 수산화나트륨 7　㎤를 첨가하였다. 20℃ 부근 온도에서 15시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 조 반응물을 아세트산에틸 및 물로 취하였다. 불용성 고체를 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, 2-[3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-1H-피라졸-4-일]피리딘 5.3 g을 백색 분말의 형태로 산출하였다.
IR 스펙트럼 (KBr): 3180, 2928, 2723, 1602, 1533, 1497, 1463, 1288, 1065, 786 및 700 ㎝-1.
1-(3-히드록시-4-피리딘-2-일피라졸-1-일)에탄온을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
아르곤 대기하에서 교반하는 피리딘 70 ㎤ 중 4-피리딘-2-일-1H-피라졸-3-올 염화수소 7.3 g의 용액을 100℃로 가열하고, 이어서 무수 아세트산 3.75 ㎤를 적가하였다. 1.5시간 동안 100℃에서 가열한 후, 반응 매질을 20℃ 부근 온도로 냉각하고, 얼음 냉수 150 ㎤에 부었다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세 번 세척하고, 진공 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, 1-(3-히드록시-4-피리딘-2-일피라졸-1-일)에탄온 7.1 g을 담황색 고체의 형태로 산출하였다.
IR 스펙트럼 (KBr): 3157, 2396, 1719, 1608, 1391, 1274, 1223, 1000, 929, 790 및 618 ㎝-1.
4-피리딘-2-일-1H-피라졸-3-올 염화수소를 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
에탄올 120 ㎤ 중 3-디메틸아미노-2-피리딘-2-일아크릴산의 에틸에스테르 18 g 및 히드라진 일수화물 3.95 ㎤의 용액을 3시간 동안 용매의 환류에서 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하고, 3N의 염화수소 에탄올을 첨가하고, 혼합물을 얼음 조에서 냉각하였다. 형성된 고체를 여과하고, 진공 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, 4-피리딘-2-일-1H-피라졸-3-올 염화수소 11.3 g을 황색 고체의 형태로 산출하였다.
IR 스펙트럼 (KBr): 3166, 1644, 1620, 1587, 1551, 1430, 1209, 1159, 907, 774 및 518 ㎝-1.
3-디메틸아미노-2-피리딘-2-일-아크릴산의 에틸에스테르를 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
C-tert-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민 20 ㎤를 테트라히드로푸란 100 ㎤ 중 2-피리딘-2-일아크릴산의 에틸에스테르 13 g의 용액에 첨가하고, 15시간 동안 용매의 환류에서 가열을 수행하고, 이어서 반응 혼합물을 20℃ 부근 온도로 냉각하고, 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였다. 생성된 갈색 오일을 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 90/10)]. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 3-디메틸아미노-2-피리딘-2-일아크릴산의 에틸에스테르 18 g을 주황색 오일의 형태로 산출하였다.
IR 스펙트럼 (CCl4): 2980, 2929, 1686, 1619, 1602, 1297, 1271, 1219, 1096 및 1085 ㎝-1.
실시예 36
1-(2-피페리딘-1-일에틸)-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-올 이염화수소 일수화물
12N의 염산 7 ㎤를 에탄올 7 ㎤ 중 4-[3-벤질옥시-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘 720 mg의 교반 용액에 첨가하였다. 용매의 환류에서 7시간, 이어서 20℃ 부근 온도에서 15시간 후, 반응 매질을 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 잔류물을 에탄올로 취하고, 이어서 혼합물을 감압 (2.7 kPa)하에 증발 시켜 건조하였다. 조작을 두 번 반복하고, 이어서 에탄올을 고체에 첨가하고, 혼합물을 용매의 환류에서 가열하였다. 얼음 조에서 용액을 냉각한 후, 형성된 결정을 여과하고, 진공 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, 1-(2-피페리딘-1-일에틸)-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-올 이염화수소 일수화물 300　mg을 백색 고체의 형태로 산출하였다.
IR 스펙트럼 (KBr): 3495, 3414, 3197, 2934, 2652, 2545, 1637, 1599, 1540, 1513, 1206, 813 및 523 ㎝-1.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.30 내지 1.60 (매우 넓은 미분리 피크: 1H), 1.60 내지 1.90 (mt: 5H), 2.85 내지 3.05 (미분리 피크: 2H), 3.30 내지 3.45 (mt: 2H), 3.49 (t, J　=　6.5　Hz: 2H), 4.54 (t, J　=　6.5　Hz: 2H), 8.12 (넓은 d, J = 7 Hz: 2H), 8.67 (s: 1H), 8.69 (넓은 d, J = 7　Hz: 2H), 11.75 (미분리 피크: 1H).
4-[3-벤질옥시-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
디메틸포름아미드 20 ㎤ 중 4-(3-벤질옥시-1H-피라졸-4-일)피리딘 720　mg의 용액을 디메틸포름아미드 10 ㎤ 중 (액체 석유 젤리 중 75％인) 수소화나트륨 230 mg의 현탁액에 아르곤 대기하에서 교반하면서 첨가하였다. 30분 동안 50℃에서 가열한 후, 혼합물을 20℃ 부근 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서 1-(2-클로로에틸)피페리딘 염화수소 740 mg의 용액을 첨가하였다. 반응 매질을 20℃ 부근 온도 에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 물에 부었다. 수성상을 아세트산에틸로 두 번 추출하였다. 유기상을 모아 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켜, 주황색 오일을 산출하고, 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 알루미나 CTB1상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 90/10, 이어서 80/20)]. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 4-[3-벤질옥시-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘 720 mg을 담황색 오일의 형태로 수득하였다.
IR 스펙트럼 (CH2Cl2): 2940, 1604, 1573, 1513, 1453, 1363, 1172, 992, 815, 676 및 534 ㎝-1.
4-(3-벤질옥시-1H-피라졸-4-일)피리딘을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
탄산칼륨 1.8 g 및 브롬화벤질 1.55 ㎤를 메틸에틸케톤 25　㎤ 중 1-(3-히드록시-4-피리딘-4-일피라졸-1-일)에탄온 2.4 g의 현탁액에 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 용매의 환류에서 가열하고, 20℃ 부근 온도로 냉각하고, 여과하였다. 여과물을 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 생성된 갈색 오일을 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 아세트산에틸/시클로헥산 (부피비 80/20)]. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 4-(3-벤질옥시-1H-피라졸-4-일)피리딘 720 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 5.27 (s: 2H), 7.36 (tt, J = 7.5 및 1.5 Hz: 1H), 7.44 (tt, J = 7.5 및 1.5 Hz: 2H), 7.52 (넓은 d, J = 7.5 Hz: 2H), 7.66 (dd, J = 5 및 2 Hz: 2H), 8.33 (s: 1H), 8.47 (dd, J = 5 및 2 Hz: 2H), 12.25 내지 12.50 (미분리 피크: 1H).
1-(3-히드록시-4-피리딘-4-일피라졸-1-일)에탄온을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
피리딘 25 ㎤ 중 4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-올 염화수소 2.5 g의 현탁액을 아르곤 대기하에서 교반하면서 100℃로 가열하고, 이어서 무수 아세트산 1.25 ㎤를 적가하였다. 2시간 동안 100℃에서 가열한 후, 반응 매질을 얼음 조에서 냉각하였다. 형성된 고체를 여과하고, 물에 이어 헵탄으로 세척하고, 진공 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, 1-(3-히드록시-4-피리딘-4-일피라졸-1-일)에탄온을 산출하고, 직접 하기 단계에서 사용하였다.
4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-올 염화수소를 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
에탄올 80 ㎤ 중 3-디메틸아미노-2-피리딘-4-일아크릴산의 에틸에스테르 12.46 g 및 히드라진 일수화물 2.75 ㎤의 용액을 3시간 동안 용매의 환류에서 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음 조에서 냉각하고, 형성된 고체를 여과하고, 물로 취하였다. 현탁액을 1N의 염산으로 pH 6으로 조정하고, 이어서 여과하였다. 수득한 고체를 물로 세척하고, 진공 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, 4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-올 염화수소 5.1 g을 황색 고체의 형태로 산출하였다.
IR 스펙트럼 (KBr): 3355, 2464, 2059, 1965, 1637, 1575, 1527, 1207, 1193, 1075, 1022, 914, 838 및 519 ㎝-1.
3-디메틸아미노-2-피리딘-4-일-아크릴산의 에틸에스테르를 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
C-tert-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민 24 ㎤를 테트라히드로푸란 100 ㎤ 중 2-피리딘-4-일아크릴산의 에틸에스테르 15 ㎤의 용액에 첨가하고, 15시간 동안 용매의 환류에서 가열을 수행하고, 이어서 반응 혼합물을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 아세트산에틸로 취하고, 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 두 번 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 수득한 갈색 오일을 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 90/10)]. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 2-피리딘-4-일아크릴산의 에틸에스테르 12.4 g을 주황색 오일의 형태로 수득하였다.
IR 스펙트럼 (CCl4): 2981, 1690, 1596, 1280, 1218, 1095 및 1051 ㎝-1.
실시예 37
4-(4-플루오로페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올
3-벤질옥시-4-(4-플루오로페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 염화수소 0.5 g을 숯상의 팔라듐 (10％) 12.8 mg 및 에탄올 25 ㎤과 함께 오토클레이브에 도입하였다. 장치를 5시간 동안 온도 25℃에서 수소압 500 kPa하에 두었다. 20℃부근 온도로 냉각한 후, 반응 매질을 수퍼셀로 여과하고, 여과물을 에탄올 100 ㎤ 로 세 번 세척하고, 감압 (2 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 수득한 잔류물을 질소압 50 kPa 하에서 실리카 겔 칼럼 (입도 20 - 45 ㎛, 직경 1 ㎝, 높이 25 ㎝)상의 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄 및 2N의 암모니아 메탄올 용액의 혼합물 (부피비 93/7)로 용출시켰다. 감압 (2 kPa)하에서 농축을 수행하고, 4-(4-플루오로페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올 160 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.30 내지 1.55 (mt: 6H), 2.40 (넓은 t, J　= 5.5 Hz: 4H), 2.65 (t, J = 7 Hz: 2H), 4.00 (t, J = 7 Hz: 2H), 7.15 (t, J = 9 Hz: 2H), 7.65 (dd, J = 9 및 5.5　Hz: 2H), 7.91 (s: 1H), 10.32 (넓은 s: 1H). 질량 스펙트럼 (EI): m/z 289 (M+·), m/z 98 (기준 피크).
3-벤질옥시-4-(4-플루오로페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
1,2-디메톡시에탄 30 ㎤ 중 3-벤질옥시-4-브로모-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 0.80 g, 4-플루오로페닐붕소산 1.12 g, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.20 g 및 인산칼륨 1.88 g의 현탁액을 아르곤 대기하에 반응 매질의 비점 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 포화 탄산수소나트륨 용액 30　㎤를 혼합물에 첨가하고, 아세트산에틸 30 ㎤로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피로 정제하고, 아세트산에틸 및 메탄올의 혼합물 (부피비 30/1)로 용출시켰다. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 황색을 띤 오일 0.57 g을 수득하고, 하기 단계에서 그대로 사용하였다. 3-벤질옥시-4-(4-플루오로페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 0.57 g을 디에틸에테르 5 ㎤ 및 디에틸에테르 중 4N의 염산 용액으로 취하였다. 형성된 침전물을 여과하고 건조시켰다. 3-벤질옥시-4-(4-플루오로페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 0.5　g을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.25 내지 1.50 (mt: 1H), 1.60 내지 1.85 (mt: 5H), 2.91 (mt: 2H), 3.44 (매우 넓은 d, J = 12.5 Hz: 2H), 3.52 (mt: 2H), 4.47 (넓은 t, J = 6.5 Hz: 2H), 5.34 (s: 2H), 7.72 (t, J = 9 Hz: 2H), 7.30 내지 7.45 (mt: 3H), 7.51 (넓은 d, J = 7.5 Hz: 2H), 7.68 (dd, J = 9 및 6 Hz: 2H), 8.16 (s: 1H), 9.70 내지 10.00 (미분리 피크: 1H).
3-벤질옥시-4-브로모-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
(액체 석유 젤리 중 75 질량％인) 수소화나트륨 5.6 g 및 무수 디메틸포름아미드 25 ㎤를 무수 디메틸포름아미드 100 ㎤ 중 3-벤질옥시-4-브로모-1H-피라졸 염화수소 8 g의 용액에 5℃ 부근 온도에서 서서히 첨가하였다. 주변 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 1-(2-클로로에틸)피페리딘 염화수소 6.93 g 및 무수 디메틸포름아미드 30 ㎤를 조금씩 첨가하였다. 주변 온도에서 21시간 동안 교반한 후, 물을 천천히 첨가함으로써 과량의 수소화나트륨을 분해시키고, 이어서 반응 매질을 물 1 dm3로 취하고, 아세트산에틸 200 ㎤로 두 번 추출하였다. 모인 유기상을 황산마그 네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 수득한 유성 잔류물을 아세톤 20 ㎤로 취하고, 아세톤 30 ㎤ 중 옥살산 3.6 g의 용액으로 취하였다. 형성된 고체를 분쇄하고, 이어서 여과로 단리시키고, 주변 온도에서 건조시켜, 3-벤질옥시-4-브로모-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 옥살레이트 11.3 g을 산출하였다. 포화 탄산수소나트륨 용액 50 ㎤를 상기 옥살레이트 5 g에 첨가하고, 혼합물을 아세트산에틸 2 × 100　㎤로 추출하였다. 모인 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 그 결과, 3-벤질옥시-4-브로모-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 3.84 g을 묽은 오일의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.25 내지 1.55 (mt: 6H), 2.35 (넓은 t, J　= 5 Hz: 4H), 2.61 (t, J = 6.5 Hz: 2H), 4.04 (t, J = 6.5 Hz: 2H), 5.20 (s: 2H), 7.30 내지 7.50 (mt: 5H), 7.81 (s: 1H).
3-벤질옥시-4-브로모-1H-피라졸 염화수소를 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
디클로로메탄 50　㎤ 중 브롬 2.6 ㎤의 용액을 디클로로메탄 100 ㎤ 중 3-벤질옥시-1H-피라졸 8.76 g 및 탄산나트륨 11　g의 현탁액에 0.5시간에 걸쳐 적가하고, 냉각하고, 교반하면서 약 5℃로 유지시켰다. 상기 온도에서 0.5시간 동안 교반한 후, 0.1N의 티오황산나트륨 용액 20　㎤를 혼합물에 첨가하고, 약 5℃에서 1시간 동안 더 교반하고, 이어서 디클로로메탄 100 ㎤를 첨가하고, 혼합물을 정체시킴 으로써 분리하였다. 유기상을 물 50 ㎤로 다시 추출하고, 유기상을 모아 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 수득한 유성 잔류물을 6N의 염화수소 디옥산 10　㎤로 취하고, 형성된 고체를 에틸에테르에서 분쇄하고, 여과로 단리시켰다. 그 결과, 3-벤질옥시-4-브로모-1H-피라졸 12.5 g을 약 80℃에서 (분해와 함께) 녹는 백색 고체의 형태로 수득하였다.
질량 스펙트럼 (EI): m/z 252 (M+·), m/z 91 (기준 피크).
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 5.22 (s: 2H), 7.30 내지 7.50 (mt: 5H), 7.81 (s: 1H), 11.80 내지 12.70 (매우 넓은 미분리 피크: 1H).
3-벤질옥시-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
포화 탄산수소나트륨 용액 50 ㎤를 3-벤질옥시-1H-피라졸 염화수소 10.6 g 에 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 2 × 150　㎤로 추출하였다. 모인 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하여, 3-벤질옥시-1H-피라졸 8.76 g을 오일의 형태로 산출하고, 하기 단계에서 그대로 사용하였다.
3-벤질옥시-1H-피라졸 염화수소를 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
2-부탄온 250 ㎤ 중 1-(3-히드록시피라졸-1-일)-에탄온 11 g, 탄산칼륨 12.5 g 및 브롬화벤질 11.3 ㎤ (16.25 g)의 현탁액을 1.25시간 동안 혼합물의 비점 온도에서 교반하였다. 이어서, 불용성 무기 물질을 여과로 제거하고, 여과물을 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 수득한 유성 잔류물을 테트라히드로푸란 150 ㎤ 및 메탄올 100 ㎤의 혼합물에 용해시키고, 이어서 10N의 수산화나트륨 용액 4 ㎤를 이에 첨가하였다. 주변 온도에서 0.65시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 수득한 페이스트 잔류물을 아세트산에틸 250 ㎤로 취하고, 염수 10 ㎤로 두 번 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (3 kPa)하에서 농축하였다. 1N의 염화수소 에테르 100 ㎤를 잔류물에 첨가하고, 형성된 고체를 분쇄하고, 이어서 여과로 단리시켰다. 고체를 약 60℃에서 이소프로판올 250 ㎤에 용해시키고, 이어서 최초의 결정이 나타날 때까지 혼합물을 부분적으로 농축시키고, 아세트산이소프로필 5 ㎤를 첨가하고, 혼합물을 약 0℃로 냉각하였다. 여과 및 건조 후, 3-벤질옥시-1H-피라졸 염화수소 10.6 g을 100℃에서 녹는 새먼핑크색 결정의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 5.16 (s: 2H), 5.75 (d, J = 3 Hz: 1H), 7.30 내지 7.50 (mt: 5H), 7.57 (d, J = 3 Hz: 1H).
1-(3-히드록시피라졸-1-일)에탄온을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
피리딘 18 ㎤ 중 무수 아세트산 9.5 ㎤의 용액을 95℃로 예열된 피리딘 38 ㎤ 중 1H-피라졸-3-올 (No. CAS 60456-92-0) 8.4 g의 용액에 0.33시간에 걸쳐 천천히 첨가하고, 이어서 상기 온도를 1시간 동안 유지시켰다. 이어서, 혼합물을 감압 (3 kPa)하에서 농축하였다. 에틸에테르 100 ㎤를 잔류 현탁액에 첨가하고, 분쇄하여 결정화를 끝마쳤다. 여과 및 건조 후, 1-(3-히드록시피라졸-1-일)에탄온 11　g을 약 215℃에서 승화하는 백색을 띠는 결정의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 2.50 (s: 3H), 6.02 (d, J = 3 Hz: 1H), 8.15 (d, J = 3 Hz: 1H), 10.80 내지 11.20 (미분리 피크: 1H).
실시예 38
4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올 이염화수소
에탄올 4.5 ㎤ 및 12N의 염산 4.5 ㎤ 중 3-벤질옥시-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 600 mg을 7시간 동안 100℃ 부근 온도에서 환류되게 하였다. 20℃ 부근 온도로 냉각한 후, 반응 매질을 감압 (2 kPa)하에 농축하여 건조하고, 잔류물을 디이소프로필에테르 및 아세톤의 혼합물로부터 침전시켰다. 4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올 이염화수소 464 mg을 백색 분말의 형태로 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr): 3428, 2951, 2642, 2538, 1615, 1591, 1533, 1456, 1275, 1219, 1159, 1012, 856 및 806 ㎝-1.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.41 (mt: 1H), 1.60 내지 1.85 (mt: 5H), 2.94 (미분리 피크: 2H), 3.46 (mt: 4H), 4.41 (mt: 2H), 7.34 (넓은 d, J = 8 Hz: 2H), 7.76 (d, J = 8 Hz: 2H), 8.09 (s: 1H), 10.04 (넓은 미분리 피크: 1H), 10.62 (넓은 s: 1H).
3-벤질옥시-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라 졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
무수 디메틸포름아미드 15 ㎤ 중 3-벤질옥시-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸 560 mg을 불활성 대기하에서 -5℃ 부근 온도로 교반하면서 냉각하고, 액체 석유 젤리 중 75％인 수소화나트륨 140 mg을 반응 매질에 조금씩 첨가하고, 온도를 다시 약 20℃로 하였다. 이어서, 1-(2-클로로에틸)피페리딘 염화수소 431 mg을 첨가하고, 15시간 동안 상기 온도에서 교반을 유지시켰다. 반응 매질을 얼음 냉수 300 ㎤ 및 아세트산에틸 300 ㎤로 취하였다. 유기상을 정체시킴으로써 분리하고, 물 200 ㎤로 세척하고, 감압 (2 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 FC50SI-HP 실리카 카트리지상에서 정제하고, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (부피비 95/5)로 용출시켰다. 수득한 생성물을 다시 FC50SI-HP 실리카 카트리지상에서 정제하고, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (부피비 98/2)로 용출시켰다. 3-벤질옥시-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 600 mg을 무색 오일의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (CI): m/z 446 ([M+H]+) (기준 피크).
3-벤질옥시-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
1-(톨루엔-4-설포닐)-3-벤질옥시-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸 1.07 g, 테트라히드로푸란 중 1N의 불화 n-테트라부틸암모늄 용액 5 ㎤ 및 테트라히드로푸란 50 ㎤를 15시간 동안 용매의 환류에서 교반하면서 가열하였다. 반응 매질을 20℃ 부근 온도로 냉각하고, 아세트산에틸 300 ㎤ 및 물 100 ㎤로 취하였다. 유기상을 정체시킴으로써 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 수득한 잔류물을 FC50SI-HP 실리카 카트리지상에서 정제하고, 디클로로메탄으로 용출시켰다. 3-벤질옥시-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸 560 mg을 분말의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z 334 (M+·), m/z 91 (기준 피크).
3-벤질옥시-1-(톨루엔-4-설포닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
4-트리플루오로메톡시페닐붕소산 2.04 g, 2N의 탄산칼륨 수용액 4.96 ㎤ 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 496　mg을 3목부 플라스크 내 (부피비 4/1) 톨루엔 및 에탄올의 혼합물 40 ㎤ 중 3-벤질옥시-4-이오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸 1.5 g의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 함유하는 3목부 플라스크를 120℃ 부근 온도로 예열된 조에 두고, 상기 온도에서 90분 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 혼합물을 20℃ 부근 온도로 냉각하고, 수퍼셀로 여과하였다. 여과물을 아세트산에틸 300 ㎤ 및 물 100 ㎤로 취하였다. 유기상을 정체시킴으로써 분리하고, 감압 (2 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 수득한 잔류물을 FC50SI-HP 실리카 카트리지상에서 정제하고, 시클로헥산 및 아세트산에틸의 혼합물 (부피비 90/10)로 용출시켰다. 3-벤질옥시-1-(톨루엔-4-설포닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸 1.07 g을 황색 분말의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (CI): m/z 489 ([M+H]+), m/z 335 (기준 피크).
3-벤질옥시-4-이오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
디메틸포름아미드 110　㎤ 중 3-벤질옥시-4-(4-이오도페닐)-1H-피라졸 5 g을 불활성 대기하에서 교반하면서 -5℃ 부근 온도로 냉각하였다. 액체 석유 젤리 중 75％인 수소화나트륨 587 mg을 조금씩 첨가하고, 혼합물을 다시 20℃ 부근 온도로 하였다. 이어서, 염화 파라-톨루엔설포닐 4.4 g을 첨가하고, 15시간 동안 상기 온도에서 교반을 유지시켰다. 반응 매질을 얼음 냉수 300 ㎤ 및 아세트산에틸 500 ㎤로 취하였다. 유기상을 정체시킴으로써 분리하고, 물 300 ㎤ 및 포화 염화나트륨 수용액 300 ㎤로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 디이소프로필에테르로부터 결정화하였다. 3-벤질옥시-4-이오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸 7.24 g을 분말의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z 454 (M+·), m/z 299, m/z 91 (기준 피크).
3-벤질옥시-4-이오도-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
클로로포름 50 ㎤ 중 3-벤질옥시-1H-피라졸 0.32 g, 아세트산나트륨 0.3　g 및 요오드 0.65 g의 현탁액을 26시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 이어서, 0.5N의 티오황산나트륨 용액 50 ㎤를 혼합물에 첨가하고, 무색이 관찰될 때까지 교반하고, 정체시킴으로써 분리하였다. 수성상을 클로로포름 25 ㎤로 다시 추출하였 다. 모인 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (3 kPa)하에서 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카 겔상의 크로마토그래피로 정제하고, 시클로헥산 및 아세트산에틸의 혼합물 (부피비 80/20)로 용출시켰다. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 신속히 결정화하고 3-벤질옥시-4-이오도-1H-피라졸 0.4 g을 Rf값이 0.6 [시클로헥산 및 아세트산에틸의 혼합물 (부피비 50/50), 실리카 겔 60 F254 판 참조 105719, 머크]인 백색 고체의 형태로 제공하는 무색 오일을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z 300 (M+·) (기준 피크).
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 5.22 (s: 2H), 7.30 내지 7.50 (mt: 5H), 7.74 (s: 1H), 12.20 내지 12.60 (넓은 미분리 피크: 1H).
실시예 39
4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일프로필)-1H-피라졸-3-올 이염화수소
디옥산 중 4N의 염산 용액 2 ㎤를 무수 메탄올 5 ㎤ 중 1-{2-[3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-4-페닐피라졸-1-일]-1-메틸에틸}피페리딘 150 mg의 혼합물에 20℃ 부근 온도에서 첨가하였다. 반응 매질을 20시간 동안 상기 온도에서 교반하고, 감압 (2 kPa)하에 농축하여 건조하고, 디클로로메탄 20 ㎤로 취하였다. 용액을 감압 (2 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 디이소프로필에테르 20 ㎤로 침전시켰다. 4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일프로필)-1H-피라졸-3-올 이염화수소 110 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr): 3431, 2949, 2651, 2521, 1606, 1580, 1527, 1451, 1175, 1121, 1012, 765, 698 및 672 ㎝-1.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.24 (d, J = 6.5 Hz: 3H), 1.44 (mt: 1H), 1.65 내지 1.95 (mt: 5H), 2.95 (mt: 1H), 3.10 (mt: 1H), 3.35 내지 3.55 (mt: 2H), 3.71 (mt: 1H), 4.21 (dd, J = 14.5 및 7.5 Hz: 1H), 4.43 (dd, J = 14.5 및 5.5 Hz: 1H), 7.15 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 1H), 7.34 (넓은 t, J　=　7.5　Hz: 2H), 7.66 (넓은 d, J = 7.5 Hz: 2H), 8.01 (s: 1H), 9.51 (미분리 피크: 1H), 10.51 (s: 1H).
1-{2-[3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-4-페닐피라졸-1-일]-1-메틸에틸}피페리딘을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
디메틸포름아미드 20 ㎤ 중 메탄설폰산 2-[3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-4-페닐피라졸-1-일]-1-메틸에틸에스테르 0.5 g, 피페리딘 0.4 ㎤ 및 탄산칼륨 1.0 g의 혼합물을 6시간 동안 80℃ 부근 온도, 이어서 15시간 동안 20℃ 부근 온도에서 교반하면서 가열하였다. 반응 매질을 물 100 ㎤ 및 아세트산에틸 100 ㎤로 취하였다. 유기상을 정체시킴으로써 분리하고, 물 100 ㎤로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액 100 ㎤로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 질소압 50 kPa하에서 실리카 겔 칼럼 (입도 20 - 45 ㎛, 직경 2 ㎝, 높이 40 ㎝)상의 크로마토그래피로 정제하고, 시클로헥산 및 아세트산에틸의 혼합물 (부피비 80/20)로 용출시켰다. 감압 (2 kPa)하에서 분획물을 농축한 후, 1-{2-[3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-4-페닐피라졸-1-일]-1- 메틸에틸}피페리딘 150 mg을 황색 오일의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z 365 (M+·), m/z 112 (기준 피크).
메탄설폰산 2-[3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-4-페닐피라졸-1-일]-1-메틸에틸에스테르를 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
염화메탄설포닐 1 ㎤ 및 트리에틸아민 2.59　㎤를 디클로로메탄 30 ㎤ 중 1-[3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-4-페닐피라졸-1-일]-프로판-2-올 550 mg의 교반 용액에 20℃ 부근 온도에서 첨가하였다. 반응 매질을 20℃ 부근 온도에서 7시간 동안 교반하고, 증류수 50 ㎤ 및 아세트산에틸 50 ㎤로 취하였다. 유기상을 정체시킴으로써 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 질소압 50 kPa하에서 실리카 겔 칼럼 (입도 20 - 45 ㎛, 직경 4 ㎝, 높이 60 ㎝)상의 크로마토그래피로 정제하고, 시클로헥산 및 아세트산에틸의 혼합물 (부피비 80/20)로 용출시켰다. 감압 (2 kPa)하에서 분획물을 농축한 후, 메탄설폰산 2-[3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-4-페닐피라졸-1-일]-1-메틸에틸에스테르 300 mg을 무색 오일의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z 376 (M+·), m/z 296 (기준 피크).
1-[3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-4-페닐피라졸-1-일]프로판-2-올을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-4-페닐-1H-피라졸 2.4 g을 불활성 대기하에서 교반하면서 무수 디메틸포름아미드 25 ㎤에 용해시켰다. tert-부톡시드칼륨 2.24 g, 이어서 메틸옥시란 0.7 ㎤를 20℃ 부근 온도에서 첨가하였다. 반응 매질을 1시간 동안 60℃ 부근 온도에서 가열하였다. 이어서, 메틸옥시란 0.7 ㎤를 더 첨가하고, 혼합물을 60℃ 부근 온도에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 20℃ 부근 온도로 냉각하고, 물 200 ㎤ 및 아세트산에틸 200 ㎤로 취하였다. 유기상을 정체시킴으로써 분리하고, 물 200 ㎤로 세 번 및 포화 염화나트륨 수용액 200 ㎤로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 질소압 50 kPa하에서 실리카 겔 칼럼 (입도 20 - 45 ㎛, 직경 4 ㎝, 높이 50 ㎝)상의 크로마토그래피로 정제하고, 시클로헥산 및 아세트산에틸의 혼합물 (부피비 80/20)로 용출시켰다. 감압 (2 kPa)하에서 분획물을 농축한 후, 1-[3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-4-페닐피라졸-1-일]프로판-2-올 450 mg을 무색 오일의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z 298 (M+·), m/z 218, m/z 173 (기준 피크).
실시예 40
3-(4-페닐피라졸-1-일메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 이염화수소
디메틸포름아미드 5 ㎤ 중 3-(피라졸-1-일메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 0.4 g의 용액을 액체 석유 젤리 중 75％인 수소화나트륨 0.4 g 및 디메틸포름아미드 10 ㎤의 혼합물에 첨가하였다. 반응 매질을 약 1시간 동안 50℃ 부근 온도에서 가열하고, 이어서 용액을 20℃ 부근 온도로 냉각하였다. 3-클로로메틸퀴누클리딘 1.75 g을 천천히 첨가하고, 반응 매질을 16시간 동안 50℃ 부근 온도에서 가열하 고, 이어서 20℃ 부근 온도로 냉각하였다. 혼합물을 물 100 ㎤ 및 아세트산에틸 100 ㎤로 취하였다. 유기상을 정체시킴으로써 분리하고, 물 100 ㎤로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액 100 ㎤로 세척하고, 이어서 감압 (2 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 질소압 50 kPa하에서 알루미나 CTB1 칼럼 (직경 3 ㎝, 높이 40　㎝)상의 크로마토그래피로 정제하고, 아세트산에틸에 이어 아세트산에틸 및 메탄올의 혼합물 (부피비 98/2, 95/5, 이어서 90/10)로 용출시키고, 분획물 60 ㎤를 수집하였다. 분획물 14 내지 20을 감압하에서 농축하였다. 수득한 잔류물을 두 번째로 질소압 50 kPa하에서 알루미나 CTB1 칼럼 (직경 3 ㎝, 높이 40　㎝)상의 크로마토그래피로 정제하고, 아세트산에틸에 이어 아세트산에틸 및 메탄올의 혼합물 (부피비 98/2, 95/5, 이어서 90/10)로 용출시키고, 분획물 60 ㎤를 수집하였다. 분획물 14 내지 20을 감압하에서 농축하였다. 3-(4-페닐피라졸-1-일메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 150 mg을 수득하였다. 이염화수소를 이소프로필에테르 중 4.7N의 염산 용액 1.2　㎤ 및 에탄올 5 ㎤로 제조하였다. 3-(4-페닐피라졸-1-일메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 이염화수소 230 mg을 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.65 내지 1.95 (mt: 4H), 2.00 내지 2.15 (mt: 1H), 2.62 (mt: 1H), 2.97 (넓은 dd, J = 13 및 7 Hz: 1H), 3.10 내지 3.40 (mt: 5H), 4.25 (dd, J = 13 및 8 Hz: 1H), 4.32 (dd, J = 13 및 8 Hz: 1H), 7.21 (넓은 t, J = 7.5　Hz: 1H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz: 2H), 7.59 (넓은 d, J = 7.5 Hz: 2H), 7.94 (s: 1H), 8.25 (s: 1H), 10.44 (미분리 피크: 1H). 질 량 스펙트럼 (EI): m/z 267 (M+·) (기준 피크), m/z 183, m/z 123.
4-페닐-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
4-페닐-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸 1.044 g, 테트라히드로푸란 중 1N의 불화 n-테트라부틸암모늄 용액 7 ㎤ 및 테트라히드로푸란 35 ㎤를 6시간 동안 70℃ 부근 온도에서 가열하였다. 테트라히드로푸란 중 1N의 불화 n-테트라부틸암모늄 용액 3.5 ㎤를 더 첨가하고, 상기 온도에서 15시간 동안 가열을 계속하였다. 반응 매질을 20℃ 부근 온도로 냉각하고, 감압 (2 kPa)하에서 농축하여 건조하고, 이어서 아세트산에틸 100 ㎤ 및 물 100 ㎤로 취하였다. 유기상을 정체시킴으로써 분리하고, 물 100 ㎤ 및 포화 염화나트륨 수용액 100 ㎤로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 수득한 잔류물을 디클로로메탄 20 ㎤로 취하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 4-페닐-1H-피라졸 0.4 g을 백색 분말의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z 144 (M+·) (기준 피크).
4-페닐-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
페닐붕소산 11.72 g을 1,2-디메톡시에탄 200 ㎤ 중 4-이오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸 8.7 g의 교반 용액에 불활성 대기하에서 첨가하였다. 반응 매질을 110℃로 가열하고, 이어서 미세하게 분쇄된 삼염기성 인산칼륨 20.63 g 및 염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 2.18 g을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 용매의 환류에서 가열하고, 이어서 20℃ 부근 온도로 냉각하고, 수퍼셀로 여과하였다. 여과물 을 아세트산에틸 250 ㎤로 취하고, 물 100 ㎤로 여덟 번 및 포화 염화나트륨 수용액 100 ㎤로 세척하였다. 유기상을 정체시킴으로써 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 질소압 50 kPa하에서 실리카 겔 칼럼 (입도 20 - 45 ㎛, 직경 6 ㎝, 높이 45　㎝)상의 크로마토그래피로 정제하고, 시클로헥산 및 아세트산에틸의 혼합물 (부피비 70/30)로 용출시키고, 분획물 20 ㎤를 수집하였다. 분획물 6 내지 12를 감압하에서 농축하였다. 4-페닐-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸 4.04 g을 백색 결정의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z 298 (M+·) (기준 피크), m/z 234, m/z 91.
4-이오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
디메틸포름아미드 300　㎤ 중 4-이오도-1H-피라졸 10 g의 교반 용액을 불활성 대기하에서 -3℃ 부근 온도로 냉각하였다. 액체 석유 젤리 중 75％인 수소화나트륨 1.8　g을 5분에 걸쳐 첨가하고, 온도를 다시 약 20℃로 하였다. 이어서, 염화 파라-톨루엔설포닐 13.9 g을 첨가하고, 상기 온도에서 3시간 동안 교반을 유지시켰다. 반응 매질에 얼음 100 g에 이어 물 700 ㎤ 및 아세트산에틸 700 ㎤로 취하였다. 유기상을 정체시킴으로써 분리하고, 물 300 ㎤로 아홉 번 및 염화나트륨 수용액 100 ㎤로 두 번 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 디이소프로필에테르 1000 ㎤로부터 재결정화하였다. 4-이오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸 10.9 g을 백색 결정의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z 348 (M+·), m/z 284, m/z 91 (기준 피크).
실시예 41
4-(5-클로로티오펜-2-일)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올 염화수소
4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올의 제조를 위해 기술된 절차에 따라, 3-벤질옥시-4-(5-클로로티오펜-2-일)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 400 mg, 12N의 염산 3.3 ㎤ 및 에탄올 3.3 ㎤을 사용하여 생성물을 제조하였다. 매질을 디이소프로필에테르로 취하고, 소결된 유리로 여과하였다. 여과물을 에탄올로부터 침전시켰다. 예상한 생성물 160 mg을 분말 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.25 to 1.50 (mt: 1H), 1.60 내지 1.90 (mt: 5H), 2.80 내지 3.00 (미분리 피크: 2H), 3.35 내지 3.50 (mt: 4H), 4.40 (넓은 t, J = 6.5 Hz: 2H), 7.00 (d, J　=　5.5 Hz: 1H), 7.03 (d, J = 5.5 Hz: 1H), 7.97 (s: 1H), 10.00 내지 10.30 (미분리 피크: 1H), 10.78 (넓은 s: 1H). 질량 스펙트럼 (CI): m/z 312 ([M+H]+) (기준 피크).
3-벤질옥시-4-(5-클로로티오펜-2-일)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
3-벤질옥시-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라 졸의 제조를 위해 기술된 절차에 따라, 3-벤질옥시-4-(5-클로로티오펜-2-일)-1H-피라졸 345 mg, 액체 석유 젤리 중 75％인 수소화나트륨 100 mg, 1-(2-클로로에틸)피페리딘 305 mg 및 무수 디메틸포름아미드 10 ㎤를 사용하여 생성물을 제조하였다. FC50SI-HP 실리카 카트리지상에서의 정제 후, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (부피비 95/5)로 용출시키고, 예상한 생성물 400 mg을 주황색 오일의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (CI): m/z 402 ([M+H]+) (기준 피크).
3-벤질옥시-4-(5-클로로티오펜-2-일)-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
3-벤질옥시-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸의 제조를 위해 기술된 절차에 따라, 3-벤질옥시-4-(5-클로로티오펜-2-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸 740 mg, 테트라히드로푸란 중 1N의 불화 n-테트라부틸암모늄 용액 3.8 ㎤ 및 테트라히드로푸란 38　㎤를 사용하여 생성물을 제조하였다. FC50SI-HP 실리카 카트리지상에서의 정제 후, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (부피비 95/5)로 용출시키고, 예상한 생성물 345 mg을 담갈색 분말의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z 290 (M+·), m/z 91 (기준 피크).
3-벤질옥시-4-(5-클로로티오펜-2-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
2-브로모-5-클로로티오펜 589 mg, 트리스(트리푸릴)포스핀 32.5 mg 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 34.7 mg을 디옥산 20 ㎤ 중 3-벤질옥시-1-(톨루엔- 4-설포닐)-4-트리부틸스탄나닐-1H-피라졸 1.8 g의 용액에 불활성 대기하에서 교반하면서 첨가하였다. 반응 매질을 15시간 동안 100℃ 부근 온도에서 가열하였다. 이어서, 20℃ 부근 온도로 냉각하고, 수퍼셀로 여과하였다. 여과물을 감압 (2 kPa)하에 농축하여 건조하고, 시클로헥산으로 취하고, 불용성 물질을 소결된 유리로 여과하고, 여과물을 감압 (2 kPa)하에 농축하여 건조하고, 수득한 잔류물을 FC50SI-HP 실리카 카트리지상에서 정제하고, 시클로헥산 및 아세트산에틸의 혼합물 (부피비 90/10)로 용출시켰다. 3-벤질옥시-4-(5-클로로티오펜-2-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸 200 mg을 황색 분말의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z 444 (M+·), m/z 289 및 m/z 91 (기준 피크).
