JP4743720B2 - プロテアソーム酵素阻害のための化合物 - Google Patents
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Description
本願は、2004年8月6日に出願された米国仮特許出願第60/599401号、および2004年9月14日に出願された米国仮特許出願第60/610001号の優先権の利益を主張し、そして2005年4月14日に出願された米国特許出願第11/106879号の一部継続出願である。引用される出願の教示の全てが、その全体が参考として援用される。
本発明は酵素阻害の化合物および方法に関するものである。特に本発明は酵素阻害に基づく治療法に関係する。
真核生物において、蛋白分解には主としてユビキチン経路が介在する。その経路においては分解の標的とされる蛋白類が76アミノ酸ポリペプチドユビキチンに結合する。ひとたび標的にされると、ユビキチン化蛋白は、3種類の主要蛋白分解活性の作用によって蛋白類を短いペプチドに切断する多触媒性プロテアーゼ、26Sプロテアソーム、の基質として役立つ。プロテアソーム介在性分解は、細胞内蛋白質ターンオーバーにおける通常の機能を有し、その一方で多くのプロセス、例えば主要組織適合性複合体(MHC)クラスIプレゼンテーション、アポトーシス、細胞増殖調節、NF−κB活性化、抗原プロセッシング、および前炎症性シグナルの変換などにも重要な役割を演ずる。
本発明はペプチドα’,β’−エポキシドおよびペプチドα’,β’−アジリジンとして知られる分子群に関するものである。親分子はN−末端求核性(Ntn)ヒドロラーゼに効率的に非可逆的におよび選択的に結合すると考えられており、多触媒活性を有する酵素類の特定の活性を特異的に阻害できる。
本発明は酵素インヒビターとして有用な化合物に関係する。これらの化合物はN−末端に求核基を有する酵素を阻害するのに概して有用である。例えば側鎖に求核部を有するN−末端アミノ酸、例えばスレオニン、セリン、またはシステインを有する酵素または酵素サブユニットの活性は本明細書に記載の酵素インヒビターによって効果的に阻止される。N−末端の非アミノ酸求核基、例えば保護基または糖質などを有する酵素または酵素サブユニットの活性も本明細書に記載の酵素インヒビターによって上首尾に阻害される。
Lは存在しないかまたは−CO2または−C(=S)Oから選択され;
XはO、NH、またはN−アルキル、好ましくはOであり;
YはNH、N−アルキル、OまたはC(R9)2、好ましくはN−アルキル、OまたはC(R9)2であり;
ZはOまたはC(R9)2、好ましくはC(R9)2であり;
R1、R2、R3、およびR4は水素および式IIの群から独立的に選択され、より好ましくはR1、R2、R3およびR4は全てが同一であり、より好ましくはR1、R2、R3、およびR4は全て水素である;
R10およびR11は水素およびC1−6アルキルから独立的に選択され、またはR10およびR11は一緒になって3ないし6員炭素環または複素環を形成し;
R12およびR13は水素、金属カチオン、C1−6アルキルおよびC1−6アラルキルから独立的に選択され、またはR12およびR13が一緒になってC1−6アルキルとなり、それによって環を形成し;
mは0ないし2の整数であり;
nは0ないし2の整数、好ましくは0または1である。
R1、R2、R3、およびR4は水素および式IIの群から独立的に選択され、
好ましくはR1、R2、R3、およびR4は全て同一であり、より好ましくはR1、R2、R3、およびR4は全て水素であり;
R5、R6、R7およびR8は水素、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシアルキル、アリール、およびC1−6アラルキルから独立的に選択され、その各々はアミド、アミン、カルボン酸または薬学的に受容可能なその塩、カルボキシルエステル、チオール、およびチオエーテルから選択される基で必要に応じて置換され、好ましくはR5、R6、R7およびR8はC1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、およびC1−6アラルキルから独立的に選択され、より好ましくはR6およびR8は独立的にC1−6アルキルであり、R5およびR7は独立的にC1−6アラルキルである。
XはO、NHまたはN−アルキルであり、好ましくはOであり;
R1、R2、R3、およびR4は、水素および式IIの群から独立的に選択され、好ましくはR1、R2、R3、およびR4は全て同一であり、より好ましくはR1、R2、R3、およびR4は全て水素であり;および
R6およびR8は、水素、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシアルキル、アリール、およびC1−6アラルキルからなる群から独立的に選択され、それらの各々はアミド、アミン、カルボン酸または薬学的に受容可能なその塩、カルボキシルエステル、チオール、およびチオエーテルから選択される基で必要に応じて置換され、好ましくはR6およびR8はC1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、およびC1−6アラルキルから独立的に選択され、より好ましくはR6およびR8は独立的にC1−6アルキルである。
XはO、NHまたはN−アルキルであり、好ましくはOであり;
R1、R2、R3およびR4は水素および式IIの群から独立的に選択され、好ましくはR1、R2、R3およびR4は全て同一であり、より好ましくはR1、R2、R3およびR4は全て水素であり;
R5、R6、R7、およびR8は水素、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシアルキル、アリール、およびC1−6アラルキルから独立的に選択され、それらの各々はアミド、アミン、カルボン酸または薬学的に受容可能なその塩、カルボキシルエステル、チオール、およびチオエーテルから選択される基で必要に応じて置換され、好ましくはR5,R6,R7およびR8はC1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキルから独立的に選択され、より好ましくはR6およびR8は独立的にC1−6アルキルであり、R5およびR7は独立的にC1−6アラルキルであり;
qは0ないし3の整数である。
XはO、NH、またはN−アルキルであり、好ましくはOであり;
R1、R2、R3およびR4は水素および式IIの群から独立的に選択され、好ましくはR1、R2、R3およびR4は全て同じであり、より好ましくはR1、R2、R3およびR4は全て水素であり;
R6およびR8は水素、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシアルキル、アリール、およびC1−6アラルキルから独立的に選択され、その各々は、アミド、アミン、カルボン酸または薬学的に受容可能なその塩、カルボキシルエステル、チオール、チオエーテルから選択される基で必要に応じて置換され、好ましくはR6およびR8はC1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、およびC1−6アラルキルから独立的に選択され、より好ましくはR6およびR8は独立的にC1−6アルキルであり;
qは0ないし3の整数である。
本明細書に開示される酵素インヒビター類は、一部にはそれらが20Sプロテアソームの作用を阻害する故に有用である。その上、その他の20Sプロテアソームインヒビターとは異なり、ここに開示される化合物類は、その他のプロテアーゼ酵素に比べて記20Sプロテアソームに高度に選択的である。すなわち、本発明の化合物類はその他のプロテアーゼ酵素、例えばカテプシン、カルパイン、パパイン、キモトリプシン、トリプシン、トリペプチジルペプシダーゼIIなどよりも20Sプロテアソームに選択性を示す。20Sプロテアソームに対する上記酵素インヒビターの選択性は、約50μM未満の濃度では上記酵素インヒビターは20Sプロテアソームの触媒活性の阻害を示し、その一方でカテプシン、カルパイン、パパイン、キモトリプシン、トリプシン、トリペプチジルペプシダーゼIIのようなその他のプロテアーゼ類の触媒活性の阻害は示さないというものである。好ましい実施形態において、上記酵素インヒビターは約10μM未満の濃度で20Sプロテアソームの触媒活性の阻害を示し、その一方でこれらの濃度ではその他のプロテアーゼの触媒活性の阻害を示さない。より好ましい実施形態において、上記酵素インヒビターは約1μM未満の濃度で20Sプロテアソームの触媒活性の阻害を示し、その一方でこの濃度ではその他のプロテアーゼの触媒活性の阻害を示さない。酵素動力学的アッセイがU.S.application serial number09/569748、Example 2およびStein et al.,Biochem.(1996),35,3899−3908に開示されている。
