JP2021511067A - アルツハイマー病についての同調させた細胞周期遺伝子発現試験および関連治療法 - Google Patents
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Abstract
Description
アルツハイマー病(「AD」)は、長い間、正確な診断法、および治療法を開発するかなりの努力の対象であった。これらの努力にも拘わらず、ADを正確に診断し、ADを非アルツハイマー型認知症(「非ADD」)から区別する方法の未だ満たされていないニーズが存在する。また、ADを処置する有効な方法の未だ満たされていないニーズが存在する。
本発明は、ヒト被験体がADまたは非ADDに罹患していると疑われる場合、上記被験体がADに罹患しているかまたは非ADDに罹患しているかを決定するための方法であって、
(a)上記被験体に由来する適切な細胞の集団を同調させる工程;および
(b)得られた上記同調させた細胞集団において、AD患者に由来する対応する同調させた細胞と非ADD患者に由来する対応する同調させた細胞との間で差次的に発現することが公知の遺伝子の発現レベルを測定する工程、
を包含し、それによって、(i)工程(b)において測定した発現レベルがAD患者に由来する対応する同調させた細胞におけるその遺伝子の発現レベルと一致する場合、上記被験体はADに罹患している、および(ii)工程(b)において測定した発現レベルが非ADD患者に由来する対応する同調させた細胞におけるその遺伝子の発現レベルと一致する場合、上記被験体は非ADDに罹患している、方法を提供する。
(a)上記被験体に由来する培養した皮膚細胞の線維芽細胞の集団を同調させる工程であって、ここで上記同調させる工程は、上記線維芽細胞をオーバーコンフルエントになるまで培養し、次いで、得られた上記オーバーコンフルエントな線維芽細胞を飢餓状態にすることを含む工程;ならびに
(b)得られた上記同調させた線維芽細胞集団において、以下の遺伝子:AC004057.1、AC092651.1、ACP6、ADAM20、ASXL2、C2CD5、CARNS1、FAM149B1、GLIS3−AS1、IL18R1、LINC01393、LZIC、MAP1LC3B2、NHLH1、NORAD、NPPA−AS1_3、OSMR−AS1、PAN3、PHBP8、PSMB9、RAB3IP、RDH16、RFESDP1、RPL5、SCG2、SDHD、SHISA5、SLC45A3、SNHG14、TTC26、URB2、USMG5、WASF2、ZCWPW2、ZNF444、およびZNF70の各々の発現レベルを測定する工程であって、ここで各遺伝子の発現レベルを測定する工程は、全転写物の数あたりのそのRNA転写物の数を測定することを含む工程、
を包含し、それによって、(i)工程(b)において測定した発現レベルがAD患者に由来する対応する同調させた細胞における上記遺伝子の発現レベルと一致する場合、上記被験体はADに罹患している、および(ii)工程(b)において測定した発現レベルが非ADD患者に由来する対応する同調させた細胞における上記遺伝子の発現レベルと一致する場合、上記被験体は非ADDに罹患している、方法を提供する。
(a)上記被験体に由来する培養した不死化したBリンパ球の集団を同調させる工程であって、ここで上記同調させる工程は、上記リンパ球をオーバーコンフルエントになるまで培養し、次いで、得られた上記オーバーコンフルエントなリンパ球を飢餓状態にすることを含む工程;ならびに
(b)得られた上記同調させたリンパ球集団において、以下の遺伝子:AC004057.1、AC092651.1、ACP6、ADAM20、ASXL2、C2CD5、CARNS1、FAM149B1、GLIS3−AS1、IL18R1、LINC01393、LZIC、MAP1LC3B2、NHLH1、NORAD、NPPA−AS1_3、OSMR−AS1、PAN3、PHBP8、PSMB9、RAB3IP、RDH16、RFESDP1、RPL5、SCG2、SDHD、SHISA5、SLC45A3、SNHG14、TTC26、URB2、USMG5、WASF2、ZCWPW2、ZNF444、およびZNF70の各々の発現レベルを測定する工程であって、ここで各遺伝子の発現レベルを測定する工程は、全転写物の数あたりのそのRNA転写物の数を測定することを含む工程、
