JP4738339B2 - 複数の髄膜炎菌血清群についての液体ワクチン - Google Patents
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Description
本発明は、細菌性髄膜炎に対する免疫に関し、特に、複数の病原体によって引き起こされる細菌性髄膜炎に対する合わせた免疫に関する。
N.meningitidisは、咽頭にコロニーを形成して髄膜炎(および時折、髄膜炎の不存在下で敗血症(septicaemia))を引き起こす、非運動性のグラム陰性ヒト病原体である。N.meningitidisは、風土病および伝染病の両方を引き起こす。Haemophilus influenzae B型(Hib)に対する結合体ワクチンの導入後、N.meningitidisは、米国における細菌性髄膜炎の主な原因である。細菌性髄膜炎の原因である第3の病原体はStreptococcus pneumoniaeであるが、有効なワクチン(PrevNarTM[1(非特許文献1)])が現在入手可能である。Hibワクチンと同様に、肺炎球菌ワクチンは、結合体化した莢膜サッカリド抗原に基づく。
DarkesおよびPlosker(2002)Paediatr Drugs 4:609−630 Jones(2001)Curr Opin Investig Drugs 2:47−49 Armandら(1982)J.Biol.Stand.10:335−339 Cadozら(1985)Vaccine 3:340−342 Baklaicら(1983)Infect.Immun.42:599−604 MMWR(1997)46(RR−5)1−10 Bjuneら(1991)Lancet 338(8775):1093−96
本発明は、これらの種々の必要性の全てを満たし、8種類の別々の知見に基づく。第1に、本発明者らは、髄膜炎菌血清群C、血清群W135および血清群Y由来の結合体化莢膜サッカリドが、単回用量で組み合わせた場合、ヒトにおいて安全でかつ免疫原性であることを見出した。第2に、本発明者らは、血清群A由来の結合体化莢膜サッカリドが添加される場合にこの効果が保持されることを見出した。第3に、本発明者らは、これらの結合体化した抗原が、凍結乾燥を必要とせずに、水性の単回用量において安定に組み合わされ得ることを見出した。第4に、本発明者らは、血清群B感染に対する広い保護が、少数の規定ポリペプチド抗原を用いることによって達成され得ることを見出した。第5に、本発明者らは、これらのポリペプチド抗原が、5つの血清群のいずれの防御効力をも損失することなく、サッカリド抗原と組み合わされ得ることを見出した。第6に、本発明者らは、Hib結合体が添加される場合でさえも効力が保持されることを見出した。第7に、本発明者らは、血清群W135結合体の効力が、血清群B株由来のタンパク質抗原の添加によって増強されることを見出した。最後に、本発明者らは、髄膜炎菌結合体へのHib結合体の添加が、血清群W135の髄膜炎菌に対する全体的活性を増強することを見出した。
莢膜ポリサッカリドを髄膜炎菌から調製するための技術は、長年にわたって公知であり、代表的には、以下の工程を含むプロセスを含む:(例えば、カチオン性界面活性剤を用いる)ポリサッカリド沈澱、エタノール分画、(タンパク質を除去するための)冷フェノール抽出および(LPSを除去するための)超遠心分離[例えば、参考文献8を参照のこと]。
本発明の組成物は、結合体化した血清群A莢膜サッカリド抗原を含み得る。このサッカリドは、血清群C、血清群W135および血清群Yについて(上記を参照のこと)と同じように、精製および結合体化され得るが、これは、構造的に異なる−一方、血清群C、血清群W135および血清群Yの莢膜は、周囲のシアル酸(N−アセチル−ノイラミン酸、NeuAc)に基づき、血清群Aの莢膜はN−アセチル−マンノサミンに基づき、N−アセチル−マンノサミンは、天然のシアル酸前駆体である。血清群Aのサッカリドは、特に加水分解感受性であり、水性媒体中でのその不安定性は、(a)血清群Aに対する液体ワクチンの免疫原性が経時的に減少すること、および(b)サッカリド加水分解産物のワクチン中への放出に起因して、品質制御がより困難であることを意味する。
各Q基は、OHまたは上記で定義した通りのブロッキング基から独立して選択され;
