ES2874683T3 - Un proceso para la purificación de un intermedio de carfilzomib - Google Patents

Un proceso para la purificación de un intermedio de carfilzomib Download PDF

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Saswata Lahiri
Govind Singh
Sarbjot Singh Sokhi
Maneesh Kumar Pandey
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Abstract

Un proceso para la purificación de un compuesto de fórmula II, **(Ver fórmula)** en donde X se selecciona independientemente de ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido p- toluenosulfónico y ácido fosfórico, que comprende las etapas de: a) tratar el compuesto de fórmula II con un perhalato de metal alcalino en un disolvente; b) añadir un antidisolvente; y c) aislar un compuesto sustancialmente puro de fórmula II.

Description

DESCRIPCIÓN
Un proceso para la purificación de un intermedio de carfilzomib
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un proceso para purificar un intermedio de la síntesis de carfilzomib, es decir, el compuesto de fórmula II,
Figure imgf000002_0001
en donde X puede seleccionarse independientemente de ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido p-toluenosulfónico y ácido fosfórico, en particular reduciendo el nivel de una impureza de fórmula III generalmente formada y/o presente durante la síntesis del compuesto de fórmula II,
Figure imgf000002_0002
en donde X puede seleccionarse independientemente de ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido p-toluenosulfónico y ácido fosfórico.
La presente invención también se refiere al aislamiento de un compuesto de fórmula II en forma sólida, preferentemente el compuesto de fórmula IIa y su uso para la preparación de carfilzomib. La presente invención se refiere además a un compuesto cristalino de fórmula IIa que tiene un pico de difracción de rayos X a 8,39, 15,31, 17,13, 18,83, 20,05 y 20,47 ± 0,2 grados dos theta.
Figure imgf000002_0003
en donde X es ácido trifluoroacético
Antecedentes de la invención
El carfilzomib, (2S)-N-{(1S)-1-bencil-2-[((1S)-3-metil-1-{[(2R)-2-metiloxiran-2-il]carbonil}butil)amino]-2-oxoetil}-4-metil-2-({(2S)-2-[(morfolin-4-ilacetil)amino]-4-fenilbutanoil}amino)pentanamida, está representado por la fórmula I:
Figure imgf000003_0001
El carfilzomib (CFZ, comercializado con el nombre comercial Kyprolis, Onyx Pharmaceuticals, Inc.) es un tetrapéptido de epoxicetona y un inhibidor selectivo del proteasoma. Es un análogo de epoxomicina. Fue aprobado por la Administración de Fármacos y Alimentos de EE. UU. (FDA) para su uso en combinación con dexametasona o con lenalidomida más dexametasona en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario, que han recibido de una a tres líneas de terapia. También está indicado como agente único para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario, que han recibido una o más líneas de terapia.
El carfilzomib representado por la fórmula I se divulga en la Patente de Estados Unidos N.° 7.417.042. El esquema sintético descrito en el documento US 7.417.042 se muestra a continuación como esquema - 1:
Figure imgf000004_0001
Esquema - 1
en donde, "Boc" significa ferc-butoxicarbonilo; Bz y Bn significan grupos benzoílo y bencilo, respectivamente; MeCN significa acetonitrilo; TFA significa ácido trifluoroacético; DMF significa dimetilformamida; DCM significa diclorometano; DIEA significa diisopropiletilamina; HOBT significa hidroxil benzo triazol; PyBop significa hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio.
Adicionalmente, las patentes de Estados Unidos 7.231.818 y 8.207.297 también describen un proceso similar para la síntesis de carfilzomib. Los inventores de la presente invención encontraron que el esquema mencionado anteriormente da como resultado carfilzomib que contiene una impureza de diol carfilzomib, representada aquí a continuación:
Figure imgf000005_0001
Una posible razón para la formación de impurezas parece ser la apertura del sensible anillo epóxido.
