CN111699386A - 用于阿尔茨海默病的同步化细胞周期基因表达测试及相关治疗方法 - Google Patents
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Abstract
用于确定人对象是患有AD还是非ADD的方法，其包括：(a)使来自于所述对象的合适细胞群同步化；以及(b)在所得同步化细胞群中，测量已知在来自于AD患者和非ADD患者的相应同步化细胞之间差异表达的基因的表达水平，其中(i)如果步骤(b)中测量的表达水平与来自于AD患者的相应细胞中该基因的表达水平一致，则所述对象患有AD，并且(ii)如果步骤(b)中测量的表达水平与来自于非ADD患者的相应细胞中该基因的表达水平一致，则所述对象患有非ADD。用于治疗患有AD的对象的方法，其包括施用已知影响表达水平与阿尔茨海默病相关的一个或更多个基因的表达水平的药剂。
Description
本申请要求2017年12月8日提交的美国临时申请No.62/596,588的权益，其内容通过引用并入本文。
在本申请通篇，引用了多种出版物。这些出版物的公开内容在此通过引用并入到本申请中以更全面地描述本发明所属领域的情况。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，“AD”)长期以来是做出相当大的努力来开发准确的诊断方法以及治疗方法的主题。尽管做出了这些努力，但对于准确诊断AD并且将其与非阿尔茨海默痴呆(non-Alzheimer’s dementia，“非ADD”)区分开的方法仍存在未满足的需求。对于治疗AD的有效方法也存在未满足的需求。
发明概述
本发明提供了用于当怀疑人对象患有AD或非ADD时确定所述对象是患有AD还是非ADD的方法，其包括以下步骤：
(a)使来自于所述对象的合适细胞群同步化；以及
(b)在所得同步化细胞群中，测量已知在来自于AD患者和非ADD患者的相应同步化细胞之间差异表达的基因的表达水平，
其中(i)如果步骤(b)中测量的表达水平与来自于AD患者的相应同步化细胞中该基因的表达水平一致，则所述对象患有AD，并且(ii)如果步骤(b)中测量的表达水平与来自于非ADD患者的相应同步化细胞中该基因的表达水平一致，则所述对象患有非ADD。
本发明还提供了用于当怀疑人对象患有AD或非ADD时确定所述对象是患有AD还是非ADD的方法，其包括以下步骤：
(a)使来自于所述对象的培养的皮肤细胞成纤维细胞群同步化，其中所述同步化包括将成纤维细胞培养至过度汇合(over-confluence)，并随后使所得过度汇合的成纤维细胞饥饿；以及
(b)在所得同步化成纤维细胞群中，测量以下每个基因的表达水平：AC004057.1、AC092651.1、ACP6、ADAM20、ASXL2、C2CD5、CARNS1、FAM149B1、GLIS3-AS1、IL18R1、LINC01393、LZIC、MAP1LC3B2、NHLH1、NORAD、NPPA-AS1_3、OSMR-AS1、PAN3、PHBP8、PSMB9、RAB3IP、RDH16、RFESDP1、RPL5、SCG2、SDHD、SHISA5、SLC45A3、SNHG14、TTC26、URB2、USMG5、WASF2、ZCWPW2、ZNF444和ZNF70，其中测量每个基因的表达水平包括测量其RNA转录物数目/总转录物数目，
其中(i)如果步骤(b)中测量的表达水平与来自于AD患者的相应同步化细胞中所述基因的表达水平一致，则所述对象患有AD，并且(ii)如果步骤(b)中测量的表达水平与来自于非ADD患者的相应同步化细胞中所述基因的表达水平一致，则所述对象患有非ADD。
本发明还提供了用于当怀疑人对象患有AD或非ADD时确定所述对象是患有AD还是非ADD的方法，其包括以下步骤：
(a)使来自于所述对象的培养的永生化B淋巴细胞群同步化，其中所述同步化包括将所述淋巴细胞培养至过度汇合，并随后使所得过度汇合的淋巴细胞饥饿；以及
(b)在所得同步化淋巴细胞群中，测量以下每个基因的表达水平：AC004057.1、AC092651.1、ACP6、ADAM20、ASXL2、C2CD5、CARNS1、FAM149B1、GLIS3-AS1、IL18R1、LINC01393、LZIC、MAP1LC3B2、NHLH1、NORAD、NPPA-AS1_3、OSMR-AS1、PAN3、PHBP8、PSMB9、RAB3IP、RDH16、RFESDP1、RPL5、SCG2、SDHD、SHISA5、SLC45A3、SNHG14、TTC26、URB2、USMG5、WASF2、ZCWPW2、ZNF444和ZNF70，其中测量每个基因的表达水平包括测量其RNA转录物数目/总转录物数目，
其中(i)如果步骤(b)中测量的表达水平与来自于AD患者的相应同步化细胞中所述基因的表达水平一致，则所述对象患有AD，并且(ii)如果步骤(b)中测量的表达水平与来自于非ADD患者的相应同步化细胞中所述基因的表达水平一致，则所述对象患有非ADD。
本发明还提供了用于治疗患有阿尔茨海默病的人对象的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的药剂，已知所述药剂有利地影响表达水平与阿尔茨海默病相关的一个或更多个基因的表达水平。
最后，本发明提供了用于治疗患有阿尔茨海默病的人对象的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的卡非佐米(carfilzomib)、硼替佐米(bortezomib)、布美他尼(bumetanide)、呋塞米(furosemide)或托拉塞米(torsemide)。
附图简述
图1