本明細書に記載される酵素阻害化合物の特殊の実施形態は、それら化合物が20Sプロテアソームのキモトリプシン様活性を、トリプシン様活性およびPGPH活性と比較してより効率的かつ選択的に阻害するのでさらに有用である。20Sプロテアソームのキモトリプシン様活性の特徴は、大きい疎水性残基の極近くにおけるペプチド類の切断である。特に、Ntnヒドロラーゼ類のキモトリプシン様活性は標準的基質の切断によって確認できる。このような基質の例は当業者には公知である。例えば、ロイシルバリニルチロシン誘導体が利用できる。酵素反応速度アッセイがU.S.application serial number 09/569748、Example2およびStein et al.,Biochem.(1996),35,3899−3908に開示されている。
プロテアソーム阻害の生物学的結果は数多くある。細胞レベルでは、種々のプロテアソームインヒビターで細胞を処置した際にポリユビキチネーテド蛋白の蓄積、細胞の形態変化およびアポトーシスが報告された。プロテアソームの阻害は一つの抗腫瘍治療法と考えられることも示唆された。抗腫瘍化合物のスクリーニングの際にエポキソマイシンが最初に確認されたという事実は、プロテアソームが抗腫瘍化学療法の標的であることを証明するものである。よって、これらの化合物類は癌の治療に有用である。プロテアソームの阻害はNF−κB活性化の阻害およびp53レベルの安定化とも関係している。したがって本発明の化合物類を用いて細胞培養中のNF−κB活性化を阻止し、p53レベルを安定化することもできる。NF−κBは炎症の重要な調節剤であるので、抗炎症性治療処置の魅力的標的である。こうして本発明の化合物類は、非制限的にCOPD、乾癬、気管支炎、気腫および嚢胞性線維症などの慢性炎症と関連する症状を処置するために有用である。
本明細書に記載のように作られる化合物類は、当業者には公知のように、処置すべき病気、患者の年齢、症状、および体重によって種々の形で投与できる。例えば上記化合物を経口投与する場合、それらは錠剤、カプセル、顆粒、粉末またはシロップとして処方され;または非経口投与のためには注射(静脈内、筋肉内、または皮下)、点滴製剤、または座薬として処方できる。眼の粘膜経路によって適用する場合には、それらは点眼薬または眼軟膏として処方される。これら組成物は一般的手段によって作ることができ、所望ならば活性成分を任意の一般的添加物または賦形剤、例えば結合剤、崩壊剤、滑剤、矯味薬、溶解剤、懸濁補助剤、乳化剤、コーティング剤、シクロデキストリンおよび/または緩衝剤と混合できる。投与量は患者の症状、年齢および体重、処置または予防すべき疾患の性質および重症度、投与経路および薬剤型によって変動するが、概して化合物の1日量0.01ないし2000mgが成人患者には推奨され、これは単回投与または分割投与できる。単回投与型を作るためにキャリア物質と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に治療的効果をもたらす化合物量である。
MeCN 900mL中、NBocロイシン(19.81g、85.67mmol、1.0eq.)およびフェニルアラニンベンジルエステル(25.0g、85.67mmol、1.0eq.)の溶液に、DIEA(44.29g、60mL、342.68mmol、4.0eq.)を加え、その混合物を氷浴中で0℃に冷却した。この混合物にHOBT(18.52g、137.08mmol、1.6eq.)を加えた。その後これにPyBOP(71.33g、137.08mmol、1.6eq.)を5分間にわたって数回に分けて加えた。この反応物をアルゴン気流下に置き、一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残った物質をEtOAc500mL中にとり、飽和NaHCO3、H2Oおよびブラインで洗い、MgSO4上で乾燥した。MgSO4を濾過して除去し、揮発物を減圧下で除去した。70%TFA/DCM(150mL)の0℃冷却溶液にBocNHLeuPheOBz(25.0g、53.35mmol、1.0eq.)を加えた。溶液を撹拌し、2時間にわたって室温にまで温めた。このとき上記混合物は濃縮され、高度の真空下に2時間置くとジペプチドアミンのTFA塩が生成した。生じた油にBocNHLeuPheCO2H(14.68g、53.35mmol、1.0eq.)、550mLのMeCNおよびDIEA(27.58g、37.2mL、213.4mmol、4.0eq.)を加え、この混合物を氷浴中で0℃に冷やした。冷却した混合物にHOBT(11.53g、85.36mmol、1.6eq.)を加え、その後PyBOP(44.42g、85.36mmol、1.6eq.)を5分間にわたって数回に分けて加えた。反応物をアルゴン気流下に置き、一晩にわたって室温にまで温めた。そのときに白色沈殿が生成した。反応混合物を冷やし、固体を濾過によって集め、その後冷MeCNで洗うと(A)(24.86g)が得られた。
中間体(A)(23.0mmol、14.5g)をTFA/DCM(80%)と混合し、室温で1時間撹拌すると混合物は濃縮された。それを高度真空下に2時間置くと(B)が得られた。
MeCN(100mL)中(B)(1.6mmol、1eq.)の溶液に5−クロロバレリル塩化物(1.9mmol、0.24mL、1.2eq.)およびDIEA(6.4mmol、1.2mL、4eq.)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、その後濃縮すると固体が得られた。上記固体を集め、エーテルで洗うとアルキル塩化物が得られた。乾燥アセトン(100mL)中上記アルキル塩化物(0.21mmol、0.134g)の溶液にNaI(2.5mmol、0.387g)を加え、反応物を一晩還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をEtOAcに溶解し、水およびブラインで洗い、MgSO4上で乾燥した。MgSO4を濾過して除去し、揮発物を減圧下で除去すると(C)が得られた。
THF(2mL)中(C)(0.040mmol、30.0mg)の溶液に、ピペリジン(0.048mmol、5.0mg)およびDIEA(0.040mmol、0.5mg)を加えた。室温で2時間撹拌後、内容物を濃縮し、EtOAcに溶解し、水、ブラインで洗い、MgSO4上で乾燥した。MgSO4を濾過して除去し、揮発物を減圧下で除去した。粗エステルを1:1EtOAc/MeOH(10mL)に溶解し、5%Pd/C(30.0mg)を加えた。混合物を水素気流下に2時間置いた。反応物をセライトによって濾過し、揮発物を減圧下で除去すると(D)(11.0mg)が得られた。
DMF(3mL)中(E)[Bioorg.Med.Chem.Lett.,1999,9,2283−2288を参照](0.098mmol、5.2eq.)の撹拌溶液に(D)(0.019mmol、0.014g、1eq.)、DIEA(0.50mmol、88μL、20eq.)およびHOBT(0.20mmol、0.0272g、10.5eq.)を加えた。混合物を氷浴中で0℃に冷やし、PyBOP(0.20mmol、0.0272g、10.5eq.)を数回に分けて加えた。反応物を窒素気流下で5℃で一晩撹拌した。反応物をその後飽和NaClで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水およびブラインで洗い、無水MgSO4上で乾燥し、濃縮して油にし、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると化合物1が得られた(5.1mg)。IC5020S CT−L<50nM、IC50細胞ベースのCT−L<50nM。
THF(2mL)中(C)(0.040mmol、0.030g)の溶液に、モルフォリン(0.050mmol)およびDIEA(0.040mmol、0.5mg)を加えた。室温で2時間撹拌した後、内容物を濃縮し、EtOAcに溶解し、水およびブラインで洗い、MgSO4上で乾燥した。MgSO4を濾過して除去し、揮発物を減圧下で除去した。粗エステルを1:1EtOAc/MeOH(10mL)に溶解し、5%Pd/C(30.0mg)を加え、混合物を1気圧の水素下に2時間置いた。反応物をセライトで濾過し、揮発物を減圧下で除去すると(F)(19.0mg)が得られた。
DMF(3mL)中(E)[Bioorg.Med.Chem.Lett.,1999,9,2283−2288を参照](0.098mmol、3.2eq.)の撹拌溶液に、(F)(0.030mmol、0.018g、1eq.)、DIEA(0.50mmol、88μL、17eq.)、およびHOBT(0.20mmol、27.2mg、6.7eq.))を加えた。その混合物を氷浴中で0℃に冷やし、PyBOP(0.20mmol、0.105g、6.7eq.)を数回に分けて加えた。混合物をその後5℃で窒素気流下で一晩撹拌した。反応物をその後飽和NaClで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水およびブラインで洗い、無水MgSO4上で乾燥し、濃縮して油にし、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると化合物2(6.0mg)が得られた。IC5020SCT−L<50nM、IC50細胞ベースのCT−L<50nM。