La eliminación de la impureza de diol carfilzomib requiere múltiples purificaciones que, a su vez, reducen el rendimiento global. Las múltiples purificaciones también pueden conducir a la apertura del sensible anillo epóxido.
El documento WO2005/105827A2 divulga un proceso para la desprotección de un compuesto de fórmula IVa, representada aquí a continuación:
Figure imgf000005_0002
Formula IVa
en donde Boc es ferc-butiloxicarbonilo. El compuesto de Fórmula IVa corresponde al Compuesto (CC) del documento WO2005/105827A2.
En el documento WO2005/105827A2, el compuesto de fórmula IVa se trata con ácido trifluoroacético en diclorometano durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró y se puso al vacío durante dos horas. Los inventores de la presente invención encontraron que el proceso mencionado anteriormente da como resultado la formación de una impureza de fórmula IIIa, representada aquí a continuación:
Figure imgf000005_0003
Formula IIIa
en donde X es ácido trifluoroacético
La impureza mencionada anteriormente se midió por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) como 5,33 % de área después de completar el proceso divulgado en el documento WO2005/105827A2. Además, se encontró que el proceso antes mencionado da como resultado un producto en forma aceitosa, que es difícil de aislar o purificar. En el documento WO2014/018807A1 se divulga un proceso similar para la síntesis del compuesto de fórmula IIa. En el documento WO2014/018807A1, se trata un compuesto de fórmula IVa con ácido trifluoroacético en diclorometano durante cuatro horas a temperatura ambiente. Después de la desprotección, la mezcla de reacción se concentró para obtener el compuesto de fórmula IIa. Los compuestos de Fórmulas IVa y IIa corresponden a los compuestos 1068 y 1069, respectivamente, del documento WO2014/018807A1. Los autores del documento WO2014/018807 A1 divulgan que el compuesto obtenido siguiendo el proceso anterior se obtiene como un aceite marrón.
Los inventores de la presente invención encontraron que el compuesto obtenido siguiendo el proceso divulgado en el documento WO2014/018807A1 contiene una impureza de fórmula IIIa del 3,06 % medida por HPLC.
Generalmente, las impurezas en un principio activo farmacéutico (API) pueden surgir de la degradación del propio API, o pueden ser una impureza generada por el proceso. Los inventores de la presente invención encontraron que, en el presente caso, la impureza de diol carfilzomib se forma debido a la apertura del anillo epóxido de carfilzomib en la etapa final de la preparación de carfilzomib o el contenido del anillo epóxido abierto presente (o que se forma) en los intermedios de carfilzomib puede arrastrarse junto con los intermedios para formar la impureza de diol carfilzomib. La eliminación de la impureza de diol carfilzomib es muy difícil e incluso mediante el uso de diferentes métodos de purificación, incluida la recristalización, la impureza permanece en el compuesto final en una cantidad no deseada. Las múltiples purificaciones de carfilzomib tampoco son deseables debido a la presencia del sensible anillo epóxido, que puede abrirse durante la purificación para formar la impureza diol carfilzomib. Por tanto, existe la necesidad de controlar la impureza de diol de fórmula III en la etapa intermedia de la preparación de carfilzomib para preparar carfilzomib libre de la impureza de diol carfilzomib.
Los inventores de la presente solicitud han descubierto un proceso de purificación del compuesto de fórmula II para preparar un compuesto sustancialmente puro de fórmula II. En particular, el compuesto de fórmula II contiene menos del 0,05 % de área de HPLC de impureza de fórmula III.
Sumario de la invención
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para la síntesis de un compuesto de fórmula (II),
Figure imgf000006_0001
en donde X puede seleccionarse independientemente de ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido p-toluenosulfónico y ácido fosfórico, que comprende las etapas de:
i) tratar el compuesto de fórmula II, preferentemente el compuesto de fórmula IIa con un perhalato de metal alcalino en un disolvente adecuado;
ii) añadir antidisolvente; y
iii) aislar el compuesto sustancialmente puro de fórmula II o IIa.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto cristalino de fórmula IIa.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un proceso que comprende convertir el compuesto sustancialmente puro de fórmula II o IIa en carfilzomib.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es una ilustración de un patrón PXRD de un compuesto cristalino de fórmula IIa
Descripción detallada de la invención
Definiciones
Las siguientes definiciones se utilizan en relación con la presente solicitud a menos que el contexto indique lo contrario.