本图基于第一研究(“研究1”)示出了当AD组与非ADD组进行比较时的统计学上显著的基因。研究1揭示，对于小于0.1的P水平，存在2103个统计学上显著的基因；对于小于0.05的P水平，存在1099个统计学上显著的基因；对于小于0.01的P水平，存在285个统计学上显著的基因；以及对于小于或等于0.001的P水平，存在6个统计学上显著的基因。
图2
本图基于研究1示出了6个AD和2个非ADD病例的前6个统计学上显著的基因(P＜＝0.001)。方形表示AD群体，而圆圈表示非ADD群体。
图3
本图基于研究1示出了前10个统计学上显著的基因(P＜＝0.01)的实例。(A)用方形示出的AD群体和用圆圈示出的非ADD群体的原始TPM数据。(B)用方形示出的AD群体和用圆圈示出的非ADD群体的平均TPM数据。误差棒为标准偏差。(C)当AD与对照(非ADD)进行比较时基因表达的百分比变化(％Ch)，即100*(AD-非ADD)/非ADD。
图4
本图基于研究1示出了在1％重叠概率的统计学显著性下排序11至20的基因(P＜＝0.01)。(A)用方形示出的AD群体和用圆圈示出的非ADD群体的原始TPM数据。(B)用方形示出的AD群体和用圆圈示出的非ADD群体的平均TPM数据。误差棒为标准偏差。(C)当AD与对照(非ADD)进行比较时基因表达的百分比变化(％Ch)，即100*(AD-非ADD)/非ADD。
图5
本图基于研究1示出了在1％重叠概率的统计学显著性下排序21至30的基因(p＜＝0.01)。(A)用方形示出的AD群体和用圆圈示出的非ADD群体的原始TPM数据。(B)用方形示出的AD群体和用圆圈示出的非ADD群体的平均TPM数据。误差棒为标准偏差。(C)当AD与对照(非ADD)进行比较时基因表达的百分比变化(％Ch)，即100*(AD-非ADD)/非ADD。
图6
本图基于研究1示出了在1％重叠概率的统计学显著性下排序31至40的基因(P＜＝0.01)。(A)用方形示出的AD群体和用圆圈示出的非ADD群体的原始TPM数据。(B)用方形示出的AD群体和用圆圈示出的非ADD群体的平均TPM数据。误差棒为标准偏差。(C)当AD与对照(非ADD)进行比较时基因表达的百分比变化(％Ch)，即100*(AD-非ADD)/非ADD。
图7
本图基于研究1示出了前40个基因的基因表达的百分比变化(％Ch)。
图8
本图基于第二研究(“研究2”)示出了对于不同的统计学显著性水平P＜0.001、0.01、0.05和0.10，用于训练组(第一个圆柱体-较浅的阴影)的统计学上显著差异表达的基因的数目相对于用于验证组(第二个圆柱体-较深的阴影)的统计学上显著差异表达的基因的数目。
图9
本图基于研究2示出了对于(A)PAN3、(B)PSMB9、(C)TTC26、(D)ZNF444、(E)NHLH1、(F)URB2和(G)ADAM20的基因网络。
图10
本图基于研究2示出了交叉验证的基因的网络测量：(A)边的数目；(B)平均节点度；以及(C)平均局部聚类系数。
图11
本图基于研究2，将非ADD(n＝3)与非痴呆对照(Non-Demented Control，NDC；n＝5)进行了比较，并且示出了当与NDC群体进行比较时非ADD群体中差异表达基因的数目。
发明详述
定义
在本申请中，使用的某些术语将具有如下所示的含义。
如本文中所用的，关于药剂的“施用”意指通过任何已知方法将药剂递送至对象的身体。具体的施用方式包括但不限于静脉内、经口、舌下、经皮、皮下、腹膜内和鞘内施用。
另外，在本发明中，可使用一种或更多种常规使用的可药用载体来配制多种药剂。这样的载体是本领域技术人员公知的。例如，经口递送系统包括片剂和胶囊剂。这些可包含赋形剂，例如黏合剂(例如，羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮，其他纤维素物质和淀粉)、稀释剂(例如，乳糖和其他糖、淀粉、磷酸二钙和纤维素物质)、崩解剂(例如，淀粉聚合物和纤维素物质)和润滑剂(例如，硬脂酸盐/酯和滑石)。可注射药物递送系统包括例如溶液剂、混悬剂、凝胶剂、微球和聚合物注射剂，并且可包含赋形剂例如改变溶解度的试剂(例如，乙醇、丙二醇和蔗糖)和聚合物(例如，聚己内酯(polycaprylactone)和PLGA的聚合物)。可植入系统包括棒状物(rod)和盘状物(disc)并且可包含赋形剂，例如PLGA和聚己内酯。
如本文中所用的，“阿尔茨海默病”意指同时患有以下三种症状：(i)痴呆；(ii)淀粉样斑；以及(iii)神经原纤维缠结。痴呆可在生活中诊断出来。脑淀粉样斑和神经原纤维缠结可例如在尸检(autopsy)期间诊断出来。阿尔茨海默病的这种定义是由国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)的国家神经障碍与卒中研究所(NationalInstitute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS)提供的定义，并且被称为“金标准”。从中采集样品并进行研究并且其数据示于本文中的所有对象均为经尸检确定的AD和非ADD患者。
如本文中所用的，如果基因的表达水平与来自于AD患者的相应同步化细胞中该基因的表达水平相同或接近，则基因的表达水平与该表达水平“一致”。例如，假定在来自于AD患者的同步化细胞中基因X的TPM测量值为10，并且在以相同方式同步化的来自于非ADD患者的相同类型细胞中基因X的TPM测量值为100。如果对象的基因X表达水平为例如低于50、低于40、低于30、低于20或者理想地10或更低，则该对象的基因X表达水平将与基因X的AD表达水平一致。