Yは、OHまたは上記で定義した通りのブロッキング基から選択され;
Eは、Hまたは窒素保護基であり;ここでQ基の約7%より多く(例えば、8%、9%、10%以上)がブロッキング基である。
本発明の組成物における莢膜サッカリドは、通常、キャリアタンパク質へと結合体化される。一般に、結合体化は、サッカリドの免疫原性を増強する。なぜなら、これらをT非依存性抗原からT依存性抗原へと変換し、従って免疫記憶をプライミングさせるからである。結合体化は、小児用ワクチンに特に有用であり、周知の技術である[例えば、参考文献20〜29に概説される]。
莢膜サッカリドは、一般的に、オリゴサッカリドの形態で使用される。これらは、精製莢膜ポリサッカリドの(例えば、加水分解による)フラグメント化により都合よく形成され、通常、その後に、所望される大きさのフラグメントが精製される。
病原体(例えば、B型肝炎ウイルス、ジフテリアおよび破傷風)に対するワクチンは、代表的に単一のタンパク質抗原(例えば、HBV表面抗原または破傷風トキソイド)を含む。対照的に、無細胞百日咳ワクチンは代表的に、少なくとも3種のB.pertussisタンパク質を含み、そしてPrevNarTM肺炎球菌ワクチンは、7種類の別個の結合体化サッカリド抗原を含む。他のワクチン(例えば、細胞性百日咳ワクチン、麻疹ワクチン、不活化ポリオワクチン(IPV)および髄膜炎菌OMVワクチン)は、まさにその性質から、多数の抗原の複雑な混合物である。それゆえ、1種の抗原、少数の規定された抗原、または規定されていない抗原の複雑な混合物によって防御が惹起され得るか否かは、問題となっている病原体に依存する。
非髄膜炎菌でかつ非ナイセリア属の抗原(好ましくは、髄膜炎菌成分に対する免疫応答を減少させないもの)もまた、本発明の組成物に含まれ得る。例えば、参考文献107は、Hibサッカリドと一緒のN.meningitidis血清群Bおよび血清群C由来のオリゴサッカリドの組み合わせを開示している。特に好ましい非髄膜炎菌抗原としては、以下が挙げられる:
−ジフテリア抗原(例えば、ジフテリアトキソイド)[例えば、参考文献108の第3章]。
この組成物がH.influenzae B型抗原を含む場合、それは、代表的に、Hib莢膜サッカリド抗原である。H.influenzae b由来のサッカリド抗原は、周知である。
この組成物が、S.pneumoniae抗原を含む場合、それは、代表的に、(好ましくは、キャリアタンパク質に結合体化された)莢膜サッカリド抗原である[例えば、参考文献125〜127]。S.pneumoniaeの1種より多くの血清型由来のサッカリドを含有することが好ましい。例えば、23種の異なる血清型由来のポリサッカリドの混合物が広範に使用されており、5種と11種との間の異なる血清群由来のポリサッカリドを用いた結合体ワクチンも同様である[128]。例えば、PrevNarTM[1]は、7種の血清型(4、6B、9V、14、18C、19Fおよび23F)由来の抗原を含有し、各々のサッカリドは、個々に、還元的アミノ化によりCRM197に結合体化され、0.5ml用量あたり2μgの各々のサッカリド(4μgの血清型6B)を有し、そして、結合体は、リン酸アルミニウムアジュバントに吸着される。本発明の組成物は、好ましくは、少なくとも血清型6B、血清型14、血清型19Fおよび血清型23Fを含有する。結合体は、リン酸アルミニウムに吸着され得る。
本発明の組成物は、上述の成分に加えて、代表的に、1以上の「薬学的に受容可能なキャリア」を含有し、このようなキャリアとしては、それ自体ではその組成物を受容する個体に有害な抗体の生成を誘導しない、任意のキャリアが挙げられる。適切なキャリアは、代表的に、大きく、ゆっくりと代謝される高分子(例えば、タンパク質、ポリサッカリド、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリマーアミノ酸、アミノ酸コポリマー、スクロース[138]、トレハロース[139]、ラクトース、および脂質凝集物(例えば、油小滴またはリポソーム)である。このようなキャリアは、当業者に周知である。上記ワクチンはまた、希釈剤(例えば、水、生理食塩水、グリセロールなど)を含有し得る。さらに、補助物質(例えば、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝物質など)が存在し得る。無菌で発熱物質を含まず、リン酸緩衝化された生理食塩水は、代表的なキャリアである。薬学的に受容可能な賦形剤の徹底的な考察は、参考文献140において入手可能である。