THF(2mL)中(C)(0.040mmol、30.0mg)の溶液に、N−メチルピペラジン(0.050mmol、5.0mg)およびDIEA(0.040mmol、0.5mg)を加えた。室温で2時間撹拌後、内容物を濃縮し、EtOAcに溶解し、水およびブラインで洗い、MgSO4上で乾燥した。MgSO4を濾過して除去し、揮発物を減圧下で除去した。粗エーテルを1:1EtOAc/MeOH(10mL)に溶解し、5%PdC(30.0mg)を加え、混合物を1気圧の水素中に2時間置いた。反応物をセライトで濾過し、揮発物を減圧下で除去すると(G)が得られた(31.0mg)。
DMF(3mL)中(E)[Bioorg.Med.Chem.Lett.,1999,9,2283−2288を参照](0.098mmol、3.2eq.)の溶液に(G)(0.030mmol、18.0mg、1eq.)、DIEA(0.50mmol、88μL、17eq.)、およびHOBT(0.20mmol、27.2mg、6.7eq.)を加えた。混合物を氷浴中で0℃に冷やし、PyBOP(0.20mmol、0.105g、6.7eq.)を数回に分けて加えた。混合物を窒素気流下で5℃で一晩撹拌した。反応物を飽和NaClで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水およびブラインで洗い、無水MgSO4上で乾燥し、濃縮して油にし、フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると化合物3(3.9mg)が得られた。IC5020SCT−L<50nM、IC50細胞ベースCT−L<50nM。
MeCN(120mL)中(B)(2.0mmol、1eq.)の溶液に、4−クロロブチル塩化物(2.8mmol、0.32mL、1.2eq.)およびDIEA(8mmol、1.4mL、4eq.)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、その後濃縮すると固体が得られた。その固体を集め、エーテルで洗うと塩化アルキル(0.808g)が得られた。乾燥アセトン(10mL)中塩化アルキル(0.09mmol、0.060g)の溶液にNaI(0.86mmol、0.130g)を加え、反応物を一晩還流した。内容物を真空下で濃縮し、残留物をDCMに溶解し、水およびブラインで洗い、MgSO4上で乾燥した。MgSO4を濾過して除去し、揮発物を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると(I)(0.050g)が得られた。
THF(2mL)中(I)(0.040mmol、30.0mg)の溶液にピペリジン(0.050mmol、4.0mg)およびDIEA(0.040mmol、0.5mg)を加えた。一晩室温で撹拌した後、内容物を濃縮し、EtOAcに溶解し、水およびブラインで洗い、MgSO4上で乾燥した。MgSO4を濾過して除去し、揮発物を減圧下で除去した。粗エステルを1:1EtOAc/MeOH(10mL)に溶解し、5%Pd/C(0.020g)を加え、混合物を1気圧の水素中に2時間置いた。反応物をセライトで濾過し、揮発物を減圧下で除去すると(J)が得られた。
DMF(3mL)中(E)[Bioorg.Med.Chem.Lett.,1999,9,2283−2288を参照](0.098mmol、4.9eq.)の撹拌溶液に、(J)(0.020mmol、1eq.)、DIEA(0.18mmol、31μL、9eq.)およびHOBT(0.074mmol、10.0mg、3.7eq.)を加えた。混合物を氷浴中で0℃に冷やし、PyBOP(0.07mmol、36.0mg、3.7eq.)を数回に分けて加えた。混合物を窒素気流下で5℃で一晩撹拌した。反応物を飽和NaClで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水およびブラインで洗い、無水MgSO4上で乾燥し、濃縮して油にし、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると化合物5(18.2mg)が得られた。IC5020SCT−L<50nM、IC50細胞ベースCT−L<50nM。
THF(2mL)中(I)(0.040mmol、30.0mg)の溶液に、モルフォリン(0.050mmol、5.0mg)およびDIEA(0.040mmol、0.5mg)を加えた。一晩室温で撹拌後、内容物を濃縮し、EtOAcに溶解し、水およびブラインで洗い、MgSO4上で乾燥した。MgSO4を濾過して除去し、揮発物を減圧下で除去した。粗エステルを1:1EtOAc/MeOH(10mL)に溶解し、5%Pd/C(20.0mg)を加え、混合物を1気圧の水素中に2時間置いた。反応物をセライトで濾過し、揮発物を減圧下で除去すると(K)が得られた。
DMF(3mL)中(E)[Bioorg.Med.Chem.Lett.,1999,9,2283−2288を参照](0.151mmol、1.2eq.)の溶液に(K)(0.126mmol、0.075g、1eq.)、DIEA(0.50mmol、88μL、4eq.)およびHOBT(0.20mmol、27.0mg、1.6eq.)を加えた。混合物を氷浴中で0℃に冷やし、PyBOP(0.202mmol、0.105g、1.6eq.)を数回に分けて加えた。混合物を窒素気流下で5℃で一晩撹拌した。反応物を飽和NaClで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水およびブラインで洗い、無水MgSO4上で乾燥し、濃縮して油にし、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると化合物6(46.6mg)が得られた。IC5020SCT−L<50nM、IC50細胞ベースCT−L<50nM。
THF(2mL)中(I)(0.040mmol、30.0mg)の溶液に、N−メチルピペラジン(0.050mmol、5.0mg)およびDIEA(0.040mmol、0.5mg)を加えた。室温で一晩撹拌後、内容物を濃縮し、EtOAcに溶解し、水およびブラインで洗い、MgSO4上で乾燥した。MgSO4を濾過によって除去し、揮発物を減圧下で除去した。粗エステルを1:1EtOAc/MeOH(10mL)に溶解し、5%Pd/C(20.0mg)を加え、混合物を1気圧の水素中に2時間置いた。反応物をセライトによって濾過し、揮発物を減圧下で除去すると(L)が得られた。
DMF(3mL)中(E)[Bioorg.Med.Chem.Lett.,1999,9,2283−2288を参照](0.098mmol、1.5eq.)の撹拌溶液に(L)(0.065mmol、0.075g、1eq.)、DIEA(0.50mmol、88μL、8eq.)およびHOBT(0.20mmol、27.0mg、3.1eq.)を加えた。その混合物を氷浴中で0℃に冷やし、PyBOP(0.20mmol、0.105g、3.1eq.)を数回に分けて加えた。その後混合物を窒素気流下で5℃で一晩撹拌した。反応物を飽和NaClで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水およびブラインで洗い、無水MgSO4上で乾燥し、濃縮して油にし、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると化合物7(4.8mg)が得られた。IC5020SCT−L<50nM、IC50細胞ベースCT−L<50nM。
化合物(B)(0.39mmol)をDMF(6mL)に溶解し、4−モルフォリノ酢酸(0.507mmol、0.074g)を加え、その後DIEA(3.9mmol、0.504g、0.68mL)を加えた。混合物を氷浴中で0℃に冷やし、PyBOP(0.62mmol、0.32g)を加え、室温に温めながらアルゴン気流下で一晩撹拌した。その混合物をブライン(50mL)で希釈し、EtOAc(5x20mL)で抽出した。上記有機層を合一し、飽和NaHCO3(5x15mL)およびブライン(1x25mL)で洗い、MgSO4上で乾燥した。MgSO4を濾過によって除去し、揮発物を減圧下で除去すると中間体エステル(M)(0.195g)が得られた。(M)(0.150g、0.23mmol)に10%Pd/C(0.05g)を加え、その後MeOHとEtOAcとの1:1混合物 5mLを加え、混合物を水素気流下に置いた。2時間後、内容物をセライトのプラグによって濾過し、真空下で濃縮すると(N)(0.12g)が得られた。
MeCN(5mL)中(E)[Bioorg.Med.Chem.Lett.,1999,9,2283−2288を参照](0.27mmol、0.083mg、1.3eq.)の撹拌溶液に(N)(0.17mmol、0.10g、1eq.)、DIEA(1.73mmol、0.30mL、10eq.)およびHOBT(0.27mmol、0.037mg、1.6eq.)を加えた。混合物を氷浴中で0℃に冷やし、PyBOP(0.27mmol、0.14g、1.6eq.)を数回に分けて加えた。その混合物をアルゴン気流下で5℃で一晩撹拌し、その後反応物を飽和NaClで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水およびブラインで洗い、無水MgSO4上で乾燥し、濃縮してペーストにした。上記粗物質を最少量のMeOHに溶解し、急速撹拌中の0℃の冷水(100mL)に徐々に加えた。化合物8をその後濾過によって抽出した(0.080g)。IC5020SCT−L<50nM、IC50細胞ベースCT−L<50nM。