如本文中所用的，“培养”淋巴细胞是例如通过在允许细胞生长的温度下和生长因子环境中进行培养来实现的。在另一个实施方案中，“培养”淋巴细胞是在保持淋巴细胞生存力的条件(例如，本文中所描述的用于增殖的那些)下进行的。在一个实施方案中，允许细胞生长的温度、盐度和蛋白质环境是37℃、具有10％胎牛血清(fetal bovine serum，“FBS”)和1％青霉素(“PS”)的RPMI 1640培养基。在本发明的一个实施方案中，进行淋巴细胞培养步骤超过3小时。优选地，进行淋巴细胞培养步骤超过6小时(例如，过夜)。可将B淋巴细胞培养至过度汇合，即高密度/μl。高密度被确定为在生长曲线中通常大于90％的平台期。然后，使淋巴细胞饥饿过夜。
用于从对象的血液获得淋巴细胞的方法是已知的，并且包括例如流式细胞术、Ficoll(分离血液层的亲水性多糖)和梯度离心。另外，在本主题方法中，淋巴细胞(例如，B淋巴细胞)可以以永生化或原代(即非永生化)的形式使用。用于使淋巴细胞(例如，B淋巴细胞)永生化的方法是已知的，并且包括例如用EB病毒(Epstein-Barr virus，“EBV”)处理淋巴细胞。
如本文中所用的，“培养”皮肤成纤维细胞是例如通过在允许细胞生长的温度下和生长因子环境中进行培养来实现的。在另一个实施方案中，“培养”皮肤成纤维细胞是在保持皮肤成纤维细胞生存力的条件(例如，下面所描述的用于增殖的那些)下进行的。在一个实施方案中，允许细胞生长的温度、湿度和蛋白质环境是37℃、具有10％胎牛血清(“FBS”)和1％青霉素(“PS”)的DMEM培养基。在本发明的一个实施方案中，进行皮肤成纤维细胞培养步骤超过3小时。优选地，进行皮肤成纤维细胞培养步骤超过6小时(例如，过夜)。
用于从对象的血液获得皮肤成纤维细胞的方法是已知的，并且包括例如皮肤钻取活检(skin punch biopsy)以及从外植块(explant)中培养细胞。当细胞汇合达到100％时，进行细胞传代。通常来说，在两次传代之后，成纤维细胞纯化的比例大于95％。
如本文中所用的，“来自”于对象的细胞是通过培养直接从对象移出的细胞和/或对直接从对象移出的细胞进行其他物理操作而产生的细胞。例如，来自于对象的培养的皮肤成纤维细胞是通过培养直接从对象移出的皮肤细胞(例如，包含在钻取活检中)的样品而产生的那些皮肤成纤维细胞。
如本文中所用的，关于具有症状的人对象的“诊断阿尔茨海默病”意指确定对象患有阿尔茨海默病的可能性大于50％。优选地，“诊断阿尔茨海默病”意指确定对象患有阿尔茨海默病的可能性大于60％、70％、80％或90％。如本文中所用的，短语“确定对象是否患有阿尔茨海默病”与短语“诊断阿尔茨海默病”同义。
如本文中所用的，关于具有症状的人对象的“诊断非ADD”意指确定对象患有非ADD的可能性大于50％。优选地，“诊断非ADD”意指确定对象患有非ADD的可能性大于60％、70％、80％或90％。如本文中所用的，短语“确定对象是否患有非ADD”与短语“诊断非ADD”同义。
如本文中所用的，如果，例如，基因的TPM测量值在来自于AD患者的同步化细胞中与在以相同方式同步化的来自于非ADD患者的相同类型的细胞中不同，则该基因“在来自于AD患者和非ADD患者的相应同步化细胞之间差异表达”。例如，如果在来自于AD患者的同步化细胞中基因X的TPM测量值为10，并且在以相同方式同步化的来自于非ADD患者的相同类型细胞中基因X的TPM测量值为100，则基因X将在来自于AD患者和非ADD患者的相应同步化细胞之间差异表达。
如本文中所用的，如果药剂将基因(其表达水平与AD相关)的表达水平降低或提高到趋向与非AD状态相关的水平，则该药剂“有利地”影响该基因的表达水平。例如，如果基因X的表达水平在AD患者中比在未患病患者中更低，则有利地影响该基因表达水平的药剂将提高其表达水平。类似地，如果基因X的表达水平在AD患者中比在未患病患者中更高，则有利地影响该基因表达水平的药剂将降低其表达水平。
如本文中所用的，“测量”基因的表达水平意指通过任何这样做的手段(例如，总RNA测序，(2000万读取，2×75bp PE))定量地确定表达水平。优选地，测量基因的表达水平是通过测量存在于所研究的细胞来源RNA群中的每百万个总RNA转录物中该基因的RNA转录物数目(即，通过FastQ数据的“TPM”和每个样品的FPKM估值)来完成的。例如，测量同步化细胞群中基因X的表达水平可产生50TPM的结果。
如本文中所用的，患有“非阿尔茨海默痴呆”的对象意指表现出例如为帕金森病(Parkinson’s disease)、亨廷顿病(Huntington’s disease)和额颞痴呆(frontotemporaldementia)的特征的痴呆的对象。
如本文中所用的，细胞“群”包含允许评估基因表达所需的操作和研究的任何数目的细胞。在一个实施方案中，细胞群包含至少1,000,000个细胞。在另一个实施方案中，细胞群包含100,000个细胞至1,000,000个细胞、10,000个细胞至100,000个细胞、1,000个细胞至10,000个细胞、100个细胞至1,000个细胞、10个细胞至100个细胞，以及少于10个细胞(例如，1个细胞)。
如本文中所用的，术语“对象”包括但不限于哺乳动物，例如人、非人灵长类、狗、猫、马、绵羊、山羊、牛、兔、猪、大鼠和小鼠。在对象是人的情况下，对象可以是任何年龄的。例如，对象可以为50岁或更年长、55岁或更年长、60岁或更年长、65岁或更年长、70岁或更年长、75岁或更年长、80岁或更年长、85岁或更年长，或者90岁或更年长。预想本发明方法针对所有对象，优选人(并且优选具有症状的)。
如本文中所用的，“怀疑患有AD或非ADD”的人对象是表现出与AD和非ADD二者一致的至少一种症状(例如，痴呆)的对象。