El término "grupo protector de amina" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo que bloquea (es decir, que protege) la funcionalidad amina mientras se llevan a cabo reacciones en otros grupos funcionales o partes de la molécula. Los expertos en la materia estarán familiarizados con la selección, fijación y escisión de grupos protectores de amina, y apreciarán que se conocen muchos grupos protectores diferentes en la técnica, dependiendo la idoneidad de un grupo protector u otro del esquema sintético particular planeado. Los tratados sobre el tema están disponibles para consulta, tales como Greene y Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a ed., págs. 17-245 (J. Wiley & Sons, 1999).
El término metal alcalino se refiere exclusivamente a litio (Li), sodio (Na) y potasio (K).
El perhalato de metal alcalino se refiere a peryodato de litio, peryodato de sodio, peryodato de potasio, perbromato de litio, perbromato de sodio, perbromato de potasio, perclorato de litio, perclorato de sodio y perclorato de potasio.
En el presente documento se divulga carfilzomib libre de la impureza de diol. La expresión "carfilzomib libre de la impureza de diol carfilzomib" se refiere a carfilzomib que contiene una impureza de diol carfilzomib de menos del 0,15 % de área medida por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Más preferentemente, carfilzomib, como se divulga en el presente documento, contiene una impureza de diol carfilzomib de menos de 0,10 % de área medida por HPLC y más preferentemente contiene una impureza de diol carfilzomib de menos de 0,05 % de área medida por HPLC.
La expresión "compuesto sustancialmente puro de fórmula II" se refiere a un compuesto de fórmula II que contiene una impureza de fórmula III de menos del 0,15 % de área medida por HPLC. Más preferentemente, el compuesto de fórmula II, como se divulga en el presente documento, contiene una impureza de fórmula III de menos de 0,10 % de área medida por HPLC y lo más preferentemente contiene una impureza de fórmula III de menos de 0,05 % de área medida por HPLC.
El término "X" del compuesto de fórmula II o del compuesto de fórmula III se refiere a las sales correspondientes seleccionadas del grupo que comprende ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico y ácido para-toluenosulfónico. El término "X" se asemeja a la elección de los ácidos desprotectores utilizados para la desprotección de grupos protectores PG1 del compuesto de fórmula IV, representada aquí a continuación:
Figure imgf000007_0001
en donde PG1 puede seleccionarse independientemente de ferc-butoxicarbonilo (BOC), fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), trifenilmetilo (tritilo), metanosulfonilo (mesilo) y acilo.
Los términos "aproximadamente, general, generalmente" y similares deben interpretarse como una modificación de un término o valor de modo que este no sea absoluto. Dichos términos estarán definidos por las circunstancias y los términos que modifican, como los expertos en la materia entienden esos términos. Esto incluye, al menos, el grado de error experimental esperado, el error de la técnica y el error del instrumento para una técnica determinada utilizada para medir un valor.
Como se usa en el presente documento, los términos "que comprende" y "comprende" significan los elementos enumerados, o sus equivalentes en estructura o función, más cualquier otro elemento o elementos que no se mencionen.
Los términos "que tiene" y "que incluye" también deben interpretarse como abiertos. Todos los intervalos mencionados en el presente documento incluyen los puntos finales, incluyendo aquellos que mencionan un intervalo entre dos valores. Esté así indicado o no, todos los valores mencionados en el presente documento son aproximados según lo definido por las circunstancias, incluyendo el grado de error experimental esperado, el error de la técnica y el error del instrumento para una técnica determinada utilizada para medir un valor.