DMF(10mL)中(O)[フェニルアラニンベンジルエステルの代わりにフェニルアラニンメチルエステルを用い、(B)の合成と同様な方法によって合成した](1.8mmol、1eq.)の0℃溶液に、クロロアセチル塩化物(2.7mmol、0.22mL、1.5eq.)およびDIEA(3.5mmol、1.4mL、3eq.)を加えた。混合物を温め、室温で一晩撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、EtOAcに溶解し、水およびブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥した。Na2SO4を濾過によって除去し、揮発物を減圧下で除去すると(P)(0.64g)が得られた。
THF(20mL)中(P)(0.188mmol、0.10g)の溶液に、N−メチルピペラジン(0.226mmol、22.0mg)およびKI(0.04mmol、6.4mg)を加えた。室温で一晩撹拌後、内容物を濃縮し、EtOAcに溶解し、水およびブラインで洗い、MgSO4上で乾燥した。MgSO4を濾過によって除去し、揮発物を減圧下で除去すると粗エステル(0.095g)が得られた。その粗エステル(0.095g)を3:1MeOH/H2O(8mL)に溶解し、0℃に冷やし、LiOH(1.6mmol、39.0mg)を加えた。その混合物を5℃で一晩撹拌し、飽和NH4Clで反応を停止し、水(20mL)で希釈し、1NのHClでpHを3に調節した。混合物をクロロホルムで抽出し、有機層を合一し、Na2SO4上で乾燥した。Na2SO4を濾過によって除去し、揮発物を減圧下で除去すると(Q)(20.0mg)が得られた。
DMF(1mL)中(E)[Bioorg.Med.Chem.Lett.,1999,9,2283−2288を参照](0.082mmol、2.4eq.)の撹拌溶液に(Q)(0.034mmol、0.075g、1eq.)、DIEA(0.29mmol、50μL、8.5eq.)およびHOBT(0.13mmol、18.0mg、3.8eq.)を加えた。その混合物を氷浴中で0℃に冷やし、BOP(0.13mmol、0.058g、3.8eq.)を数回に分けて与えた。混合物をその後5℃で窒素気流下で一晩撹拌した。反応物をその後飽和NaClで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水およびブラインで洗い、無水MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して油にし、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると化合物9が得られた。IC5020SCT−L<50nM、IC50細胞ベースCT−L<50nM。
DMF(4mL)中ベンジル2−ブロモアセテート(4.56mmol、0.715mL)および4−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン(3.8mmol、0.466mL)の溶液にNaH(5.7mmol、0.136g)を加え、その混合物を窒素気流下で一晩撹拌した。反応物をブラインで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を合一し、水およびブラインで洗い、MgSO4上で乾燥した。そのMgSO4を濾過によって除去し、揮発物を減圧下で除去した。粗エステルをフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。精製したエステルを1:1MeOH/EtOAc(10mL)に溶解し、5%Pd/C(0.100g)を加え、混合物を一晩水素気流中に置いた。反応物をパージし、セライトで濾過し、真空下で濃縮すると(R)(0.107g)が得られた。
DMF(15mL)中(B)(0.56mmol)の溶液に、化合物(R)(0.56mmol、0.107g)を加え、その後DIEA(2.24mmol、0.391mL)を加えた。その混合物を氷浴中で0℃に冷やし、HOBT(0.90mmol、0.121g)およびPyBOP(0.90mmol、0.466g)を加え、反応物をアルゴン気流下で室温にまで温めながら一晩撹拌した。混合物をブライン(50mL)で希釈し、EtOAc(5x20mL)で抽出した。有機層を合一し、飽和NaHCO3(5x15mL)およびブライン(1x25mL)で洗い、MgSO4上で乾燥した。そのMgSO4を濾過によって除去し、揮発物を減圧下で除去すると(S)が得られた。
1:1MeOH/EtOAc(10mL)中(S)(0.56mmol)の溶液に、5%Pd/C(0.1g)を加え、混合物を一晩水素気流中に置いた。反応物をパージし、セライトによって濾過し、真空下で濃縮すると(T)が得られた。
DMF(10mL)中(E)[Bioorg.Med.Chem.Lett.,1999,9,2283−2288を参照](0.164mmol、1.0eq.)の撹拌溶液に、(T)(0.16mmol、0.100g、1eq.)、DIEA(0.64mmol、112μL、4.0eq.)、およびHOBT(0.25mmol、35.0mg、1.6eq.)を加えた。その混合物を氷浴中で0℃に冷やし、PyBOP(0.25mmol、0.133g、1.6eq.)を数回に分けて加えた。混合物を窒素気流下で5℃で一晩撹拌した。反応物を飽和NaClで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水およびブラインで洗い、無水MgSO4上で乾燥し、濃縮して油にし、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると化合物10(19.0mg)が得られた。IC5020SCT−L<50nM、IC50細胞ベースCT−L<50nM。
DCM(20mL)中Fmoc−Phe(4−CF3)−OH(2.2mmol、1.0g)の溶液に1−メチルイミジゾール(6.7mmol、0.370mL)を加えた。上記溶液が均質になったとき、1−(メシチレン−2−スルホニル)−3−ニトロ−1H−1,2,4−トリアゾール(MSNT)(2.9mmol、0.870g)を加えた。MSNTが溶解した後、その反応混合物をワング樹脂(0.8mmol、1.0g)に加え、生じた溶液を45分間振とうさせた。樹脂を濾過し、DMF(50mL)、MeOH(50mL)およびDCM(50mL)で洗った。生成した樹脂を空気乾燥すると(W)が得られた。
(W)(0.40mmol、0.5g)に20%ピペリジン/DMF(10mL)を加え、生じた不均質溶液を20分間振とうさせた。混合物を濾過し、樹脂をDMF(20mL)、MeOH(20mL)およびDCM(20mL)で洗い、空気乾燥した。樹脂を上記反応条件に二度目にさらすと(X)が得られた。
(X)(0.40mmol)にDMF(20mL)、Fmoc−Leu−OH(0.40mmol、0.143g)、DIEA(1.6mmol、0.12mL)、HOBT(0.64mmol、0.086g)およびBOP(0.64mmol、0.178g)を加え、この反応混合物を一晩振とうさせた。上記反応混合物を濾過し、樹脂をDMF(40mL)、MeOH(40mL)、およびDCM(40mL)で洗い、空気乾燥すると(Y)が得られた。
(Y)(0.08mmol、0.10g)に20%ピペリジン/DMF(2mL)を加え、生成した不均質溶液を20分間振とうさせた。上記溶液を濾過し、樹脂をDMF(10mL)、MeOH(10mL)およびDCM(10mL)で洗浄し、空気乾燥した。樹脂を上記反応条件に二度目にさらすと(Z)が得られた。
(Z)(0.08mmol、0.10g)にDMF(20mL)、Fmoc−hPhe−OH(0.40mmol、0.143g)、DIEA(1.6mmol、0.12mL)、HOBT(0.64mmol、0.062mg)、およびBOP(0.64mmol、0.178g)を加え、反応混合物を一晩振とうさせた。上記反応混合物を濾過し、樹脂をDMF(40mL)、MeOH(40mL)、およびDCM(40mL)で洗浄し、空気乾燥すると(AA)が得られた。
(AA)(0.08mmol、0.10g)に20%ピペリジン/DMF(2ml)を加えた。生成した不均質溶液を20分間振とうさせた。上記溶液を濾過し、樹脂をDMF(10mL)、MeOH(10mL)およびDCM(10mL)で洗浄し、空気乾燥させた。上記樹脂を上記反応条件に二度目にさらすと(BB)が得られた。
(BB)(0.08mmol、0.10g)にDMF(2mL)、4−モルホリノ酢酸(0.10mmol、0.015g)、DIEA(0.17mmol、0.029mL)、HOBT(0.11mmol、0.016g)およびBOP(0.11mmol,0.051g)を加え、反応混合物を一晩振とうさせた。上記反応混合物を濾過し、樹脂をDMF(15mL)、MeOH(15mL)、およびDCM(15mL)で洗浄し、空気乾燥すると(CC)が得られた。