(A.無機質含有組成物)
本発明におけるアジュバントとしての使用のために適切な無機質含有組成物としては、無機塩(例えば、アルミニウム塩およびカルシウム塩)が挙げられる。本発明は、無機塩(例えば、水酸化物(例えば、オキシヒドロキシド)、リン酸塩(例えば、ヒドロキシリン酸塩、オルトリン酸塩)、硫酸塩など)[例えば、参考文献142の第8章および第9章を参照のこと]、または異なる無機化合物の混合物を含み、この組成物は、任意の適切な形態(例えば、ゲル、結晶、非晶質など)をとり、そして、吸着が好ましい。この無機質含有組成物はまた、無機塩の粒子として処方され得る[143]。
本発明におけるアジュバントとしての使用のために適切な油エマルジョン組成物としては、スクアレン−水エマルジョン(例えば、MF59)が挙げられる[参考文献142の第10章;参考文献144もまた参照のこと。](5%スクアレン、0.5% Tween 80および0.5% Span 85、マイクロフルイダイザー(microfluidizer)を用いて、サブミクロン粒子に処方される)。完全フロイントアジュバント(CFA)および不完全フロイントアジュバント(IFA)もまた、使用され得る。
サポニン処方物はまた、本発明においてアジュバントとして使用され得る。サポニンは、広範な植物種の樹皮、葉、茎、根および花においてさえ見られる、不均一な群のステロールグリコシドおよびトリテルペノイドグリコシドである。Quillaia saponaria(モリナの木(Molina tree))の樹皮由来のサポニンは、アジュバントとして広範に研究されている。サポニンはまた、Smilax ornata(サルサパリラ(sarsaprilla))、Gypsophilla paniculata(ブライドベール(brides veil))およびSaponaria officianalis(サボンソウ(soap root))から市販され得る。サポニンアジュバント処方物としては、精製された処方物(例えば、QS21)および液体処方物(例えば、ISCOM)が挙げられる。QS21は、StimulonTMとして市販される。
ビロソームおよびウイルス様粒子(VLP)もまた、本発明においてアジュバントとして使用され得る。これらの構造体は、一般的に、必要に応じてリン脂質と組み合わされるかまたはリン脂質とともに処方されたウイルス由来の1つ以上のタンパク質を含む。それらは、一般的に、非病原性で非複製性であり、そして一般的に、あらゆる天然ウイルスゲノムを含まない。このウイルスタンパク質は、組換え的に生成されてもよく、またはウイルス全体から単離されてもよい。ビロソームまたはVLPにおける使用のために適切なこれらのウイルスタンパク質としては、インフルエンザウイルス由来のタンパク質(例えば、HAまたはNA)、B型肝炎ウイルス由来のタンパク質(例えば、コアタンパク質またはキャプシドタンパク質)、E型肝炎ウイルス由来のタンパク質、麻疹ウイルス由来のタンパク質、シンドビスウイルス由来のタンパク質、ロタウイルス由来のタンパク質、口蹄疫ウイルス由来のタンパク質、レトロウイルス由来のタンパク質、ノーウォークウイルス由来のタンパク質、ヒトパピローマウイルス由来のタンパク質、HIV由来のタンパク質、RNAファージ由来のタンパク質、Qβファージ由来のタンパク質(例えば、コートタンパク質)、GAファージ由来のタンパク質、frファージ由来のタンパク質、AP205ファージ由来のタンパク質およびTy由来のタンパク質(例えば、レトロトランスポゾンTyタンパク質p1)が挙げられる。VLPは、参考文献152〜157においてさらに考察されている。ビロソームは、例えば、参考文献158においてさらに考察されている。
本発明における使用のために適切なアジュバントとしては、細菌誘導体または微生物誘導体(例えば、腸内細菌リポポリサッカリド(LPS)の無毒性誘導体、リピドA誘導体、免疫刺激オリゴヌクレオチドならびにADPリボシル化トキシンおよびそれらの無毒性誘導体)が挙げられる。