El término "opcional" u "opcionalmente" se entiende que significa que el evento o circunstancia descritos en la memoria descriptiva pueden ocurrir o no, y que la descripción incluye casos en los que ocurre el evento y casos en los que no.
El término "antidisolvente" se refiere a un líquido que, cuando se combina con una solución del compuesto de fórmula II, reduce la solubilidad del compuesto de fórmula II en la solución, provocando cristalización o precipitación en algunos casos de forma espontánea, y en otros casos con etapas adicionales, tales como siembra, enfriamiento, raspado y/o concentración.
En un primer aspecto, la solicitud proporciona un proceso para la purificación de un compuesto de fórmula II,
Figure imgf000008_0001
en donde X puede seleccionarse independientemente de ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido p-toluenosulfónico y ácido fosfórico, tratándolo con un perhalato de metal alcalino en un disolvente adecuado seguido de la adición de antidisolvente para aislar un compuesto sustancialmente puro de fórmula II que contiene una impureza de fórmula III en una cantidad de menos de 0,10 % de área, medida por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).
El perhalato de metal alcalino puede seleccionarse del grupo que consiste en peryodato de litio, peryodato de sodio, peryodato de potasio, perbromato de litio, perbromato de sodio, perbromato de potasio, perclorato de litio, perclorato de sodio y perclorato de potasio. Preferentemente, el perhalato de metal alcalino es una solución acuosa de peryodato de sodio.
Los inventores de la presente invención encontraron que el uso de perhalato de metal alcalino reduce significativamente el nivel de impureza de fórmula III en el compuesto de fórmula II. En particular, la impureza de fórmula III se reduce a menos del 0,05 % de área por HPLC.
Los inventores también encontraron que otros agentes oxidantes, tales como el ácido perclórico (HCO 4), también pueden reducir eficazmente la impureza de la fórmula III.
En esta fase, el control de la impureza de fórmula III es muy ventajoso ya que reduce la cantidad de formación de diol carfilzomib. Como alternativa, también evita las múltiples purificaciones de carfilzomib para eliminar el diol carfilzomib.
El compuesto de fórmula II se forma debido a la desprotección del compuesto de fórmula IV, la formación de las sales correspondientes depende del uso del ácido correspondiente utilizado para la desprotección de PG1 del compuesto de fórmula IV.
PG1 es un grupo protector de amina adecuado. Los grupos protectores de la función amina y los métodos de protección y desprotección adecuados son bien conocidos en la técnica (véase, en particular, "Protective groups in organic synthesis", Greene T. W. y Wuts P. G. M., Wiley-Interscience, 1999). Preferentemente, los grupos protectores de amina adecuados - PG1 se pueden seleccionar de terc-butiloxicarbonilo (Boc), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), trifenilmetilo (tritilo), metanosulfonilo (mesilo) y acilo.
Los compuestos de fórmula IV protegidos con amina se convierten en la sal correspondiente de los compuestos de fórmula II escindiendo el grupo protector PG1 utilizando condiciones normales para la desprotección de aminas, preferentemente se puede usar un ácido adecuado, tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico y ácido para-toluenosulfónico en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, acetato de etilo, diclorometano y acetonitrilo para la desprotección de aminas.
La desprotección de amina se puede realizar utilizando de 1 a 10 equivalentes de ácido, más preferentemente de 1 a 2 equivalentes a temperaturas elevadas o reducidas, por ejemplo, de -30 °C a 40 °C, más preferentemente de -10 °C a 10 °C, durante un periodo de tiempo que va de 1 minuto a 10 horas, más preferentemente de 30 minutos a 5 horas. Es ventajoso realizar la reacción de desprotección a baja temperatura, preferentemente por debajo de 0 °C. La desprotección a baja temperatura ha reducido significativamente la apertura del sensible anillo epóxido del compuesto de fórmula II que a su vez es útil para reducir la formación de impurezas de fórmula III. La condición de baja temperatura es útil pero no evita completamente la formación de impurezas de fórmula III.