3-벤질옥시-1-(톨루엔-4-설포닐)-4-트리부틸스탄나닐-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
트리페닐포스핀 325 mg, 1,1,1,2,2,2-헥사부틸디스탄난 5.9 ㎤ 및 팔라듐디아세테이트 141.3 mg을 디메틸포름아미드 45 ㎤ 중 3-벤질옥시-4-이오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸 4.4 g의 용액에 불활성 대기하에서 교반하면서 첨가하였다. 반응 매질을 1시간 동안 80℃ 부근 온도에서 가열하였다. 이어서, 혼합물을 20℃부근 온도로 냉각하고, 수퍼셀로 여과하였다. 여과물을 물 200 ㎤ 및 아세트산에틸 100 ㎤로 취하였다. 유기상을 정체시킴으로써 분리하고, 물 100 ㎤로 세 번 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 질소압 50 kPa하에서 실리카 겔 칼럼 (입도 20 - 45 ㎛, 직 경 2 ㎝, 높이 40　㎝)상의 크로마토그래피로 정제하고, 시클로헥산 및 아세트산에틸의 혼합물 (부피비 95/5)로 용출시켰다. 3-벤질옥시-1-(톨루엔-4-설포닐)-4-트리부틸스탄나닐-1H-피라졸 4.5　g을 황색 오일의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z 618 (M+·), m/z 561 (기준 피크).
실시예 42
4-(3-메톡시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올 염화수소
4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올의 제조를 위해 기술된 절차에 따라, 3-벤질옥시-4-(3-메톡시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 760 mg, 12N의 염산 6.5 ㎤ 및 에탄올 6.5 ㎤를 사용하여 생성물을 제조하였다. 매질을 감압 (2 kPa)하에 농축하여 건조하고, 잔류물을 에탄올로부터 침전시켰다. 예상한 생성물 232 mg을 분말의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.25 내지 1.50 (미분리 피크: 1H), 1.60 내지 1.90 (mt: 5H), 2.80 내지 3.05 (미분리 피크: 2H), 3.35 내지 3.55 (미분리 피크: 4H), 3.78 (s: 3H), 4.38 (mt: 2H), 6.72 (ddd, J　=　7-6 및 3 Hz: 1H), 7.15 내지 7.30 (mt: 3H), 8.05 (s: 1H), 9.80 내지 10.10 (넓은 미분리 피크: 1H), 10.45 (미분리 피크: 1H). 질량 스펙트럼 (EI): m/z 301 (M+·), m/z 98 (기준 피크).
3-벤질옥시-4-(3-메톡시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸을 하기 방 법으로 제조할 수 있었다.
3-벤질옥시-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸의 제조를 위해 기술된 절차에 따라, 3-벤질옥시-4-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸 590 mg, 액체 석유 젤리 중 75％인 수소화나트륨 176 mg, 1-(2-클로로에틸)피페리딘 542 mg 및 무수 디메틸포름아미드 10 ㎤를 사용하여 생성물을 제조하였다. FC50SI-HP 실리카 카트리지상에서의 정제 후, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (부피비 98/2)로 용출시키고, 예상한 생성물 760 mg을 무색 오일의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z 391 (M+·), m/z 98 (기준 피크).
3-벤질옥시-4-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
3-벤질옥시-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸의 제조를 위해 기술된 절차에 따라, 3-벤질옥시-4-(3-메톡시페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸 1.32 g, 테트라히드로푸란 중 1N의 불화 n-테트라부틸암모늄 용액 6.94 ㎤ 및 테트라히드로푸란 80　㎤를 사용하여 생성물을 제조하였다. 디에틸에테르로부터의 침전에 의한 정제 및 FC50SI-HP 실리카 카트리지상에서의 정제 후, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (부피비 95/5)로 용출시키고, 예상한 생성물 590 mg을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z 280 (M+·), m/z 91 (기준 피크).
3-벤질옥시-4-(3-메톡시페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
3-벤질옥시-1-(톨루엔-4-설포닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸의 제조를 위해 기술된 절차에 따라, 3-벤질옥시-4-이오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸 1.5 g, 3-메톡시페닐붕소산 1.5 g, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 496 mg, 및 톨루엔 및 에탄올의 혼합물 (부피비 4/1) 30 ㎤ 중 2N의 탄산칼륨 수용액 496 ㎤를 사용하여 생성물을 제조하였다. FC50SI-HP 실리카 카트리지상에서의 정제 후, 시클로헥산 및 아세트산에틸의 혼합물 (부피비 90/10)로 용출시키고, 예상한 생성물 1.13 g을 담황색 결정의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z 434 (M+·), m/z 279 및 m/z 91 (기준 피크).
실시예 43
4-(2-메톡시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올 염화수소
4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올의 제조를 위해 기술된 절차에 따라, 3-벤질옥시-4-(2-메톡시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 450 mg, 12N의 염산 3.8 ㎤ 및 에탄올 3.8 ㎤를 사용하여 생성물을 제조하였다. 매질을 감압 (2 kPa)하에 농축하여 건조하고, 잔류물을 아세토니트릴로부터 침전시켰다. 예상한 생성물 380 mg을 황색 분말의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.25 내지 1.50 (mt: 1H), 1.60 내지 1.90 (mt: 5H), 2.94 (mt: 2H), 3.30 내지 3.60 (mt: 4H), 3.86 (s: 3H), 4.44 (t, J = 6.5 Hz: 2H), 6.95 (이중의 삼중피크 두 개, J = 7.5 및 1 Hz: 1H), 7.05 (넓은 d, J = 7.5 Hz: 1H), 7.17 (이중의 삼중피크 두 개, J = 7.5 및 1.5 Hz: 1H), 7.91 (dd, J = 7.5 및 1.5 Hz: 1H), 8.03 (s: 1H), 10.10 내지 10.30 (미분리 피크: 1H), 10.20 내지 10.45 (넓은 미분리 피크: 1H). 질량 스펙트럼 (CI): m/z 302 ([M+H]+) (기준 피크).
3-벤질옥시-4-(2-메톡시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
3-벤질옥시-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸의 제조를 위해 기술된 절차에 따라, 3-벤질옥시-4-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸 382 mg, 액체 석유 젤리 중 75％인 수소화나트륨 114 mg, 1-(2-클로로에틸)피페리딘 351 mg 및 무수 디메틸포름아미드 11 ㎤를 사용하여 생성물을 제조하였다. FC50SI-HP 실리카 카트리지상에서의 정제 후, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (부피비 95/5)로 용출시키고, 예상한 생성물 450 mg을 담황색 오일의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z 391 (M+·), m/z 98 (기준 피크).
3-벤질옥시-4-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
3-벤질옥시-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸의 제조를 위해 기술된 절차에 따라, 3-벤질옥시-4-(2-메톡시페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸 720 mg, 테트라히드로푸란 중 N의 불화 n-테트라부틸암모늄 용액 3.5 ㎤ 및 테트라히드로푸란 50　㎤를 사용하여 생성물을 제조하였다. FC50SI-HP 실리카 카트리지상에서의 정제 후, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (부피비 95/5)로 용출시키고, 예상한 생성물 382 mg을 핑크빛의 베이지색 고체의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z 280 (M+·), m/z 91 (기준 피크).
3-벤질옥시-4-(2-메톡시페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
3-벤질옥시-1-(톨루엔-4-설포닐)-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸의 제조를 위해 기술된 절차에 따라, 3-벤질옥시-4-이오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸 1 g, 2-메톡시페닐붕소산 1 g, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 330 mg, 및 톨루엔 및 에탄올의 혼합물 (부피비 4/1) 15 ㎤ 중 2N의 탄산칼륨 수용액 3.3 ㎤를 사용하여 생성물을 제조하였다. FC50SI-HP 실리카 카트리지상에서의 정제 후, 시클로헥산 및 아세트산에틸의 혼합물 (부피비 80/20)로 용출시키고, 예상한 생성물 720 mg을 베이지색 분말의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (CI): m/z 435 ([M+H]+) 및 m/z 281 (기준 피크).
실시예 44
4-(3-히드록시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올 염화수소
디클로로메탄 13 ㎤ 중 4-(3-메톡시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올 염화수소 516 mg의 교반 용액을 불활성 대기하에서 -78℃ 부근 온도로 냉각하였다. 삼브롬화붕소 4.38　㎤를 첨가하고, 20℃ 부근 온도에서 15시간 동안 교반을 계속하였다. 용액을 메탄올로 취하고, 이어서 감압 (2 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 물 20 ㎤ 및 디클로로메탄 20 ㎤로 취하였다. 유기상을 정체시킴으로써 분리하고, 수성상을 (pH 미터로) pH 8 - 8.4가 될 때까지 포화 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하고, 이어서 디클로로메탄으로 취하였다. 유기상을 정체시킴으로써 분리하고, 감압 (2 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 수득한 백색 분말을 12N의 염산 0.4 ㎤ 및 디옥산 5 ㎤로 취하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 감압 (2 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 4-(3-히드록시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올 염화수소 198 mg를 담갈색 분말의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.25 내지 1.50 (mt: 1H), 1.60 내지 1.90 (mt: 5H), 2.94 (mt: 2H), 3.30 내지 3.55 (mt: 4H), 4.40 (t, J = 6.5　Hz: 2H), 6.55 (ddd, J = 8-3 및 1.5　Hz: 1H), 7.00 내지 7.15 (mt: 3H), 8.06 (s: 1H), 9.10 내지 9.40 (넓은 미분리 피크: 1H), 9.90 내지 10.10 (미분리 피크: 1H), 10.30 내지 10.45 (미분리 피크: 1H). 질량 스펙트럼 (EI): m/z 287 (M+·), m/z 98 (기준 피크).
실시예 45
4-(4-히드록시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올 염화수소
4-(4-메톡시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올 염화수소 200 mg을 1N의 수산화나트륨 수용액으로 pH 7 (리판 종이 (Lyphan paper))이 되게 하였다. 유기상을 디클로로메탄으로 추출하고, 감압 (2 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 디클로로메탄 5 ㎤로 취하였다. 교반 용액을 -78℃ 부근 온도로 냉각하고, 삼브롬화 붕소 1.7 ㎤를 첨가하고, 20℃ 부근 온도에서 15시간 동안 교반 을 계속하였다. 용액을 얼음 냉수 20 ㎤ 및 디클로로메탄 10 ㎤로 취하였다. 유기상을 정체시킴으로써 분리하고, 이어서 수성상을 (pH 미터로) pH 8 - 8.4가 될 때까지 디클로로메탄에 이어 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 이어서 디클로로메탄으로 취하였다. 유기상을 정체시킴으로써 분리하고, 감압 (2 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 수득한 백색 분말을 12N의 염산 300 ㎕ 및 디옥산 5 ㎤로 취하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이어서 감압 (2 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 4-(4-히드록시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올 염화수소 101 mg을 담갈색 분말의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.25 내지 1.50 (mt: 1H), 1.60 내지 1.90 (mt: 5H), 2.92 (mt: 2H), 3.30 내지 3.50 (mt: 4H), 4.38 (t, J = 6.5　Hz: 2H), 6.75 (넓은 d, J = 8.5 Hz: 2H), 7.45 (넓은 d, J = 8.5 Hz: 2H), 7.85 (s: 1H), 9.10 내지 9.35 (넓은 미분리 피크: 1H), 10.00 내지 10.20 (미분리 피크: 1H), 10.15 내지 10.30 (미분리 피크: 1H). 질량 스펙트럼 (EI): m/z 287 (M+·), m/z 98 (기준 피크).
실시예 46
4-(4-메톡시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올 이염화수소
1N의 염화수소 디에틸에테르 7 ㎤를 에탄올 20 ㎤ 중 1-{2-[3-벤질옥시-4-(4-메톡시페닐)피라졸-1-일]에틸}피페리딘 640 mg의 용액에 첨가하였다. 20℃ 부근 온도에서 30분 동안 교반한 후, 용액을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였 다. 잔류물을 에탄올 20 ㎤로 취하였다. 수득한 용액을 오토클레이브에 도입하고, 10％인 숯상의 팔라듐 87 mg을 첨가하고, 이어서 수소 (8 bar)하에 두었다. 30℃ 부근 온도에서 8시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 수퍼셀로 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 디이소프로필에테르를 잔류물에 첨가하여 현탁액을 생성하고, 용매의 환류에서 가열하고, 고온 조건하에서 여과하였다. 생성된 고체를 진공 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, 4-(4-메톡시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올 이염화수소 400 mg을 백색 분말의 형태로 산출하였다.
IR 스펙트럼 (KBr): 3052, 2933, 2655, 2559, 1578, 1569, 1518, 1501, 1453, 1248, 1170, 1020, 837, 810, 652 및 528 ㎝-1.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.30 내지 1.50 (mt: 1H), 1.60 내지 1.90 (mt: 5H), 2.80 내지 3.05 (mt: 2H), 3.46 (mt: 4H), 3.76 (s: 3H), 4.37 (넓은 t, J　=　6 Hz: 2H), 6.93 (d, J　=　8.5 Hz: 2H), 7.57 (d, J　=　8.5 Hz: 2H), 7.92 (넓은 s: 1H), 9.75 내지 9.95 (넓은 미분리 피크: 1H), 10.32 (넓은 s: 1H).
1-{2-[3-벤질옥시-4-(4-메톡시페닐)피라졸-1-일]에틸}피페리딘을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
4-메톡시페닐붕소산 2 g, 인산칼륨 2.85 g 및 염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 750 mg을 1,2-디메톡시에탄 60 ㎤ 중 1-[2-(3-벤질옥시-4-브로모피라졸-1-일)에틸]피페리딘 1.2 g의 교반 용액에 아르곤 대기하에서 첨가하였다. 용매의 환류 에서 15시간 동안 가열한 후, 반응 매질을 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 아세트산에틸 및 물을 잔류물에 첨가하고, 수퍼셀로 여과하였다. 여과물을 정체시킴으로써 분리하고, 유기상을 물, 포화 탄산수소 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 수득한 갈색 오일 (3.6　g)을 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 알루미나 CTB1상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 90/10)]. 감압 (2.7 kPa)하에서 분획물을 농축한 후, 1-{2-[3-벤질옥시-4-(4-메톡시페닐)피라졸-1-일]에틸}피페리딘 700 mg을 황색 오일의 형태로 수득하였다.
질량 스펙트럼 (EI):　m/z 391 (M+·), m/z 280 [(M - C7H13N)+·], m/z 111 (C7H13N+·), m/z 98 (C6H12N+), m/z 91　(C7H7 +).
실시예 47
4-(3-플루오로페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올 이염화수소
12N의 염산 3.5 ㎤를 에탄올 3.5 ㎤ 중 1-{2-[3-벤질옥시-4-(3-플루오로페닐)피라졸-1-일]에틸}피페리딘 400 mg의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 20℃ 부근 온도에서 15시간 후, 반응 매질을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 1시간 동안 45℃에서 진공 (2.7 kPa)하에 건조시키고, 디이소프로필에테르에서 분쇄하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 진공 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, 4- (3-플루오로페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올 이염화수소 350 mg을 백색 고체의 형태로 산출하였다.
IR 스펙트럼 (KBr): 2951, 2647, 2540, 1619, 1586, 1530, 1456, 1267, 1178, 882, 785, 687 및 523 ㎝-1.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CD3COOD d4를 몇 방울 첨가한 (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.42 (mt: 1H), 1.60 내지 1.90 (mt: 5H), 2.95 (mt: 2H), 3.40 내지 3.55 (mt: 2H), 3.50 (t, J　=　6.5　Hz: 2H), 4.39 (t, J　= 6.5　Hz: 2H), 6.95 (tdd, J　= 7.5-3 및 1 Hz: 1H), 7.30 내지 7.50 (mt: 3H), 8.09 (s: 1H).
1-{2-[3-벤질옥시-4-(3-플루오로페닐)피라졸-1-일]에틸}피페리딘을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
3-플루오로페닐붕소산 1.15 g, 2N의 탄산칼륨 수용액 4.1 ㎤ 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 475 mg을 톨루엔 20 ㎤ 및 에탄올 5 ㎤의 혼합물 중 1-[2-(3-벤질옥시-4-브로모피라졸-1-일)에틸]피페리딘 1 g의 교반 용액에 아르곤 대기하에서 첨가하였다. 용매의 환류에서 3시간 동안 및 20℃ 부근 온도에서 15시간 동안 가열한 후, 아세트산에틸 및 물을 반응 매질에 첨가하고, 수퍼셀로 여과하였다. 여과물을 정체시킴으로써 분리하고, 유기상을 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 수득한 갈색 오일 (2.1　g)을 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 아세트산에틸]. 감압하 에서 분획물을 농축한 후, 1-{2-[3-벤질옥시-4-(3-플루오로페닐)피라졸-1-일]에틸}피페리딘 400 mg을 황색 오일의 형태로 수득하였다.
IR 스펙트럼 (CCl4): 2939, 2854, 2802, 1617, 1586, 1509, 1463, 1432, 1359, 1272, 1187, 1169, 1160, 1043, 883, 695 및 687 ㎝-1.
실시예 48
1-(2-피페리딘-1-일에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-3-올 이염화수소
12N의 염산 5 ㎤를 에탄올 5 ㎤ 중 1-{2-[3-벤질옥시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피라졸-1-일]에틸}피페리딘 470 mg의 교반 용액에 첨가하였다. 용매의 환류에서 7시간, 이어서 20℃ 부근 온도에서 15시간 후, 반응 매질을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 1시간 동안 45℃에서 진공 (2.7 kPa)하에 건조시키고, 이어서 디이소프로필에테르에서 분쇄하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 진공 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, 1-(2-피페리딘-1-일에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-3-올 이염화수소 350 mg을 담황색 고체의 형태로 산출하였다.
IR 스펙트럼 (KBr): 2955, 2629, 2533, 1619, 1533, 1325, 1188, 1170, 1117, 1076, 800, 696 및 688 ㎝-1.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.40 (mt: 1H), 1.60 내지 1.90 (mt: 5H), 2.94 (mt: 2H), 3.30 내지 3.55 (mt: 4H), 4.43 (t, J = 6.5 Hz: 2H), 7.50 (넓은 d, J = 7.5 Hz: 1H), 7.59 (t, J　= 7.5 Hz: 1H), 7.95 (넓은 d, J　=　7.5　Hz: 1H), 8.01 (넓은 s: 1H), 8.22 (s: 1H), 10.24 (미분리 피크: 1H), 10.60 내지 10.90 (넓은 미분리 피크: 1H).
1-{2-[3-벤질옥시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-피라졸-1-일]에틸}피페리딘을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
3-트리플루오로메틸페닐붕소산 1.58 g, 2N의 탄산칼륨 수용액 4.1 ㎤ 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 475 mg을 톨루엔 20 ㎤ 및 에탄올 5 ㎤의 혼합물 중 1-[2-(3-벤질옥시-4-브로모피라졸-1-일)에틸]피페리딘 1 g의 교반 용액에 아르곤 대기하에서 첨가하였다. 3시간 동안 용매의 환류에서 가열한 후, 반응 매질을 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 아세트산에틸 및 물을 잔류물에 첨가하고, 수퍼셀로 여과하였다. 여과물을 정체시킴으로써 분리하고, 이어서 유기상을 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 수득한 갈색 오일 (3　g)을 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 아세트산에틸/메탄올 (부피비 95/5)]. 감압 (2.7 kPa)하에서 분획물을 농축한 후, 잔류물을 수득하고 아세트산에틸로 취하였다. 용액을 카본블랙 (carbon black)으로 처리하고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켜, 1-{2-[3-벤질옥시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피라졸-1-일]에틸}피페리딘 470 mg을 주황색 오일의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.30 내지 1.55 (mt: 6H), 2.40 (미분리 피크: 4H), 2.70 (미분리 피크: 2H), 4.10 (미분리 피크: 2H), 5.34 (s: 2H), 7.30 내지 7.55 (mt: 6H), 7.58 (t, J　= 7.5　Hz: 1H), 7.92 (넓은 d, J　=　7.5　Hz: 1H), 8.03 (넓은 s: 1H), 8.25 (s: 1H).
실시예 49
1-(2-피페리딘-1-일에틸)-4-피리딘-3-일-1H-피라졸-3-올 이염화수소
12N의 염산 7 ㎤를 에탄올 7 ㎤ 중 3-[3-벤질옥시-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘 720 mg의 교반 용액에 첨가하였다. 용매의 환류에서 7시간, 이어서 20℃ 부근 온도에서 15시간 후, 반응 매질을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 에탄올로 취하고, 이어서 혼합물을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였다. 상기 조작을 두 번 반복하고, 이어서 고체를 1시간 동안 45℃에서 진공 (2.7 kPa)하에 건조시키고, 아세톤에서 분쇄하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 진공 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, 1-(2-피페리딘-1-일에틸)-4-피리딘-3-일-1H-피라졸-3-올 이염화수소 190 mg을 백색 고체의 형태로 산출하였다.
IR 스펙트럼 (KBr): 2970, 2434, 2931, 1601, 1551, 1460, 1307, 1178, 825, 691 및 624 ㎝-1.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.40 (mt: 1H), 1.60 내지 1.90 (mt: 5H), 2.94 (mt: 3H), 3.25 내지 3.65 (mt: 3H), 4.50 (t, J = 6.5 Hz: 2H), 7.88 (넓은 dd, J = 8 및 5 Hz: 1H), 8.39 (s: 1H), 8.55 (넓은 d, J = 8 Hz: 1H), 8.60 (넓은 d, J = 5 Hz: 1H), 9.02 (넓은 d, J = 1.5 Hz: 1H), 10.60 (미분리 피크: 1H), 11.20 (미분리 피크: 1H).
3-[3-벤질옥시-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
3-디에틸보라닐피리딘 580 mg, 물 20 ㎤ 중 용해된 탄산나트륨 690 mg 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 390 mg을 디옥산 100 ㎤ 중 1-[2-(3-벤질옥시-4-브로모피라졸-1-일)에틸]피페리딘 950 mg의 교반 용액에 아르곤 대기하에서 첨가하였다. 3시간 동안 용매의 환류에서 가열한 후, 반응 매질을 20℃ 부근 온도로 냉각하고, 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 혼합물을 수퍼셀로 여과하였다. 여과물을 정체시킴으로써 분리하고, 이어서 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 수득한 갈색 오일 (2　g)을 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 알루미나 CTB1상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 97/3), 이어서 아세트산에틸]. 감압 (2.7 kPa)하에서 분획물을 농축한 후, 잔류물을 수득하고, 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 아세트산에틸/메탄올 (부피비 90/10)]. 감압 (2.7 kPa)하에서 분획물을 농축한 후, 3-[3-벤질옥시-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘 220 mg을 황색 오일의 형태로 수득하였다.
IR 스펙트럼 (CCl4): 2940, 2854, 2801, 1599, 1575, 1505, 1453, 1362, 1167, 1020, 708 및 702 ㎝-1.
실시예 50
4-(4-클로로페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올 이염화수소
12N의 염산 3.5 ㎤를 에탄올 3.5 ㎤ 중 1-{2-[3-벤질옥시-4-(4-클로로페닐)피라졸-1-일]에틸}피페리딘 470 mg의 교반 용액에 첨가하였다. 용매의 환류에서 7시간, 이어서 20℃ 부근 온도에서 15시간 후, 반응 매질을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 2시간 동안 45℃에서 진공 (2.7 kPa)하에 건조시키고, 이어서 디이소프로필에테르에서 분쇄하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 진공 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, 4-(4-클로로페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올 이염화수소 430 mg을 백색 고체의 형태로 산출하였다.
IR 스펙트럼 (KBr): 2952, 2640, 2534, 1607, 1578, 1552, 1521, 1455, 1191, 1093, 1011, 830, 818 및 516 ㎝-1.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.39 (mt: 1H), 1.60 내지 1.85 (mt: 5H), 2.92 (mt: 2H), 3.35 내지 3.45 (mt: 2H), 3.46 (넓은 t, J = 6.5 Hz: 2H), 4.42 (t, J = 6.5 Hz: 2H), 7.39 (dmt, J　= 8.5 Hz: 2H), 7.67 (dmt, J　=　8.5 Hz: 2H), 8.08 (s: 1H), 10.39 (미분리 피크: 1H).
1-{2-[3-벤질옥시-4-(4-클로로페닐)피라졸-1-일]에틸}피페리딘을 하기 방법 으로 제조할 수 있었다.
디메틸포름아미드 20 ㎤ 중 3-벤질옥시-4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸 440 mg의 용액을 디메틸포름아미드 15 ㎤ 중 (액체 석유 젤리 중 75％인) 수소화나트륨 132 mg의 현탁액에 아르곤 대기하에서 교반하면서 첨가하였다. 30분 동안 50℃에서 가열한 후, 혼합물을 20℃ 부근 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서 1-(2-클로로에틸)피페리딘 염화수소 400 mg의 용액을 첨가하였다. 반응 매질을 20℃ 부근 온도에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 물에 부었다. 수성상을 아세트산에틸로 두 번 추출하였다. 유기상을 모아 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켜, 담황색 오일을 산출하고, 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 알루미나 CTB1상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 95/5, 이어서 90/10)]. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 1-{2-[3-벤질옥시-4-(4-클로로페닐)피라졸-1-일]에틸}피페리딘 470 mg을 담황색 오일의 형태로 수득하였다.
IR 스펙트럼 (CCl4): 2938, 1574, 1509, 1482, 1452, 1358, 1171, 1094, 1037, 1014, 834, 695 및 511 ㎝-1.
3-벤질옥시-4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
테트라히드로푸란 중 1N의 불화테트라부틸암모늄 용액 2 ㎤를 테트라히드로푸란 20　㎤ 중 3-벤질옥시-4-(4-클로로페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸 800 mg의 교반 용액에 아르곤 대기하에서 첨가하였다. 2시간 동안 용매의 환류에서 가 열한 후, 테트라히드로푸란 중 1N의 불화테트라부틸암모늄 용액 0.5 ㎤를 반응 매질에 첨가하고, 15시간 동안 60℃에서 유지시켰다. 테트라히드로푸란 중 1N의 불화테트라부틸암모늄 용액 0.5 ㎤를 용액에 더 첨가하고, 추가 2시간 동안 용매의 환류에서 가열하였다. 이어서, 반응 매질을 20℃ 부근 온도로 냉각하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 아세트산에틸을 잔류물에 첨가하고, 유기상을 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 생성된 황색 고체를 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 80/20), 이어서 아세트산에틸]. 감압 (2.7 kPa)하에서 분획물을 농축한 후, 3-벤질옥시-4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸 440 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI):　m/z 284 (M+·), m/z 206 [(M - C6H6)+·], m/z 91 (C7H7 +).
3-벤질옥시-4-(4-클로로페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
4-클로로페닐붕소산 1.15 g, 2N의 탄산칼륨 수용액 3.6 ㎤ 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 360 mg을 에탄올 5 ㎤가 첨가된 톨루엔 20 ㎤ 중 3-벤질옥시-4-이오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸 1.1 g의 교반 용액에 아르곤 대기하에서 첨가하였다. 15시간 동안 용매의 환류에서 가열한 후, 반응 매질을 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 아세트산에틸, 물 및 카본블랙을 잔류물에 첨가하고, 수 퍼셀로 여과하였다. 여과물을 정체시킴으로써 분리하고, 이어서 유기상을 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 수득한 갈색 오일 (2.6　g)을 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 90/10)]. 감압 (2.7 kPa)하에서 분획물을 농축한 후, 3-벤질옥시-4-(4-클로로페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸 800 mg을 주황색 고체의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (CI):　m/z 456 (MNH4 +), m/z 439 (MH+).
실시예 51
4-(3-클로로페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올 이염화수소
12N의 염산 5 ㎤를 에탄올 5 ㎤ 중 1-{2-[3-벤질옥시-4-(3-클로로페닐)피라졸-1-일]에틸}피페리딘 550 mg의 교반 용액에 첨가하였다. 용매의 환류에서 7시간, 이어서 20℃ 부근 온도에서 15시간 후, 반응 매질을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 2시간 동안 45℃에서 진공 (2.7 kPa)하에 건조시키고, 이어서 디이소프로필에테르에서 분쇄하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 진공 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, 4-(3-클로로페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올 이염화수소 460 mg을 백색 고체의 형태로 산출하였다.
IR 스펙트럼 (KBr): 2951, 2637, 2436, 1394, 1603, 1565, 1521, 1454, 1180, 778 및 689 ㎝-1.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.40 (mt: 1H), 1.60 내지 1.90 (mt: 5H), 2.95 (mt: 2H), 3.35 내지 3.55 (mt: 4H), 4.40 (t, J = 6.5 Hz: 2H), 7.20 (dmt, J　= 8 Hz: 1H), 7.37 (t, J　=　8　Hz: 1H), 7.62 (넓은 d, J = 8 Hz: 1H), 7.73 (t, J = 2 Hz: 1H), 8.14 (s: 1H), 9.90 (미분리 피크: 1H), 10.69 (미분리 피크: 1H).
1-{2-[3-벤질옥시-4-(3-클로로페닐)피라졸-1-일]에틸}피페리딘을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
디메틸포름아미드 20 ㎤ 중 3-벤질옥시-4-(3-클로로페닐)-1H-피라졸 500 mg의 용액을 디메틸포름아미드 15 ㎤ 중 (액체 석유 젤리 중 75％인) 수소화나트륨 142 mg의 현탁액에 아르곤 대기하에서 교반하면서 첨가하였다. 30분 동안 50℃에서 가열한 후, 혼합물을 20℃ 부근 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서 1-(2-클로로에틸)피페리딘 염화수소 500 mg의 용액을 첨가하였다. 반응 매질을 15시간 동안 20℃ 부근 온도에서 교반하고, 이어서 물에 부었다. 수성상을 아세트산에틸로 두 번 추출하였다. 유기상을 모아 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켜, 황색 오일을 산출하고, 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 알루미나 CTB1상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 95/5)]. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 1-{2-[3-벤질옥시-4-(3-클로로페닐)피라졸-1-일] 에틸}피페리딘 550 mg을 황색 오일의 형태로 수득하였다.
IR 스펙트럼 (CCl4): 2938, 2853, 1603, 1574, 1507, 1452, 1357, 1260, 1174, 1046, 997, 695 및 687 ㎝-1.
3-벤질옥시-4-(3-클로로페닐)-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
테트라히드로푸란 중 1N의 불화테트라부틸암모늄 용액 4.6 ㎤를 테트라히드로푸란 20　㎤ 중 3-벤질옥시-4-(3-클로로페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸 810 mg의 교반 용액에 아르곤 대기하에서 첨가하였다. 15시간 동안 용매의 환류에서 가열한 후, 반응 매질을 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시키고, 아세트산에틸을 잔류물에 첨가하였다. 유기상을 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 생성된 오일 (0.7 g)을 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 70/30)]. 감압 (2.7 kPa)하에서 분획물을 농축한 후, 3-벤질옥시-4-(3-클로로페닐)-1H-피라졸 500 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr): 3148, 2957, 1601, 1505, 1446, 1422, 1355, 1237, 1229, 1046, 785, 729, 682 및 597 ㎝-1.
3-벤질옥시-4-(3-클로로페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
3-클로로페닐붕소산 1.03 g, 2N의 탄산칼륨 수용액 3.3 ㎤ 및 테트라키스(트 리페닐포스핀)팔라듐 380 mg을 에탄올 5 ㎤가 첨가된 톨루엔 20 ㎤ 중 3-벤질옥시-4-이오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸 1 g의 교반 용액에 아르곤 대기하에서 첨가하였다. 2.5시간 동안 용매의 환류에서 가열한 후, 반응 매질을 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 아세트산에틸, 물 및 카본블랙을 잔류물에 첨가하고, 수퍼셀로 여과하였다. 여과물을 정체시킴으로써 분리하고, 이어서 유기상을 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 수득한 주황색 오일 (2　g)을 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 97/3)]. 감압 (2.7 kPa)하에서 분획물을 농축한 후, 3-벤질옥시-4-(3-클로로페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸 810 mg을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr): 3098, 1604, 1508, 1372, 1357, 1189, 1180, 1094, 991, 790, 672, 586, 554 및 536 ㎝-1.
실시예 52
4-(2-플루오로페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올 이염화수소
12N의 염산 7 ㎤를 에탄올 10 ㎤ 중 1-{2-[3-벤질옥시-4-(2-플루오로페닐)피라졸-1-일]에틸}피페리딘 800 mg의 교반 용액에 첨가하였다. 용매의 환류에서 7시간, 이어서 20℃ 부근 온도에서 15시간 후, 반응 매질을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였다. 조 반응물을 에탄올로 취하고, 이어서 혼합물을 감압 (2.7 kPa) 하에 증발시켜 건조하고, 상기 조작을 두 번 반복하였다. 잔류물을 디이소프로필에테르에서 분쇄하고, 형성된 침전물을 여과하고, 이어서 고온 건조하에서 에탄올에 용해시켰다. 얼음 조에서 용액을 냉각한 후 나타난 결정을 여과하고, 진공 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, 4-(2-플루오로페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올 이염화수소 470 mg을 백색 고체의 형태로 산출하였다.
IR 스펙트럼 (KBr): 2947, 2621, 2540, 1620, 1538, 1463, 1231, 1186, 1093, 970, 761 및 656 ㎝-1.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.41 (mt: 1H), 1.60 내지 1.90 (mt: 5H), 2.94 (mt: 2H), 3.35 내지 3.55 (mt: 4H), 4.46 (넓은 t, J　=　6.5 Hz: 2H), 7.15 내지 7.30 (mt: 3H), 7.90 내지 8.05 (mt: 2H),　10.15 (미분리 피크: 1H), 10.65 (넓은 s: 1H).
1-{2-[3-벤질옥시-4-(2-플루오로페닐)피라졸-1-일]에틸}피페리딘을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
디메틸포름아미드 20 ㎤ 중 3-벤질옥시-4-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸 650 mg의 용액을 디메틸포름아미드 10 ㎤ 중 (액체 석유 젤리 중 75％인) 수소화나트륨 200 mg의 현탁액에 아르곤 대기하에서 교반하면서 첨가하였다. 30분 동안 50℃에서 가열한 후, 혼합물을 30분 동안 20℃ 부근 온도에서 교반하고, 1-(2-클로로에틸)피페리딘 염화수소 625 mg의 용액을 첨가하였다. 반응 매질을 20℃ 부근 온도에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 물 100 ㎤에 부었다. 수성상을 아세트산에틸 로 두 번 추출하였다. 유기상을 모아 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켜, 황색 오일 (1.1　g)을 산출하고, 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 알루미나 CTB1상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 95/5)]. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 1-{2-[3-벤질옥시-4-(2-플루오로페닐)피라졸-1-일]에틸}피페리딘 800 mg을 황색 오일의 형태로 수득하였다.
IR 스펙트럼 (CCl4): 2938, 2855, 2801, 1572, 1512, 1486, 1358, 1175, 1044, 1027 및 696 ㎝-1.
3-벤질옥시-4-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
테트라히드로푸란 중 1N의 불화테트라부틸암모늄 용액 7.4 ㎤를 테트라히드로푸란 30　㎤ 중 3-벤질옥시-4-(2-플루오로페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸 1.25 g의 교반 용액에 아르곤 대기하에서 첨가하였다. 15시간 동안 용매의 환류에서 가열한 후, 반응 매질을 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시키고, 아세트산에틸을 잔류물에 첨가하였다. 유기상을 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 생성된 오일 (0.92 g)을 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 70/30)]. 감압 (2.7 kPa)하에서 분획물을 농축한 후, 3-벤질옥시-4-(2-플루오로페닐)-1H-피 라졸 650 mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
IR 스펙트럼 (KBr): 3161, 2954, 2691, 1572, 1474, 1440, 1353, 1264, 1045, 1036, 1027, 759, 729 및 654 ㎝-1.
3-벤질옥시-4-(2-플루오로페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
2-플루오로페닐붕소산 1.4 g, 2N의 탄산칼륨 수용액 5 ㎤ 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 500 mg을 톨루엔 20 ㎤ 및 에탄올 5 ㎤의 혼합물 중 3-벤질옥시-4-이오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸 1.5 g의 교반 용액에 아르곤 대기하에서 첨가하였다. 3시간 동안 용매의 환류에서 가열한 후, 반응 매질을 20℃ 부근 온도로 냉각하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 아세트산에틸, 물 및 카본블랙을 잔류물에 첨가하고, 수퍼셀로 여과하였다. 여과물을 정체시킴으로써 분리하고, 이어서 유기상을 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 수득한 주황색 오일 (2　g)을 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 95/5)]. 감압 (2.7 kPa)하에서 분획물을 농축한 후, 3-벤질옥시-4-(2-플루오로페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸 1.25 g을 주황색 오일의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI):　 m/z 422 (M+·), m/z 267 [(M - C7H7O2S)+], m/z 91 (C7H7 +·).
실시예 53
4-(2-클로로페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올 염화수소
12N의 염산 5 ㎤를 에탄올 7 ㎤ 중 1-{2-[3-벤질옥시-4-(2-클로로페닐)피라졸-1-일]에틸}피페리딘 570 mg의 교반 용액에 첨가하였다. 용매의 환류에서 7시간, 이어서 20℃ 부근 온도에서 15시간 후, 반응 매질을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 에탄올로 취하고, 이어서 혼합물을 진공 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였다. 상기 조작을 두 번 반복하고, 이어서 수득한 래커를 30분 동안 45℃에서 진공 (2.7 kPa)하에 건조시키고, 이어서 고온 건조하에서 에탄올에 용해시킨다. 얼음 조에서 용액을 냉각한 후 형성된 결정을 여과하고, 진공 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, 4-(2-클로로페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올 염화수소 380 mg을 백색 고체의 형태로 산출하였다.
IR 스펙트럼 (KBr): 3097, 2939, 2674, 2545, 1579, 1517, 1439, 1224, 1171, 935, 758 및 653 ㎝-1.
1H NMR 스펙트럼 (200 MHz, CD3COOD d4를 몇 방울 첨가한 (CD3)2SO d6, 온도 363 K, δ ppm): 1.60 (mt: 2H), 1.81 (mt: 4H), 3.20 (미분리 피크: 4H), 3.49 (넓은 t, J　=　6.5　Hz: 2H), 4.42 (넓은 t, J　=　6.5 Hz: 2H), 7.26 (넓은 t, J = 7.5　Hz: 1H), 7.35 (넓은 t, J = 7.5 Hz: 1H), 7.48 (넓은 d, J = 7.5 Hz: 1H), 7.66 (넓은 d, J = 7.5 Hz: 1H), 7.93 (넓은 s: 1H).
1-{2-[3-벤질옥시-4-(2-클로로페닐)피라졸-1-일]에틸}피페리딘을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
디메틸포름아미드 20 ㎤ 중 3-벤질옥시-4-(2-클로로페닐)-1H-피라졸 500 mg의 용액을 디메틸포름아미드 10 ㎤ 중 (액체 석유 젤리 중 75％인) 수소화나트륨 140 mg의 현탁액에 아르곤 대기하에서 교반하면서 첨가하였다. 30분 동안 50℃에서 가열한 후, 혼합물을 30분 동안 20℃ 부근 온도에서 교반하고, 이어서 1-(2-클로로에틸)피페리딘 염화수소 453 mg을 첨가하였다. 반응 매질을 15시간 동안 20℃ 부근 온도에서 교반하고, 이어서 물 100 ㎤에 부었다. 수성상을 아세트산에틸로 두 번 추출하였다. 유기상을 모아 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켜, 황색 오일 (0.8　g)을 산출하고, 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 알루미나 CTB1상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 95/5)]. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 1-{2-[3-벤질옥시-4-(2-클로로페닐)피라졸-1-일]에틸}피페리딘 570 mg을 무색 오일의 형태로 수득하였다.