本発明におけるアジュバントとしての使用のために適切なヒト免疫刺激因子としては、サイトカイン(例えば、インターロイキン(例えば、IL−1、IL−2、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−12[191]など)[192]、インターフェロン(例えば、インターフェロン−γ)、マクロファージコロニー刺激因子および腫瘍壊死因子)が挙げられる。
生体接着因子および粘膜接着因子もまた、本発明においてアジュバントとして使用され得る。適切な生体接着因子としては、エステル化ヒアルロン酸マイクロスフェア[193]または粘膜接着因子(例えば、ポリ(アクリル酸)、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリサッカリドおよびカルボキシメチルセルロースの架橋誘導体)が挙げられる。キトサンおよびその誘導体もまた、本発明においてアジュバントとして使用され得る[194]。
微粒子もまた、本発明においてアジュバントとして使用され得る。生分解性かつ無毒性の材料(例えば、ポリ(α−ヒドロキシ酸)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリカプロラクトンなど)と、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)とから形成される微粒子(すなわち、直径約100nm〜約150μm、より好ましくは、直径約200nm〜約30μm、そして、最も好ましくは、直径約500nm〜約10μmの粒子)が好ましく、必要に応じて処理されて、(例えば、SDSによって)負に荷電した表面または(例えば、カチオン性洗剤(例えば、CTAB)によって)正に荷電した表面を有する。
アジュバントとしての使用のために適切なリポソーム処方物の例は、参考文献195〜197に記載されている。
本発明における使用のために適切なアジュバントとしては、ポリオキシエチレンエーテルおよびポリオキシエチレンエステルが挙げられる[198]。このような処方物は、オクトキシノールと組み合わせたポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤[199]、ならびに少なくとも1つのさらなる非イオン性界面活性剤(例えば、オクトキシノール)と組み合わせたポリオキシエチレンアルキルエーテル界面活性剤またはポリオキシエチレンアルキルエステル界面活性剤[200]をさらに含む。好ましいポリオキシエチレンエーテルは、以下の群より選択される:ポリオキシエチレン−9−ラウリルエーテル(laureth 9)、ポリオキシエチレン−9−ステオリルエーテル、ポリオキシエチレン−8−ステオリルエーテル、ポリオキシエチレン−4−ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン−35−ラウリルエーテルおよびポリオキシエチレン−23−ラウリルエーテル。
PCPP処方物は、例えば、参考文献201および202において記載されている。
本発明におけるアジュバントとしての使用のために適切なムラミルペプチドの例としては、N−アセチル−ムラミル−L−トレオニル−D−イソグルタミン(thr−MDP)、N−アセチル−ノルムラミル−L−アラニル−D−イソグルタミン(nor−MDP)およびN−アセチルムラミル−L−アラニル−D−イソグルタミニル−L−アラニン−2−(1’,2’−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ヒドロキシホスホリルオキシ)−エチルアミン(MTP−PE)が挙げられる。
本発明におけるアジュバントとしての使用のために適切なイミダゾキノロン化合物の例としては、参考文献203および204にさらに記載される、Imiquamodおよびそのホモログ(例えば、「Resiquimod 3M」)が挙げられる。
本発明はまた、本発明の薬学的組成物を哺乳動物に投与する工程を包含する、哺乳動物において抗体応答を惹起するための方法を提供する。