En una realización preferida, el compuesto de fórmula II, en donde X es ácido trifluoroacético se prepara tratando un compuesto de fórmula IVa con ácido trifluoroacético opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado tal como diclorometano. La mezcla de reacción se agita durante 1 a 10 horas, más preferentemente durante 2 a 8 horas entre -5 °C y 0 °C.
El compuesto de fórmula II se puede aislar como sólido o se puede usar sin aislamiento para la siguiente etapa de purificación con un perhalato de metal alcalino. Preferentemente, se aísla mediante el uso de una técnica adecuada conocida en la técnica, tal como enfriamiento con un antidisolvente seguido de precipitación o extracción de un disolvente adecuado seguido de eliminación del disolvente de la mezcla de reacción por evaporación, se puede emplear destilación y similares o cualquier otro método. Se prefiere el aislamiento del compuesto de fórmula II, ya que reduce el contenido de impurezas orgánicas y/o inorgánicas disueltas.
El compuesto de fórmula II obtenido, que generalmente tiene una impureza de fórmula III superior al 0,25 % de área de HPLC, se trata con perhalato de metal alcalino en un disolvente adecuado para eliminar la impureza de fórmula III. El proceso de purificación se realiza agitando la mezcla de reacción durante 2 a 15 horas, más preferentemente durante 4 a 10 horas en un intervalo de temperatura de 5 °C a 40 °C, más preferentemente de 20 °C a 30 °C.
Después de la purificación, el aislamiento del compuesto sustancialmente puro de fórmula II se lleva a cabo mediante la adición de un antidisolvente adecuado. La adición de antidisolvente se puede lograr añadiendo la mezcla de reacción al antidisolvente o añadiendo un antidisolvente a la mezcla de reacción. La adición puede ser lenta o instantánea. El compuesto sustancialmente puro de fórmula II se puede lavar opcionalmente con un disolvente adecuado y secar en condiciones de secado adecuadas.
El secado se puede llevar a cabo de forma adecuada utilizando cualquiera de un secador de bandeja de aire, secador de bandeja de vacío, secador de lecho fluidizado, secador instantáneo por centrifugación, secador instantáneo y similares. El secado se puede llevar a cabo a cualquier temperatura adecuada y a presión atmosférica o superior, o a presión reducida.
En una realización preferida, el compuesto sustancialmente puro de fórmula II es cristalino.
El disolvente adecuado para la purificación del compuesto de fórmula II puede seleccionarse del grupo que consiste en tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, metanol, etanol, propanol, alcohol isopropílico, n-butanol, acetato de etilo, acetonitrilo, propionitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida y dimetilsulfóxido o mezclas de los mismos. Preferentemente, el disolvente es tetrahidrofurano.
El antidisolvente adecuado se puede seleccionar del grupo que consiste en agua, hidrocarburos, tales como nheptano, n-hexano, metil ferc-butil éter, diisopropil éter. Preferentemente, el antidisolvente es agua.
El perhalato de metal alcalino preferido puede seleccionarse del grupo que consiste en perhalato de metal alcalino como se discutió anteriormente. Lo más preferentemente, el perhalato de metal alcalino es peryodato de sodio.
En los procedimientos de la técnica anterior no se informa del aislamiento del compuesto de fórmula II, lo que dificulta la eliminación de impurezas; sin embargo, el proceso de purificación de la presente invención implica el uso de un perhalato de metal alcalino seguido del aislamiento de un compuesto sustancialmente puro de fórmula II como sólido cristalino, en donde el contenido de la impureza de diol de fórmula III se reduce a menos del 0,05 % de área por HPLC.
En el presente documento se divulga carfilzomib que contiene menos del 0,15 % de área de impureza de diol carfilzomib según se mide por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Más preferentemente, el carfilzomib contiene una impureza de diol carfilzomib de menos del 0,10 % de área medida por HPLC y, más preferentemente, contiene una impureza de diol carfilzomib de menos del 0,05 % de área medida por HPLC. El carfilzomib puede ser cristalino o amorfo.
