KR20200096582A - 알츠하이머 질환에 대한 동기화된 세포 주기 유전자 발현 시험 및 관련된 치료 방법 - Google Patents
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Abstract
(a) 인간 대상체로부터 유래된 적합한 세포 집단을 동기화시키는 단계; 및 (b) 생성된 동기화된 세포 집단에서, AD 환자로부터 유래된 상응하는 동기화된 세포와 비-ADD 환자로부터 유래된 것 사이에 차등 발현되는 것으로 알려진 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하고, 이에 의해 (i) 단계 (b)에서 측정된 발현 수준이 AD 환자로부터 유래된 상응하는 세포에서의 유전자의 발현 수준과 일치한다면, 대상체는 AD를 앓는 것이고, (ii) 단계 (b)에서 측정된 발현 수준이 비-ADD 환자로부터 유래된 상응하는 세포에서의 유전자의 발현 수준과 일치한다면, 대상체는 비-ADD를 앓는 것인, 인간 대상체가 AD를 앓는지 또는 비-ADD를 앓는지 결정하는 방법. 발현 수준이 알츠하이머 질환과 상관관계가 있는 하나 이상의 유전자의 발현 수준에 영향을 미치는 것으로 알려진 작용제를 투여하는 단계를 포함하는, AD를 앓는 대상체를 치료하는 방법.
Description
본 출원은 2017년 12월 8일 출원된 미국 가출원 번호 62/596,588의 이익을 주장하며, 상기 가출원의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
본 출원 전역에 걸쳐 다양한 공개문헌이 인용된다. 이들 공개문헌의 개시내용은 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 기술 수준을 보다 완전하게 설명하기 위해 본 출원에 참조로 포함된다.
알츠하이머 질환 ("AD")은 정확한 진단 방법 뿐만 아니라, 치료 방법을 개발하고자 하는 상당한 노력의 대상이 되어 왔다. 이러한 노력에도 불구하고, 정확하게 AD를 진단하고, 비-알츠하이머 치매 ("비-ADD")와 구별하는 방법에 대한 요구는 충족되지 못하고 있다. 효과적인 AD 치료 방법에 대한 요구 또한 충족되지 못하고 있다.
본 발명은
(a) 인간 대상체로부터 유래된 적합한 세포 집단을 동기화시키는 단계; 및
(b) 생성된 동기화된 세포 집단에서, AD 환자로부터 유래된 상응하는 동기화된 세포와 비-ADD 환자로부터 유래된 것 사이에 차등 발현되는 것으로 알려진 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하고,
이에 의해 (i) 단계 (b)에서 측정된 발현 수준이 AD 환자로부터 유래된 상응하는 동기화된 세포에서의 유전자의 발현 수준과 일치한다면, 대상체는 AD를 앓는 것이고, (ii) 단계 (b)에서 측정된 발현 수준이 비-ADD 환자로부터 유래된 상응하는 동기화된 세포에서의 유전자의 발현 수준과 일치한다면, 대상체는 비-ADD를 앓는 것인, 인간 대상체가 AD 또는 비-ADD를 앓는 것으로 의심될 때 대상체가 AD를 앓는지 또는 비-ADD를 앓는지 결정하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한
(a) 인간 대상체로부터 유래된 배양된 피부 세포 섬유모세포 집단을 동기화시키는 단계이며, 여기서 동기화시키는 것은 섬유모세포를 과다 전면생장까지 배양하고, 이어서 생성된 과다 전면생장한 섬유모세포를 고갈시키는 것을 포함하는 것인 단계; 및
(b) 생성된 동기화된 섬유모세포 집단에서, 유전자 AC004057.1, AC092651.1, ACP6, ADAM20, ASXL2, C2CD5, CARNS1, FAM149B1, GLIS3-AS1, IL18R1, LINC01393, LZIC, MAP1LC3B2, NHLH1, NORAD, NPPA-AS1_3, OSMR-AS1, PAN3, PHBP8, PSMB9, RAB3IP, RDH16, RFESDP1, RPL5, SCG2, SDHD, SHISA5, SLC45A3, SNHG14, TTC26, URB2, USMG5, WASF2, ZCWPW2, ZNF444, 및 ZNF70 각각의 발현 수준을 측정하는 단계이며, 여기서 각 유전자의 발현 수준을 측정하는 것은 전사체 총 개수당 그의 RNA 전사체의 개수를 측정하는 것을 포함하는 것인 단계를 포함하고,
이에 의해 (i) 단계 (b)에서 측정된 발현 수준이 AD 환자로부터 유래된 상응하는 동기화된 세포에서의 유전자의 발현 수준과 일치한다면, 대상체는 AD를 앓는 것이고, (ii) 단계 (b)에서 측정된 발현 수준이 비-ADD 환자로부터 유래된 상응하는 동기화된 세포에서의 유전자의 발현 수준과 일치한다면, 대상체는 비-ADD를 앓는 것인, 인간 대상체가 AD 또는 비-ADD를 앓는 것으로 의심될 때 대상체가 AD를 앓는지 또는 비-ADD를 앓는지 결정하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로
(a) 인간 대상체로부터 유래된 배양된 불멸화된 B 림프구 집단을 동기화시키는 단계이며, 여기서 동기화시키는 것은 림프구를 과다 전면생장까지 배양하고, 이어서 생성된 과다 전면생장한 림프구를 고갈시키는 것을 포함하는 것인 단계; 및
(b) 생성된 동기화된 림프구 집단에서, 유전자 AC004057.1, AC092651.1, ACP6, ADAM20, ASXL2, C2CD5, CARNS1, FAM149B1, GLIS3-AS1, IL18R1, LINC01393, LZIC, MAP1LC3B2, NHLH1, NORAD, NPPA-AS1_3, OSMR-AS1, PAN3, PHBP8, PSMB9, RAB3IP, RDH16, RFESDP1, RPL5, SCG2, SDHD, SHISA5, SLC45A3, SNHG14, TTC26, URB2, USMG5, WASF2, ZCWPW2, ZNF444, 및 ZNF70 각각의 발현 수준을 측정하는 단계이며, 여기서 각 유전자의 발현 수준을 측정하는 것은 전사체 총 개수당 그의 RNA 전사체의 개수를 측정하는 것을 포함하는 것인 단계를 포함하고,
이에 의해 (i) 단계 (b)에서 측정된 발현 수준이 AD 환자로부터 유래된 상응하는 동기화된 세포에서의 유전자의 발현 수준과 일치한다면, 대상체는 AD를 앓는 것이고, (ii) 단계 (b)에서 측정된 발현 수준이 비-ADD 환자로부터 유래된 상응하는 동기화된 세포에서의 유전자의 발현 수준과 일치한다면, 대상체는 비-ADD를 앓는 것인, 인간 대상체가 AD 또는 비-ADD를 앓는 것으로 의심될 때 대상체가 AD를 앓는지 또는 비-ADD를 앓는지 결정하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 알츠하이머 질환을 앓는 인간 대상체에게, 발현 수준이 알츠하이머 질환과 상관관계가 있는 하나 이상의 유전자의 발현 수준에 유리하게 영향을 미치는 것으로 알려진 작용제의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 알츠하이머 질환을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
마지막으로, 본 발명은 알츠하이머 질환을 앓는 인간 대상체에게 치료 유효량의 카르필조밉, 보르테조밉, 부메타니드, 푸로세미드 또는 토르세미드를 투여하는 단계를 포함하는, 알츠하이머 질환을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
도 1
제1 연구 ("연구 1")에 기초한 본 도면은 AD 군을 비-ADD 군과 비교하였을 때의 통계학상 유의적인 유전자를 보여주는 것이다. 연구 1을 통해 P 수준이 0.1 미만인 경우, 2103개의 통계학상 유의적인 유전자; P 수준이 0.05 미만인 경우, 1099개의 통계학상 유의적인 유전자; P 수준이 0.01 미만인 경우, 285개의 통계학상 유의적인 유전자; 및 P 수준이 0.001 이하인 경우, 6개의 통계학상 유의적인 유전자가 존재하는 것으로 밝혀졌다.
도 2
연구 1에 기초한 본 도면은 6건의 AD 및 2건의 비-ADD 사례에 대한 통계학상 유의적인 상위 6개의 유전자 (P<=0.001)를 보여주는 것이다. 사각형은 AD 집단을 나타내고, 동그라미는 비-ADD 집단을 나타낸다.