本発明の組成物は、特に、血清群Aサッカリド成分に関して、改善された安定性を提供する。本発明は、ワクチン組成物を調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、以下の工程を包含する:(1)(i)結合体化した血清群C莢膜サッカリド抗原、(ii)結合体化した血清群W135莢膜サッカリド抗原、(iii)結合体化した血清群Y莢膜サッカリド抗原、および(iv)血清群B由来の1以上のポリペプチド抗原を混合する工程;(2)工程(1)から得られる組成物を少なくとも1週間保存する工程;(3)工程(2)からの保存された組成物を含む、患者への注射の準備ができた注射器を調製する工程;ならびに必要に応じて、(4)この組成物をこの患者に注射する工程。
用語「含む(comprising)」とは、「含む(including)」および「なる(consisting)」を意味する(例えば、Xを「含む」組成物は、Xのみからなってもよく、またはさらなる何かを含んでもよい(例えば、X+Y))。
(ΔG287−953ハイブリッドタンパク質)
髄膜炎菌血清群Bの394/98株由来のタンパク質287および髄膜炎菌血清群Bの2996株由来のタンパク質953をコードするDNAを消化し、そして短いリンカー配列と一緒に連結して、配列番号7のアミノ酸配列をコードするプラスミドを得た。このプラスミドをE.coliにトランスフェクトし、そして細菌を増殖させてこのタンパク質を発現させた。適切な増殖の後に、細菌を収集し、そしてこのタンパク質を精製した。培養物から、細菌を遠心分離し、そしてペレットを、ペレット:緩衝液の体積比が1:8で、50mM酢酸緩衝液(pH5)の存在下で均質化した。高圧ホモジナイザー(AVESTIN、14000psiにて4サイクル)を用いて溶解を行った。溶解後、尿素を5Mの最終濃度で添加し、続いて室温にて1時間攪拌した。200mM酢酸緩衝液(pH4)+5M尿素を用いて、pHを6から5へと低下させた。混合物を16800gにて60分間、2〜8℃において遠心分離した。上清を収集し、そしてSARTOBRAN P(0.45〜0.22μm SARTORIUS)によって濾過した。濾過した上清中のタンパク質は、−20℃にて少なくとも30日間、そして2〜8℃にて少なくとも15日間安定であった。
髄膜炎菌血清群Bの2996株由来のタンパク質936および髄膜炎菌血清群BのMC58株由来のタンパク質741をコードするDNAを消化し、そして短いリンカー配列と一緒に連結して、配列番号8のアミノ酸配列をコードするプラスミドを得た。このプラスミドをE.coliにトランスフェクトし、そして細菌を増殖させてこのタンパク質を発現させた。この組換えタンパク質は分泌されなかったが、この細菌内で可溶性のままであった。
− 20mMリン酸ナトリウム(pH7.00)の存在下での、高圧システムによるホモジナイゼーション。
− 遠心分離および直交方向の(orthogonal)濾過による清澄化。
− 20mMリン酸ナトリウム(pH7.00)中の150mM NaClによる溶出を用いたカチオン性カラムクロマトグラフィー(SP Sepharose Fast Flow)。
− 素通り画分を収集する、アニオン性カラムクロマトグラフィー(Q Sepharose XL)。
− 20mMリン酸ナトリウム(pH7.00)による溶出を用いた疎水性カラムクロマトグラフィー(Phenyl Sepharose 6 Fast Flow High Sub)。
− 10Kdのカットオフでの、PBS(pH7.4)に対するダイアフィルトレーション。
− −20℃での最終滅菌濾過および保存。
髄膜炎菌血清群Bの2996株由来のNadAタンパク質をコードするDNAを消化して、そのC末端をコードする配列を除去して、配列番号1のアミノ酸配列をコードするプラスミドを得た。このプラスミドをE.coliにトランスフェクトし、そして細菌を増殖させてこのタンパク質を発現させた。組換えタンパク質を培養培地中に分泌させ、そしてリーダーペプチドは、この分泌されたタンパク質(配列番号2)中に存在しなかった。上清を以下の通りに処理した:
− 7倍濃縮および直交流UF(カットオフ30Kd)による緩衝液20mM TRIS/HCl(pH7.6)に対するダイアフィルトレーション。
− 20mM TRIS/HCl(pH7.6)中の400mM NaClによる溶出を用いたアニオン性カラムクロマトグラフィー(Q Sepharose XL)。
− TRIS/HCl(pH7.6)中の50mM NaClによる溶出を用いた疎水性カラムクロマトグラフィー工程(Phenyl Sepharose 6 Fast Flow High Sub)。