En una realización, el compuesto sustancialmente puro de fórmula II, preferentemente se utiliza además un compuesto de fórmula IIa para la preparación y aislamiento de carfilzomib usando métodos conocidos en la técnica tales como los divulgados en el artículo "Journal of Biological Chemistry" Volumen 285 N.° 51, 40125-40134; 2010. El carfilzomib aislado preferentemente está libre de la impureza diol carfilzomib, p. ej., contiene menos del 0,15 % de área medida por HPLC. Más preferentemente, el carfilzomib aislado contiene una impureza de diol carfilzomib de menos del 0,10 % de área medida por HPLC y, más preferentemente, contiene una impureza de diol carfilzomib de menos del 0,05 % de área medida por HPLC. El carfilzomib aislado puede ser cristalino o amorfo.
En la sección experimental más adelante se da un método de HPLC que se usa preferentemente en el contexto de la presente invención.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un nuevo compuesto cristalino de fórmula IIa y su uso para la preparación de carfilzomib.
El compuesto cristalino de fórmula IIa muestra un pico de difracción de rayos X a un ángulo de refracción 2 theta de 8,39, 15,31, 17,13, 18,83, 20,05 y 20,47 ± 0,2 grados; preferentemente incluye cinco o más picos a ángulos de refracción 2 theta seleccionados del grupo que consiste en 4,09, 5,98, 8,13, 8,39, 8,72, 9,36, 9,98, 11,00, 11,33, 11,71, 13,02, 13,55, 14,29, 14,61, 15,31, 16,07, 16,65, 16,79, 17,13, 17,53, 17,83, 18,13, 18,83, 19,26, 19,75, 20,05, 20,47, 20,78, 21,02, 21,56, 21,93, 22,54, 22,93, 23,57, 24,02, 24,24, 25,87, 26,44, 27,46, 28,52, 29,42, 29,87, 31,08 y 37,21 ± 0,2 grados.
Difracción de rayos X en polvo (XRPD): El análisis XRPD se realizó en un difractómetro de rayos X en polvo Panalytical, modelo Empyrean. Los parámetros instrumentales se mencionan a continuación:
Posición inicial [2theta] : 3,0
Posición final [2theta] : 40,0
Tamaño de etapa [2theta] : 0,013
Tiempo (s) de etapa de exploración : 39,27
Material del ánodo : Cu
Ajuste del generador : 40 mA, 45 KV
Giro : Sí
Goniómetro : theta: theta
Fase de muestra : Disco de reflexión-transmisión
Modo de muestra : Reflexión
Preparación de especímenes de muestra : Técnica de retro-carga de muestra
El carfilzomib se puede utilizar para preparar una composición, tal como una composición farmacéutica. En una realización, la composición comprende carfilzomib producido mediante un proceso de acuerdo con la presente invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos no limitantes de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen diluyentes, sales, tampones, ajustadores de pH, estabilizantes, solubilizantes, disolventes y conservantes. En una realización, el excipiente es una ciclodextrina, tal como hidroxipropil-$-ciclodextrina o sulfobutiléter ^-ciclodextrina.
PARTE EXPERIMENTAL
Los siguientes ejemplos proporcionan parámetros experimentales detallados de acuerdo con la presente invención, que pretenden ser ilustrativos y no limitantes de todas las posibles realizaciones de la invención.
Ejemplos
Para demostrar los beneficios de la presente solicitud, se trabajó con ejemplos de la técnica anterior y estos se indican como ejemplos de referencia.