도 3
연구 1에 기초한 본 도면은 통계학상 유의적인 상위 10개의 유전자 (P<=0.01)의 예를 보여주는 것이다. (A) 사각형은 AD 집단을 나타내고, 동그라미는 비-ADD 집단을 나타내는 원시 TPM 데이터. (B) 사각형은 AD 집단을 나타내고, 동그라미는 비-ADD 집단을 나타내는 평균 TPM 데이터. 오차 막대는 표준 편차이다. (C) AD를 대조군 (비-ADD)과 비교하였을 때의, 유전자 발현 변화율(%) (%Ch), 즉, 100*(AD-비-ADD)/비-ADD.
도 4
연구 1에 기초한 본 도면은 1%의 중복 확률의 통계적 유의도 (P<=0.01)에서의 순위 11 내지 20의 유전자를 보여주는 것이다. (A) 사각형은 AD 집단을 나타내고, 동그라미는 비-ADD 집단을 나타내는 원시 TPM 데이터. (B) 사각형은 AD 집단을 나타내고, 동그라미는 비-ADD 집단을 나타내는 평균 TPM 데이터. 오차 막대는 표준 편차이다. (C) AD를 대조군 (비-ADD)과 비교하였을 때의, 유전자 발현 변화율(%) (%Ch), 즉, 100*(AD-비-ADD)/비-ADD.
도 5
연구 1에 기초한 본 도면은 1%의 중복 확률의 통계적 유의도 (P<=0.01)에서의 순위 21 내지 30의 유전자를 보여주는 것이다. (A) 사각형은 AD 집단을 나타내고, 동그라미는 비-ADD 집단을 나타내는 원시 TPM 데이터. (B) 사각형은 AD 집단을 나타내고, 동그라미는 비-ADD 집단을 나타내는 평균 TPM 데이터. 오차 막대는 표준 편차이다. (C) AD를 대조군 (비-ADD)과 비교하였을 때의, 유전자 발현 변화율(%) (%Ch), 즉, 100*(AD-비-ADD)/비-ADD.
도 6
연구 1에 기초한 본 도면은 1%의 중복 확률의 통계적 유의도 (P<=0.01)에서의 순위 31 내지 40의 유전자를 보여주는 것이다. (A) 사각형은 AD 집단을 나타내고, 동그라미는 비-ADD 집단을 나타내는 원시 TPM 데이터. (B) 사각형은 AD 집단을 나타내고, 동그라미는 비-ADD 집단을 나타내는 평균 TPM 데이터. 오차 막대는 표준 편차이다. (C) AD를 대조군 (비-ADD)과 비교하였을 때의, 유전자 발현 변화율(%) (%Ch), 즉, 100*(AD-비-ADD)/비-ADD.
도 7
연구 1에 기초한 본 도면은 상위 40개의 유전자에 대한 유전자 발현 변화율(%) (%Ch)을 보여주는 것이다.
도 8
제2 연구 ("연구 2")에 기초한 본 도면은 상이한 통계적 유의도 수준 P<0.001, 0.01, 0.05, 및 0.10에 대한 훈련 세트의 통계학상 유의적인 차등 발현된 유전자의 개수 (제1 실린더-더 밝게 음영 표시된 것) 대 검증 세트의 통계학상 유의적인 차등 발현된 유전자의 개수 (제2 실린더-더 어둡게 음영 표시된 것)를 보여주는 것이다.
도 9
연구 2에 기초한 본 도면은, (A) PAN3, (B) PSMB9, (C) TTC26, (D) ZNF444, (E) NHLH1, (F) URB2 및 (G) ADAM20에 대한 유전자 네트워크를 보여주는 것이다.
도 10
연구 2에 기초한 본 도면은, 교차 검증된 유전자에 대한 네트워크 척도: (A) 엣지 개수; (B) 평균 노드 차수; 및 (C) 평균 로컬 클러스터링 계수를 보여주는 것이다.
도 11
연구 2에 기초한 본 도면은 비-ADD (n=3)를 비-치매 대조군 (NDC; n=5)과 비교하고, NDC 집단과 비교하였을 때, 비-ADD 집단에서의 차등 발현된 유전자의 개수를 보여주는 것이다.
제1 연구 ("연구 1")에 기초한 본 도면은 AD 군을 비-ADD 군과 비교하였을 때의 통계학상 유의적인 유전자를 보여주는 것이다. 연구 1을 통해 P 수준이 0.1 미만인 경우, 2103개의 통계학상 유의적인 유전자; P 수준이 0.05 미만인 경우, 1099개의 통계학상 유의적인 유전자; P 수준이 0.01 미만인 경우, 285개의 통계학상 유의적인 유전자; 및 P 수준이 0.001 이하인 경우, 6개의 통계학상 유의적인 유전자가 존재하는 것으로 밝혀졌다.
도 2
연구 1에 기초한 본 도면은 6건의 AD 및 2건의 비-ADD 사례에 대한 통계학상 유의적인 상위 6개의 유전자 (P<=0.001)를 보여주는 것이다. 사각형은 AD 집단을 나타내고, 동그라미는 비-ADD 집단을 나타낸다.
도 3
연구 1에 기초한 본 도면은 통계학상 유의적인 상위 10개의 유전자 (P<=0.01)의 예를 보여주는 것이다. (A) 사각형은 AD 집단을 나타내고, 동그라미는 비-ADD 집단을 나타내는 원시 TPM 데이터. (B) 사각형은 AD 집단을 나타내고, 동그라미는 비-ADD 집단을 나타내는 평균 TPM 데이터. 오차 막대는 표준 편차이다. (C) AD를 대조군 (비-ADD)과 비교하였을 때의, 유전자 발현 변화율(%) (%Ch), 즉, 100*(AD-비-ADD)/비-ADD.
도 4
연구 1에 기초한 본 도면은 1%의 중복 확률의 통계적 유의도 (P<=0.01)에서의 순위 11 내지 20의 유전자를 보여주는 것이다. (A) 사각형은 AD 집단을 나타내고, 동그라미는 비-ADD 집단을 나타내는 원시 TPM 데이터. (B) 사각형은 AD 집단을 나타내고, 동그라미는 비-ADD 집단을 나타내는 평균 TPM 데이터. 오차 막대는 표준 편차이다. (C) AD를 대조군 (비-ADD)과 비교하였을 때의, 유전자 발현 변화율(%) (%Ch), 즉, 100*(AD-비-ADD)/비-ADD.
도 5
연구 1에 기초한 본 도면은 1%의 중복 확률의 통계적 유의도 (P<=0.01)에서의 순위 21 내지 30의 유전자를 보여주는 것이다. (A) 사각형은 AD 집단을 나타내고, 동그라미는 비-ADD 집단을 나타내는 원시 TPM 데이터. (B) 사각형은 AD 집단을 나타내고, 동그라미는 비-ADD 집단을 나타내는 평균 TPM 데이터. 오차 막대는 표준 편차이다. (C) AD를 대조군 (비-ADD)과 비교하였을 때의, 유전자 발현 변화율(%) (%Ch), 즉, 100*(AD-비-ADD)/비-ADD.
도 6
연구 1에 기초한 본 도면은 1%의 중복 확률의 통계적 유의도 (P<=0.01)에서의 순위 31 내지 40의 유전자를 보여주는 것이다. (A) 사각형은 AD 집단을 나타내고, 동그라미는 비-ADD 집단을 나타내는 원시 TPM 데이터. (B) 사각형은 AD 집단을 나타내고, 동그라미는 비-ADD 집단을 나타내는 평균 TPM 데이터. 오차 막대는 표준 편차이다. (C) AD를 대조군 (비-ADD)과 비교하였을 때의, 유전자 발현 변화율(%) (%Ch), 즉, 100*(AD-비-ADD)/비-ADD.
도 7
연구 1에 기초한 본 도면은 상위 40개의 유전자에 대한 유전자 발현 변화율(%) (%Ch)을 보여주는 것이다.
도 8
제2 연구 ("연구 2")에 기초한 본 도면은 상이한 통계적 유의도 수준 P<0.001, 0.01, 0.05, 및 0.10에 대한 훈련 세트의 통계학상 유의적인 차등 발현된 유전자의 개수 (제1 실린더-더 밝게 음영 표시된 것) 대 검증 세트의 통계학상 유의적인 차등 발현된 유전자의 개수 (제2 실린더-더 어둡게 음영 표시된 것)를 보여주는 것이다.
도 9
연구 2에 기초한 본 도면은, (A) PAN3, (B) PSMB9, (C) TTC26, (D) ZNF444, (E) NHLH1, (F) URB2 및 (G) ADAM20에 대한 유전자 네트워크를 보여주는 것이다.