IR 스펙트럼 (CCl4): 2938, 2853, 2801, 1573, 1506, 1456, 1450, 1357, 1174, 1125, 1036, 1025, 716 및 695 ㎝-1.
3-벤질옥시-4-(2-클로로페닐)-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
테트라히드로푸란 중 1N의 불화테트라부틸암모늄 용액 6.9 ㎤를 테트라히드로푸란 30　㎤ 중 3-벤질옥시-4-(2-클로로페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸 1.2 g의 교반 용액에 아르곤 대기하에서 첨가하였다. 15시간 동안 용매의 환류에서 가열한 후, 반응 매질을 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시키고, 아세트산에틸을 잔류물에 첨가하였다. 유기상을 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 생성된 오일을 펜탄에서 분쇄하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 감압하에서 건조시켜, 3-벤질옥시-4-(2-클로로페닐)-1H-피라졸 500 mg을 황색 고체의 형태로 산출하였다. 질량 스펙트럼 (EI):　m/z 284 (M+·), m/z 249 [(M - Cl)+], m/z 91 (C7H7 +).
3-벤질옥시-4-(2-클로로페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
2-클로로페닐붕소산 1.55 g, 2N의 탄산칼륨 수용액 5 ㎤ 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 500 mg을 에탄올 5 ㎤가 첨가된 톨루엔 20 ㎤ 중 3-벤질옥시-4-이오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸 1.5 g의 교반 용액에 아르곤 대기하에서 첨가하였다. 5시간 동안 용매의 환류에서 가열한 후, 반응 매질을 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 아세트산에틸, 물 및 카본블랙을 잔류물에 첨가하고, 수퍼셀로 여과하였다. 여과물을 정체시킴으로써 분리하고, 유기상을 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 수득한 주황색 오일을 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 95/5)]. 감압 (2.7 kPa)하에서 분획물을 농축한 후, 3-벤질옥시-4-(2-클로로페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸 1.2 g을 주황색 오일의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI):　m/z 438 (M+·), m/z 283 [(M - C7H7SO2)+], m/z 91 (C7H7 +).
실시예 54
1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-올 이염화수소
12N의 염산 2.5 ㎤를 에탄올 5 ㎤ 중 3-[3-벤질옥시-4-(4-클로로페닐)피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 220 mg의 교반 용액에 첨가하였다. 용매의 환류에서 7시간, 이어서 20℃ 부근 온도에서 15시간 후, 반응 매질을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 에탄올로 취하고, 이어서 혼합물을 진공 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였다. 상기 조작을 두 번 반복하고, 이어서 수득한 발포체를 디이소프로필에테르에서 분쇄하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 진공 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, 1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-올 이염화수소 170 mg을 백색 고체의 형태로 산출하였다.
IR 스펙트럼 (KBr): 3052, 2926, 2793, 2559, 1606, 1576, 1520, 1486, 1454, 1195, 1167, 1090, 1010, 827, 626 및 515 ㎝-1.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.65 내지 2.05 (mt: 4H), 2.42 (mt: 1H), 3.15 내지 3.50 (mt: 4H), 3.70 내지 3.85 (mt: 2H), 4.67 (mt: 1H), 7.40 (넓은 d, J = 8 Hz: 2H), 7.71 (넓은 d, J = 8 Hz: 2H), 8.35 (s: 1H), 10.50 내지 10.70 (넓은 미분리 피크: 1H), 10.73 (미분리 피크: 1H).
3-[3-벤질옥시-4-(4-클로로페닐)피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
tert-부톡시드칼륨 500 mg, 이어서 디메틸포름아미드 20 ㎤ 중 톨루엔-4-설폰산 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르 660 mg의 용액을 디메틸포름아미드 20 ㎤ 중 3-벤질옥시-4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸 500 mg의 교반 용액에 아르곤 대기하에서 첨가하였다. 15시간 동안 110℃에서 가열한 후, 반응 매질을 물 100 ㎤에 붓고, 혼합물을 아세트산에틸로 두 번 추출하였다. 유기상을 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2 kPa)하에 증발시켰다. 수득한 주황색 오일 (650　mg)을 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 아세트산에틸에 이어 디클로로메탄/메탄올 (부피비 80/20)]. 감압 (2 kPa)하에서 분획물을 농축한 후, 3-[3-벤질옥시-4-(4-클로로페닐)피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 220 mg을 담황색 오일의 형태로 수득하였다.
IR 스펙트럼 (CCl4): 3035, 2941, 2873, 1605, 1574, 1508, 1481, 1454, 1165, 1095, 1014, 834, 695 및 513 ㎝-1.
실시예 55
1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-올 염화 수소
12N의 염산 3 ㎤를 에탄올 6 ㎤ 중 3-[3-벤질옥시-4-(3-클로로페닐)피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 270 mg의 교반 용액에 첨가하였다. 용매의 환류에서 7시간 후, 반응 매질을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 에탄올로 취하고, 이어서 혼합물을 진공 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였다. 상기 조작을 두 번 반복하고, 이어서 수득한 발포체를 디이소프로필에테르에서 분쇄하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 진공 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, 1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-올 염화수소 180 mg을 백색 고체의 형태로 산출하였다.
IR 스펙트럼 (KBr): 2931, 2801, 2660, 2557, 1599, 1563, 1517, 1459, 1425, 1165, 1095, 950, 891, 840, 788, 685, 627 및 440 ㎝-1.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.65 내지 2.05 (mt: 4H), 2.43 (mt: 1H), 3.15 내지 3.45 (mt: 4H), 3.70 내지 3.85 (mt: 2H), 4.67 (mt: 1H), 7.20 (ddd, J = 8 - 2 및 1 Hz: 1H), 7.38 (t, J = 8 Hz: 1H), 7.67 (넓은 d, J = 8 Hz: 1H), 7.75 (t, J = 2 Hz: 1H), 8.31 (s: 1H), 10.30 내지 10.60 (넓은 미분리 피크: 1H), 10.68 (넓은 s: 1H).
3-[3-벤질옥시-4-(3-클로로페닐)피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
tert-부톡시드칼륨 560 mg, 이어서 디메틸포름아미드 20 ㎤ 중 톨루엔-4-설 폰산 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르 740 mg의 용액을 디메틸포름아미드 20 ㎤ 중 3-벤질옥시-4-(3-클로로페닐)-1H-피라졸 570 mg의 교반 용액에 아르곤 대기하에서 첨가하였다. 15시간 동안 110℃에서 가열한 후, 반응 매질을 물 100 ㎤에 붓고, 혼합물을 아세트산에틸로 두 번 추출하였다. 유기상을 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2 kPa)하에서 증발시켰다. 수득한 주황색 오일 (800　mg)을 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 아세트산에틸/메탄올 (부피비 90/10), 이어서 디클로로메탄/메탄올 (부피비 80/20)]. 감압 (2 kPa)하에서 분획물을 농축한 후, 3-[3-벤질옥시-4-(3-클로로페닐)피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 270 mg을 담황색 오일의 형태로 수득하였다.
IR 스펙트럼 (CCl4): 3034, 1602, 1574, 1507, 1454, 1356, 1176, 1097, 1048, 695 및 687 ㎝-1.
실시예 56
1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-올 염화수소
12N의 염산 2 ㎤를 에탄올 4 ㎤ 중 3-[3-벤질옥시-4-(3-플루오로페닐)피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 85 mg의 교반 용액에 첨가하였다. 용매의 환류에서 7시간, 이어서 20℃ 부근 온도에서 15시간 후, 반응 매질을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 에탄올로 취하고, 이어서 혼합물을 진공 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였다. 상기 조작을 두 번 반복하고, 이어서 수득한 발포체를 디이소프로필에테르에서 분쇄하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 진공 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, 1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-올 염화수소 63 mg을 베이지색 고체의 형태로 산출하였다.
IR 스펙트럼 (KBr): 2932, 2765, 2663, 2577, 1617, 1586, 1521, 1457, 1436, 1265, 1180, 1165, 876, 783, 666, 625 및 521 ㎝-1.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.65 내지 2.05 (mt: 4H), 2.43 (mt: 1H), 3.10 내지 3.50 (mt: 4H), 3.78 (넓은 d, J = 7 Hz: 2H), 4.67 (mt: 1H), 6.96 (넓은 이중의 삼중피크 두 개, J = 8 및 2.5　Hz: 1H), 7.25 내지 7.55 (mt: 3H), 8.28 (s: 1H), 10.12 (미분리 피크: 1H), 10.65 (s: 1H).
3-[3-벤질옥시-4-(3-플루오로페닐)피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
tert-부톡시드칼륨 260 mg, 이어서 디메틸포름아미드 20 ㎤ 중 톨루엔-4-설폰산 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르 400 mg의 용액을 디메틸포름아미드 20 ㎤ 중 3-벤질옥시-4-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸 250 mg의 교반 용액에 아르곤 대기하에서 첨가하였다. 15시간 동안 110℃에서 가열한 후, 반응 매질을 물 100 ㎤에 붓고, 혼합물을 아세트산에틸로 두 번 추출하였다. 유기상을 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2 kPa)하에서 증발시켰다. 수득한 주황색 오일 (345　mg)을 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 90/10), 이어서 디클로로메탄/메탄올 (부피비 80/20)]. 감압 (2 kPa)하에서 분획물을 농축한 후, 3-[3-벤질옥시-4-(3-플루오로페닐)피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 270 mg을 담황색 오일의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 0.80 (mt: 1H), 1.53 (mt: 1H), 1.67 (mt: 2H), 2.09 (mt: 1H), 2.60 내지 2.80 (mt: 3H), 2.98 (mt: 1H), 3.21 (ddd, J = 14-10 및 1.5 Hz: 1H), 3.37 (넓은 dd, J = 14 및 5.5　Hz: 1H), 4.25 (mt: 1H), 5.35 (s: 2H), 6.95 (넓은 이중의 삼중피크 두 개, J = 8 및 2.5 Hz: 1H), 7.25 내지 7.55 (mt: 8H), 8.31 (s: 1H).
실시예 57
1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-올 염화수소
매질을 용해시키기 위해, 메탄올 몇 방울을 아세트산에틸 2 ㎤ 중 1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-올 165　mg의 혼합물에 첨가하고, 0℃로 냉각한 후, 아세트산에틸 중 3M의 염산 용액 5 ㎤를 첨가하였다. 반응 매질을 0℃에서 5분 동안 교반하여, 다시 20℃ 부근 온도로 되게 하고, 이어서 20분 동안 상기 온도에서 다시 교반한 후, 감압 (2.7 kPa)하에서 농축하였다. 조 생성물을 베인 펌프 (vane pump) (10-3 kPa)상에서 건조시켜, 1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-올 염화수소 160 mg을 매우 흡습성인 고체의 형태로 산출하였다. LCMS (전자 분무): m/z 244 (MH+).
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, 80℃에서 (CD3)2SO d6, δ ppm): 2.30 내지 2.65 (m: 2H), 2.91 (s: 3H), 3.10 내지 4.00 (m: 4H), 5.03 (m: 1H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz: 1H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz: 2H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz: 2H), 8.00 (s: 1H).
1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-올을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
4M의 염산 수용액 7.55 ㎤를 에탄올 3.53 ㎤ 중 3-벤질옥시-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-페닐-1H-피라졸 505 mg의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 8시간 동안 환류에서 교반하고, 이어서 감압 (2.7 kPa)하에서 농축하였다. 수득한 보라색 오일을 디에틸에테르로 세 번 취하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켜 건조하고, 이소프로판올로 세 번 취하고, 감압하에서 농축시키고, 마지막으로 디클로로메탄으로 세 번 취하여, 응고된 오일을 산출하고, 베인 펌프 (10-3 kPa)상에서 건조시킨 후, 고체 524 mg을 산출하였다. 잔류물을 실리카 30 g의 칼럼 (불규칙한 15 - 40 ㎛, 머크)상의 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 디클로로메탄/메탄올/39％ 수산화암모늄 (부피비 95/5/0.4), 유속: 8 ㎤/분, 감지: 250 nm]. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-올 279 mg을 무색의 비결정질 고체의 형태로 수득하였다. LCMS (전자분무): m/z 334 (MH+).
3-벤질옥시-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-페닐-1H-피라졸을 하기 방법으로 수 득할 수 있었다.
(오일 중 50％인) 수소화나트륨 123 mg을 0℃에서 질소 대기하에 교반한 디메틸포름아미드 8.5 ㎤ 중 3-벤질옥시-4-페닐-1H-피라졸 428 mg의 용액에 첨가하였다. 30분 동안 20℃ 부근 온도에서 교반한 후, 디메틸포름아미드 5.6 ㎤ 중 메탄설폰산 (1-메틸피롤리딘-3-일) 에스테르 398 mg의 용액을 첨가하였다. 반응 매질을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 물/아세트산에틸의 혼합물에 부었다. 5분 동안 교반한 후, 매질을 정체시킴으로써 분리하고, 수성상을 아세트산에틸로 세 번 추출하였다. 유기상을 모아 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 이에나 필터 (Iena filter)를 통해 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켜, 오일 657 mg를 산출하고, 실리카 30 g의 칼럼 (불규칙한 15 - 40 ㎛, 머크)상의 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 디클로로메탄/메탄올 (부피비 97/3), 유속: 8 ㎤/분, 감지: 250 nm]. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 3-벤질옥시-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-페닐-1H-피라졸 511 mg을 무색의 비결정질 고체의 형태로 수득하였다. LCMS (전자분무): 334 (MH+).
메탄설폰산 (1-메틸피롤리딘-3-일) 에스테르를 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
디클로로메탄 7.07 ㎤ 중 염화메탄설포닐 0.33 ㎤의 용액을 디클로로메탄 7.7　㎤ 중 1-메틸-3-히드록시피롤리딘 0.39 ㎤ 및 트리에틸아민 0.62 ㎤의 교반 용액에 질소 대기하에 -10℃에서 적가하였다. 반응 매질을 5분 동안 -10℃, 이어서 2시간 동안 20℃ 부근 온도에서 교반한 후, 감압 (2.7 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 수득한 잔류물을 물 및 아세트산에틸로 취하였다. 용액을 5분 동안 교반하고, 이어서 정체시킴으로써 분리하였다. 수성상을 아세트산에틸로 세 번 추출하였다. 유기상을 모아 5％ 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켜, 메탄설폰산 (1-메틸피롤리딘-3-일) 에스테르 399　mg를 무색 오일의 형태로 산출하였다. LCMS (전자분무): m/z 180 (MH+), m/z 84 [MH+ - (SO2CH3)].
실시예 58
1-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올 이염화수소
에탄올 6　㎤ 중 3-벤질옥시-1-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸 200 mg 및 10％인 숯상의 팔라듐 스패츌라 (spatula) 한 팁 양의 현탁액을 3시간 30분 동안 1600 mbar의 대기하에 20℃ 부근 온도에서 수소화하였다. 반응 매질을 디클로로메탄/메탄올의 혼합물로 취하고, 클라셀 (clarcel)로 여과하였다. 여과물을 감압 (2.7 kPa)하에 농축하여 건조하고, 1-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올 120 mg을 결정화된 생성물의 형태로 산출하였다. 1-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올의 제2 배치는 3-벤질옥시-1-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸 140 mg을 사용하여 제조한다는 것을 제외하고는 동일한 방법에 따라 제조하였다.
메탄올 5 ㎤ 중 1-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올 160 mg의 용액을 메탄올 중 염산 용액으로 산성화 (pH 1)한다. 반응 매질을 20℃ 부근 온도에서 10분 동안 교반하고, 이어서 감압 (2.7 kPa)하에서 농축시키고, 밤새 냉동기에 두었다. 잔류물을 아세토니트릴로 취하고, 스핀 여과하고, 이어서 아세토니트릴로 세척한 후, 진공하에 건조시켜, 1-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올 이염화수소 160　mg을 흡습성의 비결정질 백색 분말의 형태로 산출하였다. LCMS (전자분무): m/z 272 (MH+).
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.65 (m: 1H), 1.92 (m: 2H), 2.09 (m: 1H), 2.21 (m: 1H), 2.41 (m: 1H), 2.77 (d, J = 5.0 Hz: 3H), 3.01 (m: 1H), 3.15 (m: 1H), 3.52 (m: 1H), 4.04 (dt, J = 14.0 및 6.5 Hz: 1H), 4.07 (dt, J = 14.0 및 6.5 Hz: 1H), 7.11 (t, J = 7.5 Hz: 1H), 7.31 (t, J = 7.5 Hz: 2H), 7.63 (t, J = 7.5　Hz: 2H), 7.98 (s: 1H), 10.70 (s: 1H).
3-벤질옥시-1-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
(오일 중 50％인) 수소화나트륨 82 mg을 디메틸포름아미드 2.5 ㎤ 중 3-벤질옥시-4-페닐-1H-피라졸 425 mg의 용액에 세 번으로 나누어 첨가하였다. 일단 더이상 기체가 방출되지 않으면, 반응 매질을 추가 15분 동안 20℃ 부근 온도에서 교반한 후, 디메틸포름아미드 0.5 ㎤ 중 1-메틸-2-(2-클로로에틸)피롤리딘 250 mg의 용액을 첨가하였다. 반응 매질을 1시간 동안 20℃ 부근 온도, 이어서 3시간 동안 50℃에서 교반한 후, 물에 부었다. 용액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켜, 조 생성물 580　mg을 산출하고, 실리카 겔 25 g상의 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 디클로로메탄에 이어 디클로로메탄/메탄올 (부피비 90/10)]. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 3-벤질옥시-1-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸 200 mg을 3-벤질옥시-1-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸 및 3-벤질옥시-4-페닐-1H-피라졸로 이루어진 혼합물 240 mg과 함께 비결정질 백색 분말의 형태로 수득하였다. 혼합물을 다시 실리카 겔 10 g상의 크로마토그래피로 정제하여 [용출액: 디클로로메탄/메탄올 (부피비 50/50, 이어서 90/10)], 이전 배치와 같은 외관을 갖는 3-벤질옥시-4-페닐-1H-피라졸 90 mg 및 3-벤질옥시-1-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸 140 mg을 수득하였다. LCMS (전자분무): m/z 362 (MH+).
1-메틸-2-(2-클로로에틸)피롤리딘을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
디클로로메탄 20 ㎤ 중 1-메틸-2-(2-클로로에틸)피롤리딘 염화수소 330 mg 및 1N의 수산화나트륨 5 ㎤의 용액을 1시간 동안 20℃ 부근 온도에서 교반하였다. 반응 매질을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켜, 1-메틸-2-(2-클로로에틸)피롤리딘 255 mg을 산출하고, 반응에 즉시 사용하였다.
실시예 59
1-(피롤리딘-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-올 이염화수소
에탄올 18　㎤ 중 3-벤질옥시-4-페닐-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸 이염화수소 608 mg 및 10％인 숯상의 팔라듐 60　mg의 현탁액을 3시간 동안 1300 mbar의 대기하에 20℃ 부근 온도에서 수소화하였다. 반응 매질을 메탄올로 희석하고, 하이플로수퍼셀 (hyflosupercel)로 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 여과물을 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켜, 백색 분말 365　mg을 산출하였다. 상기 조 반응물을 환류에서 에탄올 20 ㎤로부터 재결정화하였다. 수득한 용액을 다시 20℃ 부근 온도가 되게 하고, 이어서 얼음 조에 침적시켰다. 수득한 결정을 이에나 필터를 통해 고온 조건하에서 여과하고, 에탄올에 이어 에틸에테르로 연속하여 세정하고, 진공 (13 kPa)하에서 건조시켜, 1-(피롤리딘-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-올 이염화수소 185 mg을 백색 분말의 형태로 산출하였다. LCMS (전자분무): m/z 230 (MH+).
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 2.32 (m: 2H), 3.37 (m, 물에서: 2H), 3.45 (dd, J = 12.5 및 5.0 Hz: 1H), 3.60 (dd, J = 12.5 및 7.0 Hz: 1H), 4.91 (m: 1H), 7.13 (t, J = 7.5 Hz: 1H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz: 2H), 7.66 (t, J = 7.5 Hz: 2H), 8.11 (s: 1H), 9.44 (s: 2H), 10.40 (s: 1H).
3-벤질옥시-4-페닐-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸 이염화수소를 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
아세트산에틸 중 3M의 염산 용액 6 ㎤를 0℃에서 교반한 아세트산에틸 6 ㎤ 중 3-벤질옥시-1-(1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일)-4-페닐-1H-피라졸 569 mg 의 용액에 적가하였다. 반응 매질을 2시간 동안 20℃ 부근 온도에서 교반하고, 감압하에서 농축시켜, 3-벤질옥시-4-페닐-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸 이염화수소 608 mg을 백색 분말의 형태로 산출하고, 즉시 사용하였다.
3-벤질옥시-1-(1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일)-4-페닐-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
(오일 중 50％인) 수소화나트륨 129 mg을 0℃에서 질소 대기하에 교반한 디메틸포름아미드 9 ㎤ 중 3-벤질옥시-4-페닐-1H-피라졸 450 mg의 용액에 첨가하였다. 30분 동안 20℃ 부근 온도에서 교반한 후, 메탄설폰산 (1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일) 에스테르 621 mg을 첨가하였다. 반응 매질을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 물/아세트산에틸 혼합물에 부었다. 5분 동안 교반한 후, 매질을 정체시킴으로써 분리하고, 수성상을 아세트산에틸로 세 번 추출하였다. 유기상을 모아 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 이에나 필터로 여과하고, 아세트산에틸로 세정하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켜, 오일 998 mg을 산출하고, 실리카 70 g의 칼럼 (불규칙한 15 - 40 ㎛, 머크)상의 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 디클로로메탄/메탄올 (부피비 98/2), 유속: 15 ㎤/분, 감지: 250 nm]. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 생성물 956 mg을 수득하고, 실리카 90 g의 칼럼 (불규칙한 15 - 40 ㎛, 머크)상의 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 디클로로메탄/아세트산에틸 (부피비 98/2), 유속: 15 ㎤/분, 감지: 250 nm]. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 3-벤질옥시-1-(1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일)-4-페닐-1H-피라졸 575 mg을 무색 발포체의 형태로 회수하였 다. LCMS (전자분무): m/z 420 (MH+), m/z 364 [MH+ - tBu], m/z 320 [MH+ - Boc].
메탄설폰산 (1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일) 에스테르를 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
디클로로메탄 3.2 ㎤ 중 염화메탄설포닐 0.33 ㎤의 용액을 -10℃에서 질소 대기하에 교반한 디클로로메탄 14.2　㎤ 중 1-tert-부톡시카르보닐-3-히드록시피롤리딘 710 mg 및 트리에틸아민 0.62 ㎤의 용액에 적가하였다. 반응 매질을 5분 동안 -10℃, 이어서 2시간 동안 20℃ 부근 온도에서 교반한 후, 감압 (2.7 kPa)하에서 농축하여 건조하였다. 수득한 잔류물을 물 및 아세트산에틸로 취하였다. 용액을 5분 동안 교반하고, 이어서 정체시킴으로써 분리하였다. 수성상을 아세트산에틸로 세 번 추출하였다. 유기상을 모아 5％인 중탄산나트륨 수용액 및 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켜, 메탄설폰산 (1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일) 에스테르 938 mg을 담황색 오일의 형태로 산출하였다. LCMS (전자분무): m/z 266 (MH+), m/z 210 [MH+ - tBu].
1-tert-부톡시카르보닐-3-히드록시피롤리딘을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
트리에틸아민 2.78 ㎤ 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 3.27 g의 용액을 테트라히드로푸란 30 ㎤ 및 물 9.6 ㎤의 혼합물 중 3-히드록시피롤리딘 0.848 ㎤에 첨가하였다. 반응 매질을 3시간 동안 20℃ 부근 온도에서 교반하고, 이어서 감압 (2.7 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 수득한 잔류물을 물 및 아세트산에틸로 취하였다. 용액을 5분 동안 교반하고, 이어서 정체시킴으로써 분리하였다. 수성상을 아세트산에틸로 세 번 추출하였다. 유기상을 모아 황산마그네슘으로 건조시키고, 이에나 필터로 여과하고, 이어서 감압 (2.7 kPa)하에 농축하여 건조하여, 1-tert-부톡시카르보닐-3-히드록시피롤리딘 1.823 g을 무색 결정의 형태로 산출하였다. m/z 188 (MH+), m/z 132 [MH+ - tBu].
실시예 60
1-[(1-메틸피롤리딘-2-(S)-일)메틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올
4M의 염산 용액 3.75 ㎤를 에탄올 2 ㎤ 중 3-벤질옥시-1-[(1-메틸피롤리딘-2-(S)-일)메틸]-4-페닐-1H-피라졸 263 mg의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 7시간 동안 환류에서 교반하고, 이어서 감압하에서 농축하였다. 수득한 보라색 오일을 이소프로판올 10 ㎤로 세 번 취하고, 이어서 감압하에 증발시켜 건조하고, 보라색 레진 (resin) 259 mg를 산출하였다. 상기 레진을 에탄올 0.6 ㎤ 및 1,4-디옥산 3 ㎤의 혼합물에 용해시켰다. 1,4-디옥산 중 4M의 염화수소 용액 0.665 ㎤를 첨가하고 주변 온도에서 교반한 후, 매질을 40℃에서 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 10 ㎤에 용해시키고, 수득한 용액을 디클로로메탄 (3 ×1 ㎤)으로 세척하고, 이어서 탄산나트륨을 첨가함으로써 pH 9 - 10이 되게 하였다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기상을 모으고, 이어서 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 35℃에서 감압하에 농축하였다. 수득한 담분홍색 고체 (124 mg)를 고온 조건하에서 에 탄올로부터 재결정화하여, 1-[(1-메틸피롤리딘-2-(S)-일)메틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올 73 mg을 백색 고체의 형태로 산출하였다. LCMS (전자분무): m/z 258 (MH+).
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, DMSO d6, δ ppm): 1.63 (m: 1H), 1.76 (m: 2H), 1.95 (m: 1H), 2.30 (부분적으로 감추어진 m: 1H), 2.34 (s: 3H), 2.82 (m: 1H), 3.14 (m: 1H), 3.90 (dd, J = 7-14 Hz: 1H), 4.11 (dd, J = 6-14 Hz: 1H), 7.18 (bt, J = 8 Hz: 1H), 7.35 (bt, J = 8 Hz: 2H), 7.57 (s: 1H), 7.70 (bd, J = 8 Hz: 2H).
3-벤질옥시-1-[(1-메틸피롤리딘-2-(S)-일)메틸]-4-페닐-1H-피라졸 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
(오일 중 50％인) 수소화나트륨 136 mg을 주변 온도에서 질소 대기하에 교반한 디메틸포름아미드 6 ㎤ 중 3-벤질옥시-4-페닐-1H-피라졸 283 mg의 용액에 첨가하였다. 30분 동안 주변 온도에서 교반한 후, 디메틸포름아미드 6 ㎤ 중 1-메틸-2-(S)-클로로메틸피롤리딘 염화수소 250 mg의 용액을 첨가하였다. 반응 매질을 1시간 동안 80℃에서 교반하고, 이어서 주변 온도로 냉각하고, 가수분해하였다. 아세트산에틸로 추출한 후, 유기상을 모아 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 35℃에서 감압하에 농축하여, 황색 오일 554　mg을 산출하였다. 실리카 30 g의 칼럼 (불규칙한 15-40 ㎛, 머크)하의 크로마토그래피로 정제하고 [용출액: 디클로로메탄/메탄올 (98/2), 유속: 15 ㎤/분], 감압하에서 분획물을 농축한 후, 3-벤질옥시-1-[(1-메틸피롤리딘-2-(S)-일)메틸]-4- 페닐-1H-피라졸 263 mg을 수득하였다. LCMS (전자분무): m/z 348 (MH+).
1-메틸-2-(S)-클로로메틸피롤리딘 염화수소를 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
염화티오닐 388 ㎕를 얼음 냉수 조에서 냉각된 디클로로메탄 2 ㎤ 중 (S)-(-)-1-메틸-2-피롤리딘 메탄올 250 mg의 용액에 천천히 첨가하였다. 수득한 용액을 3시간 동안 환류에서 가열하고, 이어서 18시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 35℃에서 감압하에 증발시킨 후, 수득한 갈색 잔류물을 에탄올에 용해시키고, 이어서 감압하에 농축하여 건조하였다. 수득한 건조 추출물을 에탄올 1 ㎤에 용해시키고, 이어서 에틸에테르 6 ㎤를 서서히 첨가함으로써 침전시켰다. 수득한 현탁액을 얼음 냉수 조를 사용하여 냉각하고, 고체를 여과하고, 이어서 에틸에테르로 세척하였다. 진공하에서 건조시킨 후, 1-메틸-2-(S)클로로메틸피롤리딘 염화수소 258 mg을 매우 흡습성의 황토색 고체의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z 133 (M+·).
실시예 61
4-페닐-1-피롤리딘-3-일메틸-1H-피라졸-3-올 염화수소
메탄올 5　㎤ 중 1-(1-벤질피롤리딘-3-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸-3-올 염화수소 163.5　mg, 포름산암모늄 139.4　mg 및 10％인 숯상의 팔라듐 10　mg을 자기교반기가 장착된 마이크로파 오븐용 반응기에 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 압력 10.5　bar하에 온도 100℃에서 60초 동안 마이크로파 장치 안에 두었다. 반응 매질 을 아코디스크 GHP 폴리프로 (Acodisc GHP Polypro (PALL))를 통해 여과하고, 이어서 메탄올로 세정하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 건조하여, 고무질을 산출하고 에탄올로 응고시켰다. 그 결과, 백색 분말 40　mg을 수득하였다. 상기 에탄올 여과물로 조작을 반복하여, 두 배치를 합한 후, 백색 분말 52　mg을 산출하였다. 최종 에탄올 여과물을 다시 농축하여 건조하고, 수득한 잔류물을 물 10　㎤로 취하였다. 용액을 냉각하고, 이어서 밤새 냉동 건조시켰다. 다양한 배치를 합하여, 4-페닐-1-피롤리딘-3-일메틸-1H-피라졸-3-올 염화수소 80 mg을 백색 분말의 형태로 산출하였다. 1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.66 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.02 내지 3.25 (m, 2H), 4.01 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.12 (넓은 t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (넓은 t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.65 (넓은 d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.36 (넓은 s, 1H), 6.70 내지 8.70 (매우 넓은 m, 1H). 질량 스펙트럼 (EI): m/z 244+ (M+H)+.
1-(1-벤질피롤리딘-3-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸-3-올 염화수소를 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
에탄올 9.4　㎤ 중 3-벤질옥시-1-(1-벤질피롤리딘-3-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸 염화수소 937　mg 및 10％인 숯상의 팔라듐 93　mg의 현탁액을 16시간 동안 1500 mbar의 대기하에 20℃ 부근 온도에서 수소화하였다. 반응 매질을 하이플로수퍼셀을 통해 여과하고, 에탄올로 세정하였다. 여과물을 농축하여 건조한 후, 베이지색 고무질 350　mg을 수득하고, 고무질을 에탄올로부터 재결정화하였다. 이에나 깔대 기를 통해 여과하고, 에틸에테르로 세정하고, 이어서 산업용 진공 오븐에서 건조시킨 후, 1-(1-벤질피롤리딘-3-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸-3-올 염화수소 178　mg을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z 334+ [(M+H)+-HCl].
3-벤질옥시-1-(1-벤질피롤리딘-3-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸 염화수소를 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
(오일 중 50％인) 수소화나트륨 129　mg을 0℃에서 아르곤 대기하에 교반한 무수 디메틸포름아미드 9　㎤ 중 3-벤질옥시-4-페닐-1H-피라졸 450 mg의 용액에 한 단계로 첨가하였다. 20℃ 부근 온도에서 30분 동안 교반한 후, 무수 디메틸포름아미드 9　㎤ 중 메탄설폰산 (1-벤질피롤리딘-3-일메틸) 에스테르 630 mg의 용액을 첨가하였다. 반응 매질을 80℃에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 물/아세트산에틸 혼합물에 부었다. 5분 동안 교반한 후, 매질을 정체시킴으로써 분리하고, 수성상을 아세트산에틸로 세 번 추출하였다. 유기상을 모아 물로 두 번, 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 한 번 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 이에나 깔대기를 통해 여과하였다. 황산마그네슘을 아세트산에틸로 세정하였다. 모인 유기상을 감압하에서 증발시키고, 수득한 잔류물을 베인 펌프에서 밤새 건조시켜, 담황색 오일 939　mg을 산출하고, 실리카 90 g의 칼럼 (머크의 불규칙한 실리카 15 - 40　㎛)상의 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 디클로로메탄/메탄올 (부피비 98/2), 유속: 10　㎤/분, 감지: 250　nm]. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 83％ 순도의 3-벤질옥시-1-(1-벤질피롤리딘-3-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸 586　mg을 발포체 의 형태로 수득하였다. 이를 물 (pH=1)로 취하고, 이어서 아세트산에틸을 이에 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 매질을 정체시킴으로써 분리하고, 수성상을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 수산화암모늄 용액으로 pH = 9가 되게 하고, 아세트산에틸로 세 번 추출하고, 모으고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 세정하고, 이어서 감압하에 농축하여 건조하여, 3-벤질옥시-1-(1-벤질피롤리딘-3-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸 497　mg을 유리 염기의 형태로 산출하였다. 생성물을 아세트산에틸 5　㎤로 취하였다. 매질을 0℃로 냉각한 후, 아세트산에틸 중 3M의 염산 용액 5　㎤를 첨가하였다. 용액을 감압하에 농축하여 건조하여, 갈색 오일을 산출하였다. 수득한 조 잔류물을 결정화하려는 시도는 헛되이 수행되었다 (아세트산에틸, 에탄올, 메탄올, 디에틸에테르 또는 헥산). 그 결과, 3-벤질옥시-1-(1-벤질피롤리딘-3-일메틸]-4-페닐-1H-피라졸 염화수소 940　mg을 회수하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z 424+ (M+H)+.
메탄설폰산 (1-벤질피롤리딘-3-일메틸) 에스테르를 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
무수 디클로로메탄 9.7　㎤ 중 염화 메탄설폰산 0.455　㎤의 용액을 0℃에서 아르곤 대기하에 교반한 디클로로메탄 20　㎤ 중 (1-벤질피롤리딘-3-일)메탄올 1　g 및 트리에틸아민 0.844　㎤의 용액에 적가하였다. 반응 매질을 0℃에서 5분 동안, 이어서 20℃ 부근 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축하여 건조하였다. 수득한 잔류물을 물 및 아세트산에틸로 취하였다. 용액을 5분 동안 교반하고, 이 어서 정체시킴으로써 분리하였다. 수성상을 아세트산에틸로 세 번 추출하였다. 유기상을 모아 5％ 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켜, 메탄설폰산 (1-벤질피롤리딘-3-일메틸) 에스테르 1.2　g을 산출하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z 270+ (M+H)+.
(1-벤질피롤리딘-3-일)메탄올을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
테트라히드로푸란 중 1M의 수소화리튬알루미늄 용액 17.1　㎤를 질소 대기하에 0℃에서 교반한 테트라히드로푸란 40　㎤ 중 1-벤질-5-옥소피롤리딘-3-카르복실산 메틸에스테르 2　g의 용액에 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 반응 매질을 다시 20℃ 부근 온도로 되게 하고, 4시간 동안 교반하였다. 물 0.65　㎤ 및 테트라히드로푸란 6.5　㎤로 구성된 혼합물을 반응 매질에 적가하였다. 이어서, 15％의 수산화나트륨 수용액 0.65　㎤ 및 물 1.95　㎤를 연속하여 첨가하였다. 여과가능한 고체가 형성될 때까지 매질을 20℃ 부근 온도에서 교반하고, 황산마그네슘 두 스패츌라를 첨가하였다. 이에나 깔대기를 통해 여과하고, 세정하고, 감압하에 농축하여 건조한 후, (1-벤질피롤리딘-3-일)메탄올 1.72　g을 무색 오일의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z 192+ (M+H)+.
실시예 62
1-((2R)-1-메틸피롤리딘-2-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸-3-올
6N의 염산 2.89　㎤를 에탄올 1.5　㎤ 중 3-벤질옥시-1-((2R)-1-메틸피롤리딘- 2-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸 211　mg의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 110℃에서 5시간 30분 동안 교반한 후, 감압하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 이소프로판올으로 취하고, 농축하여 건조하여, 발포체 136　mg을 산출하고, 고온 조건하에서 극소량의 에탄올로부터 재결정화하였다. 밤새 냉각한 후, 어떠한 결정도 뚜렷이 나타나지 않았다. 잔류물을 물 5　㎤로 취하고, 디클로로메탄 1　㎤로 세 번 추출하고, 고체 탄산나트륨으로 pH 9 - 10이 되게 하였다. 수성상을 다시 디클로로메탄으로 세 번 추출하였다. 유기상을 모아 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 건조하여, 생성물 100 mg을 산출하고, 극소량의 에탄올로부터 재결정화하였다. 생성물을 밤새 냉동기에 놓아두고, 여과 및 건조시킨 후, 1-((2R)-1-메틸피롤리딘-2-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸-3-올 58　mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼 (400　MHz, AcOH d4 한 방울을 첨가한 (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.62 내지 2.00 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 7.0 및 14.0 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 5.5 및 14.0 Hz, 1H), 7.13 (넓은 t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (넓은 t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.65 (넓은 d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H). 질량 스펙트럼 (EI): 258(+)=(M+H)(+).
3-벤질옥시-1-((2R)-1-메틸피롤리딘-2-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
디메틸포름아미드 4　㎤ 중 3-벤질옥시-4-페닐-((2R)-피롤리딘-2-일메틸)-1H-피라졸 염화수소 400　mg, 탄산칼륨 297　mg 및 요오드화메틸 0.101　㎤의 용액을 20 ℃ 부근 온도에서 밤새 교반하였다. 매질을 물로 희석하고, 이어서 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 건조하여, 조 반응물을 산출하고, 실리카 겔상의 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 메탄올 3％를 함유하는 디클로로메탄). 분획물을 농축하여 건조한 후, 3-벤질옥시-1-((2R)-1-메틸피롤리딘-2-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸 215　mg을 수득하였다.
3-벤질옥시-4-페닐-1-((2R)-피롤리딘-2-일메틸)-1H-피라졸 염화수소를 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
디옥산 중 4N의 염산 용액 3.17　㎤를 디옥산 5　㎤ 중 3-벤질옥시-1-((2R)-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸 500　mg의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 20℃ 부근 온도에서 밤새 교반하고, 이어서 감압하에 농축하여 건조하여, 3-벤질옥시-4-페닐-1-((2R)-피롤리딘-2-일메틸)-1H-피라졸 염화수소 400　mg을 백색 고체의 형태로 산출하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z 334+ (M+H)+, m/z 667+ (2M+H)+.