Ejemplo-1
Etapa A: Preparación del compuesto cristalino de fórmula IIa
Se añadió el compuesto de fórmula IVa (170 g) en ácido trifluoroacético (720 ml) seguido de diclorometano (180 ml) a -5 °C. La reacción se agitó durante 5 horas a la misma temperatura. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua (5200 ml). Luego, la reacción se filtró y se lavó con agua (1800 ml) para obtener un residuo sólido (que tenía una impureza de fórmula IIIa: 0,43 % de área por HPLC)
El compuesto resultante se disolvió en tetrahidrofurano (720 ml), luego se añadió una solución de peryodato de sodio (2,7 g de NaIO4 en 180 ml de agua) y se agitó durante 4 horas a 25-35 °C. A la solución agitada resultante se le añadió agua (5220 ml) para dar el compuesto del título (178 g) (que tenía una impureza de fórmula IIIa: 0,02 % de área por HPLC).
Ejemplo-2
Etapa A: Preparación del compuesto cristalino de fórmula lia
Se añadió el compuesto de fórmula IVa (160 g) en ácido trifluoroacético (640 ml) seguido de diclorometano (640 ml) a -5 °C. La reacción se agitó durante 5 horas a la misma temperatura. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua (4800 ml). Luego la reacción se filtró y se lavó con agua (dos veces con 800 ml cada una) para obtener un residuo sólido (que tenía una impureza de fórmula IIIa: 0,29 % de área por HPLC) El compuesto resultante se disolvió en tetrahidrofurano (640 ml), luego se añadió una solución de peryodato de sodio (1,6 g de NaIO4 en 160 ml de agua) y se agitó durante 4 horas a 25-35 °C. A la mezcla resultante se le añadió agua (4800 ml) para dar el compuesto del título (157 g) (que tenía una impureza de fórmula IIIa: 0,04 % de área por HPLC).
Ejemplos de referencia
Ejemplo de referencia 1 (Ejemplo 10 del documento WO2005/105827A2)
Preparación del compuesto de fórmula lia
Se añadió el compuesto de fórmula IVa (2 g) a una mezcla de ácido trifluoroacético:diclorometano (8 ml:2 ml) a 20­ 25 °C. La reacción se agitó durante 1 hora. Después de agitar, la mezcla de reacción se redujo al vacío para dar un aceite marrón (que tenía una impureza de fórmula IIIa: 5,33 % de área por HPLC)
Ejemplo de referencia 2 (Preparación del compuesto 1069 del documento WO2014/018807) Preparación del compuesto de fórmula lia
Se añadió el compuesto de fórmula IVa (5 g) en ácido trifluoroacético (15 ml) seguido de diclorometano (15 ml) a 20­ 25 °C. La reacción se agitó durante 4 horas a la misma temperatura. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se redujo para dar un aceite marrón (que tenía una impureza de fórmula IIIa: 3,06 % de área por HPLC).
La impureza de fórmula IIIa después de la purificación del compuesto de fórmula IIa se midió por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y los resultados se resumen a continuación en la Tabla-1.
Tabla-1:
Figure imgf000011_0001
Se utilizó el siguiente método de HPLC:
El sistema de HPLC está equipado con un detector de UV que funciona a 210 nm y una columna de HPLC (YMC Pack Pro C18 RS (250 x 4,6) mm, 5 pm).
Las fases móviles son:
Fase móvil A (MP-A): Añadir 2,72 g de dihidrógeno ortofosfato de potasio en un frasco de 2 l. Añadir 2 l de agua de calidad para HPLC y 2 ml de trietilamina. Someter a ultrasonidos para disolver el material por completo. Ajustar el pH de la solución a 3,2 ± 0,03 con ácido ortofosfórico.
Fase móvil B (MP-B): Acetonitrilo.
Las fases móviles se bombean a través de la columna a un caudal de (1,0 ml/min), una temperatura de la columna de (25 °C) y una temperatura del tomamuestras automático de (5 °C).