を包含し、それによって、(i)工程(b)において測定した発現レベルがAD患者に由来する対応する同調させた細胞における上記遺伝子の発現レベルと一致する場合、上記被験体はADに罹患している、および(ii)工程(b)において測定した発現レベルが非ADD患者に由来する対応する同調させた細胞における上記遺伝子の発現レベルと一致する場合、上記被験体は非ADDに罹患している、方法をさらに提供する。
定義
本出願において、ある種の用語が使用され、それらは、以下のとおりに示される意味を有するものとする。
本発明は、ヒト被験体がADまたは非ADDに罹患していると疑われる場合、その被験体がADに罹患しているかまたは非ADDに罹患しているかを決定するための正確な遺伝子ベースの方法を提供する。本主題の方法は、少なくとも部分的に、患者の適切な細胞集団を同調させ、次いで、AD細胞と非ADD細胞との間で差次的に発現する遺伝子の発現レベルを測定することが、その患者を、ADまたは非ADDのいずれかを有すると正確に診断することを可能にするという驚くべき発見に基づく。本発明はまた、ある種の遺伝子発現を変更する薬剤を使用して、ADを処置するための方法を提供する。
(a)その被験体に由来する適切な細胞の集団を同調させる工程;および
(b)得られたその同調させた細胞集団において、AD患者に由来する対応する同調させた細胞と非ADD患者に由来する対応する同調させた細胞との間で差次的に発現することが公知の遺伝子の発現レベルを測定する工程、
を包含し、それによって、(i)工程(b)において測定した発現レベルがAD患者に由来する対応する同調させた細胞におけるその遺伝子の発現レベルと一致する場合、その被験体はADに罹患している、および(ii)工程(b)において測定した発現レベルが非ADD患者に由来する対応する同調させた細胞におけるその遺伝子の発現レベルと一致する場合、その被験体は非ADDに罹患している、方法を提供する。
(a)その被験体に由来する培養した皮膚細胞の線維芽細胞の集団を同調させる工程であって、ここでその同調させる工程は、その線維芽細胞をオーバーコンフルエントになるまで培養し、次いで、得られたそのオーバーコンフルエントな線維芽細胞を飢餓状態にすることを含む工程;および
(b)得られたその同調させた線維芽細胞集団において、以下の遺伝子:AC004057.1、AC092651.1、ACP6、ADAM20、ASXL2、C2CD5、CARNS1、FAM149B1、GLIS3−AS1、IL18R1、LINC01393、LZIC、MAP1LC3B2、NHLH1、NORAD、NPPA−AS1_3、OSMR−AS1、PAN3、PHBP8、PSMB9、RAB3IP、RDH16、RFESDP1、RPL5、SCG2、SDHD、SHISA5、SLC45A3、SNHG14、TTC26、URB2、USMG5、WASF2、ZCWPW2、ZNF444、およびZNF70の各々の発現レベルを測定する工程であって、ここで各遺伝子の発現レベルを測定する工程は、全転写物の数あたりのそのRNA転写物の数を測定することを含む工程、
を包含し、それによって、(i)工程(b)において測定した発現レベルがAD患者に由来する対応する同調させた細胞におけるその遺伝子の発現レベルと一致する場合、その被験体はADに罹患している、および(ii)工程(b)において測定した発現レベルが非ADD患者に由来する対応する同調させた細胞におけるその遺伝子の発現レベルと一致する場合、その被験体は非ADDに罹患している、方法を提供する。
(a)その被験体に由来する培養した不死化Bリンパ球の集団を同調させる工程であって、ここでその同調させる工程は、そのリンパ球をオーバーコンフルエントになるまで培養し、次いで、得られたそのオーバーコンフルエントなリンパ球を飢餓状態にすることを含む工程;および