3-벤질옥시-4-페닐-1-((2R)-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-일메틸)-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
디메틸포름아미드 5　㎤ 중 3-벤질옥시-4-페닐-1H-피라졸 251　mg 및 (오일 중 50％인) 수소화나트륨 72　mg의 용액을 1시간 동안 교반한 후, 디메틸포름아미드 5　㎤ 중 메탄설폰산 ((2R)-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-일메틸) 에스테르 364　mg의 용액을 첨가하였다. 반응 매질을 3시간 동안 80℃에서 교반하고, 이어서 물에 부었다. 아세트산에틸로 추출한 후, 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세 번 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축하여 건조하여, 조 생성물 440　mg을 산출하고, 실리카 겔상의 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 80/20인 헵탄/아세트산에틸]. 분획물을 농축하여 건조한 후, 3-벤질옥시-4-페닐-1-((2R)-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-일메틸)-1H-피라졸 202 mg을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z 456+ (M+Na)+, m/z 434+ (M+H)+, m/z 334+ [(M+H)+-CO2tBu+H].
메탄설폰산 ((2R)-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-일메틸) 에스테르를 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
디클로로메탄 20　㎤ 중 염화메탄설포닐 1.2　㎤의 용액을 -10℃에서 질소 대기하에 교반한 디클로로메탄 65　㎤ 중 (2R)-1-tert-부톡시카르보닐-2-히드록시메틸피롤리딘 3　g 및 트리에틸아민 2.27　㎤의 용액에 적가하였다. 반응 매질을 다시 20℃로 되게 한 후, 감압하에 농축하여 건조하였다. 수득한 잔류물을 물로 취하고, 아세트산에틸 20　㎤로 두 번 추출하였다. 모인 유기상을 5％ 중탄산나트륨 수용액 20　㎤로 세 번 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 건조하여, 메탄설폰산 ((2R)-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-일메틸) 에스테르 및 (2R)-1-tert-부톡시카르보닐-2-히드록시메틸피롤리딘의 혼합물 3.75　g을 산출하였다. 상기한 바와 동일한 조건하에서 혼합물을 다시 반응시키되, 단 트 리에틸아민 0.3　eq 및 염화메탄설포닐 0.3　eq로 반응시켰다. 유사한 처리 후, 메탄설폰산 ((2R)-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-일메틸) 에스테르 3.63　g을 무색 액체의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z 280+ (M+H)+.
실시예 63
4-페닐-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-3-올 염화수소
에탄올 4　㎤ 중 3-벤질옥시-4-페닐-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸 염화수소 130　mg 및 10％인 숯상의 팔라듐 13　mg의 현탁액을 3시간 동안 1500　mbar의 대기하에 20℃ 부근 온도에서 수소화하였다. 반응 매질을 부피비 80/20의 디클로로메탄/메탄올의 혼합물 15　㎤로 취하고, 클라셀을 통해 스핀 여과하고, 이어서 부피비 80/20의 디클로로메탄/메탄올의 혼합물 10　㎤로 두 번 세척하였다. 농축하여 건조한 후, 결정질 생성물을 아세트산에틸 5　㎤로 취하고, 스핀 여과하고, 아세트산에틸 0.5　㎤로 두 번 취하여, 4-페닐-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-3-올 염화수소 70　mg을 결정질 생성물의 형태로 산출하였다. 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.72 내지 2.22 (m, 4H), 2.86 (m, 1H), 3.10 내지 3.57 (부분적으로 감추어진 m, 3H), 4.36 (m, 1H), 7.14 (넓은 t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (넓은 t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.68 (넓은 d, J = 7.5 H, 2H), 8.07 (s, 1H), 9.18 (넓은 m, 2H), 10.4 (넓은 s, 1H). 질량 스펙트럼 (EI): m/z 244+ (M+H)+.
3-벤질옥시-4-페닐-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸 염화수소를 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
아세트산에틸 중 4N의 염산 용액 2　㎤를 얼음 조를 이용하여 냉각한 아세트산에틸 2　㎤ 중 3-벤질옥시-1-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-3-일)-4-페닐-1H-피라졸 230　mg의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 다시 20℃ 부근 온도가 되게 하고, 이어서 2시간 30분 동안 교반한 후, 아세트산에틸을 농축하였다. 잔류물을 디에틸에테르 2　㎤로 세 번 취하고, 불용성 물질을 여과하여, 3-벤질옥시-4-페닐-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸 염화수소 150　mg을 산출하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z 334+ (M+H)+, m/z 36+/38+ HCl+.
3-벤질옥시-1-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-3-일)-4-페닐-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
(오일 중 50％인) 수소화나트륨 153　mg을 질소 대기하에서 교반한 무수 디메틸포름아미드 7　㎤ 중 3-벤질옥시-4-페닐-1H-피라졸 725 mg의 용액에 세 번으로 나누어 첨가하였다. 20℃ 부근 온도에서 45분 동안 교반한 후, 무수 디메틸포름아미드 4.5　㎤ 중 메탄설폰산 (1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-3-일) 에스테르 890　mg의 용액을 첨가하였다. 반응 매질을 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 냉각한 후, 물에 부었다. 수성상을 아세트산에틸 50　㎤로 네 번 추출하였다. 모인 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 이어서 감압하에 농축하여 건조하였다. 수득한 생성물을 디클로로메탄으로 취하여, 스핀 여과 후, 3-벤질옥시-4-페닐-1H-피라졸 380 mg을 베이지색 고체의 형 태로 산출하였다. 여과물을 농축하여 건조한 후, 실리카 70 g의 칼럼상에서 크로마토그래피로 정제하였다 [머크, 용출액: 부피비 95/5의 디클로로메탄/아세트산에틸]. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 3-벤질옥시-1-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-3-일)-4-페닐-1H-피라졸 280 mg을 순도 70％로 수득하였다. 상기 280 mg을 다시 실리카 30 g의 칼럼상에서 크로마토그래피로 정제하였다 [머크, 용출액: 부피비 70/30의 디클로로메탄/헵탄]. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 3-벤질옥시-1-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-3-일)-4-페닐-1H-피라졸 230 mg을 수득하였다. 1H　NMR 스펙트럼 (300　MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.20 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.45 내지 2.16 (m, 3H), 2.93 (m, 1H), 3.00 내지 3.40 (넓은 m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.98 내지 4.16 (m, 2H), 5.31 (넓은 s, 2H), 7.15 (넓은 t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 내지 7.45 (m, 5H), 7.51 (넓은 d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.65 (넓은 d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H).
메탄설폰산 (1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-3-일) 에스테르를 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
염화메탄설포닐 0.305　㎤의 용액을 -10℃에서 질소 대기하에 교반한 디클로로메탄 7　㎤ 중 1-tert-부톡시카르보닐-3-히드록시피페리딘 750　mg 및 트리에틸아민 0.570　㎤의 용액에 적가하였다. 반응 매질을 다시 20℃ 부근 온도가 되게 하고, 3시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축하여 건조하였다. 수득한 잔류물을 아세트산에틸로 취하였다. 유기상을 5％ 중탄산나트륨 수용액에 이어 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 건조하여, 메탄설폰산 (1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-3-일) 에스테르 0.9　g을 무색 오일의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z 280+ (M+H)+, m/z 224+ [(M+H)+-tBu+H].
실시예 64
1-(1-메틸피페리딘-2-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸-3-올 염화수소
아세트산에틸 12　㎤ 중 3-벤질옥시-1-(1-메틸피페리딘-2-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸 610　mg 및 아세트산에틸 중 4M의 염화수소 용액 6　㎤의 용액을 20℃ 부근 온도에서 15분 동안 교반하였다. 감압하에서 농축하여 건조한 후, 3-벤질옥시-1-(1-메틸피페리딘-2-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸 염화수소 669　mg을 수득하고, 생성물을 즉시 다시 반응시켰다. 에탄올 15　㎤ 중 상기 염화수소 669　mg 및 10％인 숯상의 팔라듐 66　mg의 현탁액을 3시간 동안 1500　mbar의 대기하에 20℃ 부근 온도에서 수소화하였다. 반응 매질을 80/20인 디클로로메탄/메탄올의 혼합물 25　㎤로 취하고, 이어서 클라셀을 통해 스핀 여과하였다. 농축하여 건조한 후, 수득한 생성물을 물 20　㎤에 용해시키고, 이어서 냉동 건조하여, 1-(1-메틸피페리딘-2-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸-3-올 염화수소 500 mg을 산출하였다. 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz, 353K에서 (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.37 내지 1.87 (m, 6H), 2.86 (넓은 m, 4H), 3.32 내지 3.60 (매우 넓은 m, 2H), 4.24 (넓은 m, 1H), 4.50 (넓은 m, 1H), 7.16 (넓은 t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (넓은 t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.67 (넓은 d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 10.0 내지 10.6 (매우 넓은 m, 2H). 질량 스펙트럼 (EI): m/z 272+ (M+H)+, m/z 36+/38+ HCl+.
실시예 65
1-(1-메틸아제판-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-올 염화수소
1-(1-메틸아제판-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-올 염화수소는, 3-벤질옥시-1-(1-메틸아제판-3-일)-4-페닐-1H-피라졸 470　mg, 아세트산에틸 10　㎤, 아세트산에틸 중 4M의 염산 용액 5　㎤ 및 이어서 10％인 숯상의 팔라듐 51 mg과 에탄올 15　㎤를 사용한다는 것을 제외하고는 1-(1-메틸피페리딘-2-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸-3-올 염화수소를 제조하기 위해 사용된 방법과 동일한 방법에 따라 제조할 수 있었다. 그 결과, 동일한 처리 조건에 따라, 1-(1-메틸아제판-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-올 염화수소 400 mg을 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼 (400　MHz, 343K에서 (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.62 내지 2.32 (m, 6H), 2.86 (넓은 s, 3H), 2.92 내지 3.76 (부분적으로 감추어진 m, 4H), 4.62 내지 4.92 (매우 넓은 m, 1H), 7.15 (넓은 t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (넓은 t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.65 (넓은 d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.93 (넓은 s, 1H), 9.85 내지 10.3 (넓은 m, 1H), 10.7 내지 11.4 (매우 넓은 m, 1H). 질량 스펙트럼 (EI): m/z 272+ (M+H)+.
3-벤질옥시-1-(1-메틸피페리딘-2-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸 및 3-벤질옥시- 1-(1-메틸아제판-3-일)-4-페닐-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
(오일 중 50％인) 수소화나트륨 426　mg을 질소 대기하에서 교반한 무수 디메틸포름아미드 20　㎤ 중 3-벤질옥시-4-페닐-1H-피라졸 2　g의 용액에 세 번으로 나누어 첨가하였다. 20℃ 부근 온도에서 30분 동안 교반한 후, 1-메틸-2-클로로메틸피페리딘 및 메탄설폰산 (1-메틸피페리딘-2-일메틸) 에스테르의 75/25의 혼합물 1.3　g을 적가하였다. 반응 매질을 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 냉각한 후, 물/얼음 혼합물에 부었다. 수성상을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 이어서 감압하에 농축하여 건조하였다. 생성물을 실리카 119 g의 칼럼상에서 두 번의 연속적인 크로마토그래피로 정제하였다 (머크, 용출액: 부피비 97/3의 디클로로메탄/메탄올). 감압하에서 분획물을 농축한 후, 3-벤질옥시-1-(1-메틸아제판-3-일)-4-페닐-1H-피라졸 460　mg 및 3-벤질옥시-1-(1-메틸피페리딘-2-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸 650　mg을 수득하였다.
3-벤질옥시-1-(1-메틸피페리딘-2-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸.
1H NMR 스펙트럼 (400　MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.12 내지 1.65 (m, 6H), 2.06 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.34 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 7.5 및 14.0 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 5.5 및 14.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.14 (넓은 t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 내지 7.44 (m, 5H), 7.50 (넓은 d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.64 (넓은 d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H).
3-벤질옥시-1-(1-메틸아제판-3-일)-4-페닐-1H-피라졸.
1H NMR 스펙트럼 (400　MHz, (CD3)2SO d6, δ ppm): 1.56 내지 1.82 (m, 4H), 1.96 내지 2.08 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.50 내지 2.93 (부분적으로 감추어진 m, 4H), 4.26 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 7.13 (넓은 t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 내지 7.45 (m, 5H), 7.51 (넓은 d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.65 (넓은 d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H).
2-클로로메틸-1-메틸피페리딘 및 메탄설폰산 (1-메틸피페리딘-2-일메틸) 에스테르의 혼합물을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
염화메탄설포닐 0.815　㎤의 용액을 -10℃에서 질소 대기하에 교반한 디클로로메탄 26　㎤ 중 (1-메틸피페리딘-2-일)메탄올 1.31　㎤ 및 트리에틸아민 1.53　㎤의 용액에 적가하였다. 반응 매질을 다시 20℃ 부근 온도가 되게 하고, 3시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축하여 건조하였다. 수득한 잔류물을 아세트산에틸로 취하였다. 유기상을 5％ 중탄산나트륨 수용액에 이어 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 건조하여, 2-클로로메틸-1-메틸피페리딘 및 메탄설폰산 (1-메틸피페리딘-2-일메틸) 에스테르의 75/25의 혼합물 1.3　g을 산출하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z 148+ (M+H)+, m/z 208+ (M+H)+.
실시예 66
4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올 염화수소
3-벤질옥시-4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 옥살레이트 0.75 g, 12N의 염산 5.9　㎤ 및 에탄올 5.9　㎤로 수행한다는 것을 제외하고는 실시예 38에서와 같이 과정을 수행하였다. 혼합물을 100℃ 부근 온도에서 4시간 동안 가열하였다. 20℃ 부근 온도로 냉각한 후, 반응 매질을 에탄올로 취하고, 감압 (2　kPa)하에 농축하여 건조하고, 잔류물을 디이소프로필에테르 및 에탄올의 혼합물로부터 침전시켰다. 4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올 염화수소 0.357　g을 백색 고체의 형태로 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.40 (m, 1H), 1.63 내지 1.87 (m, 5H), 2.92 (m, 2H), 3.36 내지 3.52 (m, 4H), 4.43 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.14 (tt, J = 1.5 및 7.5 Hz, 1H), 7.33 (넓은 t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.64 (넓은 d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 10.35 내지 10.72 (넓은 m, 2H).
IR 스펙트럼 (KBr): 2939, 1606, 1581, 1520, 1454, 1444, 1170, 771, 700, 673 및 427　㎝-1.
3-벤질옥시-4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 옥살레이트를 하기 방법으로 수득할 수 있었다.
(액체 석유 젤리 중 75 중량％인) 수소화나트륨 0.166, 1-(2-클로로에틸)피페리딘 염화수소 0.515　g 및 3-벤질옥시-4-페닐피라졸 0.5　g으로 수행한다는 것을 제외하고는 실시예　15에서와 같이 과정을 수행하였다. 그 결과, 3-벤질옥시-4-페 닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 옥살레이트 0.754　g을 백색 분말의 형태로 수득하였다. IR 스펙트럼 (KBr): 2930, 2638, 2542, 1606, 1511, 1454, 1357, 1280, 1181, 763, 721, 697 및 501　㎝-1. 질량 스펙트럼 (CI): m/z=362 (MH)+ 기준 피크.
4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 옥살레이트
(액체 석유 젤리 중 75 중량％인) 수소화나트륨 0.231　g, 1-(2-클로로에틸)피페리딘 염화수소 0.715　g 및 4-페닐피라졸 0.4　g으로 수행한다는 것을 제외하고는 실시예　15에서와 같이 과정을 수행하였다. 그 결과, 4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 옥살레이트 0.832　g을 백색 결정의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.60 (m, 2H), 1.79 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), 3.43 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.58 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.32 (넓은 t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (넓은 t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.69 (넓은 d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.33 (s, 1H).
IR 스펙트럼 (KBr): 2949, 1679, 1713, 1606, 1460, 1187, 955, 763, 703 및 476　㎝-1.
실시예 67
4-(티오펜-2-일)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올 염화수소
메탄올 15　㎤ 중 4-(5-클로로티오펜-2-일)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올 염화수소 0.15　g 및 숯상의 팔라듐 (10％) 5　mg의 현탁액을 20시간 동안 온도 60℃에서 수소압 3000　kPa하에 오토클레이브에서 교반하였다. 이어서, 반응 매질을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 메탄올로 세정하고, 감압 (3　kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 디이소프로필에테르에서 분쇄하고, 나타난 고체를 여과하고, 온도 60℃에서 진공 (70　Pa)하에 건조시킨 후, 4-(티오펜-2-일)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올 염화수소 0.1　g을 약 180℃에서 (분해와 함께) 녹는 회색 분말의 형태로 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.40 (m, 1H), 1.62 내지 1.85 (m, 5H), 2.82 내지 3.02 (넓은 m, 2H), 3.30 내지 3.52 (부분적으로 감추어진 m, 4H), 4.40 (넓은 t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.93 (넓은 s, 1H), 10.1 내지 10.65 (넓은 m, 2H). IR 스펙트럼, KBr: 2952, 2539, 1605, 1545, 1455, 1404, 1175, 969 및 697　㎝-1.
실시예 68
4-(3,4-디클로로페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올 염화수소
3-벤질옥시-4-(3,4-디클로로페닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 0.47　g, 12N의 염산 3　㎤ 및 에탄올 10　㎤로 수행한다는 것을 제외하고는 실시예 38에서와 같이 과정을 수행하였다. 혼합물을 100℃ 부근 온도에서 24시간 동안 가열하였다. 20℃ 부근 온도로 냉각한 후, 반응 매질을 톨루엔 30　㎤로 세 번 취하고, 이어서 아세톤 에탄올 30　㎤로 세 번 취하고, 감압 (2　kPa)하에 농축하여 건조하고, 잔류물을 아세톤 30 ㎤로부터 침전시켰다. 4-(3,4-디클로로페닐)-1-(2-피페 리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올 염화수소 0.26　g을 백색을 띠는 분말의 형태로 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.32 내지 1.92 (m, 6H), 2.85 내지 3.60 (m, 6H), 4.36 (넓은 m, 2H), 7.55 내지 7.68 (m, 2H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (넓은 s, 1H), 9.35 내지 9.48 (넓은 m, 1H), 10.8 (넓은 s, 1H). IR 스펙트럼, KBr: 2945, 2533, 1604, 1525, 1448, 1180, 1028 및 806　㎝-1.
3-벤질옥시-4-(3,4-디클로로페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸
(액체 석유 젤리 중 75 질량％인) 수소화나트륨 0.135　g, 1-(2-클로로에틸)-피페리딘 염화수소 0.519　g 및 3-벤질옥시-4-(3,4-디클로로페닐)피라졸 0.45　g으로 수행한다는 것을 제외하고는 실시예 15에서와 같이 과정을 수행하였다. 50℃에서 1시간 동안, 이어서 20℃에서 16시간 동안 반응 매질을 가열한 후, 매질을 아세트산에틸 150　㎤ 및 물 150　㎤로 취하고, 유기상을 정체시킴으로써 분리하고, 증류수 100　㎤로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액 100　㎤로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (3　kPa)하에 농축하여 건조하였다. 그 결과, 3-벤질옥시-4-(3,4-디클로로페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 0.6　g을 등황색 오일의 형태로 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼 (400　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.38 (m, 2H), 1.48 (m, 4H), 2.38 (m, 4H), 2.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 7.36 (tt, J = 1.5 및 7.5 Hz, 1H), 7.41 (넓은 t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.57 내지 7.65 (m, 2H), 7.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.21 (m, 1H). 질량 스펙트럼 (CI): m/z=430 (MH+) 기준 피크.
3-벤질옥시-4-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸
1-(톨루엔-4-설포닐)-3-벤질옥시-4-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸 0.3　g, 테트라히드로푸란 중 1N의 불화테트라부틸암모늄 용액 1.6　㎤ 및 테트라히드로푸란 15　㎤로 수행한다는 것을 제외하고는 실시예 38에서와 같이 과정을 수행하였다. 그 결과, 3-벤질옥시-4-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸 0.2　g을 결정화하는 오일의 형태로 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 5.35 (s, 2H), 7.32 내지 7.46 (m, 3H), 7.50 (넓은 d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.5 및 9.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 12.3 (넓은 m, 1H). 질량 스펙트럼 (EI): m/z=318 (M+·), m/z=91 (C7H7 +) 기준 피크.
3-벤질옥시-1-(톨루엔-4-설포닐)-4-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸
1-(톨루엔-4-설포닐)-3-벤질옥시-4-이오도-1H-피라졸 0.3　g, 3,4-디클로로페닐붕소산 2.29　g, 인산삼칼륨 2.547　g 및 디메톡시에탄 40　㎤ 중 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.421　g으로 수행한다는 것을 제외하고는 실시예 38에서와 같이 과정을 수행하였다. 질소압 50 kPa하에서 실리카 겔 칼럼 (입도 20 - 45 ㎛, 직경 4　㎝, 높이 60　㎝)상의 크로마토그래피로 정제하고, 아세트산에틸 및 시클로헥산의 혼합물 (부피비 5/95, 이어서 10/90)로 용출시킨 후, 분획물 9 내지 12을 모으고, 감압 (3　kPa)하에 농축하여 건조하였다. 그 결과, 3-벤질옥시-1-(톨루엔-4-설포닐)-4-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸 0.3　g을 백색 분말의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z=472 (M+·), m/z=317 [(M - C7H7SO2)+], m/z=91 (C7H7 +) 기준 피크.
실시예 69
4-(4-브로모페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올
3-벤질옥시-4-(4-브로모페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 0.32 g, 12N의 염산 3　㎤ 및 에탄올 10　㎤로 수행한다는 것을 제외하고는 실시예 38에서와 같이 과정을 수행하였다. 혼합물을 100℃ 부근 온도에서 20분 동안 가열하였다. 20℃ 부근 온도로 냉각한 후, 반응 매질을 아세톤 30　㎤로 다섯 번 취하였다. 감압 (3　kPa)하에서 농축하여 건조한 후, 잔류물을 디이소프로필에테르 30　㎤로 분쇄하고, 이어서 질소압 50 kPa하에서 실리카 겔 칼럼 (입도 20 - 45 ㎛, 직경 2　㎝, 높이 20　㎝)상의 크로마토그래피로 정제하고, 아세트산에틸에 이어 아세트산에틸 및 메탄올의 혼합물 (부피비 95/5, 이어서 90/10, 이어서 80/20)로 용출시켰다. 분획물 10 내지 28을 모으고, 감압 (3　kPa)하에 농축하여 건조하였다. 그 결과, 4-(4-브로모페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올 0.11　mg을 백색 분말의 형태로 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.32 내지 1.55 (m, 6H), 2.39 (m, 4H), 2.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.50 (넓은 d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 (넓은 d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 10.3 내지 10.50 (넓은 m, 1H). IR 스펙트럼, KBr: 2941, 1631, 1601, 1529, 1173, 1007, 824 및 510　㎝-1.
3-벤질옥시-4-(4-브로모페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸
(액체 석유 젤리 중 75 중량％인) 수소화나트륨 2.77　g, 1-(2-클로로에틸)피페리딘 염화수소 1.063 g 및 3-벤질옥시-4-(4-브로모페닐)피라졸 0.95　g으로 수행한다는 것을 제외하고는 실시예　15에서와 같이 과정을 수행하였다. 50℃에서 1시간 동안 반응 매질을 가열한 후, 매질을 20℃ 부근 온도로 냉각하고, 아세트산에틸 300　㎤ 및 물 300　㎤로 취하고, 유기상을 정체시킴으로써 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (3　kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 질소압 50 kPa하에서 실리카 겔 칼럼 (입도 20 - 45 ㎛, 직경 3　㎝, 높이 40　㎝)상의 크로마토그래피로 정제하고, 아세트산에틸 및 시클로헥산의 혼합물 (부피비 5/95, 이어서 10/95)로 용출시켰다. 분획물 19 내지 35를 모으고, 감압 (3　kPa)하에 농축하여 건조하였다. 그 결과, 3-벤질옥시-4-(4-브로모페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 0.32　g을 무색 오일의 형태로 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.34 내지 1.53 (m, 6H), 2.38 (m, 4H), 2.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.32 내지 7.55 (m, 7H), 7.60 (넓은 d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H). 질량 스펙트럼 (ES): m/z=440 (MH+) 기준 피크.
3-벤질옥시-4-(4-브로모페닐)-1H-피라졸
1-(톨루엔-4-설포닐)-3-벤질옥시-4-(4-브로모페닐)-1H-피라졸 1.5　g, 테트라히드로푸란 중 1N의 불화테트라부틸암모늄 용액 7.1　㎤ 및 테트라히드로푸란 50　㎤로 수행한다는 것을 제외하고는 실시예　38에서와 같이 과정을 수행하였다. 그 결과, 3-벤질옥시-4-(4-브로모페닐)-1H-피라졸 0.93　g을 백색을 띠는 분말의 형태로 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 5.34 (s, 2H), 7.35 (tt, J = 1.5 및 7.5 Hz, 1H), 7.41 (넓은 t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.47 내지 7.54 (m, 4H), 7.66 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 12.2 (넓은 m, 1H). 질량 스펙트럼 (EI): m/z=328 (M+·), m/z=91 (C7H7 +) 기준 피크.
3-벤질옥시-1-(톨루엔-4-설포닐)-4-(4-브로모페닐)-1H-피라졸
1-(톨루엔-4-설포닐)-3-벤질옥시-4-이오도-1H-피라졸 1.817　g, 4-브로모페닐붕소산 2.41　g, 인산삼칼륨 2.54　g 및 디메톡시에탄 40　㎤ 중 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.421　g으로 수행한다는 것을 제외하고는 실시예　38에서와 같이 과정을 수행하였다. 질소압 50 kPa하에서 실리카 겔 칼럼 (입도 20 - 45 ㎛, 직경 4　㎝, 높이 60　㎝)상의 크로마토그래피로 정제하고, 아세트산에틸 및 시클로헥산의 혼합물 (부피비 5/95)로 용출시킨 후, 분획물 15 내지 30을 모으고, 감압 (3　kPa)하에 농축하여 건조하였다. 그 결과, 3-벤질옥시-1-(톨루엔-4-설포닐)-4-(4-브로모페닐)-1H-피라졸 1.5　g을 결정화하는 황색 오일의 형태로 수득하였다. 1H NMR 스 펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - 혼합물 중 77％에 대한 DMSO-d6: 2.42 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 7.33 내지 7.50 (m, 7H), 7.59 (넓은 d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (넓은 d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.84 (m, 2H), 8.86 (s, 1H). 질량 스펙트럼 (EI): m/z=48 (M+·), m/z=327 [(M-C7H7SO2)+], m/z=91 (C7H7 +), 기준 피크.
실시예 70
4-(1H-인돌-5-일)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올
에탄올 50　㎤ 중 3-벤질옥시-4-(1H-인돌-5-일)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 0.5　g, 포름산암모늄 0.5　g 및 숯상의 팔라듐 (10％) 0.5　g의 혼합물을 70℃ 부근 온도에서 불활성 대기하에 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 매질을 20℃ 부근 온도로 냉각하고, 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 에탄올로 세정하고, 감압 (3　kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 실리카의 카트리지 (입도 20 - 40　㎛) 상에 정제하고, 디클로로메탄 및 2N의 암모니아 메탄올 용액의 혼합물 (부피비 90/10)로 용출시켰다. 4-(1H-인돌-5-일)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올 0.258　g을 박편으로 된 백색 고체의 형태로 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.33 내지 1.55 (m, 6H), 2.40 (m, 4H), 2.66 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 6.39 (넓은 t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.27 내지 7.40 (m, 3H), 7.81 (m, 2H), 10.05 (넓은 s, 1H), 10.95 (넓은 m, 1H). IR 스펙트럼, KBr: 3265, 2944, 1593, 1524, 1242, 1184, 1044, 891, 803, 762, 725 및 437　㎝-1. 질량 스펙트럼 (EI): m/z=310 (M+·), m/z=98 (C6H12N+) 기준 피크.
3-벤질옥시-4-(1H-인돌-5-일)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1-H-피라졸
톨루엔 70　㎤ 및 에탄올 20　㎤ 중 3-벤질옥시-4-브로모-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 3.39　g, 5-인돌릴붕소산 3.14　g, 탄산칼륨 3.87　g 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 1.2　g으로 수행한다는 것을 제외하고는 실시예 37에서와 같이 과정을 수행하였다. 실리카의 카트리지 (입도 20 - 40　㎛)상에서 두 번 정제하고, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (부피비 95/5)로 용출시킨 후, 그 결과, 3-벤질옥시-4-(1H-인돌-5-일)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 2.17　g을 결정화하는 베이지색 오일의 형태로 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.33 내지 1.55 (m, 6H), 2.32 내지 2.50 (넓은 m, 4H), 2.72 (넓은 m, 2H), 4.10 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.39 (넓은 t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.29 내지 7.46 (m, 6H), 7.52 (넓은 d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.81 (넓은 s, 1H), 7.93 (s, 1H), 11.0 (넓은 m, 1H).
실시예 71
4-(5-브로모티오펜-2-일)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올
3-벤질옥시-4-(5-브로모티오펜-2-일)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 0.592　g, 12N의 염산 3.65 ㎤및 에탄올 4　㎤로 수행한다는 것을 제외하고는 실시예 38에서와 같이 과정을 수행하였다. 혼합물을 100℃ 부근 온도에서 2시간 동안 가 열하였다. 20℃ 부근 온도로 냉각한 후, 반응 매질을 에탄올로 취하고, 감압 (2　kPa)하에 농축하여 건조하고, 잔류물을 디이소프로필에테르로부터 침전시키고, 이어서 실리카의 카트리지 (입도 20 - 40　㎛)상에서 정제하고, 디클로로메탄 및 2N의 암모니아 메탄올 용액의 혼합물 (부피비 90/10)로 용출시켰다. 4-(5-브로모티오펜-2-일)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올 0.068　g을 황색 분말의 형태로 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.33 내지 1.53 (m, 6H), 2.37 (m, 4H), 2.62 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 10.45 내지 10.75 (매우 넓은 m, 1H). IR 스펙트럼, KBr: 2938, 1593, 1536, 1471, 1173, 981, 798, 758 및 496　㎝-1. 질량 스펙트럼 (EI): m/z=355 (M+·), m/z=98 (C6H12N+) 기준 피크.
3-벤질옥시-4-(5-브로모티오펜-2-일)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 옥살레이트
디메틸포름아미드 13　㎤ 중 (액체 석유 젤리 중 75 질량％인) 수소화나트륨 0.154　g, 1-(2-클로로에틸)피페리딘 염화수소 0.477　g 및 3-벤질옥시-4-(5-브로모티오펜-2-일)피라졸 0.62　g으로 수행한다는 것을 제외하고는 실시예　15에서와 같이 과정을 수행하였다. 20℃ 부근 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 매질을 아세트산에틸 50　㎤ 및 물 50　㎤로 취하고, 유기상을 정체시킴으로써 분리하고, 포화 염화나트륨 수용액 50　㎤로 세 번 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (3　kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 아세톤 10　㎤ 및 아세톤 2　㎤ 중 옥살산 170 mg의 용액으로 취하였다. 침전물을 소결된 유리를 통해 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 건조시키고, 이어서 실리카 카트리지 (입도 20 - 40　㎛)상에서 정제하고, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (부피비 95/5, 이어서 90/10)로 용출시켰다. 그 결과, 3-벤질옥시-4-(5-브로모티오펜-2-일)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 옥살레이트 0.716　g을 황색 분말의 형태로 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.48 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 2.86 내지 3.00 (넓은 m, 4H), 3.25 (부분적으로 감추어진 넓은 m, 2H), 4.30 (넓은 t, J = 6.5 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.01 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.32 내지 7.54 (m, 5H), 8.09 (s, 1H). IR 스펙트럼, KBr: 2948, 2536, 1724, 1641, 1595, 1532, 1498, 1451, 1363, 1173, 1008, 795 및 702　㎝-1. 질량 스펙트럼 (EI): m/z=445 (M+·), m/z=98 (C6H12N+) 기준 피크.
3-벤질옥시-4-(5-브로모티오펜-2-일)피라졸
1-(톨루엔-4-설포닐)-3-벤질옥시-4-(5-브로모티오펜-2-일)-1H-피라졸 1.1 g, 테트라히드로푸란 중 1N의 불화테트라부틸암모늄 용액 5　㎤ 및 테트라히드로푸란 40　㎤로 수행한다는 것을 제외하고는 실시예　38에서와 같이 과정을 수행하였다. 실리카의 카트리지 (입도 20 - 40　㎛)상에서 정제하고, 디클로로메탄 및 아세톤의 혼합물 (부피비 95/5)로 용출시킨 후, 3-벤질옥시-4-(5-브로모티오펜-2-일)-1H-피 라졸 0.624　g을 황색 고체의 형태로 수득하였다. IR 스펙트럼, KBr: 3193, 1599, 1503, 1438, 1362, 1238, 1023, 795, 731, 694 및 496　㎝-1. 질량 스펙트럼 (EI): m/z=334 (M+·), m/z=91 (C7H7 +) 기준 피크.
1-(톨루엔-4-설포닐)-3-벤질옥시-4-(5-브로모티오펜-2-일)-1H-피라졸
톨루엔 20　㎤ 및 에탄올 5　㎤ 중 1-(톨루엔-4-설포닐)-3-벤질옥시-4-이오도-1H-피라졸 1　g, 5-브로모티오펜-2-일붕소산 1.32　g, 탄산칼륨 1.22　g 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 309 mg으로 수행한다는 것을 제외하고는 실시예　38에서와 같이 과정을 수행하였다. 실리카의 카트리지 (입도 20 - 40　㎛)상에서 정제하고, 아세트산에틸 및 시클로헥산의 혼합물 (부피비 10/90)로 용출시킨 후, 그 결과, 1-(톨루엔-4-설포닐)-3-벤질옥시-4-(5-브로모티오펜-2-일)-1H-피라졸 0.85　g을 주황색 고무질의 형태로 수득하였다. IR 스펙트럼, CCl4: 1597, 1527, 1494, 1391, 1190, 1179, 1096, 1081, 695, 671, 595 및 540　㎝-1. 질량 스펙트럼 (CI): m/z=489(M+), m/z=263 (HPPh3) 기준 피크.
실시예 72
2-[1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일]벤즈아미드
디클로로메탄 20　㎤ 중 4-(4-시아노페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 옥살레이트 0.373　g 및 0.1N의 수산화나트륨 11　㎤를 15분 동안 20℃ 부근 온도 에서 교반하였다. 유기상을 정체시킴으로써 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (3　kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 톨루엔 11　㎤로 취하였다. 트리메틸실라놀레이트 칼륨 0.287　g을 첨가하고, 반응 매질을 6시간 30분 동안 용매의 환류에서 가열하였다. 혼합물을 20℃ 부근 온도로 냉각하고, 아세트산에틸 40　㎤ 및 물 40　㎤로 취하였다. 유기상을 정체시킴으로써 분리하고, 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (3　kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 실리카 카트리지 (입도 20 - 40　㎛)상에서 정제하고, 디클로로메탄 및 2N의 암모니아 메탄올 용액의 혼합물 (부피비 95/5)로 용출시킨 후, 2-[1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일]벤즈아미드 0.081　g을 168℃에서 녹는 백색 고체의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.33 내지 1.55 (m, 6H), 2.40 (m, 4H), 2.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.23 내지 7.45 (m, 4H), 7.50 (넓은 d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.75 (넓은 m, 1H), 7.98 (d, J = 1.0 Hz, 1H). IR 스펙트럼, KBr: 3380, 3162, 2921, 1646, 1402, 954, 858, 754 및 633　㎝-1. 질량 스펙트럼 (CI): m/z=299 (MH+) 기준 피크.
4-(4-시아노페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 옥살레이트
(액체 석유 젤리 중 75 중량％인) 수소화나트륨 0.098　g, 1-(2-클로로에틸)피페리딘 염화수소 0.305　g 및 4-(4-시아노페닐)-1H-피라졸 0.2　g으로 수행한다는 것을 제외하고는 실시예　15에서와 같이 과정을 수행하였다. 그 결과, 4-(4-시아노페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 옥살레이트 0.373　g을 백색 분말의 형태로 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.50 (m, 2H), 1.68 (m, 4H), 2.96 (m, 4H), 3.33 (넓은 t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.89 (m, 1H), 8.06 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.0 Hz, 1H). IR 스펙트럼, KBr: 2949, 2223, 1747, 1641, 1600, 1225, 1207, 990, 952, 764, 705 및 504　㎝-1. 질량 스펙트럼 (CI): m/z=281 (MH+) 기준 피크.
4-(4-시아노페닐)-1H-피라졸
1-(톨루엔-4-설포닐)-4-(4-시아노페닐)-1H-피라졸 0.613　g, 테트라히드로푸란 중 1N의 불화테트라부틸암모늄 용액 3.8　㎤ 및 테트라히드로푸란 30　㎤로 수행한다는 것을 제외하고는 실시예　38에서와 같이 과정을 수행하였다. 실리카의 카트리지 (입도 20 - 40　㎛)상에서 정제하고, 디클로로메탄 및 아세톤의 혼합물 (부피비 90/10)로 용출시킨 후, 그 결과, 4-(4-시아노페닐)-1H-피라졸 0.202　g을 백색 고체의 형태로 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 7.43 (m, 1H), 7.69 내지 7.80 (m, 2H), 7.88 (m, 1H), 8.00 내지 8.30 (넓은 m, 2H), 13.3 (넓은 m, 1H). IR 스펙트럼, KBr: 3153, 2966, 2218, 1601, 1516, 1347, 1044, 949, 763, 656 및 501　㎝-1. 질량 스펙트럼 (EI): m/z=169 (M+·) 기준 피 크, m/z=142 [(M-CHN)+], m/z=115 [(m/z=142-CHN)+].
1-(톨루엔-4-설포닐)-4-(4-시아노페닐)-1H-피라졸
디옥산 11　㎤ 중 1-(톨루엔-4-설포닐)-4-트리부틸스탄나닐-1H-피라졸 0.943　g, 2-시아노-1-이오도벤젠 0.43　g, 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 84　mg 및 트리스(트리푸릴)포스핀 77　mg을 사용한다는 것을 제외하고는 3-벤질옥시-4-(5-클로로티오펜-1-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸의 제조에 대한 실시예　41에서와 같이 과정을 수행하였다. 실리카의 카트리지 (입도 20 - 40　㎛)상에서 정제하고, 시클로헥산 및 아세트산에틸의 혼합물 (부피비 90/10, 이어서 80/20, 이어서 50/50)로 용출시킨 후, 그 결과, 1-(톨루엔-4-설포닐)-4-(4-시아노페닐)-1H-피라졸 0.613　g을 등황색 페이스트 고체의 형태로 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼 (400　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 2.42 (s, 3H), 7.50 내지 7.58 (m, 3H), 7.78 (dt, J = 1.5 및 8.0 Hz, 1H), 7.84 (넓은 d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 내지 7.98 (m, 3H), 8.38 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 1.0 Hz, 1H). IR 스펙트럼, KBr: 2225, 1382, 1192, 1176, 1091, 1051, 812, 761, 702, 679, 664, 593 및 541　㎝-1. 질량 스펙트럼 (EI): m/z=323 (M+·), m/z=259 [(M - SO2)+·], m/z=91 (C7H7 +) 기준 피크.