La mezcla de MP-A y MP-B fue un perfil de gradiente en el transcurso de la ejecución (70 minutos) de la siguiente manera:
Figure imgf000012_0001
Es evidente a partir de los datos comparativos de la Tabla 1 que se forma un alto contenido de la impureza de diol de fórmula IIIa durante la etapa de desprotección de amina, siendo el contenido de la impureza de diol incluso mayor en los procedimientos de la técnica anterior de los ejemplos de referencia 1 y 2.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para la purificación de un compuesto de fórmula II,
Figure imgf000013_0001
en donde X se selecciona independientemente de ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido ptoluenosulfónico y ácido fosfórico, que comprende las etapas de:
a) tratar el compuesto de fórmula II con un perhalato de metal alcalino en un disolvente;
b) añadir un antidisolvente; y
c) aislar un compuesto sustancialmente puro de fórmula II.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el perhalato de metal alcalino se selecciona del grupo que consiste en peryodato de litio, peryodato de sodio, peryodato de potasio, perbromato de litio, perbromato de sodio, perbromato de potasio, perclorato de litio, perclorato de sodio y perclorato de potasio, preferentemente peryodato de sodio.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el disolvente se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, metanol, etanol, propanol, alcohol isopropílico, n-butanol, acetato de etilo, acetonitrilo, propionitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida y dimetilsulfóxido, preferentemente tetrahidrofurano.
4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, el antidisolvente se selecciona entre el grupo que consiste en agua, n-heptano, n-hexano, metil ferc-butil éter y diisopropil éter, preferentemente agua.
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde 'X' es ácido trifluoroacético.
6. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende además convertir el compuesto sustancialmente puro de fórmula II en carfilzomib de fórmula I,
Figure imgf000013_0002
7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende además aislar el carfilzomib.
8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el carfilzomib aislado contiene menos del 0,15 % de área de impureza de diol carfilzomib según se mide por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).
9. Un compuesto cristalino de fórmula IIa,
Figure imgf000014_0001
en donde X es ácido trifluoroacético
que tiene picos de XRPD a 8,39, 15,31, 17,13, 18,83, 20,05 y 20,47 ± 0,2 grados dos theta.
10. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde X es ácido trifluoroacético
que comprende las etapas de:
i) tratar el compuesto de fórmula II con peryodato de sodio en tetrahidrofurano;
ii) añadir agua; y
iii) aislar el compuesto sustancialmente puro de fórmula II.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3753946A1 (en) 2019-06-18 2020-12-23 Fresenius Kabi iPSUM S.r.l. Improved process for the preparation of high purity glucagon
WO2020255059A1 (en) * 2019-06-19 2020-12-24 Laurus Labs Limited Purification method of carfilzomib
CN114249796B (zh) * 2021-12-29 2024-02-27 南京格亚医药科技有限公司 一种卡非佐米关键中间体杂质及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7232818B2 (en) 2004-04-15 2007-06-19 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
SI1745064T1 (sl) * 2004-04-15 2011-05-31 Proteolix Inc Spojine za inhibiranje proteasomskega encima
BRPI0509879A (pt) 2004-04-15 2007-10-16 Proteolix Inc compostos para inibição enzimática
US7231818B2 (en) 2004-08-26 2007-06-19 Baker Hughes Incorporated Determining horizontal and vertical permeabilities by analyzing two pretests in a horizontal well
WO2014018807A1 (en) 2012-07-26 2014-01-30 Centrax International, Inc. Peptide epoxyketone compounds
CN103570806B (zh) * 2012-07-26 2020-04-07 圣特莱国际公司 多肽环氧酮化合物
US20160115198A1 (en) 2014-10-27 2016-04-28 Apicore Us Llc Methods of making carfilzomib and intermediates thereof
CN105646654A (zh) * 2014-11-12 2016-06-08 天津市汉康医药生物技术有限公司 一种卡非佐米化合物
WO2016088031A1 (en) * 2014-12-02 2016-06-09 Fresenius Kabi Oncology Limited A process for purification of carfilzomib
WO2016108204A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Dr. Reddy's Laboratories Limited Co-crystal of carfilzomib with maleic acid and process for the preparation of pure carfilzomib

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