도 10
연구 2에 기초한 본 도면은, 교차 검증된 유전자에 대한 네트워크 척도: (A) 엣지 개수; (B) 평균 노드 차수; 및 (C) 평균 로컬 클러스터링 계수를 보여주는 것이다.
도 11
연구 2에 기초한 본 도면은 비-ADD (n=3)를 비-치매 대조군 (NDC; n=5)과 비교하고, NDC 집단과 비교하였을 때, 비-ADD 집단에서의 차등 발현된 유전자의 개수를 보여주는 것이다.
정의
본 출원에서, 하기에 제시된 바와 같은 의미를 갖는 특정 용어가 사용된다.
본원에서 사용된, 작용제와 관련하여 "투여하다"란, 임의의 공지된 방법을 통해 작용제를 대상체 체내로 전달하는 것을 의미한다. 구체적인 투여 모드로는 제한 없이, 정맥내, 경구, 설하, 경피, 피하, 복강내 및 경막내 투여를 포함한다.
추가로, 본 발명에서, 다양한 작용제는 하나 이상의 통상적으로 사용되는 제약상 허용되는 담체를 사용하여 제제화될 수 있다. 상기 담체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 경구 전달 시스템으로는 정제 및 캡슐을 포함한다. 이는 부형제, 예컨대, 결합제 (예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 다른 셀룰로스계 물질 및 전분), 희석제 (예컨대, 락토스 및 다른 당, 전분, 인산이칼슘 및 셀룰로스계 물질), 붕해제 (예컨대, 전분 중합체 및 셀룰로스계 물질) 및 활택제 (예컨대, 스테아레이트 및 탈크)를 함유할 수 있다. 주사용 약물 전달 시스템으로는 예를 들어, 액제, 현탁제, 겔, 미립구 및 중합체 주사제를 포함하고, 부형제, 예컨대, 가용성 변경제 (예컨대, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 수크로스) 및 중합체 (예컨대, 폴리카프릴락톤 및 PLGA)를 포함할 수 있다. 이식형 시스템으로는 로드 및 디스크를 포함하고, 부형제, 예컨대, PLGA 및 폴리카프릴락톤을 함유할 수 있다.
본원에서 사용된, "알츠하이머 질환"은 하기 3가지 증상과 동시에 발생하는 질병을 의미한다: (i) 치매; (ii) 아밀로이드 플라크; 및 (iii) 신경원섬유 매듭. 치매는 일생 동안 진단될 수 있다. 예를 들어, 대뇌 아밀로이드 플라크 및 신경원섬유 매듭은 부검 중에 진단될 수 있다. 알츠하이머 질환에 대한 이러한 정의는 미국 국립 보건원(National Institutes of Health: NIH)의 미국 국립 신경 장애 및 뇌졸중 연구소(National Institute of Neurological Disorders and Stroke: NINDS)에 의해 제공된 것이며, "최적 표준(gold standard)"으로 공지되어 있다. 샘플 채취 및 연구 기점이 되고, 본원에 그에 대한 데이터가 제시된 모든 대상체는 부검을 통해 확인된 AD 및 비-ADD 환자이다.
본원에서 사용 시, 유전자의 발현 수준이 AD 환자로부터 유래된 상응하는 동기화된 세포에서의 해당 유전자의 발현 수준과 동일하거나, 또는 그에 가깝다면, 유전자의 발현 수준은 AD 환자로부터 유래된 상응하는 동기화된 세포에서의 해당 유전자의 발현 수준과 "일치하는" 것이다. 예를 들어, AD 환자로부터 유래된 동기화된 세포에서의 유전자 X의 TPM 측정값은 10이고, 동일한 방식으로 동기화된, 비-ADD 환자로부터 유래된 동일한 유형의 세포에서의 그의 TPM 측정값은 100인 것으로 가정한다. 대상체의 유전자 X 발현 수준이 예를 들어, 50 미만, 40 미만, 30 미만, 20 미만, 또는 이상적으로는, 10 이하라면, 상기 발현 수준은 유전자 X의 AD 발현 수준과 일치하는 것이 될 것이다.
본원에서 사용된, 림프구를 "배양하는" 것은 예를 들어, 세포 성장을 허용하는 온도에서 및 성장 인자 환경에서 배양하는 것을 수행함으로써 달성된다. 또 다른 실시양태에서, 림프구를 "배양하는" 것은 림프구 생존능을 보존하는 조건 (예컨대, 본원에 기술된 증식을 위한 조건)하에서 수행된다. 한 실시양태에서, 세포 성장을 허용하는 온도, 염도 및 단백질 환경은 37℃, 10% 우태아 혈청 ("FBS") 및 1% 페니실린 ("PS")을 포함하는 RPMI 1640 배지이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 림프구 배양 단계는 3시간 초과의 기간 동안 수행된다. 바람직하게, 림프구 배양 단계는 6시간 초과의 기간 동안 (예컨대, 밤새도록) 수행된다. B-림프구는 과다 전면생장까지, 즉, 고밀도/㎕까지 배양될 수 있다. 고밀도는 전형적으로 성장 곡선에서 90% 초과인 플래토인 것으로 결정된다. 이어서, 림프구는 밤새도록 고갈된다.
대상체의 혈액으로부터 림프구를 수득하는 방법은 알려져 있으며, 예를 들어, 유세포 분석법, 피콜(Ficoll) (혈액 층을 분리시키는 친수성 다당류) 및 구배 원심분리를 포함한다. 추가로, 본 발명의 방법에서, 림프구 (예컨대, B 림프구)는 불멸화된 형태 또는 1차 (즉, 비-불멸화된) 형태로 사용될 수 있다. 림프구 (예컨대, B 림프구)를 불멸화시키는 방법은 알려져 있으며, 예를 들어, 림프구를 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus: "EBV")로 처리하는 것을 포함한다.
본원에서 사용된, 피부 섬유모세포를 "배양하는" 것은 예를 들어, 세포 성장을 허용하는 온도에서 및 성장 인자 환경에서 배양하는 것을 수행함으로써 달성된다. 또 다른 실시양태에서, 피부 섬유모세포를 "배양하는" 것은 피부 섬유모세포 생존능을 보존하는 조건 (예컨대, 본원에 기술된 증식을 위한 조건)하에서 수행된다. 한 실시양태에서, 세포 성장을 허용하는 온도, 염도 및 단백질 환경은 37℃, 10% 우태아 혈청 ("FBS") 및 1% 페니실린 ("PS")을 포함하는 DMEM 배지이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 피부 섬유모세포 배양 단계는 3시간 초과의 기간 동안 수행된다. 바람직하게, 피부 섬유모세포 배양 단계는 6시간 초과의 기간 동안 (예컨대, 밤새도록) 수행된다.
대상체의 혈액으로부터 피부 섬유모세포를 수득하는 방법은 알려져 있으며, 예를 들어, 피부 펀치 생검, 및 세포를 외이식편 범위 밖으로 성장시키는 것을 포함한다. 세포 전면생장률이 100%에 도달하였을 때, 세포를 계대접종한다. 전형적으로, 2대의 계대접종 후, 섬유모세포는 95% 초과의 비율로 정제된다.
본원에서 사용된, 대상체로부터 "유래된" 세포는 대상체로부터 직접 제거된 세포에 대하여 수행된 배양 및/또는 다른 물리적 조작을 통해 발생하는 세포이다. 예를 들어, 대상체로부터 유래된, 배양된 피부 섬유모세포는 대상체로부터 직접 제거된 (예컨대, 펀치 생검에 함유된) 피부 세포의 샘플의 배양을 통해 발생하는 피부 섬유모세포이다.
본원에서 사용된, 증후성 인간 대상체와 관련하여 "알츠하이머 질환을 진단하는" 것은 대상체가 알츠하이머 질환을 앓게 될 가능성이 50%를 초과하는지 결정하는 것을 의미한다. 바람직하게, "알츠하이머 질환을 진단하는" 것은 대상체가 알츠하이머 질환을 앓게 될 가능성이 60%, 70%, 80% 또는 90%를 초과하는지 결정하는 것을 의미한다. 본원에서 사용된, "대상체가 알츠하이머 질환을 앓는지 결정하는"이라는 어구는 "알츠하이머 질환을 진단하는"이라는 어구와 동의어이다.
본원에서 사용된, 증후성 인간 대상체와 관련하여 "비-ADD를 진단하는" 것은 대상체가 비-ADD를 앓게 될 가능성이 50%를 초과하는지 결정하는 것을 의미한다. 바람직하게, "비-ADD를 진단하는" 것은 대상체가 비-ADD를 앓게 될 가능성이 60%, 70%, 80% 또는 90%를 초과하는지 결정하는 것을 의미한다. 본원에서 사용된, "대상체가 비-ADD를 앓는지 결정하는"이라는 어구는 "비-ADD를 진단하는"이라는 어구와 동의어이다.