− 200mMリン酸ナトリウム(pH7.4)による溶出を用いたヒドロキシルアパタイトセラミックカラムクロマトグラフィー(HA Macro.Prep)。
− PBS(pH7.4)に対するダイアフィルトレーション(カットオフ30Kd)。
− 最終滅菌濾過および−20℃での保存。
(i)保持時間12.637分および見かけのMW885.036Daを有する第1のピーク;(ii)保持時間13.871分および見かけのMW530.388Daを有するピーク;(iii)保持時間13.871分および見かけのMW530.388Daを有するピーク。これらの3つのピークの光散乱分析は、(i)208500Da、(ii)98460Da、(iii)78760Daという実際のMW値を示す。従って、この第1のピークは、NadA凝集物を含み、そして第3のピークは分解産物を含む。
マウスを、これらの3つのタンパク質を含む組成物で免疫し、そして比較の目的のために、3のタンパク質をまた単独で試験した。1群あたり10匹のマウスを用いた。この混合物は、種々の株に対して高い殺菌性力価を誘導し得た:
さらなる実験では、これらの抗原(1用量あたり20μgの各抗原)を、H44/76株(Norway)または394/98株(New Zealand)のいずれかから調製した10μgのOMVと組み合わせて投与した。ポジティブコントロールは、血清群Bについては抗莢膜SEAM−3 mAbまたは他の株についてはCRM197結合体化莢膜サッカリドであった。この混合物はほぼ常に、単独のOMVよりも良好な力価を与え、そしてこの混合物をOMVに添加することはほぼ常に、OMVの効力を有意に増強した。多くの場合、この抗原混合物は、ポジティブコントロールを用いて見られる応答と一致したかまたはその応答を超えた。
以下の抗原を、種々の超毒性系統由来の種々の血清群B株に対して試験した:
(a)NadA(NL)(C)
(b)ΔG287−953
(c)936−ΔG741
(d)(a)、(b)および(c)の混合物
(e)H44/76株(Norway)から調製したOMV
(f)394/98株(New Zealand)から調製したOMV
(g)ΔG287と(e)との混合物
(h)(d)と(e)との混合物
(i)(d)と(f)との混合物。
三重MenB組成物を、血清群C、血清群W135および血清群Yについてのオリゴサッカリド結合体の混合物と組み合わせて、以下の抗原を含むワクチンを得る:
莢膜ポリサッカリドをMenAから精製し、そして凍結乾燥してMenAオリゴサッカリドを得た。このポリサッカリド(2g)を、10mg/mLのポリサッカリド濃度にて、50mM酢酸緩衝液(pH4.75)中で50℃にて約4時間加水分解した[73]。加水分解後、この溶液を回転エバポレーションによって乾燥した。
− オリゴサッカリドフラグメントを生じる、ポリサッカリドの加水分解
− このオリゴサッカリドフラグメントのサイズ分け
− サイズ分けしたオリゴサッカリドの末端アルデヒド基の還元的アミノ化
− CDI反応前の、Fmoc基による末端−NH2基の保護
− DMA反応の間の−NH2基の固有の脱保護
− SIDEA(N−ヒドロキシスクシンイミドアジピン酸)による末端−NH2基の活性化
− CRM197タンパク質への共有結合。
組み合わされた3つのMenBタンパク質は肺炎球菌サッカリド結合体と混合して、各々の肺炎球菌血清群の2μg/用量の最終濃度を得る(血清群6Bについては二倍)。従って、再構成したワクチンは、以下の抗原を含む:
Claims (16)
- 被験体への投与後に、N.meningitidisの血清群B、血清群C、血清群W135および血清群Yに対して殺菌性である免疫応答を誘導し得る、水性免疫原性組成物であって、該組成物は、(i)結合体化した血清群C莢膜サッカリド抗原;(ii)結合体化した血清群W135莢膜サッカリド抗原;(iii)結合体化した血清群Y莢膜サッカリド抗原;および(iv)血清群B由来のポリペプチド抗原を含み、ここで、該ポリペプチド抗原は、オリゴマー形態の「NadA」タンパク質、「741」タンパク質、「936」タンパク質、「953」タンパク質および「287」タンパク質であり、
該NadAは、(a)配列番号2に対して80%以上の同一性を有するか、および/または(b)配列番号1の少なくとも7個連続したアミノ酸のフラグメントを含み、かつ、配列番号1由来のエピトープを含む、アミノ酸配列を有し;