(CC)(0.08mmol、0.10g)に50%TFA/DCM(2mL)を加え、上記混合物を20分間振とうさせた(樹脂は紫色になった)。反応物を濾過し、樹脂をDCM(10mL)で洗った。揮発物を減圧下で除去し、生成した油をDCM(10mL)で希釈し、合計3回蒸発させると(DD)が得られた。
MeCN(2mL)中(E)[Bioorg.Med.Chem.Lett.,1999,9,2283−2288](0.11mmol、0.019g)の撹拌溶液に(DD)(0.1mmol)、DIEA(2.9mmol、0.5mL)、HOBT(0.2mmol、0.032g)、およびBOP(0.23mmol、0.103g)を加え、上記混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をブライン(15mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水、飽和NaHCO3、およびブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥した。MgSO4を濾過によって除去し、揮発物を減圧下で除去した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると13(12.6mg)が得られた。IC5020SCT−L<500nM、IC50細胞ベースCT−L<50nM。
当業者は日常的実験を用いて本明細書に記載の化合物およびその使用法の多数の等価物を確認し、または確かめることができる。このような等価物は本発明の範囲内にあると考えられ、以下の請求項に含まれる。
Claims (31)
- 式Iの構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
XはO、NHまたはN−アルキルであり;
YはNH、N−アルキル、OまたはC(R9)2であり;
ZはOまたはC(R9)2であり;
R1、R2、R3およびR4は全て水素であり;
各R5、R6、R7、R8およびR9は、水素、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシアルキル、アリール、およびC1−6アラルキルから独立的に選択され、これらの各々は置換されないか、あるいはアルキル、アミド、アミン、カルボン酸またはその薬学的に受容可能な塩、カルボキシルエステル、チオール、およびチオエーテルから選択される基で置換され;
R10およびR11は水素およびC1−6アルキルから独立的に選択されるか、またはR10およびR11は一緒になって3−ないし6員炭素環または複素環を形成し;
R12およびR13は水素、金属カチオン、C1−6アルキル、およびC1−6アラルキルから独立的に選択されるか、またはR12およびR13は一緒になってC1−6アルキルをあらわし、それによって環を形成し;
mは0から2までの整数であり;
nは0から2までの整数である、
化合物。 - XがOである、請求項1記載の化合物。
- R5、R6、R7、およびR8が、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、およびC1−6アラルキルから独立的に選択され、R9が水素である、請求項2記載の化合物。
- R5及びR7が独立的にC1−6アラルキルであり、そしてR6及びR8が独立的にC1−6アルキルである、請求項3記載の化合物。
- R1、R2、R3、およびR4が全て水素である、請求項4記載の化合物。
- YがN−アルキル、O、及びCH2から選択される、請求項5記載の化合物。
- ZがCH2であり、そしてm及びnが両者とも0である、請求項6記載の化合物。
- ZがCH2であり、mが0であり、そしてnが2又は3である、請求項6記載の化合物。
- ZがOであり、mが1であり、そしてnが2である、請求項6記載の化合物。
- 下記の構造を有する化合物から成る群より選択される、請求項1記載の化合物:
- 式IIIの構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって
XはO、NHまたはN−アルキルから選択され;
R1、R2、R3およびR4は全て水素であり;
各R5、R6、R7、およびR8は、水素、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシアルキル、アリール、およびC1−6アラルキルから独立的に選択され、これらの各々は置換されないか、あるいはアミド、アミン、カルボン酸またはその薬学的に受容可能なその塩、カルボキシルエステル、チオール、およびチオエーテルから選択される、
化合物。 - XがOである、請求項11記載の化合物。
- R5、R6、R7、およびR8が、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、およびC1−6アラルキルから独立的に選択される、請求項12記載の化合物。
- R5及びR7が独立的にC1−6アラルキルであり、そしてR6及びR8が独立的にC1−6アルキルである、請求項13記載の化合物。
- 式IVの構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
XはO、NH、またはN−アルキルであり;
R1、R2、R3およびR4は全て水素であり;
R6およびR8は水素、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシアルキル、アリール、およびC1−6アラルキルから独立的に選択され、その各々は置換されないか、あるいはアミド、アミン、カルボン酸またはその薬学的に受容可能な塩、カルボキシルエステル、チオール、およびチオエーテルから選択される基で置換される、
化合物。 - XがOである、請求項15記載の化合物。
- R6およびR8がC1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキルおよびC1−6アラルキルから独立的に選択される、請求項16記載の化合物。
- R6およびR8が独立的にC1−6アルキルである、請求項17記載の化合物。
- R6およびR8が両者ともイソブチルである、請求項18記載の化合物。
- 下記の構造を有する、請求項15記載の化合物。
- 式Vの構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
XはO、NH、またはN−アルキルであり;
R1、R2、R3、およびR4は全て水素であり;
R5、R6、R7およびR8は水素、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシアルキル、アリール、およびC1−6アラルキルから独立的に選択され、その各々は置換されないか、あるいはアミド、アミン、カルボン酸またはその薬学的に受容可能な塩、カルボキシルエステル、チオール、およびチオエーテルから選択される基で置換され、
qは0から3までの整数である、
化合物。 - XがOである、請求項21記載の化合物。
- R5、R6、R7、およびR8が独立的にC1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、およびC1−6アラルキルから選択される、請求項22記載の化合物。
- R5及びR7が独立的にC1−6アラルキルであり、そしてR6及びR8が独立的にC1−6アルキルである、請求項23記載の化合物。
- 式VIの構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
XはO、NH、またはN−アルキルであり;
R1、R2、R3、およびR4は全て水素であり;
R6およびR8は水素、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシアルキル、アリール、およびC1−6アラルキルから独立的に選択され、その各々は置換されないか、あるいはアミド、アミン、カルボン酸またはその薬学的に受容可能な塩、カルボキシルエステル、チオール、およびチオエーテルから選択される基で置換され、
qは0から3までの整数である、
化合物。 - XがOである、請求項25記載の化合物。
- R6およびR8がC1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、およびC1−6アラルキルから独立的に選択される、請求項26記載の化合物。
- R6およびR8が独立的にC1−6アルキルである、請求項27記載の化合物。
- R6およびR8が両者ともイソブチルである、請求項28記載の化合物。
- 下記の式を有する化合物から成る群より選択される、請求項25記載の化合物:
- 下記の構造又はその薬学的に受容可能な塩を有する化合物。
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Cited By (1)