본원에서 사용 시, 예를 들어, AD 환자로부터 유래된 동기화된 세포에서의 유전자의 TPM 측정값이 동일한 방식으로 동기화된, 비-ADD 환자로부터 유래된 동일한 유형의 세포에서의 것과 상이하다면, 유전자는 "AD 환자로부터 유래된 상응하는 동기화된 세포와 비-ADD 환자로부터 유래된 것 사이에 차등 발현되는" 것이다. 예를 들어, AD 환자로부터 유래된 동기화된 세포에서의 유전자 X의 TPM 측정값이 10이고, 동일한 방식으로 동기화된, 비-ADD 환자로부터 유래된 동일한 유형의 세포에서의 그의 TPM 측정값이 100이라면, 유전자 X는 AD 환자로부터 유래된 상응하는 동기화된 세포와 비-ADD 환자로부터 유래된 것 사이에 차등 발현되는 것이 될 것이다.
본원에서 사용 시, 작용제가 비-AD 상태와 상관관계가 있는 수준 방향으로 유전자 발현을 감소 또는 증가시킨다면, 상기 작용제는, 발현 수준이 AD와 상관관계가 있는 유전자의 발현 수준에 "바람직하게" 영향을 미치는 것이다. 예를 들어, 유전자 X의 발현 수준이 비이환 환자에서보다 AD 환자에서 더 낮다면, 상기 유전자의 발현 수준에 유리하게 영향을 미치는 작용제는 그의 발현 수준을 증가시키게 될 것이다. 유사하게, 유전자 X의 발현 수준이 비이환 환자에서보다 AD 환자에서 더 높다면, 상기 유전자의 발현 수준에 유리하게 영향을 미치는 작용제는 그의 발현 수준을 감소시키게 될 것이다.
본원에서 사용된, 유전자의 발현 수준을 "측정하는"이라는 것은 상기를 수행하기 위한 임의 수단 (예컨대, 토탈 RNA 시퀀싱(Total RNA Sequencing), (2천만 개의 리드, 2x75bp PE))을 통해 발현 수준을 정량적으로 결정하는 것을 의미한다. 바람직하게, 유전자의 발현 수준을 측정하는 것은 연구되는 세포 유래 RNA 집단 중에 존재하는 전체 RNA 전사체 100만 개당 상기 유전자의 RNA 전사체의 개수 (즉, FastQ 데이터를 통한 "TPM," 및 샘플당 FPKM 추정치)를 측정함으로써 달성된다. 예를 들어, 동기화된 세포 집단 중 유전자 X의 발현 수준을 측정함으로써 50 TPM인 결과를 얻을 수 있다.
본원에서 사용된, "비-알츠하이머 치매"를 앓는 대상체란, 치매, 예컨대, 예를 들어, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환 및 전측두엽 치매를 특징으로 하는 것을 보이는 대상체를 의미한다.
본원에서 사용된, 세포 "집단"은 유전자 발현 사정에 필요한 조작 및 연구를 허용하는 임의 개수의 세포를 포함한다. 한 실시양태에서, 세포 집단은 적어도 1,000,000개의 세포를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 세포 집단은 100,000개의 세포 내지 1,000,000개의 세포, 10,000개의 세포 내지 100,000개의 세포, 1,000개의 세포 내지 10,000개의 세포, 100개의 세포 내지 1,000개의 세포, 10개의 세포 내지 100개의 세포, 및 10개의 세포보다 적은 개수의 세포 (예컨대, 1개의 세포)를 포함한다.
본원에서 사용된, "대상체"라는 용어는 제한 없이, 포유동물, 예컨대, 인간, 비-인간 영장류, 개, 고양이, 말, 양, 염소, 소, 토끼, 돼지, 래트 및 마우스를 포함한다. 대상체가 인간인 경우, 대상체는 임의의 연령일 수 있다. 예를 들어, 대상체는 50세 이상, 55세 이상, 60세 이상, 65세 이상, 70세 이상, 75세 이상, 80세 이상, 85세 이상, 또는 90세 이상일 수 있다. 본 발명의 방법은 모든 대상체, 바람직하게 인간 (및 바람직하게, 증후성 인간)에 대한 것으로 구상된다.
본원에서 사용된, "AD 또는 비-ADD를 앓는 것으로 의심되는" 인간 대상체는 AD 및 비-ADD, 예컨대, 치매 둘 모두와 일치하는 적어도 하나의 증상을 보이는 대상체이다.
본원에서 사용된, 세포 집단을 "동기화시키는"이라는 것은 상기 집단 중 적어도 대다수의 세포를 동일한 세포 주기 단계에 (즉, G1, S, G2 또는 M 단계에, 및 바람직하게 G1, S 또는 G2 단계에) 놓이게 하는 것을 의미한다. 한 실시양태에서, 세포 집단을 동기화시키는이라는 것은 상기 집단 중 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 바람직하게, 적어도 99%의 세포를 동일한 세포 주기 단계에 놓이게 하는 것을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, 세포 집단을 동기화시키는이라는 것은, 상기 집단 중 세포를, 세포가 과다 전면생장까지 배양된 후, 이어서, 고갈되었다면 있게 되는 동일한 세포 주기 단계에 놓이게 하는 것을 의미한다. 세포 전면생장, 이어서, 혈청 고갈은 전형적으로 G0/G1 단계에서 세포를 정지시킨다 [1-3].
본 발명과 관련하여 사용되는 유효량, 즉, "치료 유효량"은 예를 들어, 단일 투여, 및 2회 이상의 투여 (즉, 분획량)를 포함한다. 한 실시양태에서, 비-알츠하이머 적응증에 대해 승인받은 약물의 치료 유효량은 비-알츠하이머 적응증에 대해 승인받은 용량 및 투약 요법이다.
본원에서 사용된, 장애를 앓는 대상체를 "치료하는" 것은 제한 없이, (i) 장애의 진행을 저속화, 정지, 또는 역전시키는 것, (ii) 장애 증상의 진행을 저속화, 정지, 또는 역전시키는 것, (iii) 장애의 재발 가능성을 감소시키는 것, 및/또는 (iv) 장애의 증상이 재발될 가능성을 감소시키는 것을 포함하여야 한다. 바람직한 실시양태에서, 장애를 앓는 대상체를 치료하는이라는 것은 (i) 이상적으로는, 장애가 제거되는 지점까지 장애의 진행을 역전시키고/거나, (ii) 이상적으로는, 장애의 증상이 제거되는 지점까지 상기 증상의 진행을 역전시키는 것을 의미한다.
AD 치료는 다수의 임상적 종점에 따라 측정될 수 있다. 이는 제한 없이, (a) (i) 치매, (ii) 시냅스 손실, (iii) 아밀로이드 플라크, 및/또는 (iv) 신경원섬유 매듭을 저하시키거나, 안정화시키거나, 또는 그의 진행을 저속화시키는 것, 및/또는 (b) 그의 발현 수준이 AD와 상관관계가 있는 유전자의 발현 수준에 유리하게 영향을 미치는 것을 포함한다.
본 발명의 실시양태
본 발명은 인간 대상체가 AD 또는 비-ADD를 앓는 것으로 의심될 때 대상체가 AD를 앓는지 또는 비-ADD를 앓는지 결정하는 유전자 기반의 정확한 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 적어도 부분적으로는 환자의 적합한 세포 집단을 동기화시킨 후, AD 세포와 비-ADD 세포 사이에 차등 발현된 유전자의 발현 수준을 측정함으로써 환자를 AD 또는 비-ADD를 앓는 것으로 정확하게 진단할 수 있다는 놀라운 발견에 기초한다. 본 발명은 또한 특정 유전자 발현 변경제를 사용하여 AD를 치료하는 방법도 제공한다.