如本文中所用的，使细胞群“同步化”意指将该群中的至少大部分细胞置于相同的细胞周期阶段中(即，置于G1、S、G2或M阶段中，并且优选地置于G1、S或G2阶段中)。在一个实施方案中，使细胞群同步化意指将该群中的至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或优选至少99％的细胞置于相同的细胞周期阶段中。在另一个实施方案中，使细胞群同步化意指将该群中的细胞置于当将其培养至过度汇合并随后使其饥饿时其将处于的相同细胞周期阶段中。细胞汇合随后是血清饥饿通常使细胞停止在G0/G1阶段[1-3]。
与本发明有关使用的剂量，即“治疗有效量”包括例如，单次施用以及两次或更多次施用(即，部分)。在一个实施方案中，批准用于非阿尔茨海默适应证的药物的治疗有效量是批准用于该非阿尔茨海默适应证的剂量和给药方案。
如本文中所用的，“治疗”患有病症的对象应包括但不限于：(i)减缓、停止或逆转病症的进展，(ii)减缓、停止或逆转病症症状的进展，(iii)降低病症复发的可能性，和/或(iv)降低病症症状复发的可能性。在一个优选实施方案中，治疗患有病症的对象意指(i)逆转病症的进展，理想地至消除病症的点，和/或(ii)逆转病症症状的进展，理想地至消除症状的点。
根据许多临床终点可以对AD的治疗进行测量。这些包括但不限于：(a)降低、稳定或减缓(i)痴呆、(ii)突触丧失、(iii)淀粉样斑和/或(iv)神经原纤维缠结的进展，和/或(b)有利地影响表达水平与AD相关的基因的表达水平。
本发明的一些实施方案
本发明提供了用于当怀疑人对象患有AD或非ADD时确定所述对象是患有AD还是非ADD的准确的基于基因的方法。本主题方法至少部分地基于以下令人惊讶的发现：使患者的合适细胞群同步化并随后测量在AD与非ADD细胞之间差异表达的基因的表达水平允许将患者准确地诊断为患有AD或非ADD。本发明还提供了用于使用某些改变基因表达的药剂治疗AD的方法。
特别地，本发明提供了用于当怀疑人对象患有AD或非ADD时确定所述对象是患有AD还是非ADD的方法，其包括以下步骤：
(a)使来自于所述对象的合适细胞群同步化；以及
(b)在所得同步化细胞群中，测量已知在来自于AD患者和非ADD患者的相应同步化细胞之间差异表达的基因的表达水平，
其中(i)如果步骤(b)中测量的表达水平与来自于AD患者的相应同步化细胞中该基因的表达水平一致，则所述对象患有AD，并且(ii)如果步骤(b)中测量的表达水平与来自于非ADD患者的相应同步化细胞中该基因的表达水平一致，则所述对象患有非ADD。
在本主题方法的一个实施方案中，来自于对象的合适细胞是培养的皮肤细胞成纤维细胞。在另一个实施方案中，来自于对象的合适细胞是培养的B淋巴细胞(优选永生化的B淋巴细胞)。
用于使细胞群同步化的方法是本领域已知的。在本主题方法的一个实施方案中，使合适细胞群同步化包括培养细胞至过度汇合，并随后使所得过度汇合的细胞饥饿。
理想地，在本主题方法中，所述基因已知以显著的差数(margin)差异表达。在一个实施方案中，所述基因已知在来自于AD患者和非ADD患者的相应同步化细胞之间以至少50％差异表达。优选地，所述基因已知在来自于AD患者和非ADD患者的相应同步化细胞之间以至少100％差异表达。表示差异表达程度的另一种方式是“％变化”或“％Ch”，其等于[AD表达-非AD表达/非AD表达]。
在本主题方法的另一个优选实施方案中，所述基因选自：CFAP97、LINC01393、ZNF623、HAUS2、PAN3、PSMB9、ZFP28、TTC26、RFESDP1、ZNF444、WASF2、NHLH1、NPPA-AS1_3、NORAD、URB2、ADAM20、ZCWPW2、AC004057.1、AC092651.1、ACP6、ACP2、C2CD5、CARNS1、FAM149B1、GLIS3-AS1、ASXL2和IL18R1。
在一个实施方案中，单独或共同(例如，1个、2个或更多个、3个或更多个、4个或更多个等)获取的示于表9中的基因表达水平是AD的指示。在一个优选实施方案中，单独或共同(例如，1个、2个或更多个、3个或更多个、4个或更多个等)获取的示于表10中的基因表达水平是AD的指示。例如，如表10中所示，大于18TPM的PSMB9表达水平是AD的指示。在另一个实施方案中，基于所示数据容易地确定对于本文中所公开的每个另外的基因的指示AD的表达水平。
在本主题方法的另一个优选实施方案中，步骤(b)包括测量多个基因的表达水平，每个基因均已知在来自于AD患者和非ADD患者的相应同步化细胞之间差异表达。所述多个基因可具有任何合适的大小，例如至少2个基因、至少5个基因、至少20个基因、至少100个基因和至少1,000个基因。优选地，所述多个基因中的每个基因已知在来自于AD患者和非ADD患者的相应同步化细胞之间以至少50％(并且更优选地以至少100％)差异表达。在本主题方法的另一个优选实施方案中，所述多个基因包含选自以下的两个或更多个基因：AC004057.1、AC092651.1、ACP6、ADAM20、ASXL2、C2CD5、CARNS1、FAM149B1、GLIS3-AS1、IL18R1、LINC01393、LZIC、MAP1LC3B2、NHLH1、NORAD、NPPA-AS1_3、OSMR-AS1、PAN3、PHBP8、PSMB9、RAB3IP、RDH16、RFESDP1、RPL5、SCG2、SDHD、SHISA5、SLC45A3、SNHG14、TTC26、URB2、USMG5、WASF2、ZCWPW2、ZNF444和ZNF70。
在其中测量多个基因的表达水平的本主题方法中，如果例如对于所测量的至少大部分基因表达水平，每个这样的水平独立地与来自于AD患者的相应同步化细胞中该基因的表达水平一致，则在步骤(b)中测量的表达水平与来自于AD患者的相应同步化细胞中的那些“一致”。