1-(톨루엔-4-설포닐)-4-트리부틸스탄나닐-1H-피라졸
DMF 20　㎤ 중 1-(톨루엔-4-설포닐)-4-이오도-1H-피라졸 1.5　g, 1,1,1,2,2,2-헥사부틸디스탄난 2.65　㎤, 팔라듐디아세테이트 58　mg 및 트리페닐포스핀 136　mg을 사용한다는 것을 제외하고는 3-벤질옥시-1-(톨루엔-4-설포닐)-4-트리부틸스탄나닐-1H-피라졸의 제조에 대한 실시예　41에서와 같이 과정을 수행하였다. 실리카의 카트리지 (입도 20 - 40　㎛)상에서 두 번 정제하고, 시클로헥산에 이어 시클로헥산 및 아세트산에틸의 혼합물 (부피비 95/5)로 용출시킨 후, 그 결과, 1-(톨루엔-4-설포닐)-4-트리부틸스탄나닐-1H-피라졸 0.743　g을 무색 오일의 형태로 수득하였다. IR 스펙트럼, CH2Cl2: 2959, 2925, 2873, 2854, 1378, 1175, 1064, 957, 673, 594 및 543　㎝-1. 질량 스펙트럼 (EI): m/z=511 (M+·), m/z=455 [(M - C4H8)+·] 기준 피크, m/z=399 [(m/z=455 - C4H8)+·], m/z=343 [(m/z=399 - C4H8)+·], m/z=91 (C7H7 +).
실시예 73
4-(2-히드록시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 염화수소
디클로로메탄 12　㎤ 중 4-(2-메톡시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 옥살레이트 0.582　g의 교반 용액을 불활성 대기하에서 -78℃ 부근 온도로 냉각하였다. 삼브롬화붕소 4.3　㎤를 첨가하고, -70℃ 부근 온도에서 4시간 동안, 이어서 20℃ 부근 온도에서 15시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 매질을 물 10　㎤로 취하였다. 유기상을 정체시킴으로써 분리하고, 이어서 pH 8 - 8.4 (리판 종이)가 될 때까지 1N의 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 물 20　㎤로 취하였다. 유기상을 정체시킴으로써 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (3　kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 디이소프로필에테르로부터 침전시키고, 침전물을 실리카의 카트리지 (입도 20 - 40　㎛)상에서 정제하고, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (부피비 90/10)로 용출시켜, 수득한 고무질을 1N의 염화수소 디에틸에테르 용액으로 취하였다. 4-(2-히드록시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 염화수소 0.172　g을 핑크색 분말의 형태로 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.30 내지 1.82 (넓은 m, 6H), 2.38 내지 3.62 (매우 넓은 m, 6H), 4.22 내지 4.60 (넓은 m, 2H), 6.82 (dt, J = 1.5 및 8.0 Hz, 1H), 6.92 (넓은 d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 1.5 및 8.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 1.5 및 8.0 Hz, 1H), 7.98 (넓은 s, 1H), 8.23 (넓은 s, 1H), 9.05 내지 9.45 (매우 넓은 m, 1H), 9.76 (넓은 s, 1H). IR 스펙트럼, KBr: 3144, 2938, 2539, 1560, 1461, 1351, 1282, 1238, 1111, 954, 856, 747 및 478　㎝-1. 질량 스펙트럼 (EI): m/z=271 (M+·), m/z=98 [C6H12N+] 기준 피크.
4-(2-메톡시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 옥살레이트
(액체 석유 젤리 중 75 중량％인) 수소화나트륨 0.22 mg, 1-(2-클로로에틸)피페리딘 염화수소 0.681　g 및 4-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸 0.46　mg으로 수행한다는 것을 제외하고는 실시예　15에서와 같이 과정을 수행하였다. 그 결과, 4-(2-메톡시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 옥살레이트 0.582　g을 백색 고체의 형태로 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - 혼합물 중 50％에 대한 DMSO-d6: 1.50 (m, 2H), 1.62 to 1.75 (넓은 m, 4H), from 2.88 to 3.09 (m, 4H), 3.15 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.52 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 6.99 (넓은 t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (넓은 d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (dt, J = 1.5 및 8.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 1.5 및 8.0 Hz, 1H), 8.01 (넓은 s, 1H), 8.23 (넓은 s, 1H). IR 스펙트럼, KBr: 2948, 2537, 1719, 1635, 1493, 1246, 1184, 1028, 952, 756, 721, 704 및 497　㎝-1. 질량 스펙트럼 (CI): m/z=281 (MH+) 기준 피크, m/z=148 (M'H+).
4-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸
1-(톨루엔-4-설포닐)-4-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸 1.08　g, 테트라히드로푸란 중 1N의 불화테트라부틸암모늄 용액 7.3　㎤ 및 테트라히드로푸란 58　㎤로 수행한다는 것을 제외하고는 실시예　38에서와 같이 과정을 수행하였다. 실리카의 카트리지 (입도 20 - 40　㎛)상에서 정제하고, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (부피비 90/10)로 용출시킨 후, 그 결과, 4-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸 0.463　g을 회백색 고체의 형태로 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 3.89 (s, 3H), 6.97 (dt, J = 1.5 및 8.5 Hz, 1H), 7.06 (넓은 d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 1.5 및 8.5 Hz, 1H), 7.85 내지 8.20 (매우 넓은 m, 2H), 12.9 (넓은 m, 1H). IR 스펙트럼, KBr: 3156, 2936, 2832, 1569, 1488, 1466, 1263, 1247, 1148, 1027, 950, 753, 661 및 628　㎝-1. 질량 스펙트럼 (EI): m/z=174 (M+·) 기준 피크, m/z=159 [(M - CH3)+], m/z=131 [(m/z=159 - CO)+].
1-(톨루엔-4-설포닐)-4-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸
톨루엔 30　㎤ 및 에탄올 7.5　㎤ 중 1-(톨루엔-4-설포닐)-4-이오도-1H-피라졸 1.5　g, 2-메톡시페닐붕소산 1.31　g, 탄산칼륨 1.74　g 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.605　g으로 수행한다는 것을 제외하고는 실시예　38에서와 같이 과정을 수행하였다. 실리카의 카트리지 (입도 20 - 40　㎛)상에서 정제하고, 아세트산에틸 및 시클로헥산의 혼합물 (부피비 20/80)로 용출시킨 후, 1-(톨루엔-4-설포닐)-4-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸 1.081　g을 주황색 고무질의 형태로 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 2.41 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.01 (dt, J = 1.5 및 8.5 Hz, 1H), 7.13 (넓은 d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 넓은 d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 1.5 및 8.5 Hz, 1H), 7.93 (넓은 d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.41 (넓은 s, 1H), 8.72 (넓은 s, 1H). IR 스펙트럼, KBr: 2835, 1497, 1371, 1177, 1097, 1039, 1023, 950, 753, 681, 598 및 550　㎝-1. 질량 스펙트럼 (EI): m/z=328 (M+·) 기준 피크, m/z=264 [(M - SO2)+·], m/z=173 [(M - C7H7SO2)+], m/z=91 (C7H7 +).
실시예 74
4-(1H-인돌-5-일)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸
디메톡시에탄 50　㎤ 중 4-이오도-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 1.22 g, 1H-인돌-5-일붕소산 1.93　g, 인산삼칼륨 2.547　g 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.421　g으로 수행한다는 것을 제외하고는 실시예 38에서와 같이 과정을 수행하였다. 질소압 50 kPa하에서 실리카 겔 칼럼 (입도 20 - 45 ㎛, 직경 3　㎝, 높이 60　㎝)상의 크로마토그래피로 정제하고, 아세트산에틸 및 메탄올의 혼합물 (부피비 95/5, 이어서 90/10)로 용출시킨 후, 분획물 18 내지 30을 모으고, 감압 (3　kPa)하에 농축하여 건조하였다. 그 결과, 4-(1H-인돌-5-일)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 0.23　g을 백색을 띠는 분말의 형태로 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.34 내지 1.56 (m, 6H), 2.41 (m, 4H), 2.72 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 6.41 (m, 1H), 7.27 내지 7.40 (m, 3H), 7.71 (m, 1H), 7.80 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.06 (넓은 s, 1H), 11.0 (넓은 m, 1H). IR 스펙트럼, KBr: 2937, 1436, 1363, 1167, 1119, 994, 887, 792, 763, 614 및 430　㎝-1. 질량 스펙트럼 (EI): m/z=294 (M+·), m/z=98 (C6H12N+) 기준 피크.
4-이오도-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸
(액체 석유 젤리 중 75 중량％인) 수소화나트륨 4.94　g, 1-(2-클로로에틸)피페리딘 염화수소 19　g 및 4-이오도피라졸 10　g으로 수행한다는 것을 제외하고는 실시예　15에서와 같이 과정을 수행하였다. 20℃ 부근 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 아세트산에틸 1000　㎤ 및 물 1000　㎤로 취하고, 유기상을 정체시 킴으로써 분리하고, 물 1000　㎤로 세 번 및 포화 염화나트륨 수용액 500　㎤로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (3　kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 질소압 50 kPa하에서 실리카 겔 칼럼 (입도 20 - 45 ㎛, 직경 6　㎝, 높이 60　㎝)상의 크로마토그래피로 정제하고, 아세트산에틸 및 시클로헥산의 혼합물 (부피비 30/70)에 이어 아세트산에틸로 용출시켰다. 분획물 16 내지 20을 모으고, 감압 (3　kPa)하에 농축하여 건조하였다. 그 결과, 4-이오도-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 8.2　g을 밝은 황색 오일의 형태로 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.34 내지 1.52 (m, 6H), 2.36 (m, 4H), 2.64 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.51 (넓은 s, 1H), 7.92 (넓은 s, 1H). 질량 스펙트럼 (CI): m/z=306 (MH+) 기준 피크.
실시예 75
4-(4-메틸페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올 염화수소
3-벤질옥시-4-(4-메틸페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 0.63　g, 12N의 염산 4.8　㎤ 및 에탄올 4.8　㎤로 수행한다는 것을 제외하고는 실시예 38에서와 같이 과정을 수행하였다. 혼합물을 100℃ 부근 온도에서 4시간 동안 가열하였다. 20℃ 부근 온도로 냉각한 후, 반응 매질을 에탄올로 취하고, 감압 (2 kPa)하에 농축하여 건조하고, 잔류물을 디이소프로필에테르로부터 침전시켰다. 4-(4-메틸페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올 염화수소 0.385　g을 백색 고체의 형태로 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.40 (m, 1H), 1.63 내지 1.87 (m, 5H), 2.30 (s, 3H), 2.82 내지 3.02 (넓은 m, 2H), 3.27 내지 3.53 (m, 4H), 4.38 (넓은 t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.15 (넓은 d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (넓은 d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 10.05 (매우 넓은 m, 1H), 10.4 (넓은 m, 1H). IR 스펙트럼, KBr: 2941, 2646, 1597, 1534, 1447, 1179, 1010, 818, 627 및 515　㎝-1. 질량 스펙트럼 (EI): m/z=285 (M+·), m/z=98 (C6H12N+) 기준 피크.
3-벤질옥시-4-(4-메틸페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 옥살레이트
(액체 석유 젤리 중 75 중량％인) 수소화나트륨 0.123　g, 1-(2-클로로에틸)피페리딘 염화수소 0.38　g 및 3-벤질옥시-4-(4-메틸-페닐)피라졸 0.39　g으로 수행한다는 것을 제외하고는 실시예　15에서와 같이 과정을 수행하였다. 그 결과, 3-벤질옥시-4-(4-메틸페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 옥살레이트 0.632　g을 백색 분말의 형태로 수득하였다. IR 스펙트럼, KBr: 2931, 2639, 2543, 1719, 1618, 1580, 1519, 1452, 1279, 1180, 818, 721 및 500　㎝-1. 질량 스펙트럼 (CI): m/z=376 (MH+) 기준 피크.
3-벤질옥시-4-(4-메틸페닐)-1H-피라졸
1-(톨루엔-4-설포닐)-3-벤질옥시-4-(4-메틸페닐)-1H-피라졸 0.8　g, 테트라히드로푸란 중 1N의 불화테트라부틸암모늄 용액 4 ㎤ 및 테트라히드로푸란 40　㎤로 수행한다는 것을 제외하고는 실시예　38에서와 같이 과정을 수행하였다. 그 결과, 3-벤질옥시-4-(4-메틸페닐)-1H-피라졸 0.397　g을 백색 분말의 형태로 수득하였다. IR 스펙트럼, KBr: 3187, 2980, 1586, 1498, 1450, 1380, 1233, 1043, 814, 737, 695 및 514　㎝-1. 질량 스펙트럼 (EI): m/z=264 (M+·), m/z=186 [(M - C6H6)+·], m/z=91 (C7H7 +) 기준 피크.
3-벤질옥시-1-(톨루엔-4-설포닐)-4-(4-메틸페닐)-1H-피라졸
톨루엔 13　㎤, 에탄올 3 ㎤ 및 물 3.3 ㎤ 중 1-(톨루엔-4-설포닐)-3-벤질옥시-4-이오도-1H-피라졸 1 g, 4-메틸페닐붕소산 0.898　g, 탄산칼륨 0.913　g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.331　g으로 수행한다는 것을 제외하고는 실시예 38에서와 같이 과정을 수행하였다. 그 결과, 3-벤질옥시-1-(톨루엔-4-설포닐)-4-(4-메틸-페닐)-1H-피라졸 0.817　g을 핑크색을 띠는 베이지색 면화와 같은 고체의 형태로 수득하였다. IR 스펙트럼, KBr: 1589, 1485, 1377, 1191, 1179, 1098, 813, 702, 672, 580 및 538　㎝-1. 질량 스펙트럼 (EI): m/z=418 (M+·), m/z=263 [(M - C7H7SO2)+], m/z=91 (C7H7 +) 기준 피크.
실시예 76
1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(1H-인돌-5-일)-1H-피라졸
톨루엔 30　㎤, 에탄올 6 ㎤ 및 물 3 ㎤ 중 1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-이오도-1H-피라졸 1 g, 1H-인돌-5-일붕소산 0.797　g, 탄산칼륨 1.026　g 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.463　g으로 수행한다는 것을 제외하고는 실시예　38에서와 같이 과정을 수행하였다. 질소압 50 kPa하에서 알루미나 CTB1 칼럼상의 크로마토그래피로 정제하고, 아세트산에틸에 이어 아세트산에틸 및 메탄올의 혼합물 (부피비 95/5, 이어서 90/10, 이어서 80/20)로 용출시킨 후, 분획물 97 내지 110을 모으고, 감압 (3　kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 아세트산에틸 5　㎤ 및 디이소프로필에테르 25　㎤의 혼합물로부터 침전시켰다. 그 결과, 1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(1H-인돌-5-일)-1H-피라졸 0.18　g을 황색 분말의 형태로 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.34 (m, 1H), 1.53 내지 1.75 (m, 3H), 2.13 (m, 1H), 2.67 내지 2.81 (m, 3H), 3.02 (m, 1H), 3.26 (부분적으로 감추어진 m, 1H), 3.49 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 7.29 내지 7.41 (m, 3H), 7.75 (넓은 s, 1H), 7.87 (넓은 s, 1H), 8.22 (넓은 s, 1H), 11.0 (넓은 m, 1H). IR 스펙트럼, KBr: 3113, 2939, 1587, 1454, 1362, 1165, 1058, 976, 881, 792, 729, 619 및 435　㎝-1. 질량 스펙트럼 (ES): m/z=293 (MH+) 기준 피크.
거울상이성질체를 용출액으로서 헵탄, 에탄올 및 부틸아민의 혼합물 (부피비 40/60/0.2)과 함께 키랄팩 (chiralpak) AD　20　㎛상의 HPLC로 분리하였다. 두 거울상이성질체 A 및 B를 수득하고, 하기 프로토콜에 따라 정제하였다.
거울상이성질체 A를 아세트산에틸로 추출하여 정제하고, 이어서 물 100　ml에 용해시켰다. 용액의 pH를 0.1N의 수산화나트륨을 가지고 10으로 조정하였다. 유 기상을 아세트산에틸 100　ml로 추출하였다. 수성상을 디클로로메탄 2 × 50　ml로 정체시킴으로써 분리하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 건조하였다. 유기상을 써모 하이퍼실 하이퓨리티 (Thermo hypersil Hypurity) C18 250*4.6*5　㎛ 칼럼상에서 농도구배 95/5의 아세트산 완충액/아세토니트릴의 용출액과 함께 50분 동안 역상의 극성 HPLC로 제어하였다. (-)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(1H-인돌-5일)-1H-피라졸의 거울상이성질체 A 42.6 mg을 수득하였다 ([α]20 D = -37.3° (용매: 디메틸설폭시드, 농도: 0.3)).
거울상이성질체 B를 아세트산에틸로 추출하여 정제하고, 이어서 물 100　ml에 용해시켰다. 용액의 pH를 0.1N의 수산화나트륨을 가지고 10으로 조절하였다. 유기상을 아세트산에틸 100　ml로 추출하였다. 수성상을 디클로로메탄 2 × 50　ml로 정체시킴으로써 분리하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 건조하였다. 유기상을 써모 하이퍼실 하이퓨리티 C18 250*4.6*5　㎛ 칼럼상에서 농도구배 95/5의 아세트산 완충액/아세토니트릴의 용출액과 함께 50분 동안 역상의 극성 HPLC로 제어하였다. (+)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(1H-인돌-5일)-1H-피라졸의 거울상이성질체 B 56.3 mg을 수득하였다 ([α]20 D = +36.2° (용매: 디메틸설폭시드, 농도: 0.42)).
1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-이오도-1H-피라졸
디메틸포름아미드 30　㎤ 중 (액체 석유 젤리 중 75 중량％인) 수소화나트륨 0.48　g, 톨루엔-4-설폰산 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르 3.079　g 및 4-이오도피라졸 1.94　g으로 수행한다는 것을 제외하고는 실시예　5에서와 같이 과정을 수행하였다. 잔류물을 질소압 50 kPa하에서 알루미나 CBT1 칼럼상의 크로마토그래피로 정제하고, 아세트산에틸에 이어 아세트산에틸 및 메탄올의 혼합물 (부피비 95/5, 이어서 90/10)로 용출시켰다. 분획물 29 내지 39를 모으고, 감압 (3　kPa)하에 농축하여 건조하였다. 수득한 오일을 다시 알루미나 CBT1 칼럼상에서 정제하고, 아세트산에틸로 용출시켰다. 분획물 11 내지 15를 모으고 감압 (3　kPa)하에 농축하여 건조하였다. 1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-이오도-1H-피라졸 0.33　g을 결정화하는 오일의 형태로 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼 (400　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.30 (m, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.65 내지 2.78 (m, 4H), 2.91 (m, 1H), 3.21 (부분적으로 감추어진 m, 1H), 4.44 (m, 1H), 7.58 (넓은 s, 1H), 8.06 (넓은 s, 1H). 질량 스펙트럼 (EI): m/z=303 (M+·), m/z=220 [(M - C5H9N)+·], m/z=109 (C7H11N+·), m/z=97 (C6H11N+·) 기준 피크.
실시예 77
1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(5-클로로티오펜-2-일)-1H-피라졸-3-올 염화수소, 이성질체 A
1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-3-벤질옥시-4-(5-클로로티오펜-2-일)- 1H-피라졸의 이성질체 A 0.13 g, 12N의 염산 10　㎤ 및 에탄올 15 ㎤로 수행한다는 것을 제외하고는 실시예　38에서와 같이 과정을 수행하였다. 혼합물을 100℃ 부근 온도에서 22시간 동안 가열하고, 이어서 20℃ 부근 온도로 냉각하고, 반응 매질을 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하고, 이어서 에탄올 20　㎤로 두 번 취하고, 감압 (2 kPa)하에서 농축하여 건조하고, 잔류물을 디이소프로필에테르 20　㎤로부터 침전시켰다. 1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(5-클로로티오펜-2-일)-1H-피라졸-3-올 염화수소의 이성질체 A 80　mg을 회색을 띠는 분말의 형태로 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.62 내지 1.98 (m, 4H), 2.36 (m, 1H), 3.07 내지 3.55 (부분적으로 감추어진 m, 4H), 3.71 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 8.10 (넓은 s, 1H), 10.75 (넓은 m, 1H). IR 스펙트럼, KBr: 1602, 1536, 1459, 1164, 1005, 795 및 502　㎝-1. 질량 스펙트럼 (ES): m/z=310 (MH+) 기준 피크. [α]D = -14°(용매: MeOH, 농도: 0.1266).
실시예 78
1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(5-클로로티오펜-2-일)-1H-피라졸-3-올 염화수소, 이성질체 B
1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-3-벤질옥시-4-(5-클로로티오펜-2-일)-1H-피라졸의 이성질체 B 0.13 g, 12N의 염산 5　㎤ 및 에탄올 10 ㎤로 수행한다는 것을 제외하고는 실시예　38에서와 같이 과정을 수행하였다. 혼합물을 100℃ 부근 온도에서 16시간 동안 가열하고, 이어서 20℃ 부근 온도로 냉각하고, 반응 매질을 감압 (3 kPa)하에 농축하여 건조하고, 이어서 톨루엔 20　㎤로 두 번 취하고, 감압 (2 kPa)하에 농축하여 건조하고, 잔류물을 에탄올 20　㎤로 세 번 취하고, 감압 (2 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 그 결과, 잔류물을 디이소프로필에테르 20　㎤로부터 침전시켰다. 1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(5-클로로티오펜-2-일)-1H-피라졸-3-올 염화수소의 이성질체 B 100　mg을 회색을 띠는 분말의 형태로 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.62 내지 2.00 (m, 4H), 2.38 (m, 1H), 3.05 내지 3.53 (m, 4H), 3.73 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 8.11 (넓은 s, 1H), 10.75 (넓은 m, 1H). IR 스펙트럼, KBr: 1601, 1536, 1457, 1163, 1004, 794 및 502 ㎝-1. 질량 스펙트럼 (CI): m/z=310 (MH+) 기준 피크. [α]D = -18°(용매: MeOH, 농도: 0.2168).
1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-3-벤질옥시-4-(5-클로로티오펜-2-일)-1H-피라졸, 이성질체 A 및 B
디메틸포름아미드 70　㎤ 중 (액체 석유 젤리 중 75 중량％인) 수소화나트륨 0.495　g, 톨루엔-4-설폰산 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르 3.178　g 및 3-벤질옥시-4-(5-클로로티오펜-2-일)피라졸 1.94　g으로 수행한다는 것을 제외하고는 실시예　5에서와 같이 과정을 수행하였다. 잔류물을 질소압 50 kPa하에서 실리카 겔 칼럼 (입도 20 - 45 ㎛, 직경 3　㎝, 높이 50　㎝)상의 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄에 이어 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (부피비 95/5, 이어서 90/10, 이어서 80/20)로 용출시켰다. 분획물 52 내지 74를 모으고, 감압 (3　kPa)하에 농축하여 건조하였다. 수득한 오일을 다시 알루미나 CBT1 칼럼상에서 정제하고, 아세트산에틸에 이어 아세트산에틸 및 메탄올의 혼합물 (부피비 90/10)로 용출시켰다. 분획물 22, 32 및 40 내지 50을 모으고, 감압 (3　kPa)하에 농축하여 건조하였다. 그 결과, 1-(1-아자비시클로[2.2.2]-옥트-3-일)-3-벤질옥시-4-(5-클로로티오펜-2-일)-1H-피라졸 0.5　g을 결정화하는 녹색 오일의 형태로 수득하고, 두 거울상이성질체를 HPLC로 분리하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z=399 (M+·), m/z=308 [(M - C7H7)+], m/z=110 (C7H12N+), m/z=91 (C7H7 +) 기준 피크.
1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-3-벤질옥시-4-(5-클로로티오펜-2-일)-1H-피라졸 0.45 g을 사용하여, 거울상이성질체를 키랄팩 AD　20　㎛상의 HPLC로 분리하고, 70％ 헵탄/15％ 에탄올/15％ 메탄올/0.1％ 트리에틸아민의 혼합물로 용출시켰다. 1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-3-벤질옥시-4-(5-클로로티오펜-2-일)-1H-피라졸의 이성질체 A ([a]D = +28.2° (용매: MeOH, 농도: 0.5)) 138　mg 및 1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-3-벤질옥시-4-(5-클로로티오펜-2-일)-1H-피라졸의 이성질체 B ([a]D = -24.6° (용매: MeOH, 농도: 0.5)) 129 mg을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (IE):　m/z=399 (M+·), m/z=308 [(M - C7H7)+], m/z=110 (C7H12N+), m/z=91 (C7H7 +) 기준 피크.
실시예 79
1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸-3-올 염화수소
6N의 염산 1.8　㎤를 에탄올 20　㎤ 중 2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 0.8　g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 주변 온도에서 교반하고, 이어서 감압 (3　kPa)하에 농축하여 건조하였다. 에탄올 20　㎤ 중 수득한 잔류물 및 10％인 숯상의 팔라듐 114　mg의 현탁액을 8시간 동안 온도 20℃에서 수소압 100　kPa하에 오토클레이브에서 교반하였다. 이어서, 반응 매질을 셀라이트 (등록상표)를 통해 여과하고, 감압 (3　kPa)하에 농축하여 건조하여, 페이스트 잔류물을 산출하고, 결정화가 종결될 때까지 아세톤 40　㎤를 위에 채우고 분쇄하였다. 나타난 고체를 여과하고 온도 60℃에서 진공 (70 Pa)하에 건조시킨 후, 1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸-3-올 염화수소 0.6　g을 260℃를 초과하는 온도에서 녹는 베이지색 결정의 형태로 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6 (2.50　ppm 기준): 1.55 (m, 1H), 1.71 내지 1.95 (m, 5H), 2.08 (m, 1H), 3.12 내지 3.35 (부분적으로 감추어진 m, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 7.5 및 14.0 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 7.5 및 14.0 Hz, 1H), 7.12 (넓은 t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (넓은 t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.63 (넓은 d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 9.80 (넓은 m, 1H), 10.45 (넓은 m, 1H). 질량 스펙트럼 (EI): m/z=283 (M+·), m/z=201 [(M - C5H8N)+·], m/z=173 [(M - C7H12N)+·], m/z=124 (C8H14N+) 기준 피크, m/z=82 (C5H8N+), m/z=36 (HCl+·).
2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄을 하기 방법으로 수득할 수 있었다.
(액체 석유 젤리 중 75 중량％인) 수소화나트륨 182　mg을 무수 디메틸포름아미드 20 ㎤ 중 3-벤질옥시-4-페닐피라졸 0.95　g의 용액에 주변 온도 및 아르곤 대기하에서 서서히 첨가하였다. 50℃ 부근 온도에서 45분 동안 교반한 후, 무수 디메틸포름아미드 20　㎤ 중 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일메틸 메탄설포네이트 1.25　g의 용액을 서서히 첨가하고, 이어서 혼합물을 110℃ 부근 온도에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각하고, 이어서 물 10　㎤를 천천히 첨가하고, 마지막으로 혼합물을 회전식 증발기에서 농축하였다. 물 25　㎤를 수득한 잔류물에 첨가하고, 아세트산에틸 250　㎤로 추출하였다. 유기상을 물 25　㎤로 세 번 세척하고, 이어서 상 분리 여과기 (와트만 (Whatman, 등록상표), 참조: 2200 185)를 통해 여과하고, 감압 (3　kPa)하에 농축하여 건조하였다. 수득한 유성 잔류물을 알루미나상의 크로마토그래피로 정제하고 디클로로메탄으로 용출시켰다. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 0.8　g을 비결정질 고체로서 천천히 응고하는 오일의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z=373 (M+·), m/z=282 [(M - C7H7)+], m/z=124 (C8H14N+), m/z=91 (C7H7 +) 기준 피크, m/z=82 (C5H8N+).
1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일메틸 메탄설포네이트를 하기 방법으로 수득할 수 있었다.
피리딘 0.69　㎤, 이어서 염화메탄설포닐 0.66　㎤를 디클로로메탄 40　㎤ 중 (1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)메탄올 1　g의 용액에 0℃ 부근 온도에서 아르곤 대기하에 적가하였다. 현탁액을 약 0℃에서 20분 동안, 이어서 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 탄산칼륨 용액 15　㎤를 혼합물에 첨가하고, 아세트산에틸 50　㎤로 세 번 추출하였다. 모인 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (3　kPa)하에 농축하여 건조하였다. 수득한 잔류물을 알루미나상의 크로마토그래피로 정제하고, 아세트산에틸로 용출시켰다. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일메틸 메탄설포네이트 1.1　g을 무색 오일의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z=219 (M+·), m/z=140 [(M - SO2CH3)+], m/z=124 (C8H14N+) 기준 피크.
(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)메탄올은 독일 특허 제1938546호에 기술된 방법에 따라 수득할 수 있었다.
실시예 80
3-[4-(3,5-디플루오로페닐)피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 염화수소
(액체 석유 젤리 중 75 중량％인) 수소화나트륨 0.173　g을 무수 디메틸포름아미드 30　㎤ 중 4-(3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸 0.65　g의 용액에 주변 온도 및 아르곤 대기하에서 서서히 첨가하였다. 50℃ 부근 온도에서 45분 동안 교반한 후, 무수 디메틸포름아미드 10　㎤ 중 3-[(메탄설포닐)옥시]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 1.17　g의 용액을 적가하고, 이어서 혼합물을 110℃ 부근 온도에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각하고, 물 5　㎤를 천천히 첨가하고, 혼합물을 감압 (3 kPa)하에서 농축하였다. 잔류물을 물 20　㎤ 및 아세트산에틸 250　㎤로 취하였다. 유기상을 물 20　㎤로 네 번 세척하고, 이어서 건조시키고, 여과하고, 감압 (3　kPa)하에 농축하여 건조하였다. 수득한 잔류물을 알루미나상의 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄 및 아세트산에틸의 혼합물 (부피비 70/30)로 용출시켰다. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 오일을 수득하고, 아세톤 35 ㎤에 용해시키고, 1M의 염화수소 에테르 20　㎤를 첨가하였다. 주변 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 나타난 고체를 여과로 단리시키고, 온도 40℃에서 진공 (70 kPa)하에 건조시켰다. 그 결과, 3-[4-(3,5-디플루오로페닐)피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 염화수소 0.44　g을 흡습성의 백색 결정의 형태로 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6 (2.50　ppm 기준): 1.71 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 3.20 내지 3.48 (m, 4H), 3.75 내지 3.95 (m, 2H), 4.90 (m, 1H), 7.05 (tt, J = 2.5 및 9.5 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 8.17 (넓은 s, 1H), 8.60 (넓은 s, 1H), 10.6 (넓은 m, 1H). 질량 스펙트럼 (EI): m/z=289 (M+·) 기준 피크, m/z=206 [(M - C5H9N)+·], m/z=109 (C7H11N+·), m/z=36 (HCl+·).
4-(3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸을 하기 방법으로 수득할 수 있었다.
1M의 테트라히드로푸란 중 불화테트라부틸암모늄 용액 15.7　㎤를 테트라히드로푸란 70　㎤ 중 4-(3,5-디플루오로페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸 2.1　g의 용액에 주변 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 4.5시간 동안 환류시키고, 이어서 주변 온도로 냉각하고, 감압 (3　kPa)하에 농축하여 건조하였다. 물 50　㎤를 잔류물에 첨가하고, 아세트산에틸 200　㎤로 추출하였다. 유기상을 물 50　㎤에 이어 염수 25　㎤로 세척하고, 마지막으로 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (3　kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 디클로로메탄 40　㎤ 중에서 분쇄하고, 이어서 진공하에서 여과로 단리시켰다. 그 결과, 4-(3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸 0.65　g을 약 185℃에서 녹는 결정의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z=180 (M+·) 기준 피크, m/z=153 [(M - HCN)+], m/z=126 [(m/z=153 - HCN)+·].
4-(3,5-디플루오로페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
3,5-디플루오로페닐붕소산 6.31　g을 1,2-디메톡시에탄 100 ㎤ 중 4-이오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸 3.5　g의 용액에 주변 온도 및 아르곤 대기하에서 첨가하였다. 반응 매질을 110℃에서 가열하고, 이어서 미세하게 분쇄된 삼염기성 인산칼륨 8.5　g 및 염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.91　g을 첨가하고, 이후 3.5시간 동안 환류를 유지시켰다. 혼합물을 주변 온도로 냉각하고, 셀라이트 (등록상 표)를 통해 여과하고, 이어서 아세트산에틸 500　㎤로 세척하였다. 유기상을 물 100　㎤로 다섯 번에 이어 염수 100　㎤로 두 번 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (3　kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류물을 실리카상의 크로마토그래피로 정제하고, 시클로헥산에 이어 디클로로메탄으로 용출시켰다. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 4-(3,5-디플루오로페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸 2.2　g을 백색 분말의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z=334 (M+·), m/z=270 [(M - SO2)+·], m/z=155 (C7H7SO2 +), m/z=91 (C7H7 +) 기준 피크.
실시예 81
4-벤조[b]티오펜-2-일-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올 염화수소
12N의 염산 8　㎤를 에탄올 15　㎤ 중 1-[2-(4-벤조[b]티오펜-2-일-3-벤질옥시피라졸-1-일)에틸]피페리딘 930　mg의 교반 용액에 첨가하였다. 용매의 환류에서 7시간, 이어서 20℃ 부근 온도에서 15시간 후, 반응 매질을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 에탄올에 세 번 연속하여 용해시키고, 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하고, 이어서 디이소프로필에테르 20　㎤ 중에서 분쇄하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, 4-벤조[b]티오펜-2-일-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올 염화수소 790　mg을 담황색 고체의 형태로 산출하였다. 질량 스펙트럼 (CI): 328(+)=(M+H)(+), 36(+)/38(+)=HCl(+) 존재. 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.42 (m, 1H), 1.65 내지 1.89 (m, 5H), 2.95 (m, 2H), 3.38 내지 3.54 (m, 4H), 4.44 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.23 내지 7.38 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.78 (넓은 d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.90 (넓은 d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 10.05 내지 10.2 (매우 넓은 m, 1H), 10.9 (넓은 m, 1H).
1-[2-(4-벤조[b]티오펜-2-일-3-벤질옥시피라졸-1-일)에틸]피페리딘을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
4-벤조[b]티오펜-2-일-3-벤질옥시-1H-피라졸 860　mg을 디메틸포름아미드 30　㎤ 중 (액체 석유 젤리 중 75％인) 수소화나트륨 225　mg의 현탁액에 아르곤 대기하에서 교반하면서 조금씩 첨가하였다. 30분 동안 50℃에서 가열한 후, 혼합물을 20℃ 부근 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 1-(2-클로로에틸)피페리딘 725　mg을 이에 조금씩 첨가하였다. 반응 매질을 20℃ 부근 온도에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 물 100　㎤에 부었다. 수성상을 아세트산에틸로 두 번 추출하였다. 유기상을 모아 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켜, 황색 오일을 산출하고, 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 알루미나 CBT1상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 95/5)]. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 1-[2-(4-벤조[b]티오펜-2-일-3-벤질옥시피라졸-1-일)에틸]피페리딘 930　mg을 담황색 오일의 형태로 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.34 내지 1.54 (m, 6H), 2.40 (m, 4H), 2.69 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 7.23 내지 7.48 (m, 6H), 7.56 (넓은 d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.73 (넓은 d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.90 (넓은 d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H).
4-벤조[b]티오펜-2-일-3-벤질옥시-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
테트라히드로푸란 중 1N의 불화테트라부틸암모늄 용액 7.6　㎤를 테트라히드로푸란 30 ㎤ 중 4-벤조[b]티오펜-2-일-3-벤질옥시-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸 1.4　g의 용액에 아르곤 대기하에서 교반하면서 첨가하였다. 용매의 환류에서 15시간 동안 가열한 후, 반응 매질을 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시키고, 아세트산에틸을 잔류물에 첨가하였다. 유기상을 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 수득한 담황색 오일 (0.98　g)을 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 70/30)]. 감압 (2.7　kPa)하에서 분획물을 농축한 후, 4-벤조[b]티오펜-2-일-3-벤질옥시-1H-피라졸 860　mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다. IR 스펙트럼 (KBr): 3173, 2950, 1586, 1530, 1501, 1445, 1363, 1304, 1215, 1166, 1022, 818, 745, 736, 727, 693 및 564 ㎝-1.
4-벤조[b]티오펜-2-일-3-벤질옥시-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
2-벤조티에닐붕소산 2.4　g, 2N의 탄산칼륨 수용액 6.6 ㎤ 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 660　mg을 에탄올 10　㎤가 첨가된 톨루엔 40　㎤ 중 3-벤질옥시-4-이오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸 2　g의 용액에 아르곤 대기하에서 교반하면서 첨가하였다. 용매의 환류에서 5시간 동안 및 20℃ 부근 온도에서 16시간 동안 가열한 후, 반응 매질을 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 아세트산에틸, 물 및 카본블랙을 잔류물에 첨가하고, 수퍼셀을 통해 여과하였다. 여과물을 정체시킴으로써 분리하고, 이어서 유기상을 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 수득한 주황색 오일 (3.8　g)을 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 90/10)]. 감압 (2.7 kPa)하에서 분획물을 농축한 후, 생성된 크림 고체를 디이소프로필에테르에서 분쇄하였다. 여과 후, 4-벤조[b]티오펜-2-일-3-벤질옥시-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸 1.4 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI): 460(+)=M(+), 305(+)=M(+)-Ts.
실시예 82
1-(2-피페리딘-1-일에틸)-4-티오펜-3-일-1H-피라졸-3-올 염화수소
12N의 염산 6 ㎤를 에탄올 10 ㎤ 중 1-[2-(3-벤질옥시-4-티오펜-3-일피라졸-1-일)에틸]피페리딘 640　mg의 교반 용액에 첨가하였다. 용매의 환류에서 7시간, 이어서 20℃ 부근 온도에서 15시간 후, 반응 매질을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 에탄올에 세 번 연속하여 용해시키고, 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하고, 이어서 디이소프로필에테르에서 분쇄하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 진공 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, 1-(2-피페리딘-1-일에틸)-4-티오펜-3-일-1H-피라졸-3-올 염화수소 470　mg을 백색 고체의 형태로 산출하였다. 질량 스펙트럼 (CI): 278(+)=(M+H)(+), 36(+)/38(+)=HCl(+) 존재. 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.40 (m, 1H), 1.64 내지 1.88 (m, 5H), 2.93 (m, 2H), 3.35 내지 3.52 (m, 4H), 4.39 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 1.0 및 5.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.0 및 3.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 3.0 및 5.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 9.85 내지 10.05 (매우 넓은 m, 1H), 10.4 (넓은 m, 1H).
1-[2-(3-벤질옥시-4-티오펜-3-일-피라졸-1-일)에틸]피페리딘을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
3-벤질옥시-4-티오펜-3-일-1H-피라졸 650　mg을 디메틸포름아미드 30　㎤ 중 (액체 석유 젤리 중 75％인) 수소화나트륨 200　mg의 현탁액에 아르곤 대기하에서 교반하면서 조금씩 첨가하였다. 50℃에서 30분 동안 가열한 후, 혼합물을 20℃ 부근 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서 1-(2-클로로에틸)피페리딘 염화수소 654　mg을 이에 조금씩 첨가하였다. 반응 매질을 20℃ 부근 온도에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 물 100　㎤에 부었다. 수성상을 아세트산에틸로 두 번 추출하였다. 유기상을 모아 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켜, 주황색 오일을 산출하고, 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 알루미나 CBT1상의 플래쉬 크로마토그래 피로 정제하였다 [용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 95/5)]. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 1-[2-(3-벤질옥시-4-티오펜-3-일-피라졸-1-일)에틸]피페리딘 640　mg을 황색 오일의 형태로 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.32 내지 1.54 (m, 6H), 2.38 (m, 4H), 2.67 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 7.30 내지 7.55 (m, 8H), 7.98 (s, 1H).