구체적으로, 본 발명은
(a) 인간 대상체로부터 유래된 적합한 세포 집단을 동기화시키는 단계; 및
(b) 생성된 동기화된 세포 집단에서, AD 환자로부터 유래된 상응하는 동기화된 세포와 비-ADD 환자로부터 유래된 것 사이에 차등 발현되는 것으로 알려진 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하고,
이에 의해 (i) 단계 (b)에서 측정된 발현 수준이 AD 환자로부터 유래된 상응하는 동기화된 세포에서의 유전자의 발현 수준과 일치한다면, 대상체는 AD를 앓는 것이고, (ii) 단계 (b)에서 측정된 발현 수준이 비-ADD 환자로부터 유래된 상응하는 동기화된 세포에서의 유전자의 발현 수준과 일치한다면, 대상체는 비-ADD를 앓는 것인, 인간 대상체가 AD 또는 비-ADD를 앓는 것으로 의심될 때 대상체가 AD를 앓는지 또는 비-ADD를 앓는지 결정하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법의 한 실시양태에서, 대상체로부터 유래된 적합한 세포는 배양된 피부 세포 섬유모세포이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체로부터 유래된 적합한 세포는 배양된 B 림프구 (바람직하게, 불멸화된 B 림프구)이다.
세포 집단을 동기화시키는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 본 발명의 방법의 한 실시양태에서, 적합한 세포 집단을 동기화시키는 것은 세포를 과다 전면생장까지 배양하고, 이어서 생성된 과다 전면생장한 세포를 고갈시키는 것을 포함한다.
이상적으로, 본 발명의 방법에서, 유전자는 상당한 차이로 차등 발현되는 것으로 알려져 있다. 한 실시양태에서, 유전자는 AD 환자로부터 유래된 상응하는 동기화된 세포와 비-ADD 환자로부터 유래된 것 사이에 적어도 50%만큼 차등 발현되는 것으로 알려져 있다. 바람직하게, 유전자는 AD 환자로부터 유래된 상응하는 동기화된 세포와 비-ADD 환자로부터 유래된 것 사이에 적어도 100%만큼 차등 발현되는 것으로 알려져 있다. 차등 발현 정도를 표현하는 또 다른 방식은, [AD발현 - 비-ADD발현/비-ADD발현]과 같은, "변화율(%)" 또는 "%Ch"이다.
또 다른 바람직한 본 발명의 방법의 한 실시양태에서, 유전자는 CFAP97, LINC01393, ZNF623, HAUS2, PAN3, PSMB9, ZFP28, TTC26, RFESDP1, ZNF444, WASF2, NHLH1, NPPA-AS1_3, NORAD, URB2, ADAM20, ZCWPW2, AC004057.1, AC092651.1, ACP6, ACP2, C2CD5, CARNS1, FAM149B1, GLIS3-AS1, ASXL2 및 IL18R1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 개별적으로 또는 집합적으로 취해진 (예컨대, 1개, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상 등), 하기 표 9에 기재된 유전자 발현 수준은 AD를 나타낸다. 바람직한 실시양태에서, 개별적으로 또는 집합적으로 취해진 (예컨대, 1개, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상 등), 하기 표 10에 기재된 유전자 발현 수준은 AD를 나타낸다. 예를 들어, 표 10에 제시된 바와 같이, PSMB9 발현 수준이 18 TPM 초과라면, 이는 AD를 나타낸다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 각각의 다른 유전자에 대한 AD를 나타내는 발현 수준은 제공된 데이터에 기초하여 쉽게 결정된다.
본 발명의 방법의 추가로 바람직한 실시양태에서, 단계 (b)는, 각 유전자가 AD 환자로부터 유래된 상응하는 동기화된 세포와 비-ADD 환자로부터 유래된 것 사이에 차등 발현되는 것으로 알려진 복수의 유전자의 발현 수준을 측정하는 것을 포함한다. 복수의 유전자는 임의의 적합한 크기의 것, 예컨대, 적어도 2개의 유전자, 적어도 5개의 유전자, 적어도 20개의 유전자, 적어도 100개의 유전자, 및 적어도 1,000개의 유전자일 수 있다. 바람직하게, 복수의 유전자의 각 유전자는 AD 환자로부터 유래된 상응하는 동기화된 세포와 비-ADD 환자로부터 유래된 것 사이에 적어도 50%만큼 (및 더욱 바람직하게, 적어도 100%만큼) 차등 발현되는 것으로 알려져 있다. 본 발명의 방법의 추가의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 복수의 유전자는 AC004057.1, AC092651.1, ACP6, ADAM20, ASXL2, C2CD5, CARNS1, FAM149B1, GLIS3-AS1, IL18R1, LINC01393, LZIC, MAP1LC3B2, NHLH1, NORAD, NPPA-AS1_3, OSMR-AS1, PAN3, PHBP8, PSMB9, RAB3IP, RDH16, RFESDP1, RPL5, SCG2, SDHD, SHISA5, SLC45A3, SNHG14, TTC26, URB2, USMG5, WASF2, ZCWPW2, ZNF444, 및 ZNF70으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 유전자를 포함한다.
복수의 유전자의 발현 수준이 측정되는 본 발명의 방법에서, 예를 들어, 적어도 측정된 대다수의 유전자 발현 수준에서 각각의 상기 수준이 독립적으로 AD 환자로부터 유래된 상응하는 동기화된 세포에서의 상기 유전자의 발현 수준과 일치한다면, 단계 (b)에서 측정된 발현 수준이 AD 환자로부터 유래된 상응하는 동기화된 세포에서의 것과 "일치"하는 것이다.
본 발명의 방법에서, 유전자의 발현 수준을 측정하는 것은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 달성될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 유전자의 발현 수준을 측정하는 것은 전사체 총 개수당 그의 RNA 전사체의 개수를 측정하는 것을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은
(a) 인간 대상체로부터 유래된 배양된 피부 세포 섬유모세포 집단을 동기화시키는 단계이며, 여기서 동기화시키는 것은 섬유모세포를 과다 전면생장까지 배양하고, 이어서 생성된 과다 전면생장한 섬유모세포를 고갈시키는 것을 포함하는 것인 단계; 및
(b) 생성된 동기화된 섬유모세포 집단에서, 유전자 AC004057.1, AC092651.1, ACP6, ADAM20, ASXL2, C2CD5, CARNS1, FAM149B1, GLIS3-AS1, IL18R1, LINC01393, LZIC, MAP1LC3B2, NHLH1, NORAD, NPPA-AS1_3, OSMR-AS1, PAN3, PHBP8, PSMB9, RAB3IP, RDH16, RFESDP1, RPL5, SCG2, SDHD, SHISA5, SLC45A3, SNHG14, TTC26, URB2, USMG5, WASF2, ZCWPW2, ZNF444, 및 ZNF70 각각의 발현 수준을 측정하는 단계이며, 여기서 각 유전자의 발현 수준을 측정하는 것은 전사체 총 개수당 그의 RNA 전사체의 개수를 측정하는 것을 포함하는 것인 단계를 포함하고,
이에 의해 (i) 단계 (b)에서 측정된 발현 수준이 AD 환자로부터 유래된 상응하는 동기화된 세포에서의 유전자의 발현 수준과 일치한다면, 대상체는 AD를 앓는 것이고, (ii) 단계 (b)에서 측정된 발현 수준이 비-ADD 환자로부터 유래된 상응하는 동기화된 세포에서의 유전자의 발현 수준과 일치한다면, 대상체는 비-ADD를 앓는 것인, 인간 대상체가 AD 또는 비-ADD를 앓는 것으로 의심될 때 대상체가 AD를 앓는지 또는 비-ADD를 앓는지 결정하는 방법을 제공한다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
(a) 인간 대상체로부터 유래된 배양된 불멸화된 B 림프구 집단을 동기화시키는 단계이며, 여기서 동기화시키는 것은 림프구를 과다 전면생장까지 배양하고, 이어서 생성된 과다 전면생장한 림프구를 고갈시키는 것을 포함하는 것인 단계; 및
(b) 생성된 동기화된 림프구 집단에서, 유전자 AC004057.1, AC092651.1, ACP6, ADAM20, ASXL2, C2CD5, CARNS1, FAM149B1, GLIS3-AS1, IL18R1, LINC01393, LZIC, MAP1LC3B2, NHLH1, NORAD, NPPA-AS1_3, OSMR-AS1, PAN3, PHBP8, PSMB9, RAB3IP, RDH16, RFESDP1, RPL5, SCG2, SDHD, SHISA5, SLC45A3, SNHG14, TTC26, URB2, USMG5, WASF2, ZCWPW2, ZNF444, 및 ZNF70 각각의 발현 수준을 측정하는 단계이며, 여기서 각 유전자의 발현 수준을 측정하는 것은 전사체 총 개수당 그의 RNA 전사체의 개수를 측정하는 것을 포함하는 것인 단계를 포함하고,
이에 의해 (i) 단계 (b)에서 측정된 발현 수준이 AD 환자로부터 유래된 상응하는 동기화된 세포에서의 유전자의 발현 수준과 일치한다면, 대상체는 AD를 앓는 것이고, (ii) 단계 (b)에서 측정된 발현 수준이 비-ADD 환자로부터 유래된 상응하는 동기화된 세포에서의 유전자의 발현 수준과 일치한다면, 대상체는 비-ADD를 앓는 것인, 인간 대상체가 AD 또는 비-ADD를 앓는 것으로 의심될 때 대상체가 AD를 앓는지 또는 비-ADD를 앓는지 결정하는 방법을 제공한다.