在本主题方法中，测量基因的表达水平可通过本领域中已知的任何合适方法来完成。在优选实施方案中，测量基因的表达水平包括测量该基因的RNA转录物数目/总转录物数目。
在一个优选实施方案中，本主题发明提供了用于当怀疑人对象患有AD或非ADD时确定所述对象是患有AD还是非ADD的方法，其包括以下步骤：
(a)使来自于所述对象的培养的皮肤细胞成纤维细胞群同步化，其中所述同步化包括将成纤维细胞培养至过度汇合，并随后使所得过度汇合的成纤维细胞饥饿；以及
(b)在所得同步化成纤维细胞群中，测量以下每个基因的表达水平：AC004057.1、AC092651.1、ACP6、ADAM20、ASXL2、C2CD5、CARNS1、FAM149B1、GLIS3-AS1、IL18R1、LINC01393、LZIC、MAP1LC3B2、NHLH1、NORAD、NPPA-AS1_3、OSMR-AS1、PAN3、PHBP8、PSMB9、RAB3IP、RDH16、RFESDP1、RPL5、SCG2、SDHD、SHISA5、SLC45A3、SNHG14、TTC26、URB2、USMG5、WASF2、ZCWPW2、ZNF444和ZNF70，其中测量每个基因的表达水平包括测量其RNA转录物数目/总转录物数目，
其中(i)如果步骤(b)中测量的表达水平与来自于AD患者的相应同步化细胞中所述基因的表达水平一致，则所述对象患有AD，并且(ii)如果步骤(b)中测量的表达水平与来自于非ADD患者的相应同步化细胞中所述基因的表达水平一致，则所述对象患有非ADD。
在另一个优选实施方案中，本主题发明提供了用于当怀疑人对象患有AD或非ADD时确定所述对象是患有AD还是非ADD的方法，其包括以下步骤：
(a)使来自于所述对象的培养的永生化B淋巴细胞群同步化，其中所述同步化包括将所述淋巴细胞培养至过度汇合，并随后使所得过度汇合的淋巴细胞饥饿；以及
(b)在所得同步化淋巴细胞群中，测量以下每个基因的表达水平：AC004057.1、AC092651.1、ACP6、ADAM20、ASXL2、C2CD5、CARNS1、FAM149B1、GLIS3-AS1、IL18R1、LINC01393、LZIC、MAP1LC3B2、NHLH1、NORAD、NPPA-AS1_3、OSMR-AS1、PAN3、PHBP8、PSMB9、RAB3IP、RDH16、RFESDP1、RPL5、SCG2、SDHD、SHISA5、SLC45A3、SNHG14、TTC26、URB2、USMG5、WASF2、ZCWPW2、ZNF444和ZNF70，其中测量每个基因的表达水平包括测量其RNA转录物数目/总转录物数目，
其中(i)如果步骤(b)中测量的表达水平与来自于AD患者的相应同步化细胞中所述基因的表达水平一致，则所述对象患有AD，并且(ii)如果步骤(b)中测量的表达水平与来自于非ADD患者的相应同步化细胞中所述基因的表达水平一致，则所述对象患有非ADD。
本发明还提供了用于当怀疑人对象患有AD或非ADD时确定所述对象是否患有AD、非ADD或两者都不是的病症(“NDS”)的方法，其包括以下步骤：
(a)使来自于所述对象的合适细胞群同步化；以及
(b)在所得同步化细胞群中，测量已知在来自于AD患者的相应同步化细胞、来自于非ADD患者的那些、以及来自于NDS对象的那些之间差异表达的基因的表达水平，
其中(i)如果步骤(b)中测量的表达水平与来自于AD患者的相应同步化细胞中该基因的表达水平一致，则所述对象患有AD，(ii)如果步骤(b)中测量的表达水平与来自于非ADD患者的相应同步化细胞中该基因的表达水平一致，则所述对象患有非ADD，并且(iii)如果步骤(b)中测量的表达水平与来自于NDS对象的相应同步化细胞中该基因的表达水平一致，则所述对象既未患有AD也未患有非ADD。以上用于确定人对象是患有AD还是非ADD的诊断方法的多个实施方案，加以必要的修改(mutatis mutandis)，适用于这种方法。
本发明还提供了用于治疗患有阿尔茨海默病的人对象的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的药剂，已知所述药剂有利地影响表达水平与阿尔茨海默病相关的一个或更多个基因的表达水平。优选地，所述基因选自：AC004057.1、AC092651.1、ACP6、ADAM20、ASXL2、C2CD5、CARNS1、FAM149B1、GLIS3-AS1、IL18R1、LINC01393、LZIC、MAP1LC3B2、NHLH1、NORAD、NPPA-AS1_3、OSMR-AS1、PAN3、PHBP8、PSMB9、RAB3IP、RDH16、RFESDP1、RPL5、SCG2、SDHD、SHISA5、SLC45A3、SNHG14、TTC26、URB2、USMG5、WASF2、ZCWPW2、ZNF444和ZNF70。在一个实施方案中，所述基因选自：IL18R1、PSMB9、TTC26、WASF2、ACP6、CARNS1、NPPA-AS1_3、SCG2和SDHD。在另一个实施方案中，所述基因是IL18R1、PSMB9、TTC26、WASF2、ACP6、CARNS1、NPPA-AS1_3、SCG2或SDHD。
本发明还提供了用于治疗患有阿尔茨海默病的人对象的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的选自以下的药剂：卡非佐米(
Onyx Pharmaceuticals)、硼替佐米(
Takeda Oncology)、布美他尼(
Hoffman-La Roche)、呋塞米
托拉塞米