3-벤질옥시-4-티오펜-3-일-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
테트라히드로푸란 중 1N의 불화테트라부틸암모늄 용액 8.5　㎤를 테트라히드로푸란 30 ㎤ 중 3-벤질옥시-4-티오펜-3-일-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸 1.35 g의 용액에 아르곤 대기하에서 교반하면서 첨가하였다. 용매의 환류에서 15시간 동안 가열한 후, 반응 매질을 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시키고, 아세트산에틸을 잔류물에 첨가하였다. 유기상을 물로 세 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물 (0.96　g)을 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 70/30)]. 감압 (2.7　kPa)하에서 분획물을 농축한 후, 3-벤질옥시-4-티오펜-3-일-1H-피라졸 650　mg을 크림 고체의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI): 256(+)=M(+), 91(+)=C7H7(+).
3-벤질옥시-4-티오펜-3-일-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
3-티에닐붕소산 1.7　g, 2N의 탄산칼륨 수용액 6.6 ㎤ 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 660　mg을 에탄올 10　㎤가 첨가된 톨루엔 40　㎤ 중 3-벤질옥시-4-이오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸 2　g의 용액에 아르곤 대기하에서 교반하면서 첨가하였다. 용매의 환류에서 5시간 동안 및 20℃ 부근 온도에서 16시간 동안 가열한 후, 반응 매질을 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 아세트산에틸, 물 및 카본블랙을 잔류물에 첨가하고, 수퍼셀을 통해 여과하였다. 여과물을 정체시킴으로써 분리하고, 이어서 유기상을 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 생성된 고체를 디이소프로필에테르에서 분쇄하고, 여과하고, 에탄올 10　㎤로부터 결정화하였다. 그 결과, 3-벤질옥시-4-티오펜-3-일-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸 1.35　g을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI): 410(+)=M(+), 255(+)=M(+)-Ts.
실시예 83
4-[3-히드록시-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일]벤즈아미드 염화수소
3N의 염화수소 디에틸에테르 4　㎤를 에탄올 20 ㎤ 중 4-[3-벤질옥시-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일]벤즈아미드 442　mg의 용액에 첨가하였다. 20℃ 부근 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 용액을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 에탄올 25　㎤로 취하였다. 수득한 용액을 오토클레이브에 도입하고, 10％인 숯상의 팔라듐 52 mg을 이에 첨가하고, 이어서 수소 (10 bar)하에 두었 다. 온도 22℃에서 8시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 수퍼셀을 통해 여과하고, 여과물을 증발시키고, 잔류물을 디이소프로필에테르에서 분쇄하였다. 생성된 고체를 여과하고, 진공 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, 4-[3-히드록시-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일]벤즈아미드 염화수소 118 mg을 크림 고체의 형태로 산출하였다. 질량 스펙트럼 (CI): 315(+)=(M+H)(+). 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.41 (m, 1H), 1.64 내지 1.89 (m, 5H), 2.94 (m, 2H), 3.25 내지 3.53 (m, 4H), 4.41 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.23 (넓은 m, 1H), 7.73 (넓은 d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.83 내지 7.91 (m, 3H), 8.14 (s, 1H), 9.80 내지 9.95 (매우 넓은 m, 1H), 10.65 (넓은 s, 1H).
4-[3-벤질옥시-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일]벤즈아미드를 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
4-(3-벤질옥시-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 527　mg을 디메틸포름아미드 30　㎤ 중 (액체 석유 젤리 중 75％인) 수소화나트륨 144　mg의 현탁액에 아르곤 대기하에서 교반하면서 조금씩 첨가하였다. 30분 동안 50℃에서 가열한 후, 혼합물을 20℃ 부근 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서 1-(2-클로로에틸)피페리딘 염화수소 465　mg을 이에 조금씩 첨가하였다. 반응 매질을 20℃ 부근 온도에서 교반하고, 이어서 물 100　㎤에 부었다. 수성상을 아세트산에틸로 두 번 추출하였다. 유기상을 모아 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 생성된 고체를 디 이소프로필에테르에서 분쇄하고, 여과하고, 아세톤으로부터 결정화하였다. 그 결과, 4-[3-벤질옥시-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일]벤즈아미드 445　mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.32 내지 1.54 (m, 6H), 2.39 (m, 4H), 2.69 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 7.24 (넓은 m, 1H), 7.32 내지 7.46 (m, 3H), 7.52 (넓은 d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.70 (넓은 d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.81 내지 7.88 (m, 3H), 8.17 (s, 1H).
4-(3-벤질옥시-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드를 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
테트라히드로푸란 중 1N의 불화테트라부틸암모늄 용액 6.5　㎤를 테트라히드로푸란 30 ㎤ 중 4-[3-벤질옥시-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸-4-일]벤즈아미드 1.1 g의 용액에 아르곤 대기하에서 교반하면서 첨가하였다. 용매의 환류에서 15시간 동안 가열한 후, 반응 매질을 얼음 조에서 냉각하였다. 여과하고, 이어서 생성된 결정을 진공 (2.7 kPa)하에서 건조시킨 후, 4-(3-벤질옥시-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 527　mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다. IR 스펙트럼 (KBr): 3403, 3176, 1667, 1611, 1576, 1553, 1517, 1485, 1393, 1379, 1226, 1040, 1027 및 739 ㎝-1.
4-[3-벤질옥시-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸-4-일]벤즈아미드를 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
4-아미노카르보닐페닐붕소산 2.72　g, 2N의 탄산칼륨 수용액 8.3　㎤ 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 830　mg을 에탄올 10　㎤가 첨가된 톨루엔 40　㎤ 중 3-벤질옥시-4-이오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸 2.5　g의 용액에 아르곤 대기하에서 교반하면서 첨가하였다. 용매의 환류에서 15시간 동안 가열한 후, 반응 매질을 20℃ 부근 온도로 냉각하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 아세트산에틸, 물 및 카본블랙을 잔류물에 첨가하고, 수퍼셀을 통해 여과하였다. 여과물을 정체시킴으로써 분리하고, 이어서 유기상을 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 수득한 황색 오일 (3.7　g)을 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 50/50, 이어서 20/80)]. 감압 (2.7　kPa)하에서 분획물을 농축한 후, 4-[3-벤질옥시-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸-4-일]벤즈아미드 1.1 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI): 447(+)=M(+), 91(+)=C7H7(+).
실시예 84
3-[3-히드록시-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일]벤즈아미드 염화수소
3N의 염화수소 디에틸에테르 4　㎤를 에탄올 20 ㎤ 중 3-[3-벤질옥시-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일]벤즈아미드 690　mg의 용액에 첨가하였다. 20℃ 부근 온도에서 45분 동안 교반한 후, 용액을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하 였다. 잔류물을 에탄올 25　㎤로 취하였다. 수득한 용액을 오토클레이브에 도입하고, 10％인 숯상의 팔라듐 80 mg을 이에 첨가하고, 이어서 수소 (10 bar)하에 두었다. 22℃에서 8시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 수퍼셀을 통해 여과하고, 여과물을 증발시키고, 잔류물을 디이소프로필에테르에서 분쇄하였다. 생성된 고체를 여과하고, 진공 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, 3-[3-히드록시-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일]벤즈아미드 염화수소 528 mg을 담황색 고체의 형태로 산출하였다. 질량 스펙트럼 (CI): 315(+)=(M+H)(+). 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.40 (m, 1H), 1.65 내지 1.88 (m, 5H), 2.94 (m, 2H), 3.41 내지 3.54 (m, 4H), 4.42 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.33 (넓은 m, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (넓은 d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (넓은 d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (넓은 m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.14 (넓은 s, 1H), 9.90 내지 10.05 (매우 넓은 m, 1H), 10.55 (넓은 s, 1H).
3-[3-벤질옥시-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일]벤즈아미드를 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
3-(3-벤질옥시-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 1.16　g을 디메틸포름아미드 30　㎤ 중 (액체 석유 젤리 중 75％인) 수소화나트륨 315　mg의 현탁액에 아르곤 대기하에서 교반하면서 조금씩 첨가하였다. 50℃에서 30분 동안 가열한 후, 혼합물을 20℃ 부근 온도에서 30분 동안 교반하고, 1-(2-클로로에틸)피페리딘 염화수소 1　g을 이에 조금씩 첨가하였다. 반응 매질을 20℃ 부근 온도에서 교반하고, 이어서 물 100　㎤에 부었다. 수성상을 아세트산에틸로 두 번 추출하였다. 유기상을 모아 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켜, 황색 오일 (1.6　g)을 산출하고, 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 디클로로메탄에 이어 디클로로메탄/메탄올 (부피비 98/2, 95/5, 이어서 90/10)]. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 3-[3-벤질옥시-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일]벤즈아미드 700　mg을 담황색 오일의 형태로 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.33 내지 1.54 (m, 6H), 2.40 (m, 4H), 2.70 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 7.30 내지 7.44 (m, 5H), 7.53 (넓은 d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.63 (넓은 d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (넓은 d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (넓은 m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.15 (넓은 s, 1H).
3-(3-벤질옥시-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드를 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
테트라히드로푸란 중 1N의 불화테트라부틸암모늄 용액 11.8　㎤를 테트라히드로푸란 40 ㎤ 중 3-[3-벤질옥시-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸-4-일]벤즈아미드 2.1 g의 용액에 아르곤 대기하에서 교반하면서 첨가하였다. 용매의 환류에서 15시간 동안 가열한 후, 반응 매질을 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시키고, 아세트산에틸을 잔류물에 첨가하였다. 유기상을 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연 속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르에서 분쇄하고, 여과하고, 진공 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, 3-(3-벤질옥시-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 1.16　g을 크림 고체의 형태로 산출하였다. IR 스펙트럼 (KBr): 3332, 3196, 2975, 1682, 1606, 1581, 1572, 1505, 1447, 1389, 1280, 1232, 1049, 732, 695, 672 및 637 ㎝-1.
3-[3-벤질옥시-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸-4-일]벤즈아미드를 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
3-아미노카르보닐페닐붕소산 2.72　g, 2N의 탄산칼륨 수용액 8.3　㎤ 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 830　mg을 에탄올 10　㎤가 첨가된 톨루엔 40　㎤ 중 3-벤질옥시-4-이오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸 2.5　g의 용액에 아르곤 대기하에서 교반하면서 첨가하였다. 용매의 환류에서 15시간 동안 가열한 후, 반응 매질을 얼음 조에서 냉각하였다. 여과하고, 이어서 생성된 결정을 진공 (2.7 kPa)하에서 건조시킨 후, 3-[3-벤질옥시-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸-4-일]벤즈아미드 2.1　g을 백색 고체의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI): 447(+)=M(+), 91(+)=C7H7(+).
실시예 85
(-)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-올 염화수소
12N의 염산 15　㎤를 에탄올 20 ㎤ 중 (+)-3-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 1.44　g의 교반 용액에 첨가하였다. 용매의 환류에서 7시간, 이어서 20℃ 부근 온도에서 15시간 후, 반응 매질을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 에탄올에 세 번 연속하여 용해시키고, 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하고, 이어서 디이소프로필에테르 20　㎤ 중에서 분쇄하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 진공 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, (-)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-올 염화수소 1.2　g을 백색 고체의 형태로 산출하였다. 질량 스펙트럼 (EI): 269(+)=M(+), 36(+)/38(+)=HCl(+) 존재. 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.69 내지 2.04 (m, 4H), 2.43 (m, 1H), 3.22 내지 3.47 (m, 4H), 3.72 내지 3.85 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 7.15 (tt, J = 1.5 및 7.5 Hz, 1H), 7.34 (넓은 t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.67 (넓은 d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 10.2 (넓은 m, 1H), 10.4 (넓은 m, 1H). [a]20 D = -17.4 +/- 0.6° (c 0.5, MeOH).
(+)-3-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 및 (-)-3-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
3-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 1.5　g을 함유하는 에탄올 용액을 키랄팩 ADTM 키랄 정지상 800　g을 함유하는 직경 6　㎝의 칼럼상에 도입하였다. 10％ 에탄올, 10％ 메탄올, 0.1％ 트리에틸아민 및 80％ 헵탄의 혼합물을 이용하여 용출을 수행하였다. 이동상의 유속은 90　ml/분이었다. 우회전 거울상이성질체를 제1 위치에 용출시켰고, 용액을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하고, 오일 0.66　g을 산출하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.30 (m, 1H), 1.50 내지 1.71 (m, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.65 내지 2.79 (m, 3H), 2.99 (m, 1H), 3.15 내지 3.42 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 7.15 (tt, J = 1.5 및 7.5 Hz, 1H), 7.30 내지 7.44 (m, 5H), 7.51 (넓은 d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.69 (넓은 d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H). [a]20 D = +27.0 +/- 0.8° (c 0.5, MeOH).
제2 위치에 용출된 좌회전 거울상이성질체를 함유하는 용액을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하여, 오일 0.65　g을 산출하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.31 (m, 1H), 1.50 내지 1.72 (m, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.66 내지 2.80 (m, 3H), 2.99 (m, 1H), 3.16 내지 3.43 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 7.14 (tt, J = 1.5 및 7.5 Hz, 1H), 7.30 내지 7.44 (m, 5H), 7.51 (넓은 d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.70 (넓은 d, J = 7.5 Hz, 2H), 8,20 (s, 1H). [a]20 D = -27.0 +/- 0.8° (c 0.5, MeOH).
실시예 86
(+)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-올 염화수소
12N의 염산 15　㎤를 에탄올 20 ㎤ 중 (-)-3-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 1.44　g의 교반 용액에 첨가하였다. 용매의 환류에서 7시간, 이어서 20℃ 부근 온도에서 15시간 후, 반응 매질을 에탄올에서 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 에탄올에 세 번 연속하여 용해시키고, 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하고, 이어서 디이소프로필에테르 20　㎤ 중에서 분쇄하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 진공 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, (+)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-올 염화수소 1.2　g을 베이지색 고체의 형태로 산출하였다. 질량 스펙트럼 (EI): 269(+)=M(+), 36(+)/38(+)=HCl(+) 존재. 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.70 내지 2.03 (m, 4H), 2.43 (m, 1H), 3.22 내지 3.47 (m, 4H), 3.72 내지 3.86 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 7.15 (tt, J = 1.5 및 7.5 Hz, 1H), 7.34 (넓은 t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.67 (넓은 d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H), 10.2 (넓은 m, 1H), 10.3 내지 10.5 (매우 넓은 m, 1H). [a]20 D = +13.7 +/- 0.6° (c 0.5, MeOH).
실시예 87
(-)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸-1-올 염화수소
12N의 염산 10　㎤를 에탄올 10 ㎤ 중 (-)-3-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 825　mg의 교반 용액에 첨가하였다. 용매의 환류에서 7시간, 이어서 20℃ 부근 온도에서 15시간 후, 반응 매질을 에탄올에서 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 에탄올에 세 번 연속하여 용해시키고, 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하고, 이어서 디이소프로필에테르에서 분쇄 하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 진공 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, (-)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸-1-올 염화수소 700　mg을 백색 고체의 형태로 산출하였다. 질량 스펙트럼 (EI): 283(+)=M(+). 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.66 내지 1.93 (m, 4H), 2.05 (m, 1H), 2.52 (감추어진 m, 1H), 2.94 (m, 1H), 3.12 내지 3.40 (m, 5H), 3.98 내지 4.12 (m, 2H), 7.13 (tt, J = 1.5 and 7.5 Hz, 1H), 7.33 (넓은 t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.64 (넓은 d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 10.1 (넓은 m, 1H). [a]20 D = -36.8 +/- 0.8°(c 0.5, MeOH).
(-)-3-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 및 (+)-3-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
디메틸포름아미드 30　㎤ 중 3-벤질옥시-4-페닐피라졸 5　g의 용액을 디메틸포름아미드 50　㎤ 중 (액체 석유 젤리 중 75 질량％인) 수소화나트륨 1.9　g의 현탁액에 20℃ 부근 온도에서 아르곤 대기하에 서서히 첨가하였다. 50℃ 부근 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 3-클로로메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 염화수소 5.8　g을 조금씩 첨가하고, 이어서 혼합물을 90℃ 부근 온도에서 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 20℃ 부근 온도로 냉각하고, 이어서 물 400　㎤에 부었다. 수성상을 아세트산에틸로 두 번 추출하였다. 모인 유기상을 물로 두 번 및 염수로 세척하고, 이어서 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조 하였다. 수득한 주황색 오일을 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 알루미나 CTB1상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 10/90), 아세트산에틸, 이어서 아세트산에틸/메탄올 (부피비 95/5)]. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 담황색 오일 1.7　g을 수득하였다. 상기 오일의 에탄올 용액을 키라셀 (Chiracel) ODTM 키랄 정지상 1180　g을 함유하는 직경 8　㎝의 칼럼상에 도입하였다. 50％ 에탄올, 0.1％ 트리에틸아민 및 50％ 헵탄의 혼합물을 이용하여 용출을 수행하였다. 이동상의 유속은 120　ml/분이었다. 좌회전 거울상이성질체를 제1 위치에 용출시켰고, 용액을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하고, 오일 0.82　g을 산출하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.24 내지 1.59 (m, 4H), 1.78 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.59 내지 2.90 (m, 5H), 3.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.14 (tt, J = 1.5 및 7.5 Hz, 1H), 7.30 내지 7.44 (m, 5H), 7.50 (넓은 d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.64 (넓은 d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H). [a]20 D = -37.8 +/- 0.8° (c 0.5, MeOH).
제2 위치에 용출된 우회전 거울상이성질체를 함유하는 용액을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하여, 오일 0.74　g을 산출하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.24 내지 1.60 (m, 4H), 1.78 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.60 내지 2.90 (m, 5H), 4.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.14 (tt, J = 1.5 및 7.5 Hz, 1H), 7.30 내지 7.44 (m, 5H), 7.50 (넓은 d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.64 (넓은 d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H). [a]20 D = -39.1 +/- 0.9° (c 0.5, MeOH).
실시예 88
(+)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸-1-올 염화수소
12N의 염산 10　㎤를 에탄올 10 ㎤ 중 (+)-3-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 740　mg의 교반 용액에 첨가하였다. 용매의 환류에서 7시간, 이어서 20℃ 부근 온도에서 15시간 후, 반응 매질을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 에탄올에 세 번 연속하여 용해시키고, 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하고, 이어서 디이소프로필에테르에서 분쇄하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 진공 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, (+)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸-1-올 염화수소 600　mg을 백색 고체의 형태로 산출하였다. 질량 스펙트럼 (EI): 283(+)=M(+). 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.67 내지 1.94 (m, 4H), 2.06 (m, 1H), 2.52 (감추어진 m, 1H), 2.94 (m, 1H), 3.12 내지 3.40 (m, 5H), 3.99 내지 4.12 (m, 2H), 7.13 (tt, J = 1.5 및 7.5 Hz, 1H), 7.33 (넓은 t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.64 (넓은 d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 10.05 (넓은 m, 1H). [a]20 D = +36.5 +/- 0.8 ° (c 0.5, MeOH).
실시예 89
1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸)-4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-올 염화수소
12N의 염산 10　㎤를 에탄올 10 ㎤ 중 3-[3-벤질옥시-4-(4-클로로페닐)피라졸-1-일메틸]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄보란 430　mg의 교반 용액에 첨가하였다. 용매의 환류에서 15시간 후, 반응 매질을 20℃ 부근 온도로 냉각하고, 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 물로 취하였다. 생성된 용액을 1N의 수산화나트륨으로 pH 8 정도가 되게 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7　kPa)하에 농축하여 건조하였다. 잔류 고체를 디이소프로필에테르에서 분쇄하고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, 1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸)-4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-올 염화수소 137　mg을 백색 고체의 형태로 산출하였다. 질량 스펙트럼 (EI): 317(+)/...=M(+)/...(1　Cl). 1H NMR 스펙트럼 (400　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.30 내지 1.61 (m, 4H), 1.78 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.66 내지 2.81 (m, 4H), 2.88 (m, 1H), 3.91 (d, J = 8.0　Hz, 2H), 7.37 (넓은 d, J = 8.5　Hz, 2H), 7.67 (넓은 d, J. = 8.5　Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 10.35 내지 10.5 (매우 넓은 m, 1H).
3-[3-벤질옥시-4-(4-클로로페닐)피라졸-1-일메틸]-1-아자비시클로[2.2.2]옥 탄보란을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
디메틸포름아미드 30　㎤ 중 3-벤질옥시-4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸 3　g 및 tert-부톡시드칼륨 3　g의 용액을 불활성 대기하에서 교반하면서 30분 동안 50℃로 가열하고, 이어서 3-클로로메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 염화수소 3.1　g을 이에 첨가하였다. 15시간 동안 환류시킨 후, 반응 매질을 물에 붓고, 혼합물을 아세트산에틸로 두 번 추출하였다. 유기상을 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 수득한 베이지색 오일 (5.3　g)을 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 알루미나 CTB1상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 20/80), 아세트산에틸, 이어서 아세트산에틸/메탄올 (부피비 90/10)]. 감압 (2.7 kPa)하에서 분획물을 농축한 후, 고체를 수득하고, 불활성 대기하에서 테트라히드로푸란 10　㎤에 용해시켰다. 테트라히드로푸란 중 1N의 보란 용액 3　㎤를 용액에 첨가하고, 교반하고, -60℃로 냉각하였다. -60℃에서 2시간 30분 동안 반응시킨 후, 물 15　㎤를 반응 매질에 첨가하고, 혼합물의 온도가 20℃ 부근 온도로 상승하도록 하고, 용액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켜, 오일 (1　g)을 산출하고, 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 알루미나 CTB1상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 아세트산에틸, 아세트산에틸/메탄올 (부피비 90/10), 이어서 디클로로메탄/메탄올 (부피비 80/20)]. 감압 (2.7　kPa)하에서 분획물을 농축한 후, 3-[3-벤질옥시-4-(4-클로로페닐)피라졸-1-일 메틸]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄보란 430　mg을 오일의 형태로 수득하고, 나머지 합성을 위해 다른 어떠한 정제 없이 사용하였다.
실시예 90
(-)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-올 염화수소
12N의 염산 7　㎤를 에탄올 10 ㎤ 중 (+)-3-[3-벤질옥시-4-(4-클로로페닐)피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 690　mg의 교반 용액에 첨가하였다. 용매의 환류에서 7시간 후, 반응 매질을 20℃ 부근 온도로 냉각하고, 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 디이소프로필에테르에서 분쇄하고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, (-)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-올 염화수소 580　mg을 베이지색 고체의 형태로 산출하였다. 질량 스펙트럼 (EI): 303(+)/...=M(+)/... (1　Cl). 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.68 내지 2.03 (m, 4H), 2.42 (m, 1H), 3.20 내지 3.55 (m, 4H), 3.78 (m, 2H), 4.66 (m, 1H), 4.71 (넓은 d, J = 8.5　Hz, 2H), 7.71 (넓은 d, J = 8.5　Hz, 2H), 8.25 (s, 1H), 10.35 (넓은 m, 1H), 10.65 (넓은 m, 1H). [a]20 D = -19.4 +/- 0.7° (c 0.5, MeOH).
(+)-3-[3-벤질옥시-4-(4-클로로페닐)피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 및 (-)-3-[3-벤질옥시-4-(4-클로로페닐)피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
(+/-)-3-[3-벤질옥시-4-(4-클로로페닐)피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 0.29　g을 함유하는 에탄올 용액을 키랄팩 ADTM 키랄 정지상 1180　g을 함유하는 직경 8　㎝의 칼럼상에 도입하였다. 헵탄, 에탄올, 메탄올 및 트리에틸아민의 혼합물 (부피비 80/10/10/0.1)을 이용하고, 이동상의 유속을 120　ml/분으로 하여 용출을 수행하였다. 우회전 거울상이성질체를 제1 위치에 용출시켰고, 용액을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하여, (+)-3-[3-벤질옥시-4-(4-클로로페닐)피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 0.69 g을 오일의 형태로 산출하였다.
질량 스펙트럼 (EI): 393(+)/...=M(+)/... (1　Cl), 91(+)= C7H7. [a]20 D = +25.4 +/- 0.8° (c 0.5, MeOH).
제2 위치에 용출된 좌회전 거울상이성질체를 함유하는 용액을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하여, (-)-3-[3-벤질옥시-4-(4-클로로페닐)피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 0.69　g을 오일의 형태로 수득하였다.
질량 스펙트럼 (EI): 393(+)/...=M(+)/... (1　Cl), 91(+)= C7H7(+). 광회전: [a]20 D = -26.2 +/- 0.8° (c 0.5, MeOH).
실시예 91
(+)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-올 염화수소
12N의 염산 7　㎤를 에탄올 10 ㎤ 중 (-)-3-[3-벤질옥시-4-(4-클로로페닐)피 라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 690　mg의 교반 용액에 첨가하였다. 용매의 환류에서 7시간 후, 반응 매질을 20℃ 부근 온도로 냉각하고, 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 디이소프로필에테르에서 분쇄하고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, (+)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-올 염화수소 580　mg을 베이지색 고체의 형태로 산출하였다. 질량 스펙트럼 (EI): 303(+)/...=M(+)/... (1　Cl). 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.67 내지 2.02 (m, 4H), 2.42 (m, 1H), 3.22 내지 3.50 (m, 4H), 3.79 (m, 2H), 4.66 (m, 1H), 7.41 (넓은 d, J = 8.5　Hz, 2H), 7.71 (넓은 d, J = 8.5　Hz, 2H), 8.25 (s, 1H), 10.2 내지 10.3 (매우 넓은 m, 1H), 10.65 (넓은 m, 1H). [a]20 D = +17.7 +/- 0.6° (c 0.5, MeOH).
실시예 92
(-)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-올 염화수소
12N의 염산 5　㎤를 에탄올 5 ㎤ 중 (+)-3-[3-벤질옥시-4-(4-플루오로페닐)피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 135　mg의 교반 용액에 첨가하였다. 용매의 환류에서 7시간 후, 반응 매질을 20℃ 부근 온도로 냉각하고, 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 디이소프로필에테르에서 분쇄하고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, (-)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-올 염화수소 91　mg을 백색 고체의 형태로 산출하였다. 질 량 스펙트럼 (EI): 287(+)=M(+). 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.66 내지 2.03 (m, 4H), 2.42 (m, 1H), 3.20 내지 3.49 (m, 4H), 3.79 (m, 2H), 4.66 (m, 1H), 7.19 (넓은 t, J = 9.0　Hz, 2H), 7.71 (넓은 dd, J = 6.0 및 9.0　Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 10.15 (넓은 m, 1H), 10.5 (s, 1H). [a]20 D = -14.9 +/- 0.7° (c 0.5, MeOH).
(+)-3-[3-벤질옥시-4-(4-플루오로페닐)피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 및 (-)-3-[3-벤질옥시-4-(4-플루오로페닐)피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
디메틸포름아미드 20　㎤ 중 3-벤질옥시-4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸 2　g 및 tert-부톡시드칼륨 1　g의 용액을 20℃ 부근 온도에서 불활성 대기하에 1시간 30분 동안 교반하고, 이어서 디메틸포름아미드 25　㎤ 중 톨루엔-4-설폰산 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르 2.3　g의 용액을 이에 첨가하였다. 100℃에서 15시간 동안 가열한 후, 반응 매질을 물에 붓고, 혼합물을 아세트산에틸로 두 번 추출하였다. 모인 유기상을 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 수득한 주황색 오일 (2.3　g)을 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 알루미나 CTB1상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 아세트산에틸에 이어 아세트산에틸/메탄올 (부피비 98/2)]. 감압 (2.7 kPa)하에서 분획물을 농축한 후, 주황색 오일 (1.5　g)을 수득하고, 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정 제하였다 [용출액: 아세트산에틸/메탄올 (부피비 95/5), 이어서 디클로로메탄/메탄올 (부피비 98/2, 95/5, 이어서 90/10)]. 감압 (2.7 kPa)하에서 적당한 분획물을 농축하여 주황색 오일 (500　mg)을 산출하고, 다시 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 알루미나 CTB1상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 10/90)]. 감압 (2.7 kPa)하에서 분획물을 농축한 후, (R,S)-3-[3-벤질옥시-4-(4-플루오로페닐)피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 290　mg을 담황색 오일의 형태로 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.28 (m, 1H), 1.49 내지 1.71 (m, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.65 내지 2.79 (m, 3H), 2.98 (m, 1H), 3.14 내지 3.44 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 5.33 (m, 2H), 7.18 (넓은 t, J = 9.0　Hz, 2H), 7.30 내지 7.44 (m, 3H), 7.50 (넓은 d, J = 7.5　Hz, 2H), 7.71 (넓은 dd, J = 6.0 및 9.0　Hz, 2H), 8.20 (s, 1H).
(+/-)-3-[3-벤질옥시-4-(4-플루오로페닐)피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 0.29　g을 함유하는 에탄올 용액을 키랄팩 ADTM 키랄 정지상 1180　g을 함유하는 직경 8　㎝의 칼럼상에 도입하였다. 헵탄, 에탄올, 메탄올 및 트리에틸아민의 혼합물 (부피비 80/10/10/0.1)을 이용하고, 이동상의 유속을 120 ml/분으로 하여 용출을 수행하였다. 우회전 거울상이성질체를 제1 위치에 용출시켰고, 용액을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하고, (+)-3-[3-벤질-옥시-4-(4-플루오로페닐)피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 0.135　g을 오일의 형태로 산출하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.30 (m, 1H), 1.50 내지 1.71 (m, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.64 내지 2.80 (m, 3H), 2.99 (m, 1H), 3.16 내지 3.43 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 5.33 (m, 2H), 7.17 (넓은 t, J = 9.0　Hz, 2H), 7.30 내지 7.44 (m, 3H), 7.50 (넓은 d, J = 7.5　Hz, 2H), 7.71 (넓은 dd, J = 6.0 및 9.0　Hz, 2H), 8.20 (s, 1H). [a]20 D = +21.5 +/- 0.5° (c 0.5, MeOH).
제2 위치에 용출된 좌회전 거울상이성질체를 함유하는 용액을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하여, (-)-3-[3-벤질옥시-4-(4-플루오로페닐)-피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 0.137　g을 오일의 형태로 수득하였다.
1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.30 (m, 1H), 1.49 내지 1.71 (m, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.65 내지 2.80 (m, 3H), 2.98 (m, 1H), 3.15 내지 3.42 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 5.33 (m, 2H), 7.18 (넓은 t, J = 9.0　Hz, 2H), 7.30 내지 7.44 (m, 3H), 7.50 (넓은 d, J = 7.5　Hz, 2H), 7.71 (넓은 dd, J = 6.0 및 9.0　Hz, 2H), 8.20 (s, 1H). [a]20 D = -20.2 +/- 0.6° (c 0.5, MeOH).
3-벤질옥시-4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
테트라히드로푸란 중 1N의 불화테트라부틸암모늄 용액 20　㎤를 테트라히드로푸란 50 ㎤ 중 3-벤질옥시-4-(4-플루오로페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸 3.5 g의 용액에 아르곤 대기하에서 교반하면서 첨가하였다. 용매의 환류에서 15시간 동안 가열한 후, 반응 매질을 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시키고, 아세트산에틸을 잔류물에 첨가하였다. 유기상을 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 수득한 황색 고체 (2.3　g)를 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 70/30)]. 감압 (2.7 kPa)하에서 분획물을 농축한 후, 3-벤질옥시-4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸 2　g 을 백색 고체의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI): 268(+)=M(+).
3-벤질옥시-4-(4-플루오로페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
4-플루오로페닐붕소산 4.5　g, 2N의 탄산칼륨 수용액 15　㎤ 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 1.6　g을 에탄올 10　㎤가 첨가된 톨루엔 40　㎤ 중 3-벤질옥시-4-이오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸 4.8　g의 용액에 아르곤 대기하에서 교반하면서 첨가하였다. 100℃에서 5시간 동안 및 20℃ 부근 온도에서 16시간 동안 가열한 후, 반응 매질을 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 아세트산에틸, 물 및 카본블랙을 잔류물에 첨가하고, 수퍼셀을 통해 여과하였다. 여과물을 정체시킴으로써 분리하고, 이어서 유기상을 물로 세 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 수득한 황색 고체 (9　g)을 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 95/5)]. 감압 (2.7　kPa)하에서 분획물을 농축한 후, 3-벤질옥시-4-(4-플루오로페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸 3.5 g을 황색 고체의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI): 422(+)=M(+), 267(+)=422(+)-Ts, 91(+)=C7H7(+).
실시예 93
(+)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-올 염화수소
12N의 염산 5　㎤를 에탄올 5 ㎤ 중 (-)-3-[3-벤질옥시-4-(4-플루오로페닐)피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 137　mg의 교반 용액에 첨가하였다. 용매의 환류에서 7시간 후, 반응 매질을 20℃ 부근 온도로 냉각하고, 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 디이소프로필에테르에서 분쇄하고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, (+)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-올 염화수소 99　mg을 백색 고체의 형태로 산출하였다. 질량 스펙트럼 (EI): 287(+)=M(+). 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.69 내지 2.03 (m, 4H), 2.41 (m, 1H), 3.19 내지 3.50 (m, 4H), 3.79 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 7.19 (넓은 t, J = 9.0　Hz, 2H), 7.71 (넓은 dd, J = 6.0 및 9.0　Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 10.1 내지 10.3 (매우 넓은 m, 1H), 10.5 (s, 1H). [a]20 D = +15.3 +/- 0.6°(c 0.5, MeOH).
실시예 94
3-[4-(4-클로로페닐)피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 염화수소
디메틸포름아미드 20　㎤ 중 4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸 600　mg 및 tert-부 톡시드칼륨 420　mg의 용액을 불활성 대기하에 20℃ 부근 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 디메틸포름아미드 20　㎤ 중 톨루엔-4-설폰산 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르 1.1　g의 용액을 이에 첨가하였다. 100℃에서 15시간 동안 가열한 후, 반응 매질을 물에 붓고, 혼합물을 아세트산에틸로 두 번 추출하였다. 모인 유기상을 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 수득한 주황색 오일 (1 g)을 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 알루미나 CTB1상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 아세트산에틸에 이어 아세트산에틸/메탄올 (부피비 95/5)]. 감압 (2.7 kPa)하에서 분획물을 농축한 후, 주황색 오일 (840　mg)을 수득하고, 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 아세트산에틸, 아세트산에틸/메탄올 (부피비 80/20), 이어서 디클로로메탄/메탄올 (부피비 80/20)]. 감압 (2.7 kPa)하에서 적당한 분획물을 농축하여 크림 고체 (250　mg)을 산출하고, 아세트산에틸에 용해시켰다. 1N의 염화수소 에테르 0.85　㎤를 용액에 첨가하고, 이어서 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 디이소프로필에테르에서 분쇄하고, 생성된 고체를 여과하고, 이어서 감압 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, 3-[4-(4-클로로페닐)피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 염화수소 239　mg을 크림 고체의 형태로 산출하였다. 질량 스펙트럼 (EI): 287(+)/..=M(+)/...(1　Cl), 36(+)/38(+)= HCl(+)=HCl을 통한 염화 (salification). 1H NMR 스펙트럼 (400　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.71 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 3.20 내지 3.46 (m, 4H), 3.78 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 7.44 (넓은 d, J = 8.5　Hz, 2H), 7.64 (넓은 d, J = 8.5　Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 10.05 내지 10.35 (매우 넓은 m, 1H).
4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
테트라히드로푸란 중 1N의 불화테트라부틸암모늄 용액 21　㎤를 테트라히드로푸란 30 ㎤ 중 4-(4-클로로페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸 2.8 g의 용액에 아르곤 대기하에서 교반하면서 첨가하였다. 용매의 환류에서 8시간 동안 가열한 후, 반응 매질을 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시키고, 아세트산에틸을 잔류물에 첨가하였다. 유기상을 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 수득한 황색 고체 (2.1　g)를 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 50/50)]. 감압 (2.7　kPa)하에서 분획물을 농축한 후, 4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸 1.2　g 을 백색 고체의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z=178 (M+·) 기준 피크, m/z=151 [(M　-　HCN)+·], m/z=116 [(m/z=151 - Cl)+], m/z=89 [(m/z=116 - HCN)+].
4-(4-클로로페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
4-클로로페닐붕소산 6.1　g, 2N의 탄산칼륨 수용액 20　㎤ 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 2.1　g을 에탄올 15　㎤가 첨가된 톨루엔 60　㎤ 중 4-이오도-1-( 톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸 5　g의 용액에 아르곤 대기하에서 교반하면서 첨가하였다. 100℃에서 3시간 동안 및 20℃ 부근 온도에서 16시간 동안 가열한 후, 반응 매질을 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 아세트산에틸, 물 및 카본블랙을 잔류물에 첨가하고, 수퍼셀을 통해 여과하였다. 여과물을 정체시킴으로써 분리하고, 이어서 유기상을 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 수득한 오일 (10.7　g)을 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 90/10)]. 감압 (2.7　kPa)하에서 분획물을 농축한 후, 생성된 고체를 디이소프로필에테르에서 분쇄하였다. 여과하고 감압 (2.7 kPa)하에서 건조한 후, 4-(4-클로로페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸 2.8　g을 주황색 고체의 형태로 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 2.41 (s, 3H), 7.44 내지 7.53 (m, 4H), 7.80 (넓은 d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.92 (넓은 d, J = 9.0　Hz, 2H), 8.42 (s, 1H), 9.04 (s, 1H).
실시예 95
3-[4-(4-클로로페닐)피라졸-1-일메틸]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 염화수소
디메틸포름아미드 25　㎤ 중 4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸 640　mg의 용액을 디메틸포름아미드 15　㎤ 중 (액체 석유 젤리 중 75 질량％인) 수소화나트륨 345 mg의 현탁액에 아르곤 대기하에 20℃ 부근 온도에서 서서히 첨가하였다. 50℃ 부근 온도에서 45분 동안 교반한 후, 3-클로로메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 염화수소 1.4　g을 조금씩 첨가하고, 이어서 혼합물을 100℃ 부근 온도에서 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 20℃ 부근 온도로 냉각하고, 이어서 물에 부었다. 수성상을 아세트산에틸로 두 번 추출하였다. 모인 유기상을 물로 두 번 및 염수로 세척하고, 이어서 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였다. 수득한 주황색 오일 (1.3　g)을 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 알루미나 CTB1상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 아세트산에틸에 이어 아세트산에틸/메탄올 (부피비 99/1, 이어서 97/3)]. 감압 (2.7　kPa)하에서 분획물을 농축한 후, 오일 (520　mg)을 수득하고, 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 디클로로메탄/7N의 암모니아 메탄올 (부피비 97/3)]. 감압 (2.7 kPa)하에서 적당한 분획물을 농축하여 담황색 오일 (330　mg)을 산출하고, 아세트산에틸에 용해시켰다. 1N의 염화수소 에테르 0.985　㎤를 용액에 첨가하고, 이어서 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 디이소프로필에테르에서 분쇄하고, 생성된 고체를 여과하고, 이어서 감압 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, 3-[4-(4-클로로페닐)피라졸-1-일메틸]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 염화수소 353　mg을 백색 고체의 형태로 산출하였다. 질량 스펙트럼 (EI): 301(+)/...=M(+)/...(1　Cl). 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.65 내지 2.13 (m, 5H), 2.58 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 3.09 내지 3.63 (m, 5H), 4.22 내지 4.34 (m, 2H), 7.42 (넓은 d, J = 9.0　Hz, 2H), 7.62 (넓은 d, J = 9.0　Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.90 내지 10.2 (매우 넓은 m, 1H).