본 발명은
(a) 인간 대상체로부터 유래된 적합한 세포 집단을 동기화시키는 단계; 및
(b) 생성된 동기화된 세포 집단에서, AD 환자로부터 유래된 상응하는 동기화된 세포, 비-ADD 환자로부터 유래된 것, 및 AD도, 비-ADD도 아닌 장애 ("NDS") 대상체로부터 유래된 것 사이에 차등 발현되는 것으로 알려진 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하고,
이에 의해 (i) 단계 (b)에서 측정된 발현 수준이 AD 환자로부터 유래된 상응하는 동기화된 세포에서의 유전자의 발현 수준과 일치한다면, 대상체는 AD를 앓는 것이고, (ii) 단계 (b)에서 측정된 발현 수준이 비-ADD 환자로부터 유래된 상응하는 동기화된 세포에서의 유전자의 발현 수준과 일치한다면, 대상체는 비-ADD를 앓는 것이고, (iii) 단계 (b)에서 측정된 발현 수준이 NDS 대상체로부터 유래된 상응하는 동기화된 세포에서의 유전자의 발현 수준과 일치한다면, 대상체는 AD도 비-ADD도 아닌 질환을 앓는 것인, 인간 대상체가 AD 또는 비-ADD를 앓는 것으로 의심될 때 대상체가 AD를 앓는지, 비-ADD를 앓는지, 또는 NDS를 앓는지 결정하는 방법을 추가로 제공한다. 인간 대상체가 AD를 앓는지 또는 비-ADD를 앓는지 결정하는 상기의 진단 방법의 다양한 실시양태는 이를 준용하여 상기 방법에도 적용된다.
본 발명은 알츠하이머 질환을 앓는 인간 대상체에게, 발현 수준이 알츠하이머 질환과 상관관계가 있는 하나 이상의 유전자의 발현 수준에 유리하게 영향을 미치는 것으로 알려진 작용제의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 알츠하이머 질환을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 바람직하게, 유전자는 AC004057.1, AC092651.1, ACP6, ADAM20, ASXL2, C2CD5, CARNS1, FAM149B1, GLIS3-AS1, IL18R1, LINC01393, LZIC, MAP1LC3B2, NHLH1, NORAD, NPPA-AS1_3, OSMR-AS1, PAN3, PHBP8, PSMB9, RAB3IP, RDH16, RFESDP1, RPL5, SCG2, SDHD, SHISA5, SLC45A3, SNHG14, TTC26, URB2, USMG5, WASF2, ZCWPW2, ZNF444, 및 ZNF70으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 유전자는 IL18R1, PSMB9, TTC26, WASF2, ACP6, CARNS1, NPPA-AS1_3, SCG2 및 SDHD로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 유전자는 IL18R1, PSMB9, TTC26, WASF2, ACP6, CARNS1, NPPA-AS1_3, SCG2 또는 SDHD이다.
본 발명은 알츠하이머 질환을 앓는 인간 대상체에게 치료 유효량의, 카르필조밉 (키프로리스(Kyprolis)®, 오닉스 파마슈티칼즈(Onyx Pharmaceuticals)), 보르테조밉 (벨케이드(Velcade)®, 다케다 온콜로지(Takeda Oncology)), 부메타니드 (부멕스(Bumex)®, 호프만-라 로슈(Hoffman-La Roche)), 푸로세미드 (라식스(Lasix)®), 토르세미드 (데마덱스(Demadex)®), 플라빈 모노뉴클레오티드, 인산, 리보플라빈, 감마-아미노부티르산, 아데노신 모노포스페이트, 히스티딘, L-아르기닌, 시스플라틴, 클로자핀, 시클로스포린 A, 덱사메타손, 에타너셉트, 에탄올, 필그라스팀, 글루코스, 할로페리돌, 헤파린, 인플릭시맙, 레플루노미드, 산화질소, 산소, 폴리에틸렌 글리콜, 프레드니솔론, 프로게스테론, 타크로리무스, 탈리도미드, 아연, 칼시트리올, 칼슘, 세린, 아세틸콜린, 캡사이신, 도파민, 히스타민, 리튬, 노르에피네프린, 숙신산, 포름산, 트로메타민, 시트르산, 10Z-히메니알디신 (토크리스(Tocris)), JIB 04 (토크리스), CRT 0066101 (토크리스), 셀라스트롤, 디히드로에포네마이신, 노르아드레날린 비타르트레이트 (토크리스), 또는 하기 표 7에 열거된 임의의 다른 약물로 이루어진 군으로부터 선택되는 작용제를 투여하는 단계를 포함하는, 알츠하이머 질환을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 작용제는 카르필조밉이고, 이는 한 실시양태에서, 그의 승인된 적응증 중 하나에 대하여 FDA 승인 라벨 상에 언급된 방식으로 (예컨대, 제제는 주사제이고, 30 mg 또는 60 mg의 용량으로 투여되는 것인, 다발성 골수종 치료를 위해 승인받은 방식으로) 투여된다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 작용제는 보르테조밉이고, 이는 한 실시양태에서, 그의 승인된 적응증 중 하나에 대하여 FDA 승인 라벨 상에 언급된 방식으로 (예컨대, 제제는 주사제이고, 3.5 mg, 또는 1.3 mg/㎡의 용량으로 투여되는 것인, 다발성 골수종 치료를 위해 승인받은 방식으로) 투여된다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 작용제는 부메타니드이고, 이는 한 실시양태에서, 그의 승인된 적응증 중 하나에 대하여 FDA 승인 라벨 상에 언급된 방식으로 (예컨대, 제제는 경구용 제제이고, 매일, 격일로, 또는 3-4일 동안 매일, 이어서, 1-2일의 휴약기가 진행되는, 0.5 mg, 1 mg 또는 2 mg인 용량으로 투여되는 것인, 부종 치료를 위해 승인받은 방식으로) 투여된다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 작용제는 푸로세미드이고, 이는 한 실시양태에서, 그의 승인된 적응증 중 하나에 대하여 FDA 승인 라벨 상에 언급된 방식으로 (예컨대, 제제는 경구용 제제이고, 1일당 20 mg, 40 mg, 60 mg 또는 80 mg (예컨대, 40 mg 2x 매일)의 용량으로 투여되는 것인, 부종 또는 고혈압 치료를 위해 승인받은 방식으로) 투여된다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 작용제는 토르세미드이고, 이는 한 실시양태에서, 그의 승인된 적응증 중 하나에 대하여 FDA 승인 라벨 상에 언급된 방식으로 (예컨대, 제제는 경구용 제제이고, 1일당 5 mg, 10 mg, 15 mg 또는 20 mg의 용량으로 투여되는 것인, 부종 또는 고혈압 치료를 위해 승인받은 방식으로) 투여된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 작용제는 시스플라틴, 클로자핀, 시클로스포린 A, 덱사메타손, 에타너셉트, 필그라스팀, 할로페리돌, 헤파린, 인플릭시맙, 레플루노미드, 프레드니솔론, 프로게스테론, 타크로리무스, 탈리도미드 또는 칼시트리올 중 임의의 것이고, 이는 한 실시양태에서, 그의 승인된 적응증 중 하나에 대하여 FDA 승인 라벨 상에 언급된 방식으로 투여된다.
각 10Z-히메니알디신, JIB 04, CRT 0066101, 셀라스트롤, 디히드로에포네마이신, 노르아드레날린 비타르트레이트, 및 다른 비-FDA-승인 약물에 대하여 바람직한 투여 경로는 경구 투여이고, 바람직한 투여량은 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg, 1 mg/kg 내지 5 mg/kg, 5 mg/kg 내지 10 mg/kg, 10 mg/kg 내지 15 mg/kg, 또는 15 mg/kg 내지 20 mg/kg이다.
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 더 잘 이해될 수 있지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 설명되는 구체적인 예는 이후의 청구범위에서 더욱 완전하게 기술되는 본 발명을 단지 예시하는 것임을 쉽게 이해할 것이다.