(b)得られたその同調させたリンパ球集団において、以下の遺伝子:AC004057.1、AC092651.1、ACP6、ADAM20、ASXL2、C2CD5、CARNS1、FAM149B1、GLIS3−AS1、IL18R1、LINC01393、LZIC、MAP1LC3B2、NHLH1、NORAD、NPPA−AS1_3、OSMR−AS1、PAN3、PHBP8、PSMB9、RAB3IP、RDH16、RFESDP1、RPL5、SCG2、SDHD、SHISA5、SLC45A3、SNHG14、TTC26、URB2、USMG5、WASF2、ZCWPW2、ZNF444、およびZNF70の各々の発現レベルを測定する工程であって、ここで各遺伝子の発現レベルを測定する工程は、全転写物の数あたりのそのRNA転写物の数を測定することを含む工程、
を包含し、それによって、(i)工程(b)において測定した発現レベルがAD患者に由来する対応する同調させた細胞におけるその遺伝子の発現レベルと一致する場合、その被験体はADに罹患している、および(ii)工程(b)において測定した発現レベルが非ADD患者に由来する対応する同調させた細胞におけるその遺伝子の発現レベルと一致する場合、その被験体は非ADDに罹患している、方法を提供する。
(a)その被験体に由来する適切な細胞の集団を同調させる工程;および
(b)得られたその同調させた細胞集団において、AD患者に由来する対応する同調させた細胞と、非ADD患者に由来する対応する同調させた細胞と、NDS被験体に由来する対応する同調させた細胞との間で差次的に発現することが公知の遺伝子の発現レベルを測定する工程、
を包含し、それによって、(i)工程(b)において測定した発現レベルがAD患者に由来する対応する同調させた細胞におけるその遺伝子の発現レベルと一致する場合、その被験体はADに罹患している、(ii)工程(b)において測定した発現レベルが非ADD患者に由来する対応する同調させた細胞におけるその遺伝子の発現レベルと一致する場合、その被験体は非ADDに罹患している、(iii)工程(b)において測定した発現レベルがNDS被験体に由来する対応する同調させた細胞におけるその遺伝子の発現レベルと一致する場合、その被験体はADにも非ADDにも罹患していない、方法を提供する。ヒト被験体がADに罹患しているかまたは非ADDに罹患しているかを決定するための上記の診断方法の種々の実施形態は、必要な変更を施してこの方法に適用する。
アルツハイマー病患者(AD;n=6)と非アルツハイマー型認知症患者(非ADD; n=2)との間の、同調させた皮膚線維芽細胞における遺伝子の差次的発現の最初の所見は、サンプルの第2のバッチ(AD; n=2; 非AD n=3)と相互相関した。サンプルの2つのバッチを分離する目的で、本発明者らは、サンプルの第1のセットを「トレーニングセット」およびサンプルの第2のセットを「検証セット」と称した。
遺伝子を、統計的有意性が減少する順に、すなわち、最高の統計的有意性を最初にしてランク付けした(表4および5における例)。そのランク付けは、2群のサンプル、ADおよび非ADDについてのt検定(両側、不等分散)に基づく。遺伝子の2つのリストの比較を、以下で記載されるとおりに行った。
統計的に有意な遺伝子の数は、トレーニングセットおよび検証セットにおいて類似であり(図8)、統計的有意性が低いほど差異は小さく(P<0.10)、統計的有意性が高いほど差異は大きい(P<0.001)。統計的有意性が高いほど差異は大きい(P<0.001)ことは、そのトレーニングセット(8)に対して比較した場合に、その検証セット(5)における異なるサンプル数に起因し得るのみならず、その2つのセットにおける非ADDサンプルのタイプが異なることにも起因し得る。この差異は、調節不全の経路の多様性が高いことを示唆する。
基準範囲
平均および標準偏差を、その2群の各々−各遺伝子のアルツハイマー病(AD)および非アルツハイマー型認知症(非ADD)の100万個あたりの転写物(TPM)値に関して計算した。次いで、その基準範囲を、平均±2標準偏差として、Horn and Pesce(Reference Intervals: A User’s Guide. Paul S. Horn and Amadeo J. Pesce. Washington, DC: AACC Press, 2005, ISBN 1−59425−035−9)に従って計算した。このようにして計算した基準範囲は、各集団(ADまたは非ADD)における全ての可能な値の95%が考慮されることを保証する。