該741は、(a)配列番号3に対して80%以上の同一性を有するか、および/または(b)配列番号3の少なくとも7個連続したアミノ酸のフラグメントを含み、かつ、配列番号3由来のエピトープを含む、アミノ酸配列を有し;
該936は、(a)配列番号4に対して80%以上の同一性を有するか、および/または(b)配列番号4の少なくとも7個連続したアミノ酸のフラグメントを含み、かつ、配列番号4由来のエピトープを含む、アミノ酸配列を有し;
該953は、(a)配列番号5に対して80%以上の同一性を有するか、および/または(b)配列番号5の少なくとも7個連続したアミノ酸のフラグメントを含み、かつ、配列番号5由来のエピトープを含む、アミノ酸配列を有し;
該287は、(a)配列番号6に対して80%以上の同一性を有するか、および/または(b)配列番号6の少なくとも7個連続したアミノ酸のフラグメントを含み、かつ、配列番号6由来のエピトープを含む、アミノ酸配列を有し;
(i)、(ii)および(iii)はキャリアタンパク質に結合体化される、組成物。 - 配列番号2のアミノ酸配列を含む第1ポリペプチド;配列番号7のアミノ酸配列を含む第2ポリペプチド;および配列番号8のアミノ酸配列を含む第3ポリペプチドを含む、請求項1に記載の組成物。
- (v)結合体化した血清群A莢膜サッカリド抗原をさらに含み、該(v)は、タンパク質に結合体化される、請求項1に記載の組成物。
- 前記血清群A莢膜サッカリドが、そのモノサッカリド単位の少なくとも20%は3位および4位のいずれかに−OHを有さないように改変される、請求項3に記載の組成物。
- 前記組成物が、37℃にて28日間保存され得、この期間の後、結合体化したMenAサッカリドの初期合計量の20%未満が結合されていない、請求項3または請求項4に記載の組成物。
- 前記結合体化したサッカリドがオリゴサッカリドである、請求項1〜請求項5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記サッカリドが、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、H.influenzaeプロテインD、およびCRM197から選択されるキャリアタンパク質に結合体化される、請求項1〜請求項6のいずれか1項に記載の組成物。
- H.influenzae B型(Hib)に対して防御するサッカリド抗原をさらに含む、請求項1〜請求項7のいずれか1項に記載の組成物。
- Streptococcus pneumoniaeに対して防御する抗原をさらに含む、請求項1〜請求項8のいずれか1項に記載の組成物。
- リン酸アルミニウムアジュバントを含む、請求項1〜請求項9のいずれか1項に記載の組成物。
- 気密シールした容器に包装された、請求項1〜請求項10のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記容器がバイアルまたは注射器である、請求項11に記載の組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜請求項12のいずれか1項に記載の組成物。
- 哺乳動物において免疫応答を惹起するための医薬の製造における、請求項1〜13のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 哺乳動物において抗体応答を惹起するための、請求項1〜請求項13のいずれかに記載の組成物。
- 被験体への投与後に、N.meningitidisの少なくとも血清群B、血清群C、血清群W135および血清群Yに対して殺菌性である免疫応答を誘導し得る細菌性髄膜炎に対して免疫するための水性免疫原性組成物であって、該組成物は、(i)結合体化した血清群C莢膜サッカリド抗原;(ii)結合体化した血清群W135莢膜サッカリド抗原;(iii)結合体化した血清群Y莢膜サッカリド抗原;ならびに(iv)配列番号2のアミノ酸配列を含む血清群B由来の第1ポリペプチド抗原、配列番号7のアミノ酸を含む血清群B由来の第2ポリペプチド抗原および配列番号8のアミノ酸を含む血清群B由来の第3ポリペプチド抗原を含む、組成物。
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