실시예
실시예
1 - 연구 1
<표 1>
연구 1로부터의 데이터에 기초한, AD와 비-ADD 사이에 중복 확률이 1% 미만인, 통계학상 유의적인 상위 285개의 유전자.
<표 2>
연구 1로부터의 데이터에 기초한, PKC 및 MAPK와 기능적으로 관련된 유전자
<표 3>
연구 1로부터의 데이터에 기초한, 세포 부착 및 세포 분열과 기능적으로 관련된 유전자
실시예
2 - 연구 2; 알츠하이머 질환에 대한 동기화된 세포 주기 유전자 발현 시험; 유전자 차등 발현에 관한 교차 검증
알츠하이머 질환 환자 (AD; n=6)와 비-알츠하이머 질환 치매 환자 (비-ADD; n=2) 사이에 동기화된 피부 섬유모세포의 유전자 차등 발현의 초기 관찰결과는 제2 배치의 샘플 (AD; n=2; 비-AD n=3)과 교차 상관관계를 보였다. 두 배치의 샘플을 분리시키기 위해, 본 발명자들은 제1 세트의 샘플은 "훈련 세트"로, 및 제2 세트의 샘플은 "검증 세트"로 명명하였다.
방법
통계적 유의도가 감소되는 순으로, 즉, 통계적 유의도가 가장 높은 경우를 1등으로 하여 (표 4 및 표 5의 예) 유전자를 순위화하였다. 순위화는 AD 및 비-ADD 두 샘플 군에 대한 t-검정 (양측, 이분산)에 기초한다. 두 목록의 유전자를 하기 기술되는 바와 같이 비교하였다.
결과
통계학상 유의적인 유전자의 개수는 훈련 및 검증 세트에서 유사하고 (도 8), 통계적 유의도가 더 낮은 경우 (P<0.10), 차이는 더 작고, 통계적 유의도가 더 높은 경우 (P<0.001), 차이는 더 컸다. 통계적 유의도가 더 높은 경우 (P<0.001), 차이가 더 큰 것은 훈련 세트 (8)와 비교하였을 때, 검증 세트 (5) 중의 상이한 개수의 샘플 뿐만 아니라, 두 세트에서 상이한 유형의 비-ADD 샘플에 기인할 수 있다. 이러한 차이는 고도로 다양한 탈조절된 경로를 제안한다.
표 4 및 5에 제시된 유전자들 중 대다수 (n=53)는 최고 통계적 유의도 (P<0.001) 하에 있고, 그들은 모두 높은 통계적 유의도 (P<0.01) 하에 있다. 검증 세트로부터의 2,077개의 유전자 목록에서 훈련 세트로부터의 처음 40개의 유전자 (표 4)를 체크하였다 (P<0.10; 도 8). 유사하게, 훈련 세트로부터의 2,103개의 유전자 목록에서 검증 세트로부터의 처음 40개의 유전자 (표 5)를 체크하였다 (P<0.10; 도 8). 표 4 및 5로부터의 처음 40개의 유전자는 최고 통계적 유의도 하에 있고, 그러므로, 알츠하이머 질환 검출, 치료, 및 경로 탈조절에 최고의 영향력을 미칠 가능성이 매우 크다. 비-ADD 샘플에서의 다양성을 수용할 뿐만 아니라, 검증 세트 (5) 및 훈련 세트 (8) 중의 상이한 개수의 샘플을 보완하기 위해 각 세트에서 처음 40개의 유전자의 교차 상관관계가 반대 세트로부터의 더욱 큰 풀의 유전자와 만들어졌다 (P<0.10). 그러나, 종료시, 오직 통계적 유의도가 유사한 유전자만이 AD에 대한 탈조절의 핵심을 나타내는 것으로 간주된다.
최고로 통계학상 유의적인 40개의 유전자에서의 상기 초기 관찰결과의 결과는 훈련 세트에서 탈조절된 약 81%의 유전자는 검증 세트에서도 또한 탈조절된다고 제안한다. 그러나, 상기 유전자 중 약 7.5%만이 훈련 세트 및 검증 세트, 둘 모두에서 동일한 통계적 유의도를 보인다 (표 6).
훈련 세트 및 검증 세트에서 동일한 통계적 유의도를 보이는 유전자가 탈조절된 경로의 핵심이 되며, AD에 대한 유전적 바이오마커의 핵심 및 AD를 위한 치료적 표적의 핵심이 될 가능성이 매우 클 것이다.
<표 4>
연구 2로부터의 차등 발현된 유전자에 대한 데이터
<표 5>
연구 2로부터의 차등 발현된 유전자에 대한 데이터
<표 6>
연구 2로부터의 차등 발현된 유전자에 대한 데이터
<표 7>
교차 검증된 상위 유전자 (P<0.05); 약물 및 장애 (연구 2)
<표 8>
단백질 네트워크 (연구 2)
실시예
3 - 연구 2;
TPM
값
참고 범위
각 유전자에 대하여, 2개 군 - 알츠하이머 질환 (AD) 및 비-알츠하이머 질환 치매 (비-ADD) 각각의 100만 개당 전사체의 개수 (TPM) 값에 대해 평균 및 표준 편차를 계산하였다. 혼(Horn) 및 페시(Pesce)에 따라 (Reference Intervals: A User's Guide. Paul S. Horn and Amadeo J. Pesce. Washington, DC: AACC Press, 2005, ISBN 1-59425-035-9) 참고 범위를 평균 ± 2 표준 편차로서 계산하였다. 이러한 방식으로 계산된 참고 범위는 각 집단 (AD 또는 비-ADD)에서 모든 가능한 값 중 95%가 간주된다는 것을 보장한다.
AD와 비-ADD 사이의 갭
AD와 비-ADD 참고 범위 사이에 중복이 없다면, 2개의 종 모양의 곡선 사이에 갭이 존재하고, 이는 명백한 진단임을 시사하는 것이다.
AD와 비-ADD 참고 범위가 중복된다면 (표 9에서, 옅은 회색), 이때는 진단이 위양성 또는 위음성이 가능성이 있다. 참고 범위에서 중복을 보이는 유전자, 즉, 갭이 없는 유전자 (옅은 회색), 마지막 벡터 진단으로부터 제거되었다. AD 군이든, 또는 비-ADD 군이든, 군 중 하나에서 평균이 0인 유전자 또한 제거되었다.
각
유전자에 대한 컷
-
오프
남은 26개의 유전자 (표 10) 각각에 대한 컷-오프를 참고 범위에서 갭의 중간값으로서 결정하였다.
유전자 벡터 AD 진단
AD 진단은 26개의 성분/벡터의 유전자에 기초한다. 성분들은 각각 마지막 열에서 각 유전자에 대해 컷-오프 값보다 큰지 (>) 또는 그보다 작은지 (<)를 나타낸다.
<표 9>
AD임을 나타내는 유전자 발현 수준 (TPM) (연구 2)
* 옅은 회색 = 갭이 없음.
* 진한 회색 = 한 군에서 평균이 0.
<표 10>
AD임을 나타내는 유전자 발현 수준 (TPM) (연구 2)
참고문헌
Claims (23)
- (a) 인간 대상체로부터 유래된 적합한 세포 집단을 동기화시키는 단계; 및
(b) 생성된 동기화된 세포 집단에서, 알츠하이머 질환 ("AD") 환자로부터 유래된 상응하는 동기화된 세포와 비-알츠하이머 치매 ("비-ADD") 환자로부터 유래된 것 사이에 차등 발현되는 것으로 알려진 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하고,
이에 의해 (i) 단계 (b)에서 측정된 발현 수준이 AD 환자로부터 유래된 상응하는 동기화된 세포에서의 유전자의 발현 수준과 일치한다면, 대상체는 AD를 앓는 것이고, (ii) 단계 (b)에서 측정된 발현 수준이 비-ADD 환자로부터 유래된 상응하는 동기화된 세포에서의 유전자의 발현 수준과 일치한다면, 대상체는 비-ADD를 앓는 것인,
인간 대상체가 AD 또는 비-ADD를 앓는 것으로 의심될 때 대상체가 AD를 앓는지 또는 비-ADD를 앓는지 결정하는 방법. - 제1항에 있어서, 대상체로부터 유래된 적합한 세포가 배양된 피부 세포 섬유모세포인 방법.
- 제1항에 있어서, 대상체로부터 유래된 적합한 세포가 배양된 B 림프구인 방법.
- 제3항에 있어서, B 림프구가 불멸화된 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 적합한 세포 집단을 동기화시키는 단계가 세포를 과다 전면생장까지 배양하고, 이어서 생성된 과다 전면생장한 세포를 고갈시키는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 유전자가 AD 환자로부터 유래된 상응하는 동기화된 세포와 비-ADD 환자로부터 유래된 것 사이에 적어도 50%만큼 차등 발현되는 것으로 알려진 것인 방법.