黄素单核苷酸、磷酸、核黄素、γ-氨基丁酸、腺苷一磷酸(adenosine monophosphate)、组氨酸、L-精氨酸、顺铂(cisplatin)、氯氮平(clozapine)、环孢素A(cyclosporin A)、地塞米松(dexamethasone)、依那西普(etanercept)、乙醇、非格司亭(filgrastim)、葡萄糖、氟哌啶醇(haloperidol)、肝素、英夫利昔单抗(infliximab)、来氟米特(leflunomide)、一氧化氮、氧、聚乙二醇、泼尼松龙(prednisolone)、孕酮(progesterone)、他克莫司(tacrolimus)、沙利度胺(thalidomide)、锌、骨化三醇(calcitriol)、钙、丝氨酸、乙酰胆碱、辣椒素(capsaicin)、多巴胺、组胺、锂、去甲肾上腺素、琥珀酸、甲酸、氨丁三醇(tromethamine)、柠檬酸、10Z-海门地塞(10Z-hymenialdisine)(Tocris)、JIB 04(Tocris)、CRT 0066101(Tocris)、南蛇藤醇、二氢依匹霉素(dihydroeponemycin)、重酒石酸去甲肾上腺素(noradrenaline bitartrate，Tocris)或表7中所列出的任何其他药物。在一个优选实施方案中，所述药剂是卡非佐米，其在一个实施方案中以用于其经批准适应证之一的经FDA批准标签上所规定的方式施用(例如，以批准用于治疗多发性骨髓瘤的方式，其中所述制剂是可注射的并且以30mg或60mg的剂量施用)。在另一个优选实施方案中，所述药剂是硼替佐米，其在一个实施方案中以用于其经批准适应证之一的经FDA批准标签上所规定的方式施用(例如，以批准用于治疗多发性骨髓瘤的方式，其中所述制剂是可注射的并且以3.5mg或1.3mg/m2的剂量施用)。在另一个优选实施方案中，所述药剂是布美他尼，其在一个实施方案中以用于其经批准适应证之一的经FDA批准标签上所规定的方式施用(例如，以批准用于治疗水肿的方式，其中所述制剂是经口的并且以0.5mg、1mg或2mg的剂量每天施用、每隔一天施用，或者每天施用持续3至4天然后是1至2天的休息期)。在另一个优选实施方案中，所述药剂是呋塞米，其在一个实施方案中以用于其经批准适应证之一的经FDA批准标签上所规定的方式施用(例如，以批准用于治疗水肿或高血压的方式，其中所述制剂是经口的并且以每天20mg、40mg、60mg或80mg(例如，每天40mg 2×)的剂量施用)。在另一个优选实施方案中，所述药剂是托拉塞米，其在一个实施方案中以用于其经批准适应证之一的经FDA批准标签上所规定的方式施用(例如，以批准用于治疗水肿或高血压的方式，其中所述制剂是经口的并且以每天5mg、10mg、15mg或20mg的剂量施用)。
在另一个优选实施方案中，所述药剂是顺铂、氯氮平、环孢素A、地塞米松、依那西普、非格司亭、氟哌啶醇、肝素、英夫利昔单抗、来氟米特、泼尼松龙、孕酮、他克莫司、沙利度胺或骨化三醇中的任一种，其在一个实施方案中以用于其经批准适应证之一的经FDA批准标签上所规定的方式施用。
对于10Z-海门地塞、JIB 04、CRT 0066101、南蛇藤醇、二氢依匹霉素、重酒石酸去甲肾上腺素和其他未经FDA批准药物中的每一种，优选的施用途径是经口，并且优选的剂量为0.1mg/kg至100mg/kg、1mg/kg至5mg/kg、5mg/kg至10mg/kg、10mg/kg至15mg/kg或15mg/kg至20mg/kg。
通过参考以下实施例将更好地理解本发明，但是本领域技术人员将容易理解，所详细描述的具体实施例仅是对本发明的举例说明，如在所附权利要求书中更全面描述的那样。
实施例
实施例1-研究1
表1-基于来自研究1的数据，AD与非ADD之间重叠概率小于1％的前285个统计学上显著的基因
表2-基于来自研究1的数据，与PKC和MAPK具有功能相关性的基因
表3-基于来自研究1的数据，与细胞黏附和细胞分裂具有功能相关性的基因
| 蛋白质 | 排序 | 基因名称 | T检验(2，3) |
| 三角状五肽重复结构域2 | 1 | PTCD2 | 0.0000 |
| 含卷曲螺旋结构域159 | 117 | CCDC159 | 0.0033 |
| 细胞分裂周期25B | 183 | CDC25B | 0.0055 |
| TNF超家族成员12 | 194 | TNFSF12 | 0.0061 |
| 含C端结构域谷胱甘肽S-转移酶 | 208 | GSTCD | 0.0066 |
| TEN1-CDK3通读(NMD候选物) | 332 | TEN1-CDK3 | 0.0115 |
| 程序性细胞死亡6 | 333 | PDCD6 | 0.0117 |
| CDC42效应蛋白5 | 407 | CDC42EP5 | 0.0157 |
| LMCD1反义RNA1(头对头) | 469 | LMCD1-AS1 | 0.0186 |
| CD72分子 | 470 | CD72 | 0.0187 |
| 细胞分裂周期37 | 531 | CDC37 | 0.0221 |
| 周期蛋白依赖性激酶2相关蛋白2假基因1 | 550 | CDK2AP2P1 | 0.0232 |
| 含卷曲螺旋结构域62 | 553 | CCDC62 | 0.0234 |
| 含卷曲螺旋结构域173 | 649 | CCDC173 | 0.0277 |
| 白介素18受体1 | 703 | 1L18R1 | 0.0298 |
| 腺瘤结肠息肉病下调1样 | 784 | APCDD1L | 0.0338 |
| 含C2钙依赖性结构域5 | 840 | C2CD5 | 0.0363 |
| 白介素17受体D | 848 | IL17RD | 0.0366 |
| 含卷曲螺旋结构域65 | 909 | CCDC65 | 0.0393 |
| 细胞分裂周期27假基因2 | 978 | CDC27P2 | 0.D432 |