실시예 96
3-[4-(3-클로로-4-메톡시페닐)피라졸-1-일메틸]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄
디메틸포름아미드 25　㎤ 중 4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸 1.1　g의 용액을 디메틸포름아미드 15　㎤ 중 (액체 석유 젤리 중 75 질량％인) 수소화나트륨 530 mg의 현탁액에 아르곤 대기하에 20℃ 부근 온도에서 서서히 첨가하였다. 50℃ 부근 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 3-클로로메틸-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 염화수소 2.07　g을 조금씩 첨가하고, 이어서 혼합물을 100℃ 부근 온도에서 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 20℃ 부근 온도로 냉각하고, 이어서 물에 부었다. 수성상을 아세트산에틸로 두 번 추출하였다. 모인 유기상을 물로 두 번 및 염수로 세척하고, 이어서 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에 농축하여 건조하였다. 수득한 주황색 오일 (1.8　g)을 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 알루미나 CTB1상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 아세트산에틸, 이어서 아세트산에틸/메탄올 (부피비 98/2, 이어서 95/5)]. 감압 (2.7　kPa)하에서 분획물을 농축한 후, 오일 (550　mg)을 수득하고, 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 디클로로메탄/7N의 암모니아 메탄올 (부피비 98/2)]. 감압 (2.7 kPa)하에서 적당한 분획물을 농축하여 담황색 오일 (400　mg)을 산출하고, 다시 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 알루미나 CTB1상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 아세트산에틸/메탄올 (부피비 95/5), 이어서 디클로로메탄/메탄올 (부피비 80/20)]. 감압 (2.7　kPa)하에서 분획물을 농축한 후, 3-[4-(3-클로로-4-메톡시페닐)피라졸-1-일메틸]-1-아자비시클로 [2.2.2]옥탄 140　mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (CI): 332(+)/...=(M+H)(+)/...(1　Cl), 349(+)=(M+NH4)(+)/.... 1H NMR 스펙트럼 (400　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.28 내지 1.57 (m, 4H), 1.77 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.58 내지 2.88 (m, 5H), 3.85 (s, 3H), 4.10 (d, J = 8.0　Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.0　Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.0 및 8.0　Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.0　Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.08 (s, 1H).
4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
테트라히드로푸란 중 1N의 불화테트라부틸암모늄 용액 35　㎤를 테트라히드로푸란 50 ㎤ 중 4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸 5.2 g의 용액에 아르곤 대기하에서 교반하면서 첨가하였다. 용매의 환류에서 6시간 동안 가열한 후, 반응 매질을 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시키고, 아세트산에틸을 잔류물에 첨가하였다. 유기상을 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 수득한 주황색 고체 (5.1　g)를 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 50/50)]. 감압 (2.7　kPa)하에서 분획물을 농축한 후, 4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸 1.84　g을 담황색 고체의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI): 208(+)/...=M(+)/...(1　Cl), 193(+)/...=M(+)/...-CH3.
4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
4-클로로-3-메톡시페닐붕소산 9　g, 2N의 탄산칼륨 수용액 24　㎤ 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 2.45　g을 에탄올 15　㎤가 첨가된 톨루엔 60　㎤ 중 4-이오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸 5.6　g의 용액에 아르곤 대기하에서 교반하면서 첨가하였다. 100℃에서 3시간 동안 및 20℃ 부근 온도에서 16시간 동안 가열한 후, 반응 매질을 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 아세트산에틸, 물 및 카본블랙을 잔류물에 첨가하고, 수퍼셀을 통해 여과하였다. 여과물을 정체시킴으로써 분리하고, 이어서 유기상을 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 수득한 고체를 아세트산에틸에서 분쇄하고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, 4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸 5.2　g을 베이지색 고체의 형태로 산출하고, 이후 단계에서 다른 어떠한 정제 없이 사용하였다. 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - 혼합물 중 70％에 대한 DMSO-d6: 2.40 (m, 3H), 3.88 (넓은 s, 3H), 7.19 (d, J = 8.5　Hz, 1H), 7.50 (넓은 d, J = 8.5　Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 2.0 및 8.5　Hz, 1H), 7.88 내지 7.93 (m, 3H), 8.41 (s, 1H), 8.99 (s, 1H) (1H NMR과 출발 붕소산에 의해 70％로 평가된 순도).
실시예 97
4-[1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-2-클로로페놀 이염화수소
디클로로메탄 20　㎤ 중 3-[4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-피라졸-1-일메틸]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 470　mg의 용액을 아르곤 대기하에서 교반하면서 얼음 조에서 냉각하고, 이어서 디클로로메탄 중 1N의 삼브롬화붕소 용액 12　㎤를 이에 첨가하였다. 반응 매질을 20℃ 부근 온도로 되돌린 후, 상기 온도에서 15시간 동안 계속하여 반응시키고, 이어서 혼합물을 디클로로메탄이 첨가된 물에 부었다. 용액을 1N의 수산화나트륨을 첨가함으로써 pH 8 정도가 되게 하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 고온 조건하에서 에탄올로 취하였다. 고온 조건하에서 현탁액을 여과한 후, 물 및 카본블랙을 여과물에 첨가하고, 와트만 (등록상표) 종이를 통해 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였다. 생성된 베이지색 고체 (330　mg)을 에탄올 10　㎤ 및 12N의 염산 10　㎤에 용해시켰다. 용매의 환류에서 12시간 동안 가열한 후, 혼합물을 20℃ 부근 온도로 냉각하고, 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였다. 수득한 고체를 에탄올에 세 번 연속하여 용해시키고, 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하고, 이어서 디이소프로필에테르에서 분쇄하고, 여과하고, 진공 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, 4-[1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-2-클로로페놀 이염화수소 370　mg을 크림 고체의 형태로 산출하였다. 질량 스펙트럼 (ESP): 318(+)/...=(M+H)(+). 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.66 내지 1.92 (m, 4H), 2.07 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 3.10 내지 3.39 (m, 5H), 4.15 내지 4.32 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.5　Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 2.5 및 8.5　Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.5　Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 9.80 내지 10.3 (매우 넓은 m, 2H).
실시예 98
4-[1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-피라졸-4-일]-2-클로로페놀
디클로로메탄 25　㎤ 중 3-[4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 750　mg의 용액을 아르곤 대기하에서 교반하면서 얼음 조에서 냉각하고, 이어서 디클로로메탄 중 1N의 삼브롬화붕소 용액 11　㎤를 이에 첨가하였다. 0℃ 부근 온도에서 30분 동안 반응시키고 40℃에서 3시간 동안에 이어 20℃ 부근 온도에서 15시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄이 첨가된 물에 부었다. 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 물로 취하였다. 혼합물을 pH 8로 조정하고, 이어서 아세트산에틸로 추출하였다. 유기상을 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 수득한 베이지색 고체 (800　mg)을 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 디클로로메탄/메탄올 (부피비 80/20)]. 감압 (2.7 kPa)하에서 적당한 분획물을 농축하여 잔류물을 산출하고, 디이소프로필에테르에서 분쇄하고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, 4-[1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-피라졸-4-일]-2-클로로페놀 240　mg을 백색 고체의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI): 303(+)/...=M(+)/...(1　Cl). 1H NMR 스펙트럼 (400　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.32 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 2.77 (m, 3H), 2.98 (m, 1H), 3.20 내지 3.50 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 6.98 (d, J = 9.0　Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.0 및 9.0　Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.0　Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 10.05 (넓은 m, 1H).
3-[4-(3-클로로-4-메톡시페닐)피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
디메틸포름아미드 20　㎤ 중 4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸 1.35　g 및 tert-부톡시드칼륨 800　mg의 용액을 불활성 대기하에 20℃ 부근 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 디메틸포름아미드 20　㎤ 중 톨루엔-4-설폰산 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르 2　g의 용액을 이에 첨가하였다. 100℃에서 18시간 동안 가열한 후, 반응 매질을 물에 붓고, 혼합물을 아세트산에틸로 두 번 추출하였다. 모인 유기상을 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 수득한 주황색 오일 (2 g)을 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 아세트산에틸, 아세트산에틸/메탄올 (부피비 80/20), 이어서 디클로로메탄/메탄올 (부피비 80/20)]. 감압 (2.7 kPa)하에서 분획물을 농축한 후, 3-[4-(3-클로로-4-메톡시페닐)피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 480　mg을 주황색 오일의 형태로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z=317 (M+·), m/z=234 [(M - C5H9N)+·], m/z=109 [C7H11N+·], m/z=97 [C6H11N+·] 기준 피크.
실시예 　99 및 100
(-)-4-[1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-피라졸-4-일]-2-클로로페놀 및 (+)-4-[1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-피라졸-4-일]-2-클로로페놀
4-[1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-피라졸-4-일]-2-클로로페놀 0.173　g을 함유하는 에탄올 용액을 키랄팩 ADTM 키랄 정지상 1180　g을 함유하는 직경 8　㎝의 칼럼상에 도입하였다. 헵탄, 에탄올, 메탄올 및 트리에틸아민의 혼합물 (부피비 80/10/10/0.1)을 이용하고, 이동상의 유속을 120　ml/분으로 하여 용출을 수행하였다. 좌회전 거울상이성질체를 제1 위치에 용출시켰고, 용액을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하여, (-)-4-[1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-피라졸-4-일]-2-클로로페놀 0.093　g을 오일의 형태로 산출하였다.
질량 스펙트럼 (EI): 303(+)/...=M(+)/...(1　Cl). 1H NMR 스펙트럼 (400　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.31 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 2.67 내지 2.80 (m, 3H), 2.97 (m, 1H), 3.18 내지 3.48 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.5　Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.5 및 8.5　Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.5　Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 9.98 내지 10.15 (매우 넓은 m, 1H). [a]20 D = -4.1 +/- 0.6° (c 0.5, MeOH).
제2 위치에 용출된 우회전 거울상이성질체를 함유하는 용액을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하여, (+)-4-[1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-피라졸-4-일]-2-클로로페놀 0.102　g을 오일의 형태로 산출하였다.
질량 스펙트럼 (EI): 303(+)/...=M(+)/...(1　Cl). 1H NMR 스펙트럼 (400　MHz) - δ ppm - DMSO-d6: 1.35 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 2.70 내지 2.83 (m, 3H), 3.00 (m, 1H), 3.21 내지 3.51 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.5　Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.5 및 8.5　Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.5　Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 10.05 (넓은 m, 1H). [a]20 D = +5.3 +/- 0.4° (c 0.5, MeOH).
실시예 101 및 102
(+)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-피리딘-2-일-1H-피라졸-3-올 및 (-)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-피리딘-2-일-1H-피라졸-3-올
(+/-)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-피리딘-2-일-1H-피라졸-3-올 0.3　g을 함유하는 에탄올 용액을 20 μM의 키랄팩 ADTM 키랄 정지상 1180　g을 함유하는 직경 8　㎝의 칼럼상에 도입하였다. 헵탄, 에탄올, 메탄올 및 트리에틸아민의 혼합물 (부피비 70/15/15/0.2)을 이용하고, 이동상의 유속을 120　ml/분으로 하여 용출을 수행하였다. 좌회전 거울상이성질체를 제1 위치에 용출시켰고, 용액을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하여, (-)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-피리딘-2-일-1H-피라졸-3-올 0.109　g을 오일의 형태로 산출하였다.
질량 스펙트럼 (EI): m/z=270 (M+·), m/z=187 [(M - C5H9N)+] 기준 피크. 1H NMR 스펙트럼 (400　MHz) - δ ppm - DMSO-d6 (2.50　ppm 기준): 1.31 (m, 1H), 1.55 내지 1.70 (m, 3H), 2.07 (m, 1H), 2.65 내지 2.75 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 3.14 내지 3.39 (부분적으로 감추어진 m, 3H), 4.21 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.72 (넓은 d, J = 7.5　Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.45 (넓은 d, J = 5.0　Hz, 1H), 10.9 내지 11.1 (넓은 m, 1H). [a]20 D = -40.7 +/- 0.8° (c 0.5, 디메틸포름아미드).
제2 위치에 용출된 우회전 거울상이성질체를 함유하는 용액을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하여, (+)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-피리딘-2-일-1H-피라졸-3-올 0.113　g을 오일의 형태로 산출하였다.
질량 스펙트럼 (EI): m/z=270 (M+·), m/z=187 [(M - C5H9N)+] 기준 피크. 1H NMR 스펙트럼 (400　MHz) - δ ppm - DMSO-d6 (2.50　ppm 기준): 1.32 (m, 1H), 1.56 내지 1.68 (m, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.66 내지 2.76 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 3.14 내지 3.42 (부분적으로 감추어진 m, 3H), 4.22 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.71 (넓은 d, J = 7.5　Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.47 (넓은 d, J = 5.0　Hz, 1H), 10.8 내지 11.15 (넓은 m, 1H). [a]20 D = +35.4 +/- 0.8° (c 0.5, 디메틸포름아미드).
(+/-)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-피리딘-2-일-1H-피라졸-3-올 염화수소를 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
4N의 염화수소 디옥산 7　㎤를 디옥산 7　㎤ 중 3-[3-(시클로헥스-2-에닐옥시 )-4-피리딘-2-일-피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 330　mg의 용액에 첨가하였다. 20℃ 부근 온도에서 15시간 동안 교반한 후, 형성된 불용성 물질을 여과하고, 디이소프로필에테르로 세정하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 건조시켜, (+/-)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-피리딘-2-일-1H-피라졸-3-올 염화수소 300　mg을 백색 고체의 형태로 산출하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z=270 (M+·), m/z=187 [(M - C5H9N)+] 기준 피크, m/z=36 (HCl+·).
3-[3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-4-피리딘-2-일피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
디메틸포름아미드 20　㎤ 중 2-[3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-1H-피라졸-4-일]피리딘 2.5　g 및 tert-부톡시드칼륨 1.4　g의 용액을 불활성 대기하에 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 디메틸포름아미드 20　㎤ 중 톨루엔-4-설폰산 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르 4　g의 용액을 이에 첨가하였다. 100℃에서 15시간 동안 가열한 후, 반응 매질을 물에 붓고, 혼합물을 아세트산에틸로 두 번 추출하였다. 모인 유기상을 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 수득한 주황색 오일 (5.3 g)을 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 알루미나 CTB1상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 60/40), 아세트산에틸, 이어서 아세트산에틸/메탄올 (부피비 95/5)]. 감압 (2.7 kPa)하에서 분획물을 농축한 후, 오일을 수득하고, 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래 쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 디클로로메탄/메탄올 (부피비 95/5, 이어서 70/30)]. 감압 (2.7 kPa)하에서 적당한 분획물을 농축하여 3-[3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-4-피리딘-2-일피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄 370　mg을 담황색 오일의 형태로 산출하였다. 1H NMR 스펙트럼 (400　MHz) - δ ppm - DMSO-d6 (2.50　ppm 기준): 1.35 (m, 1H), 1.59 내지 1.70 (m, 4H), 1.78 (m, 1H), 1.86 내지 2.17 (m, 5H), 2.67 내지 2.78 (m, 3H), 2.96 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.27 내지 3.37 (감추어진 m, 1H), 4.30 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 5.95 내지 6.04 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.47 (넓은 d, J = 5.0　Hz, 1H).
실시예 103 및 104
(+)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-일아민 및 (-)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-일아민
(+/-)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-일아민 0.13　g을 함유하는 에탄올 용액을 20 μM의 키랄팩 ADTM 키랄 정지상 1180　g을 함유하는 직경 8　㎝의 칼럼상에 도입하였다. 헵탄, 에탄올 및 트리에틸아민의 혼합물 (부피비 50/50/0.1)을 이용하고, 이동상의 유속을 120　ml/분으로 하여 용출을 수행하였다. 좌회전 거울상이성질체를 제1 위치에 용출시켰고, 용액을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하여, (-)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-일아민 0.035　g을 오일의 형태로 산출하였다.
질량 스펙트럼 (EI): m/z=268 (M+·) 기준 피크, m/z=185 [(M　-　C5H9N)+], m/z=109 (C7H11N+·). 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6 (2.50　ppm 기준): 1.37 (m, 1H), 1.61 내지 1.74 (m, 3H), 2.11 (m, 1H), 2.71 내지 2.85 (m, 3H), 3.00 (m, 1H), 3.12 내지 3.53 (부분적으로 감추어진 m, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.65 (넓은 m, 2H), 7.13 (tt, J = 1.5 및 7.5　Hz, 1H), 7.32 (넓은 t, J = 7.5　Hz, 2H), 7.52 (넓은 d, J = 7.5　Hz, 2H), 7.90 (s, 1H). [a]20 D = - (디메틸포름아미드).
제2 위치에 용출된 우회전 거울상이성질체를 함유하는 용액을 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켜, (+)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-일아민 0.039　g을 오일의 형태로 산출하였다.
질량 스펙트럼 (EI): m/z=268 (M+·), m/z=185 [(M - C5H9N)+], m/z=109 (C7H11N+·) 기준 피크. 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6 (2.50　ppm 기준): 1.34 (m, 1H), 1.60 내지 1.73 (m, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.68 내지 2.82 (m, 3H), 2.90 내지 3.53 (부분적으로 감추어진 m, 3H), 4.19 (m, 1H), 4.63 (넓은 m, 2H), 7.12 (넓은 t, J = 7.5　Hz, 1H), 7.32 (넓은 t, J = 7.5　Hz, 2H), 7.51 (넓은 d, J = 7.5　Hz, 2H), 7.89 (s, 1H). [a]20 D = + (디메틸포름아미드).
(+/-)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-일아민을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
1,3-디메틸바르비투르산 1.1　g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 50　mg을 디클로로메탄 10　㎤ 중 디알릴-[1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-일]아민 280　mg의 용액에 아르곤하에서 교반하면서 첨가하였다. 반응 매질의 환류에서 15시간 동안 가열한 후, 혼합물을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 1N의 염산으로 취하고, 용액을 아세트산에틸로 두 번 세척하였다. 생성된 수성상을 1N의 수산화나트륨으로 알킬화하고, 아세트산에틸로 두 번 추출하였다. 모인 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 취하고, 용액을 카본블랙으로 처리하고, 수퍼셀을 통해 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켜, (+/-)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-일아민 130　mg을 주황색 오일의 형태로 산출하였다. 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6 (2.50　ppm 기준): 1.20 내지 1.38 (m, 1H), 1.58 내지 1.71 (m, 3H), 2.07 (m, 1H), 2.62 내지 2.79 (m, 3H), 2.88 내지 3.63 (부분적으로 감추어진 m, 3H), 4.16 (m, 1H), 4.63 (넓은 s, 2H), 7.13 (넓은 t, J = 7.5　Hz, 1H), 7.32 (넓은 t, J = 7.5　Hz, 2H), 7.52 (넓은 d, J = 7.5　Hz, 2H), 7.89 (s, 1H).
디알릴-[1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-일]아민을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
디메틸포름아미드 20　㎤ 중 디알릴-(4-페닐-1H-피라졸-3-일)아민 1.3　g 및 tert-부톡시드칼륨 730　mg의 용액을 아르곤 대기하에 45℃에서 45분 동안 교반하고, 이어서 디메틸포름아미드 15　㎤ 중 톨루엔-4-설폰산 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르 2.3　g의 용액을 이에 첨가하였다. 100℃에서 15시간 동안 가열한 후, 반응 매질을 물에 붓고, 혼합물을 아세트산에틸로 두 번 추출하였다. 모인 유기상을 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 수득한 주황색 오일 (1.8 g)을 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 알루미나 CTB1상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 60/40)]. 감압 (2.7 kPa)하에서 분획물을 농축한 후, 오일을 수득하고, 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 디클로로메탄/메탄올 (부피비 50/50)]. 감압 (2.7 kPa)하에서 적당한 분획물을 농축하여 디알릴-(4-페닐-1H-피라졸-3-일)아민 20％ (1H NMR에 의한 측정)를 함유하는 디알릴-[1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-일]아민 280　mg을 담황색 오일의 형태로 산출하였다. 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6 (2.50　ppm 기준): 1.29 (m, 1H), 1.53 내지 1.69 (m, 3H), 2.03 (m, 1H), 2.62 내지 2.80 (m, 3H), 2.97 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 3.52 내지 3.52 (m, 4H), 4.24 (m, 1H), 4.98 내지 5.17 (m, 4H), 5.75 내지 5.91 (m, 2H), 7.17 (tt, J = 1.5 및 7.5　Hz, 1H), 7.33 (넓은 t, J = 7.5　Hz, 2H), 7.61 (넓은 d, J = 7.5　Hz, 2H), 7.93 (s, 1H).
디알릴-(4-페닐-1H-피라졸-3-일)아민을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
테트라히드로푸란 중 1N의 불화테트라부틸암모늄 용액 22　㎤를 테트라히드로푸란 25　㎤ 중 디알릴-[4-페닐-1-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]아민 2.9　g의 용액에 아르곤 대기하에서 교반하면서 첨가하였다. 용매의 환류에서 18시간 가열한 후, 1N의 불화테트라부틸암모늄 용액 6.3　㎤를 첨가하고, 4시간 동안 가열을 계속하였다. 감압 (2.7 kPa)하에서 반응 매질을 증발시켜 건조한 후, 아세트산에틸을 잔류물에 첨가하고, 유기상을 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 수득한 갈색 오일 (1.8　g)을 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 70/30)]. 감압 (2.7 kPa)하에서 분획물을 농축한 후, 디알릴-(4-페닐-1H-피라졸-3-일)아민 1.3　g을 주황색 오일의 형태로 산출하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z=239 (M+·) 기준 피크, m/z=198 [(M　-　C3H5)+], m/z=41 (C3H5 +).
디알릴-[4-페닐-1-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]아민을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
탄산세슘 8.17　g 및 브롬화알릴 4.35　㎤를 아세토니트릴 60　㎤ 중 4-페닐-1-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-1H-피라졸-3-일아민 2.9　g의 용액에 아르곤 대기하 에서 교반하면서 첨가하였다. 용매의 환류에서 15시간 동안 가열한 후, 반응 매질을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하고, 잔류물을 아세트산에틸로 취하였다. 유기 용액을 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 수득한 주황색 오일 (4　g)을 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 93/7)]. 감압 (2.7 kPa)하에서 분획물을 농축한 후, 디알릴-[4-페닐-1-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]아민 2.9　g을 주황색 오일의 형태로 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6 (2.50　ppm 기준): -0.03 (s, 9H), 0.83 (m, 2H), 3.52 내지 3.63 (m, 6H), 5.04 내지 5.15 (m, 4H), 5.24 (s, 2H), 5.74 내지 5.90 (m, 2H), 7.21 (tt, J = 1.5 및 7.5　Hz, 1H), 7.36 (넓은 t, J = 7.5　Hz, 2H), 7.58 (넓은 d, J = 7.5　Hz, 2H), 7.96 (s, 1H).
4-페닐-1-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-1H-피라졸-3-일아민을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
철 3.7　g, 염화암모늄 1.8　g 및 이어서 에탄올 50　㎤ 중 3-니트로-4-페닐-1-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-1H-피라졸 3.5　g의 용액을 에탄올 50　㎤ 및 물 50　㎤의 혼합물에 첨가하였다. 용매의 환류에서 8시간 동안 및 20℃ 부근 온도에서 15시간 동안 교반하면서 가열한 후, 반응 매질을 수퍼셀을 통해 여과하고, 여과물을 감압 (2.7 kPa)하에 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 아세트산에틸로 취하고, 유기 용액을 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 이어서 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켜, 4-페닐-1-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-1H-피라졸-3-일아민 2.9　g을 주황색 오일의 형태로 산출하였다. 1H NMR 스펙트럼 (400　MHz) - δ ppm - DMSO-d6 (2.50　ppm 기준): -0.01 (s, 9H), 0.86 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 4.75 (넓은 s, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.18 (넓은 t, J = 7.5　Hz, 1H), 7.35 (넓은 t, J = 7.5　Hz, 2H), 7.50 (넓은 d, J = 7.5 Hz, 2H); 7.88 (s, 1H).
3-니트로-4-페닐-1-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
페닐붕소산 8.8 g, 2N의 탄산칼륨 수용액 36　㎤ 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 3.6　g을 에탄올 30　㎤가 첨가된 톨루엔 120　㎤ 중 4-이오도-3-니트로-1-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-1H-피라졸 7.8　g의 용액에 아르곤 대기하에서 교반하면서 첨가하였다. 100℃에서 15시간 동안 가열한 후, 반응 매질을 20℃ 부근 온도로 냉각하고, 이어서 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸로 취하고, 유기 용액을 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켜, 갈색 오일 14.3　g을 산출하고, 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 90/10, 이어서 70/30)]. 감압 (2.7 kPa)하에서 적당한 분획물을 농축하여 3-니트로-4-페닐-1-(2- 트리메틸실라닐에톡시메틸)-1H-피라졸 4.5　g을 황색 오일의 형태로 산출하였다. 질량 스펙트럼 (EI): m/z=319 (M+·), m/z=246 [(M - C3H9Si)+] 기준 피크, m/z=73 (C3H9Si+).
4-이오도-3-니트로-1-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-1H-피라졸을 하기 방법으로 제조할 수 있었다.
3-니트로-4-페닐-1H-피라졸 10　g을 디메틸포름아미드 120　㎤ 중 (액체 석유 젤리 중 75％인) 수소화나트륨 1.7　g의 현탁액에 아르곤 대기하에서 교반하면서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 20℃ 부근 온도에서 45분 동안 교반하고, 이어서 염화 2-트리메틸실라닐에톡시메틸 14　㎤를 이에 천천히 첨가하였다. 20℃ 부근 온도에서 15시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 물 500　㎤에 붓고, 혼합물을 아세트산에틸 500　㎤로 세 번 추출하였다. 유기상을 모아 물로 두 번 및 포화 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (2.7 kPa)하에서 증발시켜, 주황색 오일 (22　g)을 산출하고, 아르곤 가압 (50 kPa)하에서 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 [용출액: 시클로헥산/아세트산에틸 (부피비 85/15)]. 감압하에서 분획물을 농축한 후, 4-이오도-3-니트로-1-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-1H-피라졸 7.8　g을 담황색 오일의 형태로 수득하였다. 1H NMR 스펙트럼 (300　MHz) - δ ppm - DMSO-d6 (2.50　ppm 기준): -0.03 (s, 9H), 0.87 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 8.52 (s, 1H).
실시예 105 및 106
1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(1H-인돌-4-일)-1H-피라졸 염화수소의 거울상이성질체 A 및 B
디옥산 35　㎤ 및 물 5　㎤ 중 1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-이오도-1H-피라졸 0.78　g, 1H-인돌-4-일붕소산 피나콜에스테르 0.51　g, 탄산나트륨 0.475 g 및 1,1'-디클로로비스(디페닐포스피노페로센)팔라듐 0.13　g으로 수행한다는 것을 제외하고는 실시예　38에서와 같이 과정을 수행하였다. 질소압 50 kPa하에서 염기성 알루미나 카트리지 (머크)상의 크로마토그래피로 정제하고, 시클로헥산 및 아세트산에틸의 혼합물 (부피비 50/50, 이어서 25/75, 이어서 10/90)에 이어 아세트산에틸 및 메탄올의 혼합물 (부피비 95/5)로 용출시킨 후, 분획물 49 내지 120을 모으고, 감압 (3　kPa)하에 농축하여 건조하였다. 분획물 192 내지 205를 모으고, 5　㎤로 세척하고, 감압 (3　kPa)하에 농축하여 건조하였다. 주황색 분말의 형태인 두 배치를 모으고 (266　mg), 거울상이성질체를 분리하기 위해 용출액으로서 헵탄, 메탄올, 에탄올 및 트리에틸아민의 혼합물 (부피비 60/10/30/0.2)을 사용하여 20 ㎛의 키라셀 OD 칼럼상의 HPLC로 정제하고, 이어서 각 거울상이성질체를 디클로로메탄 10　㎤ 및 물 5　㎤로 취하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 (3　kPa)하에 농축하여 건조하였다. 이와 같이 얻어진 각 백색 분말을 무수 에탄올 20　㎤로 취하고, 이어서 20분 동안 용매가 환류되게 하였다. 각 용액을 여과하고, 무수 에탄올 5　㎤로 세척하고, 1N의 염화수소 디에틸에테르 용액 1　㎤를 첨가하였다. 용액을 감압하에 농축 하여 건조하고, 에탄올 5　㎤로 취하고, 다시 감압하에 농축하여 건조하고, 잔류물을 디이소프로필에테르 5　㎤로부터 침전시키고, 이어서 소결된 유리를 통해 여과하였다. 그 결과, 베이지색 분말 형태인 거울상이성질체 A, (+)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(1H-인돌-4-일)-1H-피라졸 염화수소 ([a]20 D = +21.0°, 용매: 디메틸설폭시드, 농도: 0.5) 45　mg 및 베이지색 분말 형태인 거울상이성질체 B, (-)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(1H-인돌-4-일)-1H-피라졸 염화수소 ([a]20 D = -22.7°, 용매: 디메틸설폭시드, 농도: 0.5) 39　mg를 수득하였다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이러한 화합물의 염이, 순수한 상태 또는 불활성이거나 또는 생리적으로 활성인 임의의 기타 제약상 상용가능한 생성물과 배합된 조성물의 형태로 이루어져 있다. 본 발명에 따른 의약품은 경구, 비경구, 직장 또는 국소적으로 사용할 수 있다.
경구 투여용 고체 조성물로서, 정제, 환약, 분말 (젤라틴 캡슐, 카세제 (wafer) 캡슐) 또는 과립을 사용할 수 있다. 상기 조성물 중, 본 발명에 따른 활성 성분은 전분, 셀룰로오스, 수크로오스, 락토오스 또는 실라카와 같은 1종 이상의 불활성 희석제와 함께 아르곤 기류하에서 혼합된다. 또한, 상기 조성물은 희석제 이외의 물질, 예를 들면, 스테아린산마그네슘 또는 탈크와 같은 1종 이상의 활택제, 착색제, 코팅제 (당의정) 또는 광택제를 함유할 수 있다.
경구 투여용 액체 조성물로서, 물, 에탄올, 글리세롤, 식물성 오일 또는 액 체 파라핀과 같은 불활성 희석제를 함유하는 제약상 허용가능한 액제, 현탁액, 유상액, 시럽 및 엘릭서제를 사용할 수 있다. 상기 조성물은 희석제 이외의 물질, 예를 들면, 습윤제, 감미료, 농화제, 향료 또는 안정화제를 포함할 수 있다.
비경구 투여용 무균 조성물은 바람직하게는 수성 또는 비수성 액제, 현탁액 또는 유상액일 수 있다. 용매 또는 매개질로서, 물, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 식물성 오일, 특히 올리브 오일, 주사용 유기 에스테르, 예를 들면, 올레인산에틸, 또는 기타 적합한 유기 용매를 사용할 수 있다. 또한, 상기 조성물은 보조제, 특히, 습윤제, 강장제, 유화제, 분산제 및 안정화제를 함유할 수 있다. 멸균은 여러가지 방식, 예를 들면, 무균 여과에 의하거나 멸균제를 조성물에 혼입시키거나 방사선에 의하거나 또는 가열에 의해 수행할 수 있다. 또한, 조성물은 사용 시점에 멸균수나 임의의 기타 멸균 주사용 매질에 용해시킬 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 제조할 수 있다.
직장 투여용 조성물은 활성물 이외에 코코아버터, 반합성 글리세리드 또는 폴리에틸렌글리콜과 같은 부형제를 함유하는 좌약 또는 직장용 캡슐이다.
국소 투여용 조성물은 예를 들면, 크림, 로션, 세안제 (eye wash), 인후 스프레이 (throat spray), 점비약 (nasal drop) 또는 에어로졸일 수 있다.
복용량은 목적하는 효과, 치료 기간 및 사용되는 투여 경로에 좌우되고, 일반적으로 성인의 경우 경구로 하루에 5 mg 내지 1　000　mg이며, 1회 복용량은 활성 물질이 1　mg 내지 250　mg이다.
일반적으로, 의사는 치료받는 개인에게 특정한 나이, 몸무게 및 기타 모든 요소에 따라 적절한 복용량을 결정할 것이다.
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물은 알파-7 니코틴 수용체의 기능장애로 인한 질병 또는 그의 조절에 우호적으로 반응하는 질병의 치료, 인지 기능 또는 감각 정보 처리의 결함을 포함한 중추 신경계의 정신 질환이나 질병 또는 신경계 질환이나 질병의 치료, 예방, 진단 및(또는) 경과 모니터링에서의 의약품으로서 유용할 것이다.
더욱 구체적으로는, 치료되는 질환 또는 질병은 인지 능력 및 주의력, 집중, 학습 및(또는) 기억하는 능력, 알츠하이머병 및 관련된 인지력 질환, 노인성 치매, 혈관성 치매, 약간의 인지력 결함, 노화 관련 기억상실증, 박테리아 또는 바이러스 감염에 의한 인지력 결함, 과민성 주의력 결핍증, 정신분열증, 염증성 증후군, 궤양성 대장염, 크론병, 과민성 대장 증후군, 관절염의 치료, 급성 또는 만성 두통, 섬유근통의 치료, 정신적 충격, 뇌졸증, 국소 빈혈 또는 뇌의 저산소혈증 이후의 급성 신경퇴행에 대한 치료, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 다기관 위축증, 전진적 상핵 마비 또는 근위축성 측색 경화증 동안 관찰되는 만성 신경퇴행의 치료, 간질의 치료, 우울증, 불안증, 조울증, 강박성/충동성 질환, 공포증, 외상후 스트레스 증후군, 패닉 발작, 뚜렛 증후군, 식욕감퇴 및 다식증의 치료, 수면 장애에 관한 것이다.
또한, 화학식 Ⅰ의 화합물은 중독성 물질의 소비를 감소시키도록 하거나 중독성 물질에 대해 절제를 지속하도록 도와주거나 또는 금단 증상을 완화시키기 위해 사용할 수 있다.
또한, 화학식 Ⅰ의 화합물은 진단 시약으로서 사용할 수 있다.
하기 예는 본 발명에 따른 조성물을 예시한다.
예 A
활성물의 복용량 50 mg을 함유하는 하기 조성의 젤라틴 캡슐을 기존 기술에 따라 제조하였다.
- 화학식 Ⅰ의 화합물................... 50 mg
- 셀룰로오스........................... 18 mg
- 락토오스.............................. 55 mg
- 콜로이드성 실리카...................... 1 mg
- 카르복시메틸전분나트륨................ 10 mg
- 탈크.................................. 10 mg
- 스테아린산마그네슘..................... 1 mg
예 B
활성물의 복용량 50 mg을 함유하는 하기 조성의 정제를 기존 기술에 따라 제조하였다.
- 화학식 Ⅰ의 화합물................... .50 mg
- 락토오스.............................. 104 mg
- 셀룰로오스............................. 40 mg
- 폴리비돈.............................. 10 mg
- 카르복시메틸전분나트륨................ 22 mg
- 탈크.................................. 10 mg
- 스테아린산마그네슘..................... 2 mg
- 콜로이드성 실리카...................... 2 mg
- 최종 중량 245 mg의 필름코팅정 한 개에 적량인 히드록시메틸셀룰로오스, 글리세롤, 산화티타늄의 혼합물 (72/3.5/24.5)
예 C
활성물 10 mg을 함유하는 하기 조성의 주사용액을 제조하였다.
- 화학식 Ⅰ의 화합물.................... 10 mg
- 벤조산................................ 80 mg
- 벤질알콜.............................. 0.06 ml
- 벤조산나트륨.......................... 80 mg
- 95％ 에탄올........................... 0.4 ml
- 수산화나트륨.......................... 24 mg
- 프로필렌글리콜........................ 1.6 ml
- 물...............................적량. 4 ml

Claims (17)

  1. 3-(3-피리디닐)-1H-피라졸-1-부탄아민, 4-(3-피리디닐)-1H-피라졸-1-부탄아민 및 N-(디에틸)-4-페닐-1H-피라졸-1-에틸아민을 제외한, 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 이들의 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체와 이들의 혼합물, 이들의 호변이성질체 및 이들의 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 Ⅰ>
    Figure 112006036327652-PCT00015
    상기 식 중,
    A는, 존재할 경우, (C1-C6) 알킬 라디칼, (C3-C6) 알케닐 라디칼, (C3-C6) 알키닐 라디칼, (C3-C7) 시클로알킬 라디칼 또는 (C5-C7) 시클로알케닐 라디칼이고, 이들 라디칼은 임의로는 (C1-C5) 알킬, (C2-C5) 알케닐, (C2-C5) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 할로겐으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되고,
    R1은 NR6R7, (C4-C7) 아자시클로알킬, (C5-C7) 아자시클로알케닐, (C5-C9) 아자비시클로알킬 또는 (C5-C9) 아자비시클로알케닐 기이고, 이들 기는 임의로는 (C1-C5) 알킬, (C3-C5) 시클로알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되고,
    A-R1은 R1의 질소와 피라졸의 1번 위치의 질소가 둘 이상의 탄소 원자에 의해 반드시 분리되는 것이고,
    R3은 H, 할로겐, OH, SH, NH2, ORc, SRc, SORa, SO2Ra, NHCHO, NRaRb, NHC(O)Ra, NHC(S)Ra 또는 NHSO2Ra 라디칼이고,
    R4는 임의로는 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, SH, COOH, CHO, C(O)NH2, C(S)NH2, SO2H, SO2NH2, NHCHO, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRaRb, ORc, SRc, O-C(O)Ra, -O-C(S)Ra, NRaRb, NHC(O)Ra, NHC(S)Ra, NHCONH2, NHCONRaRb, NHSO2Ra, 아릴, 헤테로아릴, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 폴리플루오로알킬, 트리플루오로메틸설파닐, 트리플루오로메톡시, 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐 및 (C2-C6) 알키닐로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 임의로는 상기 치환기는 1종 이상의 알킬, 할로겐, OH, 메톡시로 치환되고,
    R5는 H, 할로겐, CF3, CHF2, CH2F, 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬 또는 (C3-C7) 시클로알킬 라디칼이고,
    Ra는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, 알케닐, 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 폴리플루오로알킬이고,
    Rb는 Ra와는 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, 알케닐, 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 폴리플루오로알킬이고,
    Ra 및 Rb는 O, S 또는 N과 같은 헤테로원자를 가질 수 있거나 또는 갖지 않을 수 있고 임의로는 1종 이상의 알킬 및(또는) 할로겐 라디칼로 치환된, 고리 원자수가 5, 6 또는 7인 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고,
    Rc는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, (C3-C6) 알케닐, (C3-C6) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, (헤테로)아릴알킬, (헤테로)아릴, (폴리)플루오로알킬, C(O)R8, C(S)R8 또는 SO2R8 라디칼이고,
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6) 알킬, (C3-C6) 알케닐, (C3-C6) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고,
    R6 및 R7은 O, S 또는 N과 같은 헤테로원자를 가질 수 있거나 또는 갖지 않을 수 있고 임의로는 1종 이상의 알킬 및(또는) 할로겐으로 치환된, 고리 원자수가 5, 6 또는 7인 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고,
    R8은 Ra 또는 NRaRb 라디칼이다.