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Families Citing this family (76)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7176232B2 (en) | 2002-06-24 | 2007-02-13 | The Regents Of The University Of California | Salinosporamides and methods for use thereof |
US8198270B2 (en) * | 2004-04-15 | 2012-06-12 | Onyx Therapeutics, Inc. | Compounds for proteasome enzyme inhibition |
CN103554222A (zh) * | 2004-04-15 | 2014-02-05 | 欧尼斯治疗公司 | 用于抑制蛋白酶体酶的化合物 |
SI2030981T1 (sl) * | 2004-05-10 | 2014-11-28 | Onyx Therapeutics, Inc. | Spojine za inhibiranje proteasomskega encima |
AU2005243140A1 (en) * | 2004-05-10 | 2005-11-24 | Proteolix, Inc. | Synthesis of amino acid keto-epoxides |
WO2006060676A1 (en) | 2004-12-03 | 2006-06-08 | Dana Farber Cancer Institute | Compositions and methods for treating neoplastic diseases |
EP1819353B1 (en) | 2004-12-07 | 2011-02-23 | Proteolix, Inc. | Composition for proteasome inhibition |
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AU2007261345B2 (en) | 2006-06-19 | 2012-02-23 | Onyx Therapeutics, Inc. | Peptide epoxyketones for proteasome inhibition |
US20090234150A1 (en) * | 2006-07-14 | 2009-09-17 | Peter Carmeliet | Use of ppar-alpha agonists to treat skeletal muscle wasting disorders |
US7642369B2 (en) * | 2006-09-12 | 2010-01-05 | University Of Kentucky Research Foundation | Epoxyketone-based immunoproteasome inhibitors |
AU2013203566B2 (en) * | 2007-10-04 | 2016-10-13 | Onyx Therapeutics, Inc. | Crystalline peptide epoxy ketone protease inhibitors and the synthesis of amino acid keto-epoxides |
AU2016231532B2 (en) * | 2007-10-04 | 2018-05-10 | Onyx Therapeutics, Inc. | Crystalline peptide epoxy ketone protease inhibitors and the synthesis of amino acid keto-epoxides |
ME02462B (me) | 2007-10-04 | 2017-02-20 | Onyx Therapeutics Inc | Inhibitori kristalne peptid epoksi keton proteaze i sinteza aminokiselinskih keto- epoksida |
US8394816B2 (en) * | 2007-12-07 | 2013-03-12 | Irene Ghobrial | Methods of using [3.2.0] heterocyclic compounds and analogs thereof in treating Waldenstrom's Macroglobulinemia |
EP2088205A1 (en) | 2008-02-11 | 2009-08-12 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | PSMB10: A diagnosis marker and therapeutic target of chronic rejection. |
US7635773B2 (en) | 2008-04-28 | 2009-12-22 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions |
BRPI0912234A2 (pt) * | 2008-05-12 | 2015-10-06 | Nereus Pharmaceuticals Inc | derivados de salinosporamida como inibidores de proteassomas |
JP5675629B2 (ja) | 2008-10-21 | 2015-02-25 | オニキス セラピューティクス, インク.Onyx Therapeutics, Inc. | ペプチドエポキシケトンを用いた併用療法 |
TWI504598B (zh) | 2009-03-20 | 2015-10-21 | Onyx Therapeutics Inc | 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑 |
US20110009332A1 (en) * | 2009-07-09 | 2011-01-13 | Southwest Research Institute | Therapeutic Treatment Of Wounds |
GB0914883D0 (en) | 2009-08-26 | 2009-09-30 | Univ Belfast | Compound |
WO2011060179A1 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Onyx Therapeutics, Inc | Use of peptide epoxyketones for metastasis suppression |
KR20130075723A (ko) | 2010-03-01 | 2013-07-05 | 오닉스 세라퓨틱스, 인크. | 면역프로테아좀 저해를 위한 화합물 |
KR20130094185A (ko) | 2010-04-07 | 2013-08-23 | 오닉스 세라퓨틱스, 인크. | 결정성 펩티드 에폭시케톤 면역프로테아좀 저해제 |
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WO2013009923A1 (en) * | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Creighton University | Methods of promoting neuron growth |
WO2013071163A2 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-16 | Millennium Pharamaceuticals, Inc. | Biomarkers of response to proteasome inhibitors |
JP6397765B2 (ja) | 2011-11-11 | 2018-09-26 | ミレニアム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッドMillennium Pharmaceuticals, Inc. | プロテアソーム阻害剤に応答するバイオマーカー |
CN104204797B (zh) | 2012-01-24 | 2017-05-31 | 米伦纽姆医药公司 | 治疗癌症的方法 |
CN104271605B (zh) | 2012-02-15 | 2017-07-25 | 锡德克斯药物公司 | 环糊精衍生物的制造方法 |
KR20200130748A (ko) | 2012-05-08 | 2020-11-19 | 오닉스 세라퓨틱스, 인크. | 펩티드 프로테아좀 억제제 제제화를 위한 사이클로덱스트린 복합체화 방법 |
WO2014011695A2 (en) | 2012-07-09 | 2014-01-16 | Onyx Therapeutics, Inc. | Prodrugs of peptide epoxy ketone protease inhibitors |