| 含卷曲螺旋结构域158 | 1006 | CCDC158 | 0.0446 |
实施例2-研究2；用于阿尔茨海默病的同步化细胞周期基因表达测试；基因的差异
表达的交叉验证
在阿尔茨海默病患者(AD；n＝6)与非阿尔茨海默病蜘呆的患者(非ADD；n＝2)之间同步化的皮肤成纤维细胞中基因差异表达的最初发现与第二批样品(AD；n＝2；非AD，n＝3)交叉相关。为了将两个批次的样品分开，我们将第一组样品称为“训练组”，并且将第二组样品称为“验证组”。
方法
将基因以递减的统计学显著性顺序进行排序，即统计学显著性最高的排首位(表4和5中的实例)。排序基于两组样品AD和非ADD的t检验(双尾，不等方差)。如下所述进行两列基因的比较。
结果
在训练组和验证组中，统计学上显著的基因的数目相似(图8)，较低的统计学显著性差异较小(P＜0.10)并且较高的统计学显著性差异较大(P＜0.001)。较高的统计学显著性差异较大(P＜0.001)，可能不仅是由于当与训练组(8)相比时验证组(5)中样品的数目不同，还由于在两组中非ADD样品的类型不同。这种差异表明失调途径的高度多样性。
表4和表5中示出的大多数基因(n＝53)在最高的统计学显著性(P＜0.001)下，并且其全部都在高的统计学显著性(P＜0.01)下。在来自验证组的2,077个基因的列表中检查了来自训练组的前40个基因(表4)的存在(P＜0.10；图8)。类似地，在来自训练组的2103个基因的列表中检查了来自验证组的前40个基因(表5)的存在(P＜0.10；图8)。来自表4和表5的前40个基因在最高的统计学显著性下，因此其极有可能在阿尔茨海默病的检测、治疗和途径失调中具有最大影响。使每组中前40个基因与来自对立组(opposite set)的较大基因库交叉相关(P＜0.10)，以适应非ADD样品中的多样性以及补偿验证组(5)和训练组(8)中的不同样品数目。然而，最后只有具有相似统计学显著性的基因被认为代表了AD失调的核心。
最高统计学显著性的40个基因中的这些初始发现结果表明，在训练组中失调的基因的约81％在验证组中也失调。然而，这些基因的仅约7.5％在训练组和验证组二者中显示出相同的统计学显著性(表6)。
在训练组和验证组中显示出相同统计学显著性的那些基因是在失调途径的核心处，并且将极有可能在AD的遗传生物标志物的核心处和在AD的治疗性靶标的核心处。
表4-来自研究2的差异表达基因的数据
表5-来自研究2的差异表达基因的数据
表6-来自研究2的差异表达基因的数据
表7-居前位的交叉验证的基因(P＜0.05)；药物与病症(研究2)
表8-蛋白质网络(研究2)
实施例3-研究2；TPM值
参考区间
对于每个基因，计算在两个组-阿尔茨海默病(AD)和非阿尔茨海默痴呆(非ADD)中的每一组的每百万转录物(Transcripts Per Million，TPM)值的平均值和标准偏差。然后根据Horn和Pesce(Reference Intervals：A User’s Guide.Paul S.Horn and AmadeoJ.Pesce.Washington，DC：AACC Press，2005，ISBN 1-59425-035-9)将参考区间计算为平均值加减两个标准偏差。以这种方式计算的参考区间确保了每个群体(AD或非ADD)中所有可能值的95％被考虑到。
AD与非ADD之间的间隙
如果AD与非ADD的参考区间之间不存在重叠，则两个钟形曲线之间存在间隙，并且这指示明确的诊断。
如果AD和非ADD的参考区间中存在重叠(表9中的浅灰色)，则诊断中存在具有假阳性或假阴性的可能性。从最终的裁体诊断中排除在参考区间中显示出重叠(即没有间隙)的基因(浅灰色)。也排除了在组之一中(AD组中或非ADD组中)显示出平均值为零的基因。
每个基因的截止
其余26个基因(表10)中的每一个的截止被确定为参考区间中间隙的中间。
遗传载体AD诊断
AD诊断基于载体的26个组件/基因。对于每一个组件，在最后的列中指示了每个基因的大于(＞)或小于(＜)截止值。
表9-指示AD的基因表达水平(TPM)(研究2)
*浅灰色＝没有间隙
*深灰色＝一个组中的零平均值
表10-指示AD的基因表达水平(TPM)(研究2)
参考文献
1.Chen M et al.“Serum Starvation Induced Cell Cycle SynchronizationFacilitates Human Somatic Cells Reprogramming”，PLoS ONE 7(4)(2012).
2.Baghdadchi N.“The Effects of Serum Starvation on Cell CycleSynchronization”，OSR Journal of Student Research(2013).
3.Hayes O et al.“Cell confluency is as efficient as serum starvationfor inducing arrest in the G0/G1 phase of the cell cycle in granulosa andfibroblast cells of cattle”，Anim.Reprod.Sci.87(3-4)：181-92(2005).
4.Spellman PT et al，”Comprehensive identification of cell cycle-regulated genes of the yeast Saccharomyces cerevisiae by microarrayhybridization”Mol.Biol.Cell.9(12)：3273-97(1998).