ADの基準範囲と非ADDの基準範囲との間に重複が存在しない場合、2つのベル型曲線の間にはギャップが存在し、それは明白な診断を示す。
その残りの26種の遺伝子(表10)の各々に関するカットオフを、基準範囲におけるギャップの中央として決定した。
そのAD診断は、そのベクトルの26種の構成要素/遺伝子に基づく。その構成要素のうちの各1種に関して、そのカットオフ値より大きい(>)またはより小さい(<)を、最後の列に各遺伝子に関して示す。
1. Chen M et al. “Serum Starvation Induced Cell Cycle Synchronization Facilitates Human Somatic Cells Reprogramming”, PLoS ONE 7(4) (2012).
2. Baghdadchi N. “The Effects of Serum Starvation on Cell Cycle Synchronization”, OSR Journal of Student Research (2013).
3. Hayes O et al. “Cell confluency is as efficient as serum starvation for inducing arrest in the G0/G1 phase of the cell cycle in granulosa and fibroblast cells of cattle”, Anim. Reprod. Sci.87(3-4):181-92 (2005).
4. Spellman PT et al, ”Comprehensive identification of cell cycle-regulated genes of the yeast Saccharomyces cerevisiae by microarray hybridization” Mol. Biol. Cell. 9(12):3273-97(1998).
Claims (23)
- ヒト被験体がアルツハイマー病(「AD」)または非アルツハイマー型認知症(非ADD))に罹患していると疑われる場合に、前記被験体がADに罹患しているかまたは非ADDに罹患しているかを決定するための方法であって、
(a)前記被験体に由来する適切な細胞の集団を同調させる工程;および
(b)得られた前記同調させた細胞集団において、AD患者に由来する対応する同調させた細胞と非ADD患者に由来する対応する同調させた細胞との間で差次的に発現することが公知の遺伝子の発現レベルを測定する工程、
を包含し、それによって、(i)工程(b)において測定した発現レベルがAD患者に由来する対応する同調させた細胞におけるその遺伝子の発現レベルと一致する場合、前記被験体はADに罹患している、および(ii)工程(b)において測定した発現レベルが非ADD患者に由来する対応する同調させた細胞におけるその遺伝子の発現レベルと一致する場合、前記被験体は非ADDに罹患している、
方法。 - 前記被験体に由来する前記適切な細胞は、培養した皮膚細胞の線維芽細胞である、請求項1に記載の方法。
- 前記被験体に由来する前記適切な細胞は、培養したBリンパ球である、請求項1に記載の方法。
- 前記Bリンパ球は、不死化されている、請求項3に記載の方法。
- 適切な細胞の前記集団を同調させる工程は、前記細胞をオーバーコンフルエントになるまで培養し、次いで、得られた前記オーバーコンフルエントな細胞を飢餓状態にすることを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記遺伝子は、AD患者に由来する対応する同調させた細胞と非ADD患者に由来する対応する同調させた細胞との間で少なくとも50%差次的に発現することが公知である、請求項1に記載の方法。