- 제6항에 있어서, 유전자가 AD 환자로부터 유래된 상응하는 동기화된 세포와 비-ADD 환자로부터 유래된 것 사이에 적어도 100%만큼 차등 발현되는 것으로 알려진 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 유전자가 AC004057.1, AC092651.1, ACP6, ADAM20, ASXL2, C2CD5, CARNS1, FAM149B1, GLIS3-AS1, IL18R1, LINC01393, LZIC, MAP1LC3B2, NHLH1, NORAD, NPPA-AS1_3, OSMR-AS1, PAN3, PHBP8, PSMB9, RAB3IP, RDH16, RFESDP1, RPL5, SCG2, SDHD, SHISA5, SLC45A3, SNHG14, TTC26, URB2, USMG5, WASF2, ZCWPW2, ZNF444, 및 ZNF70으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 (b)가, 각 유전자가 AD 환자로부터 유래된 상응하는 동기화된 세포와 비-ADD 환자로부터 유래된 것 사이에 차등 발현되는 것으로 알려진 복수의 유전자의 발현 수준을 측정하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제9항에 있어서, 복수의 유전자가 적어도 2개의 유전자, 적어도 5개의 유전자, 적어도 20개의 유전자, 적어도 100개의 유전자, 및 적어도 1,000개의 유전자로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제9항에 있어서, 복수의 유전자의 각 유전자가 AD 환자로부터 유래된 상응하는 동기화된 세포와 비-ADD 환자로부터 유래된 것 사이에 적어도 50%만큼 차등 발현되는 것으로 알려진 것인 방법.
- 제11항에 있어서, 복수의 유전자의 각 유전자가 AD 환자로부터 유래된 상응하는 동기화된 세포와 비-ADD 환자로부터 유래된 것 사이에 적어도 100%만큼 차등 발현되는 것으로 알려진 것인 방법.
- 제9항에 있어서, 복수의 유전자가 AC004057.1, AC092651.1, ACP6, ADAM20, ASXL2, C2CD5, CARNS1, FAM149B1, GLIS3-AS1, IL18R1, LINC01393, LZIC, MAP1LC3B2, NHLH1, NORAD, NPPA-AS1_3, OSMR-AS1, PAN3, PHBP8, PSMB9, RAB3IP, RDH16, RFESDP1, RPL5, SCG2, SDHD, SHISA5, SLC45A3, SNHG14, TTC26, URB2, USMG5, WASF2, ZCWPW2, ZNF444, 및 ZNF70으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2개 이상의 유전자를 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계가 전사체 총 개수당 그의 RNA 전사체의 개수를 측정하는 것을 포함하는 것인 방법.
- (a) 인간 대상체로부터 유래된 배양된 피부 세포 섬유모세포 집단을 동기화시키는 단계이며, 여기서 동기화시키는 것은 섬유모세포를 과다 전면생장까지 배양하고, 이어서 생성된 과다 전면생장한 섬유모세포를 고갈시키는 것을 포함하는 것인 단계; 및
(b) 생성된 동기화된 섬유모세포 집단에서, 유전자 AC004057.1, AC092651.1, ACP6, ADAM20, ASXL2, C2CD5, CARNS1, FAM149B1, GLIS3-AS1, IL18R1, LINC01393, LZIC, MAP1LC3B2, NHLH1, NORAD, NPPA-AS1_3, OSMR-AS1, PAN3, PHBP8, PSMB9, RAB3IP, RDH16, RFESDP1, RPL5, SCG2, SDHD, SHISA5, SLC45A3, SNHG14, TTC26, URB2, USMG5, WASF2, ZCWPW2, ZNF444, 및 ZNF70 각각의 발현 수준을 측정하는 단계이며, 여기서 각 유전자의 발현 수준을 측정하는 것은 전사체 총 개수당 그의 RNA 전사체의 개수를 측정하는 것을 포함하는 것인 단계를 포함하고,
이에 의해 (i) 단계 (b)에서 측정된 발현 수준이 알츠하이머 질환 ("AD") 환자로부터 유래된 상응하는 동기화된 세포에서의 유전자의 발현 수준과 일치한다면, 대상체는 AD를 앓는 것이고, (ii) 단계 (b)에서 측정된 발현 수준이 비-알츠하이머 치매 ("비-ADD") 환자로부터 유래된 상응하는 동기화된 세포에서의 유전자의 발현 수준과 일치한다면, 대상체는 비-ADD를 앓는 것인,
인간 대상체가 AD 또는 비-ADD를 앓는 것으로 의심될 때 대상체가 AD를 앓는지 또는 비-ADD를 앓는지 결정하는 방법. - (a) 인간 대상체로부터 유래된 배양된 불멸화된 B 림프구 집단을 동기화시키는 단계이며, 여기서 동기화시키는 것은 림프구를 과다 전면생장까지 배양하고, 이어서 생성된 과다 전면생장한 림프구를 고갈시키는 것을 포함하는 것인 단계; 및
(b) 생성된 동기화된 림프구 집단에서, 유전자 AC004057.1, AC092651.1, ACP6, ADAM20, ASXL2, C2CD5, CARNS1, FAM149B1, GLIS3-AS1, IL18R1, LINC01393, LZIC, MAP1LC3B2, NHLH1, NORAD, NPPA-AS1_3, OSMR-AS1, PAN3, PHBP8, PSMB9, RAB3IP, RDH16, RFESDP1, RPL5, SCG2, SDHD, SHISA5, SLC45A3, SNHG14, TTC26, URB2, USMG5, WASF2, ZCWPW2, ZNF444, 및 ZNF70 각각의 발현 수준을 측정하는 단계이며, 여기서 각 유전자의 발현 수준을 측정하는 것은 전사체 총 개수당 그의 RNA 전사체의 개수를 측정하는 것을 포함하는 것인 단계를 포함하고,
이에 의해 (i) 단계 (b)에서 측정된 발현 수준이 알츠하이머 질환 ("AD") 환자로부터 유래된 상응하는 동기화된 세포에서의 유전자의 발현 수준과 일치한다면, 대상체는 AD를 앓는 것이고, (ii) 단계 (b)에서 측정된 발현 수준이 비-알츠하이머 치매 ("비-ADD") 환자로부터 유래된 상응하는 동기화된 세포에서의 유전자의 발현 수준과 일치한다면, 대상체는 비-ADD를 앓는 것인,
인간 대상체가 AD 또는 비-ADD를 앓는 것으로 의심될 때 대상체가 AD를 앓는지 또는 비-ADD를 앓는지 결정하는 방법. - 알츠하이머 질환을 앓는 인간 대상체에게, 발현 수준이 알츠하이머 질환과 상관관계가 있는 하나 이상의 유전자의 발현 수준에 유리하게 영향을 미치는 것으로 알려진 작용제의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 알츠하이머 질환을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법.
- 제17항에 있어서, 유전자가 AC004057.1, AC092651.1, ACP6, ADAM20, ASXL2, C2CD5, CARNS1, FAM149B1, GLIS3-AS1, IL18R1, LINC01393, LZIC, MAP1LC3B2, NHLH1, NORAD, NPPA-AS1_3, OSMR-AS1, PAN3, PHBP8, PSMB9, RAB3IP, RDH16, RFESDP1, RPL5, SCG2, SDHD, SHISA5, SLC45A3, SNHG14, TTC26, URB2, USMG5, WASF2, ZCWPW2, ZNF444, 및 ZNF70으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 알츠하이머 질환을 앓는 인간 대상체에게 치료 유효량의 카르필조밉을 투여하는 단계를 포함하는, 알츠하이머 질환을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법.
- 알츠하이머 질환을 앓는 인간 대상체에게 치료 유효량의 보르테조밉을 투여하는 단계를 포함하는, 알츠하이머 질환을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법.
- 알츠하이머 질환을 앓는 인간 대상체에게 치료 유효량의 부메타니드를 투여하는 단계를 포함하는, 알츠하이머 질환을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법.
- 알츠하이머 질환을 앓는 인간 대상체에게 치료 유효량의 푸로세미드를 투여하는 단계를 포함하는, 알츠하이머 질환을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법.
- 알츠하이머 질환을 앓는 인간 대상체에게 치료 유효량의 토르세미드를 투여하는 단계를 포함하는, 알츠하이머 질환을 앓는 인간 대상체를 치료하는 방법.
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