Claims (23)
1.用于当怀疑人对象患有阿尔茨海默病(“AD”)或非阿尔茨海默痴呆(“非ADD”)时确定所述对象是患有AD还是非ADD的方法，其包括以下步骤：
(a)使来自于所述对象的合适细胞群同步化；以及
(b)在所得同步化细胞群中，测量已知在来自于AD患者和非ADD患者的相应同步化细胞之间差异表达的基因的表达水平，
其中(i)如果步骤(b)中测量的表达水平与来自于AD患者的相应同步化细胞中该基因的表达水平一致，则所述对象患有AD，并且(ii)如果步骤(b)中测量的表达水平与来自于非ADD患者的相应同步化细胞中该基因的表达水平一致，则所述对象患有非ADD。
2.权利要求1所述的方法，其中来自于所述对象的合适细胞是培养的皮肤细胞成纤维细胞。
3.权利要求1所述的方法，其中来自于所述对象的合适细胞是培养的B淋巴细胞。
4.权利要求3所述的方法，其中所述B淋巴细胞是永生化的。
5.权利要求1所述的方法，其中使所述合适细胞群同步化包括培养所述细胞至过度汇合，并随后使所得过度汇合的细胞饥饿。
6.权利要求1所述的方法，其中所述基因已知在来自于AD患者和非ADD患者的相应同步化细胞之间以至少50％差异表达。
7.权利要求6所述的方法，其中所述基因已知在来自于AD患者和非ADD患者的相应同步化细胞之间以至少100％差异表达。
8.权利要求1所述的方法，其中所述基因选自：AC004057.1、AC092651.1、ACP6、ADAM20、ASXL2、C2CD5、CARNS1、FAM149B1、GLIS3-AS1、IL18R1、LINC01393、LZIC、MAP1LC3B2、NHLH1、NORAD、NPPA-AS1_3、OSMR-AS1、PAN3、PHBP8、PSMB9、RAB3IP、RDH16、RFESDP1、RPL5、SCG2、SDHD、SHISA5、SLC45A3、SNHG14、TTC26、URB2、USMG5、WASF2、ZCWPW2、ZNF444和ZNF70。
9.权利要求1所述的方法，其中步骤(b)包括测量多个基因的表达水平，每个基因均已知在来自于AD患者和非ADD患者的相应同步化细胞之间差异表达。
10.权利要求9所述的方法，其中所述多个基因选自：至少2个基因、至少5个基因、至少20个基因、至少100个基因和至少1,000个基因。
11.权利要求9所述的方法，其中所述多个基因中的每个基因已知在来自于AD患者和非ADD患者的相应同步化细胞之间以至少50％差异表达。
12.权利要求11所述的方法，其中所述多个基因中的每个基因已知在来自于AD患者和非ADD患者的相应同步化细胞之间以至少100％差异表达。
13.权利要求9所述的方法，其中所述多个基因包含选自以下的两个或更多个基因：AC004057.1、AC092651.1、ACP6、ADAM20、ASXL2、C2CD5、CARNS1、FAM149B1、GLIS3-AS1、IL18R1、LINC01393、LZIC、MAP1LC3B2、NHLH1、NORAD、NPPA-AS1_3、OSMR-AS1、PAN3、PHBP8、PSMB9、RAB3IP、RDH16、RFESDP1、RPL5、SCG2、SDHD、SHISA5、SLC45A3、SNHG14、TTC26、URB2、USMG5、WASF2、ZCWPW2、ZNF444和ZNF70。
14.权利要求1所述的方法，其中测量基因的表达水平包括测量该基因的RNA转录物数目/总转录物数目。
15.用于当怀疑人对象患有阿尔茨海默病(“AD”)或非阿尔茨海默痴呆(“非ADD”)时确定所述对象是患有AD还是非ADD的方法，其包括以下步骤：
(a)使来自于所述对象的培养的皮肤细胞成纤维细胞群同步化，其中所述同步化包括将所述成纤维细胞培养至过度汇合，并随后使所得过度汇合的成纤维细胞饥饿；以及
(b)在所得同步化成纤维细胞群中，测量以下每个基因的表达水平：AC004057.1、AC092651.1、ACP6、ADAM20、ASXL2、C2CD5、CARNS1、FAM149B1、GLIS3-AS1、IL18R1、LINC01393、LZIC、MAP1LC3B2、NHLH1、NORAD、NPPA-AS1_3、OSMR-AS1、PAN3、PHBP8、PSMB9、RAB3IP、RDH16、RFESDP1、RPL5、SCG2、SDHD、SHISA5、SLC45A3、SNHG14、TTC26、URB2、USMG5、WASF2、ZCWPW2、ZNF444和ZNF70，其中测量每个基因的表达水平包括测量其RNA转录物数目/总转录物数目，
其中(i)如果步骤(b)中测量的表达水平与来自于AD患者的相应同步化细胞中所述基因的表达水平一致，则所述对象患有AD，并且(ii)如果步骤(b)中测量的表达水平与来自于非ADD患者的相应同步化细胞中所述基因的表达水平一致，则所述对象患有非ADD。
16.用于当怀疑人对象患有阿尔茨海默病(“AD”)或非阿尔茨海默痴呆(“非ADD”)时确定所述对象是患有AD还是非ADD的方法，其包括以下步骤：
(a)使来自于所述对象的培养的永生化B淋巴细胞群同步化，其中所述同步化包括将所述淋巴细胞培养至过度汇合，并随后使所得过度汇合的淋巴细胞饥饿；以及
(b)在所得同步化淋巴细胞群中，测量以下每个基因的表达水平：AC004057.1、AC092651.1、ACP6、ADAM20、ASXL2、C2CD5、CARNS1、FAM149B1、GLIS3-AS1、IL18R1、LINC01393、LZIC、MAP1LC3B2、NHLH1、NORAD、NPPA-AS1_3、OSMR-AS1、PAN3、PHBP8、PSMB9、RAB3IP、RDH16、RFESDP1、RPL5、SCG2、SDHD、SHISA5、SLC45A3、SNHG14、TTC26、URB2、USMG5、WASF2、ZCWPW2、ZNF444和ZNF70，其中测量每个基因的表达水平包括测量其RNA转录物数目/总转录物数目，
其中(i)如果步骤(b)中测量的表达水平与来自于AD患者的相应同步化细胞中所述基因的表达水平一致，则所述对象患有AD，并且(ii)如果步骤(b)中测量的表达水平与来自于非ADD患者的相应同步化细胞中所述基因的表达水平一致，则所述对象患有非ADD。
17.用于治疗患有阿尔茨海默病的人对象的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的药剂，已知所述药剂有利地影响表达水平与阿尔茨海默病相关的一个或更多个基因的表达水平。
18.权利要求17所述的方法，其中所述基因选自：AC004057.1、AC092651.1、ACP6、ADAM20、ASXL2、C2CD5、CARNS1、FAM149B1、GLIS3-AS1、IL18R1、LINC01393、LZIC、MAP1LC3B2、NHLH1、NORAD、NPPA-AS1_3、OSMR-AS1、PAN3、PHBP8、PSMB9、RAB3IP、RDH16、RFESDP1、RPL5、SCG2、SDHD、SHISA5、SLC45A3、SNHG14、TTC26、URB2、USMG5、WASF2、ZCWPW2、ZNF444和ZNF70。
19.用于治疗患有阿尔茨海默病的人对象的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的卡非佐米。
20.用于治疗患有阿尔茨海默病的人对象的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的硼替佐米。
21.用于治疗患有阿尔茨海默病的人对象的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的布美他尼。
22.用于治疗患有阿尔茨海默病的人对象的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的呋塞米。
23.用于治疗患有阿尔茨海默病的人对象的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的托拉塞米。
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