- 前記遺伝子は、AD患者に由来する対応する同調させた細胞と非ADD患者に由来する対応する同調させた細胞との間で少なくとも100%差次的に発現することが公知である、請求項6に記載の方法。
- 前記遺伝子は、AC004057.1、AC092651.1、ACP6、ADAM20、ASXL2、C2CD5、CARNS1、FAM149B1、GLIS3−AS1、IL18R1、LINC01393、LZIC、MAP1LC3B2、NHLH1、NORAD、NPPA−AS1_3、OSMR−AS1、PAN3、PHBP8、PSMB9、RAB3IP、RDH16、RFESDP1、RPL5、SCG2、SDHD、SHISA5、SLC45A3、SNHG14、TTC26、URB2、USMG5、WASF2、ZCWPW2、ZNF444、およびZNF70からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 工程(b)は、複数の遺伝子の発現レベルを測定する工程を包含し、各遺伝子は、AD患者に由来する対応する同調させた細胞と非ADD患者に由来する対応する同調させた細胞との間で差次的に発現することが公知である、請求項1に記載の方法。
- 前記複数の遺伝子は、少なくとも2種の遺伝子、少なくとも5種の遺伝子、少なくとも20種の遺伝子、少なくとも100種の遺伝子、および少なくとも1,000種の遺伝子からなる群より選択される、請求項9に記載の方法。
- 前記複数の遺伝子の各遺伝子は、AD患者に由来する対応する同調させた細胞と非ADD患者に由来する対応する同調させた細胞との間で少なくとも50%差次的に発現することが公知である、請求項9に記載の方法。
- 前記複数の遺伝子の各遺伝子は、AD患者に由来する対応する同調させた細胞と非ADD患者に由来する対応する同調させた細胞との間で少なくとも100%差次的に発現することが公知である、請求項11に記載の方法。
- 前記複数の遺伝子は、AC004057.1、AC092651.1、ACP6、ADAM20、ASXL2、C2CD5、CARNS1、FAM149B1、GLIS3−AS1、IL18R1、LINC01393、LZIC、MAP1LC3B2、NHLH1、NORAD、NPPA−AS1_3、OSMR−AS1、PAN3、PHBP8、PSMB9、RAB3IP、RDH16、RFESDP1、RPL5、SCG2、SDHD、SHISA5、SLC45A3、SNHG14、TTC26、URB2、USMG5、WASF2、ZCWPW2、ZNF444、およびZNF70からなる群より選択される2種またはこれより多くの遺伝子を含む、請求項9に記載の方法。
- 遺伝子の発現レベルを測定する工程は、全転写物の数あたりのその遺伝子のRNA転写物の数を測定することを含む、請求項1に記載の方法。
- ヒト被験体がアルツハイマー病(「AD」)または非アルツハイマー型認知症(「非ADD」)に罹患していると疑われている場合に、前記被験体がADに罹患しているかまたは非ADDに罹患しているかを決定するための方法であって、
(a)前記被験体に由来する培養した皮膚細胞の線維芽細胞の集団を同調させる工程であって、ここで前記同調させる工程は、前記線維芽細胞をオーバーコンフルエントになるまで培養し、次いで、得られた前記オーバーコンフルエントな線維芽細胞を飢餓状態にすることを含む工程;ならびに
(b)得られた前記同調させた線維芽細胞集団において、以下の遺伝子:AC004057.1、AC092651.1、ACP6、ADAM20、ASXL2、C2CD5、CARNS1、FAM149B1、GLIS3−AS1、IL18R1、LINC01393、LZIC、MAP1LC3B2、NHLH1、NORAD、NPPA−AS1_3、OSMR−AS1、PAN3、PHBP8、PSMB9、RAB3IP、RDH16、RFESDP1、RPL5、SCG2、SDHD、SHISA5、SLC45A3、SNHG14、TTC26、URB2、USMG5、WASF2、ZCWPW2、ZNF444、およびZNF70の各々の発現レベルを測定する工程であって、ここで各遺伝子の発現レベルを測定する工程は、全転写物の数あたりのそのRNA転写物の数を測定することを含む工程、