  2. 제1항에 있어서, 3-(3-피리디닐)-1H-피라졸-1-부탄아민, 4-(3-피리디닐)-1H- 피라졸-1-부탄아민 및 N-(디에틸)-4-페닐-1H-피라졸-1-에틸아민을 제외한, 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 이들의 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체와 이들의 혼합물, 이들의 호변이성질체 및 이들의 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 Ⅰ>
    Figure 112006036327652-PCT00016
    상기 식 중,
    A는, 존재할 경우, (C1-C6) 알킬 라디칼, (C3-C6) 알케닐 라디칼, (C3-C6) 알키닐 라디칼, (C3-C7) 시클로알킬 라디칼 또는 (C5-C7) 시클로알케닐 라디칼이고, 이들 라디칼은 임의로는 (C1-C5) 알킬, (C2-C5) 알케닐, (C2-C5) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 할로겐으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되고,
    R1은 NR6R7, (C4-C7) 아자시클로알킬, (C5-C7) 아자시클로알케닐, (C5-C9) 아자비시클로알킬 또는 (C5-C9) 아자비시클로알케닐 기이고, 이들 기는 임의로는 (C1-C5) 알킬, (C3-C5) 시클로알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되고,
    A-R1은 R1의 질소와 피라졸의 1번 위치의 질소가 둘 이상의 탄소 원자에 의해 반드시 분리되는 것이고,
    R3은 OH, NH2, OMe 또는 H 라디칼이고,
    R4는 임의로는 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, SH, COOH, CHO, C(O)NH2, C(S)NH2, SO2H, SO2NH2, NHCHO, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRaRb, ORc, SRc, O-C(O)Ra, -O-C(S)Ra, NRaRb, NHC(O)Ra, NHC(S)Ra, NHCONH2, NHCONRaRb, NHSO2Ra, 아릴, 헤테로아릴, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 폴리플루오로알킬, 트리플루오로메틸설파닐, 트리플루오로메톡시, 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐 및 (C2-C6) 알키닐로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 임의로는 상기 치환기는 1종 이상의 알킬, 할로겐, OH, 메톡시로 치환되고,
    R5는 수소 또는 Me 라디칼이고,
    Ra는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, 알케닐, 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 폴리플루오로알킬이고,
    Rb는 Ra와는 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, 알케닐, 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 폴리플루오로알킬이고,
    Ra 및 Rb는 O, S 또는 N과 같은 헤테로원자를 가질 수 있거나 또는 갖지 않을 수 있고 임의로는 1종 이상의 알킬 및(또는) 할로겐 라디칼로 치환된, 고리 원 자수가 5, 6 또는 7인 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고,
    Rc는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, (C3-C6) 알케닐, (C3-C6) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, (헤테로)아릴알킬, (헤테로)아릴, (폴리)플루오로알킬, C(O)R8, C(S)R8 또는 SO2R8 라디칼이고,
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6) 알킬, (C3-C6) 알케닐, (C3-C6) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고,
    R6 및 R7은 O, S 또는 N과 같은 헤테로원자를 가질 수 있거나 또는 갖지 않을 수 있고 임의로는 1종 이상의 알킬 및(또는) 할로겐으로 치환된, 고리 원자수가 5, 6 또는 7인 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고,
    R8은 Ra 또는 NRaRb 라디칼이다.
  3. 제1항에 있어서, 3-(3-피리디닐)-1H-피라졸-1-부탄아민, 4-(3-피리디닐)-1H-피라졸-1-부탄아민 및 N-(디에틸)-4-페닐-1H-피라졸-1-에틸아민을 제외한, 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 이들의 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체와 이들의 혼합물, 이들의 호변이성질체 및 이들의 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 Ⅰ>
    Figure 112006036327652-PCT00017
    상기 식 중,
    A는, 존재할 경우, (C1-C6) 알킬 라디칼, (C3-C6) 알케닐 라디칼, (C3-C6) 알키닐 라디칼, (C3-C7) 시클로알킬 라디칼 또는 (C5-C7) 시클로알케닐 라디칼이고, 이들 라디칼은 임의로는 (C1-C5) 알킬, (C2-C5) 알케닐, (C2-C5) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 할로겐으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되고,
    R1은 NR6R7, (C4-C7) 아자시클로알킬, (C5-C7) 아자시클로알케닐, (C5-C9) 아자비시클로알킬 또는 (C5-C9) 아자비시클로알케닐 기이고, 이들 기는 임의로는 (C1-C5) 알킬, (C3-C5) 시클로알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되고,
    A-R1은 R1의 질소와 피라졸의 1번 위치의 질소가 둘 이상의 탄소 원자에 의해 반드시 분리되는 것이고,
    R3은 OH, NH2, OMe 또는 H 라디칼이고,
    R4는 임의로는 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, SH, COOH, CHO, C(O)NH2, C(S)NH2, SO2H, SO2NH2, NHCHO, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRaRb, ORc, SRc, O-C(O)Ra, -O-C(S)Ra, NRaRb, NHC(O)Ra, NHC(S)Ra, NHCONH2, NHCONRaRb, NHSO2Ra, 아릴, 헤테로아릴, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 폴리플루오로알킬, 트리플루오로메틸설파닐, 트리플루오로메톡시, 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐 및 (C2-C6) 알키닐로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 임의로는 상기 치환기는 1종 이상의 알킬, 할로겐, OH, 메톡시로 치환되고,
    R5는 수소이고,
    Ra는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, 알케닐, 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 폴리플루오로알킬이고,
    Rb는 Ra와는 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, 알케닐, 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 폴리플루오로알킬이고,
    Ra 및 Rb는 O, S 또는 N과 같은 헤테로원자를 가질 수 있거나 또는 갖지 않을 수 있고 임의로는 1종 이상의 알킬 및(또는) 할로겐 라디칼로 치환된, 고리 원자수가 5, 6 또는 7인 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고,
    Rc는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, (C3-C6) 알케닐, (C3-C6) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, (헤테로)아릴알킬, (헤테로)아릴, (폴리)플루오로알킬, C(O)R8, C(S)R8 또는 SO2R8 라디칼이 고,
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6) 알킬, (C3-C6) 알케닐, (C3-C6) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고,
    R6 및 R7은 O, S 또는 N과 같은 헤테로원자를 가질 수 있거나 또는 갖지 않을 수 있고 임의로는 1종 이상의 알킬 및(또는) 할로겐으로 치환된, 고리 원자수가 5, 6 또는 7인 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고,
    R8은 Ra 또는 NRaRb 라디칼이다.
  4. 제1항에 있어서,
    1-[2-(3-메톡시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]피페리딘,
    1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸-1-올,
    3-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄,
    3-(3-메톡시-4-페닐피라졸-1-일메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄,
    1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
    1-(2-퍼히드로아제핀-1-일에틸)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
    1-[2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
    1-[2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
    1-[2-(3-메틸피페리딘-1-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
    1-[2-(3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
    1-[2-(7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
    1-[2-(2-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
    1-[2-(2-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
    1-[2-디메틸아미노에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
    1-[3-디메틸아미노프로필]-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
    1-[2-((2S,6R)-2,6-디메틸피페리딘-1-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
    1-[2-디에틸아미노에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
    1-(2-디이소프로필아미노에틸)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
    4-페닐-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
    3-(3-메톡시-4-페닐피라졸-1-일)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄,
    1-[2-(3-디플루오로메톡시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]피페리딘,
    4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-일아민,
    4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-일아민,
    N-[4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-일]아세트아미드,
    N-[4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-일]메탄설폰아미드,
    1-(2-디메틸아미노프로필)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
    1-(1-메틸피페리딘-3-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
    5-메틸-4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
    4-(3-아미노페닐)-1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-피라졸-3-올,
    N-{3-[3-히드록시-1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-피라졸-4-일]페닐}아세트아미 드,
    4-(4-아미노페닐)-1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-피라졸-3-올,
    1-(2-디메틸아미노에틸)-4-(4'-플루오로비페닐-3-일)-1H-피라졸-3-올,
    4-비페닐-3-일-1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-피라졸-3-올,
    1-(2-디메틸아미노에틸)-4-(4'-플루오로비페닐-4-일)-1H-피라졸-3-올,
    1-(2-피페리딘-1-일에틸)-4-피리딘-2-일-1H-피라졸-3-올,
    1-(2-피페리딘-1-일에틸)-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-올,
    4-(4-플루오로페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
    4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
    4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일프로필)-1H-피라졸-3-올,
    3-(4-페닐피라졸-1-일메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄,
    4-(5-클로로티오펜-2-일)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
    4-(3-메톡시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
    4-(2-메톡시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
    4-(3-히드록시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
    4-(4-히드록시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
    4-(4-메톡시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
    4-(3-플루오로페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
    1-(2-피페리딘-1-일에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피라졸-3-올,
    1-(2-피페리딘-1-일에틸)-4-피리딘-3-일-1H-피라졸-3-올,
    4-(4-클로로페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
    4-(3-클로로페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
    4-(2-플루오로페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
    4-(2-클로로페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
    1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-올,
    1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-3-올,
    1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-올,
    1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
    1-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
    1-(피롤리딘-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
    1-[(1-메틸피롤리딘-2-(S)-일)메틸]-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
    4-페닐-1-피롤리딘-3-일메틸-1H-피라졸-3-올,
    1-((2R)-1-메틸피롤리딘-2-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
    4-페닐-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸-3-올,
    1-(1-메틸피페리딘-2-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
    1-(1-메틸아제판-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
    4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
    4-(티오펜-2-일)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
    4-(3,4-디클로로페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
    4-(4-브로모페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
    4-(1H-인돌-5-일)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
    4-(5-브로모티오펜-2-일)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
    2-[1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일]벤즈아미드,
    4-(2-히드록시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸,
    4-(1H-인돌-5-일)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸,
    4-(4-메틸페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
    1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(1H-인돌-5-일)-1H-피라졸,
    (+)-1-(아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(1H-인돌-5-일)-1H-피라졸,
    (-)-1-(아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(1H-인돌-5-일)-1H-피라졸,
    1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(5-클로로티오펜-2-일)-1H-피라졸-3-올,
    1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(5-클로로티오펜-2-일)-1H-피라졸-3-올,
    1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
    3-[4-(3,5-디플루오로페닐)피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄,
    4-벤조[b]티오펜-2-일-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올,
    1-(2-피페리딘-1-일에틸)-4-티오펜-3-일-1H-피라졸-3-올,
    4-[3-히드록시-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일]벤즈아미드,
    3-[3-히드록시-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일]벤즈아미드,
    (-)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
    (+)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
    (-)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸-1-올,
    (+)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸-1-올,
    1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸)-4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-올,
    (-)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-올,
    (+)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-3-올,
    (-)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-올,
    (+)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-올,
    3-[4-(4-클로로페닐)피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄,
    3-[4-(4-클로로페닐)피라졸-1-일메틸]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄,
    3-[4-(3-클로로-4-메톡시페닐)피라졸-1-일메틸]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄,
    4-[1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-2-클로로페놀,
    4-[1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-피라졸-4-일]-2-클로로페놀,
    (-)-4-[1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-피라졸-4-일]-2-클로로페놀,
    (+)-4-[1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-1H-피라졸-4-일]-2-클로로페놀,
    (+)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-피리딘-2-일-1H-피라졸-3-올,
    (-)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-피리딘-2-일-1H-피라졸-3-올,
    (+)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-일아민,
    (-)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-일아민,
    (+)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(1H-인돌-4-일)-1H-피라졸,
    (-)-1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(1H-인돌-4-일)-1H-피라졸,
    이들의 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체와 이들의 혼합물, 이들의 호변이성질체 및 이들의 제약상 허용가능한 염으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 탈보호화하고, 그 후 임의로는 제약상 허용가능한 염으로 전환하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 Ⅱ의 화합물로부터, R3이 OH인 제1항에 규정된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 3-(3-피리디닐)-1H-피라졸-1-부탄아민, 4-(3-피리디닐)-1H-피라졸-1-부탄아민 및 N-(디에틸)-4-페닐-1H-피라졸-1-에틸아민으로부터 선택된 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 Ⅱ>
    Figure 112006036327652-PCT00018
    상기 식 중,
    GP는 히드록실 관능 보호기이다.
  6. 비양자성 용매의 염기성 매질에서 하기 화학식 IV의 화합물로 하기 화학식 Ⅲ의 피라졸을 알킬화하고, 수득한 생성물을 임의로는 탈보호화하고, 임의로는 제약상 허용가능한 염으로 전환함으로써, R3이 ORC, H 또는 NH2인 제1항에 규정된 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 3-(3-피리디닐)-1H-피라졸-1-부탄아민, 4-(3-피리디닐)-1H-피라졸-1-부탄아민 및 N-(디에틸)-4-페닐-1H-피라졸-1-에틸아민으로부터 선택된 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 Ⅲ>
    Figure 112006036327652-PCT00019
    상기 식 중,
    GP는 OH 관능 보호기이다.
    <화학식 Ⅳ>
    R1-A-X
    상기 식 중,
    X는 Cl, Br, I, OTs, OMs 또는 OTf이다.
  7. 3-메톡시-4-페닐피라졸,
    1-(3-히드록시-4-페닐피라졸-1-일)에탄온,
    3-벤질옥시-4-페닐피라졸,
    3-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄,
    1-[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]퍼히드로아제핀,
    1-[(톨루엔-4-설포닐)옥시]-2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸,
    2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에탄올,
    3-벤질옥시-4-페닐-1-[2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에틸]-1H-피라졸,
    1-[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]-2-메틸피페리딘,
    1-[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]-4-플루오로피페리딘,
    1-[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]-3-메틸피페리딘,
    1-[2-(3-벤질옥시-4-페닐-피롤-1-일)에틸]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘,
    7-[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄,
    2-[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄,
    2-[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]-2-아자비시클로[2.2.1]헵탄,
    [2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]디메틸아민 이염화수소,
    [3-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)프로필]디메틸아민 이염화수소,
    [3-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)프로필]디메틸아민 옥살레이트,
    (2S,6R)-1-[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]-2,6-디메틸피페리딘 이염화수소,
    (2S,6R)-1-[2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]-2,6-디메틸피페리딘,
    [2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]디에틸아민 이염화수소,
    [2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]디에틸아민 옥살레이트,
    [2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]디이소프로필아민 이염화수소,
    [2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)에틸]디이소프로필아민 옥살레이트,
    3-벤질옥시-4-페닐-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 이염화수소,
    3-벤질옥시-4-페닐-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 옥살레이트,
    3-디플루오로메톡시-4-페닐-1H-피라졸,
    4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-일아민,
    N-[4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-일]포름아미드,
    {2-[3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-4-페닐피라졸-1-일]-1-메틸에틸}디메틸아민,
    3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-4-페닐-1H-피라졸,
    3-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일메틸)-1-메틸피페리딘,
    1-{2-[3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-5-메틸-4-페닐피라졸-1-일]에틸}피페리딘,
    3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-5-메틸-4-페닐-1H-피라졸,
    1-[3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-5-메틸-4-페닐피라졸-1-일]에탄온,
    1-(3-히드록시-5-메틸-4-페닐피라졸-1-일)에탄온,
    {2-[3-벤질옥시-4-(3-니트로페닐)피라졸-1-일]에틸}-디메틸아민,
    3-벤질옥시-4-(3-니트로페닐)-1H-피라졸,
    1-[3-히드록시-4-(3-니트로페닐)피라졸-1-일]에탄온,
    디메틸암모늄 4-(3-니트로페닐)-1H-피라졸-3-올레이트,
    3-디메틸아미노-2-(3-니트로페닐)아크릴산 벤질 에스테르,
    N-{3-[3-벤질옥시-1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-피라졸-4-일]페닐}아세트아미 드,
    3-[3-벤질옥시-1-(2-디메틸아미노에틸)-1H-피라졸-4-일]페닐아민,
    {2-[3-벤질옥시-4-(4-니트로페닐)피라졸-1-일]에틸}-디메틸아민,
    3-벤질옥시-4-(4-니트로페닐)-1H-피라졸,
    1-[3-히드록시-4-(4-니트로페닐)피라졸-1-일]에탄온,
    디메틸암모늄 4-(4-니트로페닐)-1H-피라졸-3-올레이트,
    3-디메틸아미노-2-(4-니트로페닐)아크릴산 메틸에스테르,
    {2-[3-벤질옥시-4-(4'-플루오로비페닐-3-일)피라졸-1-일]에틸}디메틸아민,
    {2-[3-벤질옥시-4-(3-브로모페닐)피라졸-1-일]에틸}디메틸아민,
    3-벤질옥시-4-(3-브로모페닐)-1H-피라졸,
    1-[4-(3-브로모페닐)-3-히드록시피라졸-1-일]에탄온,
    4-(3-브로모페닐)-1H-피라졸-3-올,
    2-(3-브로모페닐)-3-디메틸아미노아크릴산 메틸에스테르,
    {2-[3-벤질옥시-4-비페닐-3-일피라졸-1-일]에틸}디메틸아민,
    {2-[3-벤질옥시-4-(4'-플루오로비페닐-4-일)-피라졸-1-일]에틸}디메틸아민,
    {2-[3-벤질옥시-4-(4-브로모페닐)피라졸-1-일]에틸}디메틸아민,
    3-벤질옥시-4-(4-브로모페닐)-1H-피라졸,
    1-[4-(4-브로모페닐)-3-히드록시피라졸-1-일]에탄온,
    4-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-3-올,
    2-(4-브로모페닐)-3-디메틸아미노아크릴산 에틸에스테르,
    2-[3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘,
    2-[3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-1H-피라졸-4-일]피리딘,
    1-(3-히드록시-4-피리딘-2-일피라졸-1-일)에탄온,
    4-피리딘-2-일-1H-피라졸-3-올 염화수소,
    3-디메틸아미노-2-피리딘-2-일아크릴산 에틸에스테르,
    4-[3-벤질옥시-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘,
    4-(3-벤질옥시-1H-피라졸-4-일)피리딘,
    1-(3-히드록시-4-피리딘-4-일피라졸-1-일)에탄온,
    4-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-올 염화수소,
    3-디메틸아미노-2-피리딘-4-일아크릴산 에틸에스테르,
    3-벤질옥시-4-(4-플루오로페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸,
    3-벤질옥시-4-브로모-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸,
    3-벤질옥시-4-브로모-1H-피라졸 염화수소,
    3-벤질옥시-1H-피라졸,
    3-벤질옥시-1H-피라졸 염화수소,
    1-(3-히드록시-피라졸-1-일)에탄온,
    3-벤질옥시-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸,
    3-벤질옥시-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)-1H-피라졸,
    3-벤질옥시-1-(톨루엔-4-설포닐)-4-(4-트리플루오로-메톡시페닐)-1H-피라졸,
    3-벤질옥시-4-이오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸,
    3-벤질옥시-4-이오도-1H-피라졸,
    1-{2-[3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-4-페닐피라졸-1-일]-1-메틸에틸}피페리딘,
    메탄설폰산 2-[3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-4-페닐피라졸-1-일]-1-메틸에틸에스테르,
    1-[3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-4-페닐피라졸-1-일]-프로판-2-올,
    4-페닐-1H-피라졸,
    4-페닐-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸,
    4-이오도-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸,
    3-벤질옥시-4-(5-클로로티오펜-2-일)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸,
    3-벤질옥시-4-(5-클로로티오펜-2-일)-1H-피라졸,
    3-벤질옥시-4-(5-클로로티오펜-2-일)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸,
    3-벤질옥시-1-(톨루엔-4-설포닐)-4-트리부틸스탄나닐-1H-피라졸,
    3-벤질옥시-4-(3-메톡시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸,
    3-벤질옥시-4-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸,
    3-벤질옥시-4-(3-메톡시페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸,
    3-벤질옥시-4-(2-메톡시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸,
    3-벤질옥시-4-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸,
    3-벤질옥시-4-(2-메톡시페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸,
    1-{2-[3-벤질옥시-4-(4-메톡시페닐)피라졸-1-일]에틸}피페리딘,
    1-{2-[3-벤질옥시-4-(3-플루오로페닐)피라졸-1-일]에틸}피페리딘,
    1-{2-[3-벤질옥시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피라졸-1-일]에틸}피페리딘,
    3-[3-벤질옥시-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘,
    1-{2-[3-벤질옥시-4-(4-클로로페닐)피라졸-1-일]에틸}피페리딘,
    3-벤질옥시-4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸,
    3-벤질옥시-4-(4-클로로페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸,
    1-{2-[3-벤질옥시-4-(3-클로로페닐)피라졸-1-일]에틸}피페리딘,
    3-벤질옥시-4-(3-클로로페닐)-1H-피라졸,
    3-벤질옥시-4-(3-클로로페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸,
    1-{2-[3-벤질옥시-4-(2-플루오로페닐)피라졸-1-일]에틸}피페리딘,
    3-벤질옥시-4-(2-플루오로페닐)-1H-피라졸,
    3-벤질옥시-4-(2-플루오로페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸,
    1-{2-[3-벤질옥시-4-(2-클로로페닐)피라졸-1-일]에틸}피페리딘,
    3-벤질옥시-4-(2-클로로페닐)-1H-피라졸,
    3-벤질옥시-4-(2-클로로페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸,
    3-[3-벤질옥시-4-(4-클로로페닐)피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄,
    3-[3-벤질옥시-4-(3-클로로페닐)피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄,
    3-[3-벤질옥시-4-(3-플루오로페닐)피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄,
    1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-올,
    3-벤질옥시-1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-페닐-1H-피라졸,
    메탄설폰산 (1-메틸피롤리딘-3-일) 에스테르,
    3-벤질옥시-1-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-페닐-1H-피라졸,
    1-메틸-2-(2-클로로에틸)피롤리딘,
    3-벤질옥시-4-페닐-1-(피롤리딘-3-일)-1H-피라졸 이염화수소,
    3-벤질옥시-1-(1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일)-4-페닐-1H-피라졸,
    메탄설폰산 (1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일) 에스테르,
    1-tert-부톡시카르보닐-3-히드록시피롤리딘,
    3-벤질옥시-1-[(1-메틸피롤리딘-2-(S)-일)-메틸]-4-페닐-1H-피라졸,
    1-메틸-2-(S)-클로로메틸피롤리딘 염화수소,
    1-(1-벤질피롤리딘-3-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸-3-올 염화수소,
    3-벤질옥시-1-(1-벤질피롤리딘-3-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸 염화수소,
    메탄설폰산 (1-벤질피롤리딘-3-일메틸) 에스테르,
    (1-벤질피롤리딘-3-일)메탄올,
    3-벤질옥시-1-((2R)-1-메틸피롤리딘-2-일메틸)-4-페닐-1H-피라졸,
    3-벤질옥시-4-페닐-1-((2R)-피롤리딘-2-일메틸)-1H-피라졸 염화수소,
    3-벤질옥시-4-페닐-1-((2R)-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-일메틸)-1H-피라졸,
    메탄설폰산 ((2R)-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-일메틸) 에스테르,
    3-벤질옥시-4-페닐-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸 염화수소,
    3-벤질옥시-1-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-3-일)-4-페닐-1H-피라졸,
    메탄설폰산 (1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-3-일) 에스테르,
    3-벤질옥시-1-(1-메틸피페리딘-2-일메틸]-4-페닐-1H-피라졸,
    3-벤질옥시-1-(1-메틸아제판-3-일)-4-페닐-1H-피라졸,
    2-클로로메틸-1-메틸피페리딘,
    메탄설폰산 (1-메틸피페리딘-2-일메틸) 에스테르,
    3-벤질옥시-4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 옥살레이트,
    4-페닐-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 옥살레이트,
    3-벤질옥시-4-(3,4-디클로로페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸]-1H-피라졸,
    3-벤질옥시-4-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸,
    3-벤질옥시-1-(톨루엔-4-설포닐)-4-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸,
    3-벤질옥시-4-(4-브로모페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸]-1H-피라졸,
    3-벤질옥시-4-(4-브로모페닐)-1H-피라졸,
    3-벤질옥시-1-(톨루엔-4-설포닐)-4-(4-브로모페닐)-1H-피라졸,
    3-벤질옥시-4-(1H-인돌-5-일)-1-(2-피페리딘-1-일에틸]-1H-피라졸,
    3-벤질옥시-4-(5-브로모티오펜-2-일)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 옥살레이트,
    3-벤질옥시-4-(5-브로모티오펜-2-일)피라졸,
    1-(톨루엔-4-설포닐)-3-벤질옥시-4-(5-브로모티오펜-2-일)-1H-피라졸,
    4-(4-시아노페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 옥살레이트,
    4-(4-시아노페닐)-1H-피라졸,
    1-(톨루엔-4-설포닐)-4-(4-시아노페닐)-1H-피라졸,
    1-(톨루엔-4-설포닐)-4-트리부틸스탄나닐-1H-피라졸,
    4-(2-메톡시페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸 옥살레이트,
    4-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸,
    1-(톨루엔-4-설포닐)-4-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸,
    4-이오도-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸,
    3-벤질옥시-4-(4-메틸페닐)-1-(2-피페리딘-1-일에틸]-1H-피라졸 옥살레이트,
    3-벤질옥시-4-(4-메틸페닐)-1H-피라졸,
    3-벤질옥시-1-(톨루엔-4-설포닐)-4-(4-메틸페닐)-1H-피라졸,
    1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-(5-클로로티오펜-2-일)-1H-피라졸-3-올 염화수소,
    1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-3-벤질옥시-4-(5-클로로티오펜-2-일)-1H-피라졸,
    2-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄,
    1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일메틸 메탄설포네이트,
    4-(3,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸,
    4-(3,5-디플루오로페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸,
    4-벤조[b]티오펜-2-일-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-3-올 염화수소,
    1-[2-(4-벤조[b]티오펜-2-일-3-벤질옥시피라졸-1-일)에틸]피페리딘,
    4-벤조[b]티오펜-2-일-3-벤질옥시-1H-피라졸,
    4-벤조[b]티오펜-2-일-3-벤질옥시-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸,
    1-[2-(3-벤질옥시-4-티오펜-3-일피라졸-1-일)에틸]피페리딘,
    3-벤질옥시-4-티오펜-3-일-1H-피라졸,
    3-벤질옥시-4-티오펜-3-일-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸,
    4-[3-벤질옥시-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일]벤즈아미드,
    4-(3-벤질옥시-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드,
    4-[3-벤질옥시-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸-4-일]벤즈아미드,
    3-[3-벤질옥시-1-(2-피페리딘-1-일에틸)-1H-피라졸-4-일]벤즈아미드,
    3-(3-벤질옥시-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드,
    3-[3-벤질옥시-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸-4-일]벤즈아미드,
    (+)-3-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄,
    (-)-3-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄,
    (-)-3-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄,
    (+)-3-(3-벤질옥시-4-페닐피라졸-1-일메틸)-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄,
    3-[3-벤질옥시-4-(4-클로로페닐)피라졸-1-일메틸]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄보란,
    (+)-3-[3-벤질옥시-4-(4-클로로페닐)피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄,
    (-)-3-[3-벤질옥시-4-(4-클로로페닐)피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥 탄,
    (+)-3-[3-벤질옥시-4-(4-플루오로페닐)피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄,
    (-)-3-[3-벤질옥시-4-(4-플루오로페닐)피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄,
    3-벤질옥시-4-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸,
    3-벤질옥시-4-(4-플루오로페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸,
    4-(4-클로로페닐)-1H-피라졸,
    4-(4-클로로페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸,
    4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸,
    4-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-피라졸,
    3-[4-(3-클로로-4-메톡시페닐)피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄,
    3-[3-(시클로헥스-2-에닐옥시)-4-피리딘-2-일-피라졸-1-일]-1-아자비시클로[2.2.2]옥탄,
    디알릴-[1-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4-페닐-1H-피라졸-3-일]아민,
    디알릴-(4-페닐-1H-피라졸-3-일)아민,
    디알릴-[4-페닐-1-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]아민,
    4-페닐-1-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-1H-피라졸-3-일아민,
    3-니트로-4-페닐-1-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-1H-피라졸,
    4-이오도-3-니트로-1-(2-트리메틸실라닐에톡시메틸)-1H-피라졸
    중 한 화합물.
  8. 제약상 허용가능한 매질 중, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 규정된 1종 이상의 화합물 및(또는) 3-(3-피리디닐)-1H-피라졸-1-부탄아민, 4-(3-피리디닐)-1H-피라졸-1-부탄아민 및 N-(디에틸)-4-페닐-1H-피라졸-1-에틸아민으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  9. 의약품을 제조하기 위한, N-(디에틸)-4-페닐-1H-피라졸-1-에틸아민을 제외한, 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 이들의 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체와 이들의 혼합물, 이들의 호변이성질체 및 이들의 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 Ⅰ>
    Figure 112006036327652-PCT00020
    상기 식 중,
    A는, 존재할 경우, (C1-C6) 알킬 라디칼, (C3-C6) 알케닐 라디칼, (C3-C6) 알키닐 라디칼, (C3-C7) 시클로알킬 라디칼 또는 (C5-C7) 시클로알케닐 라디칼이고, 이들 라디칼은 임의로는 (C1-C5) 알킬, (C2-C5) 알케닐, (C2-C5) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로 아릴 및 할로겐으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되고,
    R1은 NR6R7, (C4-C7) 아자시클로알킬, (C5-C7) 아자시클로알케닐, (C5-C9) 아자비시클로알킬 또는 (C5-C9) 아자비시클로알케닐 기이고, 이들 기는 임의로는 (C1-C5) 알킬, (C3-C5) 시클로알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되고,
    A-R1은 R1의 질소와 피라졸의 1번 위치의 질소가 둘 이상의 탄소 원자에 의해 반드시 분리되는 것이고,
    R3은 H, 할로겐, OH, SH, NH2, ORc, SRc, SORa, SO2Ra, NHCHO, NRaRb, NHC(O)Ra, NHC(S)Ra 또는 NHSO2Ra 라디칼이고,
    R4는 임의로는 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, SH, COOH, CHO, C(O)NH2, C(S)NH2, SO2H, SO2NH2, NHCHO, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRaRb, ORc, SRc, O-C(O)Ra, -O-C(S)Ra, NRaRb, NHC(O)Ra, NHC(S)Ra, NHCONH2, NHCONRaRb, NHSO2Ra, 아릴, 헤테로아릴, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 폴리플루오로알킬, 트리플루오로메틸설파닐, 트리플루오로메톡시, 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐 및 (C2-C6) 알키닐로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 임의로는 상기 치환기는 1종 이상의 알킬, 할로겐, OH, 메톡시로 치환되고,
    R5는 H, 할로겐, CF3, CHF2, CH2F, 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬 또는 (C3- C7) 시클로알킬 라디칼이고,
    Ra는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, 알케닐, 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 폴리플루오로알킬이고,
    Rb는 Ra와는 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, 알케닐, 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 폴리플루오로알킬이고,
    Ra 및 Rb는 O, S 또는 N과 같은 헤테로원자를 가질 수 있거나 또는 갖지 않을 수 있고 임의로는 1종 이상의 알킬 및(또는) 할로겐 라디칼로 치환된, 고리 원자수가 5, 6 또는 7인 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고,
    Rc는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, (C3-C6) 알케닐, (C3-C6) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, (헤테로)아릴알킬, (헤테로)아릴, (폴리)플루오로알킬, C(O)R8, C(S)R8 또는 SO2R8 라디칼이고,
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6) 알킬, (C3-C6) 알케닐, (C3-C6) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고,
    R6 및 R7은 O, S 또는 N과 같은 헤테로원자를 가질 수 있거나 또는 갖지 않을 수 있고 임의로는 1종 이상의 알킬 및(또는) 할로겐으로 치환된, 고리 원자수가 5, 6 또는 7인 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고,
    R8은 Ra 또는 NRaRb 라디칼이다.
  10. 제9항에 있어서, 의약품을 제조하기 위한, N-(디에틸)-4-페닐-1H-피라졸-1-에틸아민을 제외한, 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 이들의 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체와 이들의 혼합물, 이들의 호변이성질체 및 이들의 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 Ⅰ>
    Figure 112006036327652-PCT00021
    상기 식 중,
    A는, 존재할 경우, (C1-C6) 알킬 라디칼, (C3-C6) 알케닐 라디칼, (C3-C6) 알키닐 라디칼, (C3-C7) 시클로알킬 라디칼 또는 (C5-C7) 시클로알케닐 라디칼이고, 이들 라디칼은 임의로는 (C1-C5) 알킬, (C2-C5) 알케닐, (C2-C5) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 할로겐으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되고,
    R1은 NR6R7, (C4-C7) 아자시클로알킬, (C5-C7) 아자시클로알케닐, (C5-C9) 아자비시클로알킬 또는 (C5-C9) 아자비시클로알케닐 기이고, 이들 기는 임의로는 (C1-C5) 알킬, (C3-C5) 시클로알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되고,
    A-R1은 R1의 질소와 피라졸의 1번 위치의 질소가 둘 이상의 탄소 원자에 의해 반드시 분리되는 것이고,
    R3은 OH, NH2, OMe 또는 H 라디칼이고,
    R4는 임의로는 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, SH, COOH, CHO, C(O)NH2, C(S)NH2, SO2H, SO2NH2, NHCHO, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRaRb, ORc, SRc, O-C(O)Ra, -O-C(S)Ra, NRaRb, NHC(O)Ra, NHC(S)Ra, NHCONH2, NHCONRaRb, NHSO2Ra, 아릴, 헤테로아릴, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 폴리플루오로알킬, 트리플루오로메틸설파닐, 트리플루오로메톡시, 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐 및 (C2-C6) 알키닐로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 임의로는 상기 치환기는 1종 이상의 알킬, 할로겐, OH, 메톡시로 치환되고,
    R5는 수소 또는 Me 라디칼이고,
    Ra는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, 알케닐, 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 폴리플루오로알킬이고,
    Rb는 Ra와는 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, 알케닐, 알 키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 폴리플루오로알킬이고,
    Ra 및 Rb는 O, S 또는 N과 같은 헤테로원자를 가질 수 있거나 또는 갖지 않을 수 있고 임의로는 1종 이상의 알킬 및(또는) 할로겐 라디칼로 치환된, 고리 원자수가 5, 6 또는 7인 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고,
    Rc는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, (C3-C6) 알케닐, (C3-C6) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, (헤테로)아릴알킬, (헤테로)아릴, (폴리)플루오로알킬, C(O)R8, C(S)R8 또는 SO2R8 라디칼이고,
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6) 알킬, (C3-C6) 알케닐, (C3-C6) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고,
    R6 및 R7은 O, S 또는 N과 같은 헤테로원자를 가질 수 있거나 또는 갖지 않을 수 있고 임의로는 1종 이상의 알킬 및(또는) 할로겐으로 치환된, 고리 원자수가 5, 6 또는 7인 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고,
    R8은 Ra 또는 NRaRb 라디칼이다.
  11. 제9항에 있어서, 의약품을 제조하기 위한, N-(디에틸)-4-페닐-1H-피라졸-1-에틸아민을 제외한, 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 이들의 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체와 이들의 혼합물, 이들의 호변이성질체 및 이들의 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 Ⅰ>
    Figure 112006036327652-PCT00022
    상기 식 중,
    A는, 존재할 경우, (C1-C6) 알킬 라디칼, (C3-C6) 알케닐 라디칼, (C3-C6) 알키닐 라디칼, (C3-C7) 시클로알킬 라디칼 또는 (C5-C7) 시클로알케닐 라디칼이고, 이들 라디칼은 임의로는 (C1-C5) 알킬, (C2-C5) 알케닐, (C2-C5) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 할로겐으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되고,
    R1은 NR6R7, (C4-C7) 아자시클로알킬, (C5-C7) 아자시클로알케닐, (C5-C9) 아자비시클로알킬 또는 (C5-C9) 아자비시클로알케닐 기이고, 이들 기는 임의로는 (C1-C5) 알킬, (C3-C5) 시클로알킬 및 할로겐으로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환되고,
    A-R1은 R1의 질소와 피라졸의 1번 위치의 질소가 둘 이상의 탄소 원자에 의해 반드시 분리되는 것이고,
    R3은 OH, NH2, OMe 또는 H 라디칼이고,
    R4는 임의로는 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, SH, COOH, CHO, C(O)NH2, C(S)NH2, SO2H, SO2NH2, NHCHO, C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRb, C(S)NRaRb, S(O)Ra, SO2Ra, SO2NRaRb, ORc, SRc, O-C(O)Ra, -O-C(S)Ra, NRaRb, NHC(O)Ra, NHC(S)Ra, NHCONH2, NHCONRaRb, NHSO2Ra, 아릴, 헤테로아릴, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 폴리플루오로알킬, 트리플루오로메틸설파닐, 트리플루오로메톡시, 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, (C2-C6) 알케닐 및 (C2-C6) 알키닐로부터 선택된 1종 이상의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고, 임의로는 상기 치환기는 1종 이상의 알킬, 할로겐, OH, 메톡시로 치환되고,
    R5는 수소이고,
    Ra는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, 알케닐, 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 폴리플루오로알킬이고,
    Rb는 Ra와는 독립적으로 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, 알케닐, 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 폴리플루오로알킬이고,
    Ra 및 Rb는 O, S 또는 N과 같은 헤테로원자를 가질 수 있거나 또는 갖지 않을 수 있고 임의로는 1종 이상의 알킬 및(또는) 할로겐 라디칼로 치환된, 고리 원자수가 5, 6 또는 7인 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고,
    Rc는 선형 또는 분지형 (C1-C6) 알킬, (C3-C6) 알케닐, (C3-C6) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, (헤테로)아릴알킬, (헤테로)아릴, (폴리)플루오로알킬, C(O)R8, C(S)R8 또는 SO2R8 라디칼이고,
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, (C1-C6) 알킬, (C3-C6) 알케닐, (C3-C6) 알키닐, (C3-C7) 시클로알킬, (C5-C7) 시클로알케닐, (C4-C7) 헤테로시클로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고,
    R6 및 R7은 O, S 또는 N과 같은 헤테로원자를 가질 수 있거나 또는 갖지 않을 수 있고 임의로는 1종 이상의 알킬 및(또는) 할로겐으로 치환된, 고리 원자수가 5, 6 또는 7인 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고,
    R8은 Ra 또는 NRaRb 라디칼이다.
  12. α7 니코틴 수용체의 기능장애로 인한 질병 또는 그의 조절에 우호적으로 반응하는 질병의 치료에 사용하는 의약품을 제조하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 규정된 1종 이상의 화합물 및(또는) 3-(3-피리디닐)-1H-피라졸-1-부탄아민, 4-(3-피리디닐)-1H-피라졸-1-부탄아민 및 N-(디에틸)-4-페닐-1H-피라졸-1-에틸아민으로부터 선택된 1종 이상의 화합물의 용도.
  13. 인지 기능 또는 감각 정보 처리의 결함을 포함한 중추 신경계의 정신 질환이나 질병 또는 신경계 질환이나 질병의 치료, 예방, 진단 및(또는) 경과 모니터링에 사용하는 의약품을 제조하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 규정된 1종 이상의 화합물 및(또는) 3-(3-피리디닐)-1H-피라졸-1-부탄아민, 4-(3-피리디닐)-1H-피라졸-1-부탄아민 및 N-(디에틸)-4-페닐-1H-피라졸-1-에틸아민으로부터 선택된 1종 이상의 화합물의 용도.
  14. 제13항에 있어서, 질병 또는 질환이 인지 능력과 주의력 및 집중, 학습 및(또는) 기억하는 능력과 관련된 것임을 특징으로 하는 용도.
  15. 제13항에 있어서, 질병이 알츠하이머병 및 관련 인지력 질환임을 특징으로 하는 용도.
  16. 제13항에 있어서, 질병이 정신분열증 (schizophrenia)임을 특징으로 하는 용도.
  17. 중독성 물질의 소비를 감소시키도록 하는 의약품을 제조하거나 상기 중독성 물질에 대해 절제를 지속하도록 도와주거나 또는 금단 증상을 완화시키고, 급성 또는 만성 신경퇴행 치료에서의 치료적 적용을 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 규정된 1종 이상의 화합물 및(또는) 3-(3-피리디닐)-1H-피라졸-1-부탄아민, 4-(3-피리디닐)-1H-피라졸-1-부탄아민 및 N-(디에틸)-4-페닐-1H-피라졸-1-에틸아민으로부터 선택된 1종 이상의 화합물의 용도.
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