WO2014015027A1 (en) | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Onyx Therapeutics, Inc. | Liposomal compositions of epoxyketone-based proteasome inhibitors |
US20150218212A1 (en) * | 2012-08-21 | 2015-08-06 | Fluorinov Pharma Inc. | Fluorinated epoxyketone-based tetrapeptide compounds and uses thereof as proteasome inhibitors |
MY181829A (en) | 2012-10-22 | 2021-01-08 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Alkylated cyclodextrin compositions and processes for preparing and using the same |
SG10201913777XA (en) | 2013-03-13 | 2020-03-30 | Sanofi Sa | Compositions comprising anti-cd38 antibodies and carfilzomib |
KR20150131276A (ko) | 2013-03-14 | 2015-11-24 | 오닉스 세라퓨틱스, 인크. | 디펩타이드 및 트리펩타이드 에폭시 케톤 프로테이스 억제제 |
AR095426A1 (es) | 2013-03-14 | 2015-10-14 | Onyx Therapeutics Inc | Inhibidores tripeptídicos de la epoxicetona proteasa |
CA2918530C (en) | 2013-07-19 | 2023-10-03 | Onyx Therapeutics, Inc. | Peptide epoxyketone proteasome inhibitors in combination with pim kinase inhibitors for treatment of cancers |
CN103360348B (zh) * | 2013-07-25 | 2015-06-24 | 苏州鹏旭医药科技有限公司 | 一种Carfilzomib中间体及其制备方法和制备Carfilzomib的方法 |
CN105517998A (zh) * | 2013-09-06 | 2016-04-20 | 桑多斯股份公司 | 通过曼尼希反应立体选择性合成二醇和三醇以及它们在卡非佐米合成中的用途 |
EP3041856A1 (en) * | 2013-09-06 | 2016-07-13 | Sandoz AG | Synthesis of peptide epoxy ketones |
WO2015121769A1 (en) | 2014-02-13 | 2015-08-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of methyl n-[(benzyloxy)-carbonyl]-l-leucyl-l-phenylalaninate |
CN103864889B (zh) * | 2014-04-04 | 2017-01-11 | 重庆泰濠制药有限公司 | 环氧酮化合物、其制备方法及卡非佐米的制备方法 |
JP6914188B2 (ja) | 2014-08-22 | 2021-08-04 | サイデックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 分画アルキル化シクロデキストリン組成物ならびにその調製方法および使用方法 |
US10329325B2 (en) | 2014-09-24 | 2019-06-25 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd | Process for the preparation of (S)-4-methyl-N-((S)-1-(((S)-4-methyl-1-((R)-2-methyloxiran-2-yl)-1-oxo-pentan-2-yl) amino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido) pentanamide |
US20160115198A1 (en) | 2014-10-27 | 2016-04-28 | Apicore Us Llc | Methods of making carfilzomib and intermediates thereof |
CN104402973A (zh) * | 2014-11-24 | 2015-03-11 | 重庆泰濠制药有限公司 | 一种卡非佐米无定型晶的制备方法 |
EP3227312B1 (en) | 2014-12-02 | 2019-05-29 | Fresenius Kabi Oncology Limited | A process for purification of carfilzomib |
US10301353B2 (en) | 2014-12-31 | 2019-05-28 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Co-crystal of carfilzomib with maleic acid and process for the preparation of pure carfilzomib |
US10544189B2 (en) | 2015-04-22 | 2020-01-28 | Msn Laboratories Private Limited | Process for the preparation of (2S)-N-((S)-1-((S)-4-methyl-1-((R)-2-methyl oxiran-2-yl)-1-oxopentan-2-ylcarbamoyl)-2-phenylethyl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido)-4-methylpentanamide |
EP3297678B1 (en) | 2015-05-21 | 2021-07-07 | Laurus Labs Limited | An improved processes for the preparation of carfilzomib or pharmaceutically acceptable salts thereof |
CN106317188A (zh) * | 2015-06-18 | 2017-01-11 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种制备卡非佐米无定型物的方法 |
WO2017032487A1 (en) | 2015-08-27 | 2017-03-02 | Technische Universität München | Proteasome inhibitor comprising a signal-emitting moiety |
EP3411363A1 (en) | 2015-12-11 | 2018-12-12 | Mylan Laboratories, Limited | Crystalline and amorphous forms of carfilzomib |
TWI636052B (zh) * | 2015-12-31 | 2018-09-21 | 中化合成生技股份有限公司 | 無定形卡非佐米(i)的製備方法 |
WO2017147410A1 (en) | 2016-02-25 | 2017-08-31 | Amgen Inc. | Compounds that inhibit mcl-1 protein |
TWI759301B (zh) | 2016-05-24 | 2022-04-01 | 美商安美基公司 | 聚乙二醇化卡非佐米化合物 |
EP3494126A1 (en) | 2016-08-02 | 2019-06-12 | Synthon BV | Process for making carfilzomib |
WO2018027021A1 (en) | 2016-08-05 | 2018-02-08 | Amgen Inc. | Synthesis of (s)-2-amino-4-methyl-1-((r)-2-methyloxirane-2-yl)-pentan-1-one and pharmaceutically acceptable salts thereof |
ES2874683T3 (es) | 2016-09-14 | 2021-11-05 | Fresenius Kabi Oncology Ltd | Un proceso para la purificación de un intermedio de carfilzomib |