を包含し、それによって、(i)工程(b)において測定した発現レベルがAD患者に由来する対応する同調させた細胞における前記遺伝子の発現レベルと一致する場合、前記被験体がADに罹患している、および(ii)工程(b)において測定した発現レベルが非ADD患者に由来する対応する同調させた細胞における前記遺伝子の発現レベルと一致する場合、前記被験体が非ADDに罹患している、
方法。 - ヒト被験体がアルツハイマー病(「AD」)または非アルツハイマー型認知症(「非ADD」)に罹患していると疑われている場合に、前記被験体がADに罹患しているかまたは非ADDに罹患しているかを決定するための方法であって、
(a)前記被験体に由来する培養した不死化したBリンパ球の集団を同調させる工程であって、ここで前記同調させる工程は、前記リンパ球をオーバーコンフルエントになるまで培養し、次いで、得られた前記オーバーコンフルエントなリンパ球を飢餓状態にすることを含む工程;ならびに
(b)得られた前記同調させたリンパ球集団において、以下の遺伝子:AC004057.1、AC092651.1、ACP6、ADAM20、ASXL2、C2CD5、CARNS1、FAM149B1、GLIS3−AS1、IL18R1、LINC01393、LZIC、MAP1LC3B2、NHLH1、NORAD、NPPA−AS1_3、OSMR−AS1、PAN3、PHBP8、PSMB9、RAB3IP、RDH16、RFESDP1、RPL5、SCG2、SDHD、SHISA5、SLC45A3、SNHG14、TTC26、URB2、USMG5、WASF2、ZCWPW2、ZNF444、およびZNF70の各々の発現レベルを測定する工程であって、ここで各遺伝子の発現レベルを測定する工程は、全転写物の数あたりのそのRNA転写物の数を測定することを含む工程、
を包含し、それによって、(i)工程(b)において測定した発現レベルがAD患者に由来する対応する同調させた細胞における前記遺伝子の発現レベルと一致する場合に、前記被験体はADに罹患している、および(ii)工程(b)において測定した発現レベルが非ADD患者に由来する対応する同調させた細胞における前記遺伝子の発現レベルと一致する場合、前記被験体が非ADDに罹患している、
方法。 - アルツハイマー病に罹患したヒト被験体を処置するための方法であって、前記被験体に、治療上有効な量の、発現レベルがアルツハイマー病と相関する1種またはこれより多くの遺伝子の発現レベルに都合良く影響を及ぼすことが公知の薬剤を投与することを含む方法。
- 前記遺伝子は、AC004057.1、AC092651.1、ACP6、ADAM20、ASXL2、C2CD5、CARNS1、FAM149B1、GLIS3−AS1、IL18R1、LINC01393、LZIC、MAP1LC3B2、NHLH1、NORAD、NPPA−AS1_3、OSMR−AS1、PAN3、PHBP8、PSMB9、RAB3IP、RDH16、RFESDP1、RPL5、SCG2、SDHD、SHISA5、SLC45A3、SNHG14、TTC26、URB2、USMG5、WASF2、ZCWPW2、ZNF444、およびZNF70からなる群より選択される、請求項17に記載の方法。
- アルツハイマー病に罹患しているヒト被験体を処置するための方法であって、前記被験体に、治療上有効な量のカルフィルゾミブを投与することを含むる方法。
- アルツハイマー病に罹患しているヒト被験体を処置するための方法であって、前記被験体に、治療上有効な量のボルテゾミブを投与することを含む方法。
- アルツハイマー病に罹患しているヒト被験体を処置するための方法であって、前記被験体に、治療上有効な量のブメタニドを投与することを含む方法。
- アルツハイマー病に罹患しているヒト被験体を処置するための方法であって、前記被験体に、治療上有効な量のフロセミドを投与することを含む方法。
- アルツハイマー病に罹患しているヒト被験体を処置するための方法であって、前記被験体に、治療上有効な量のトラセミドを投与することを含む方法。
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