EP3512602B1 (en) | 2016-09-16 | 2024-03-27 | HSF Pharmaceuticals | Inhibitors of heat shock factors (hsf) and uses thereof |
EP3330260A1 (en) | 2016-12-01 | 2018-06-06 | Enantia, S.L. | Process for the preparation of an intermediate for the synthesis of i.a. carfilzomib |
CN111108125A (zh) | 2017-09-14 | 2020-05-05 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 用于癌症的组合治疗 |
MX2020004936A (es) | 2017-11-16 | 2020-08-27 | Amgen Inc | Composiciones estables de compuestos de carfilzomib pegilado. |
KR20200096582A (ko) * | 2017-12-08 | 2020-08-12 | 뉴로디아그노스틱스 엘엘씨 | 알츠하이머 질환에 대한 동기화된 세포 주기 유전자 발현 시험 및 관련된 치료 방법 |
US10537585B2 (en) | 2017-12-18 | 2020-01-21 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising dexamethasone |
US10689416B2 (en) * | 2017-12-30 | 2020-06-23 | Unity Biotechnology, Inc. | Peptide-based proteasome inhibitors for treating conditions mediated by senescent cells and for treating cancer |
WO2019133988A1 (en) | 2017-12-30 | 2019-07-04 | Unity Biotechnology, Inc. | Peptide-based proteasome inhibitors for treating conditions mediated by senescent cells and for treating cancer |
CN113286586A (zh) * | 2018-06-22 | 2021-08-20 | Ucl商业有限公司 | 新化合物 |
WO2021072212A1 (en) * | 2019-10-11 | 2021-04-15 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Proteasome inhibitors |
WO2023220655A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Celgene Corporation | Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy |
WO2023220641A2 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods and uses related to t cell therapy and production of same |
WO2024069240A2 (en) | 2022-09-29 | 2024-04-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Cd38-binding fusion protein combination therapy |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US569748A (en) | 1896-10-20 | Henry edmunds | ||
US4733665C2 (en) | 1985-11-07 | 2002-01-29 | Expandable Grafts Partnership | Expandable intraluminal graft and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft |
US4990448A (en) | 1989-08-04 | 1991-02-05 | Bristol-Myers Company | Bu-4061T |
US5071957A (en) | 1989-08-04 | 1991-12-10 | Bristol-Myers Company | Antibiotic BU-4061T |
US5340736A (en) | 1991-05-13 | 1994-08-23 | The President & Fellows Of Harvard College | ATP-dependent protease and use of inhibitors for same in the treatment of cachexia and muscle wasting |
WO1998010779A1 (en) | 1996-09-13 | 1998-03-19 | New York University | Method for treating parasitic diseases with proteasome inhibitors |
US6099851A (en) * | 1998-06-02 | 2000-08-08 | Weisman; Kenneth M. | Therapeutic uses of leuprolide acetate |
US6838436B1 (en) | 1998-07-10 | 2005-01-04 | Osteoscreen Inc. | Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth |
US6462019B1 (en) | 1998-07-10 | 2002-10-08 | Osteoscreen, Inc. | Inhibitors of proteasomal activity and production for stimulating bone growth |
US6902721B1 (en) | 1998-07-10 | 2005-06-07 | Osteoscreen, Inc. | Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth |
US6204257B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-03-20 | Universtiy Of Kansas | Water soluble prodrugs of hindered alcohols |
US6492333B1 (en) | 1999-04-09 | 2002-12-10 | Osteoscreen, Inc. | Treatment of myeloma bone disease with proteasomal and NF-κB activity inhibitors |
US6831099B1 (en) | 1999-05-12 | 2004-12-14 | Yale University | Enzyme inhibition |
AU784304B2 (en) | 1999-10-20 | 2006-03-09 | Osteoscreen, Inc. | Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth |
WO2003059898A2 (en) | 2002-01-08 | 2003-07-24 | Eisai Co. Ltd. | Eponemycin and epoxomicin analogs and uses thereof |
US7232818B2 (en) * | 2004-04-15 | 2007-06-19 | Proteolix, Inc. | Compounds for enzyme inhibition |
CN103554222A (zh) | 2004-04-15 | 2014-02-05 | 欧尼斯治疗公司 | 用于抑制蛋白酶体酶的化合物 |
AU2005243140A1 (en) | 2004-05-10 | 2005-11-24 | Proteolix, Inc. | Synthesis of amino acid keto-epoxides |
SI2030981T1 (sl) | 2004-05-10 | 2014-11-28 | Onyx Therapeutics, Inc. | Spojine za inhibiranje proteasomskega encima |
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