JP4733631B2 - 抗ウイルス性を有する置換されたジヒドロキナゾリン類 - Google Patents
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-
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Description
Saito T.,et al.著、Tetrahedron Lett.,1996,37,209−212 Wang F.,et al.著、Tetrahedron Lett.,1997,38,8651−8654
Arは1〜3個の置換基により置換されていてもよいアリールを表わし、ここで置換基は互いに独立してアルキル、アルコキシ、ホルミル、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびニトロよりなる群から選択され、
ここでアルキルは1〜3個の置換基により置換されていてもよく、ここで置換基は互いに独立してハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシルおよびアリールよりなる群から選択され、
或いはアリール基上の置換基のうちの2個はそれらが結合される炭素原子と一緒になって1,3−ジオキソラン、シクロペンタン環またはシクロヘキサン環を形成し、そして存在する任意の第三の置換基は独立して上記群から選択され、
R1は水素、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルを表わし、
R2は水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルを表わし、
R3はアミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルまたはアルキルアミノスルホニルを表わし、
或いは
基R1、R2およびR3のうちの1つは水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルを表わし、そして他の2つはそれらが結合される炭素原子と一緒になって1,3−ジオキソラン、シクロペンタン環またはシクロヘキサン環を形成し、
R4は水素またはアルキルを表わし、
R5は水素またはアルキルを表わし、
或いは
基R4およびR5はピペラジン環内の互いに直接向かい合う炭素原子に結合されそして場合により1もしくは2個のメチル基により置換されていてもよいメチレン架橋を形成し、R6はアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ホルミル、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルまたはニトロを表わし、
R7は水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ホルミル、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルまたはニトロを表わし、
そして
R8は水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ホルミル、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルまたはニトロを表わす]
の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物を提供する。
アルキル自体、並びにアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニルおよびアルコキシカルボニルにおける「アルク」および「アルキル」は、一般的に炭素数1〜6の、好ましくは1〜4の、特に好ましくは1〜3の、直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、例示としてそして好ましくは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシル、である。
ル、n−ヘキシル−アミノスルホニル、N,N−ジメチルアミノスルホニル、N,N−ジエチルアミノスルホニル、N−エチル−N−メチルアミノスルホニル、N−メチル−N−n−プロピルアミノスルホニル、N−イソプロピル−N−n−プロピル−アミノスルホニル、N−tert−ブチル−N−メチルアミノスルホニル、N−エチル−N−n−ペンチルアミノスルホニルおよびN−n−ヘキシル−N−メチルアミノスルホニル、である。C1−C3−アルキルアミノスルホニルは、例えば、炭素数1〜3のモノアルキルアミノスルホニル基または各場合ともアルキル置換基当りの炭素数が1〜3のジアルキルアミノスルホニル基である。
或いはフェニル基上の置換基のうちの2個がそれらが結合される炭素原子と一緒になって1,3−ジオキソランを形成し、そして存在する任意の第三の置換基は独立して上記群から選択され、
R1が水素、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−アルキルチオ、弗素または塩素を表わし、
R2が水素、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−アルキルチオ、弗素または塩素を表わし、
R3がC1−C4−アルキル、シアノ、弗素、塩素、ニトロ、トリフルオロメチルまたはC1−C3−アルキルスルホニルを表わし、
或いは
基R1、R2およびR3のうちの1つが水素、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルを表わし、そして他の2つがそれらが結合される炭素原子と一緒になってシクロペンタン環またはシクロヘキサン環を形成し、
R4が水素またはメチルを表わし、
R5が水素を表わし、
R6がC1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、カルボキシル、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、弗素、塩素、シアノ、ヒドロキシルまたはニトロを表わし、
R7が水素、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、弗素、塩素、シアノまたはヒドロキシルを表わし、
そして
R8が水素、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、弗素、塩素、シアノまたはヒドロキシルを表わす
式(I)の化合物が好ましい。
Arが1もしくは2個の置換基により置換されていてもよいフェニルを表わし、ここで置換基が互いに独立してメチル、メトキシ、弗素および塩素よりなる群から選択され、
R1が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、弗素または塩素を表わし、
R2が水素を表わし、
R3がメチル、イソプロピル、tert−ブチル、シアノ、弗素、塩素、ニトロまたはトリフルオロメチルを表わし、
R4が水素を表わし、
R5が水素を表わし、
R6がアミノカルボニル、弗素、塩素、シアノまたはヒドロキシルを表わし、
R7が水素を表わし、
そして
R8が水素、弗素または塩素を表わす
式(I)の化合物が特に好ましい。
Arが1もしくは2個の置換基により置換されていてもよいフェニルを表わし、ここで置換基が互いに独立してメチル、メトキシ、弗素および塩素よりなる群から選択され、
R1が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、弗素または塩素を表わし、
R2が水素を表わし、
R3がメチル、tert−ブチル、シアノ、弗素、塩素、ニトロまたはトリフルオロメチルを表わし、
R4が水素を表わし、
R5が水素を表わし、
R6がアミノカルボニル、弗素、塩素、シアノまたはヒドロキシルを表わし、
R7が水素を表わし、
そして
R8が水素、弗素または塩素を表わす
式(I)の化合物が特に好ましい。
Arが1もしくは2個の置換基により置換されていてもよいフェニルを表わし、ここで置換基が互いに独立してメチル、メトキシ、弗素および塩素よりなる群から選択され、
R1が水素またはメトキシを表わし、
R2が水素を表わし、
R3がメチル、tert−ブチル、塩素またはトリフルオロメチルを表わし、
R4が水素を表わし、
R5が水素を表わし、
R6がアミノカルボニルまたは弗素を表わし、
R7が水素を表わし、
そして
R8が水素または弗素を表わす
式(I)の化合物が非常に特に好ましい。
Ar、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は以上で定義された通りであり、
そして
R9はアルキル、好ましくはメチルまたはエチルまたはtert−ブチルを表わす]
の化合物を塩基または酸と反応させることを含んでなる式(I)の化合物の製造方法を提供する。
R6、R7、R8およびR9は以上で定義された通りである]
の化合物を二段階反応で最初に式
R1、R2およびR3は以上で定義された通りである]
の化合物と、そして次に式
Ar、R4およびR5は以上で定義された通りである]
の化合物と反応させることにより製造することができる。
ブッフワルド−ハルトウィッグ反応:
R6、R7、R8およびR9は以上で定義された通りである]
の化合物をトリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素と反応させることにより製造できる。
ヘック反応:
合成スキーム:
1)エイズ患者におけるHCMV感染症(網膜炎、肺炎、胃腸感染症)の処置および予防。
2)しばしば生命を脅かすHCMV肺炎または脳炎、並びに胃腸および全身的HCMV感染症をもたらす骨髄および器官移植におけるサイトメガロウイルス性感染症の処置および予防。
3)新生児および幼児におけるHCMV感染症の処置および予防。
4)妊娠女性におけるHCMV感染症の処置および予防。
5)癌および癌療法に伴う免疫抑制された患者におけるHCMVの処置。
6)HCMV−介在性腫瘍進行を減ずる目的のHCMV−陽性癌患者の処置(J.Cinatl,et al.,FEMS Microbiology Reviews 2004,28,59−77参照)。
グまたはゆっくり溶解するかもしくは不溶性でありそして本発明に従う化合物の放出を調節するコーティングが付与された錠剤)、口腔内で急速に崩壊する錠剤、および/またはフィルム/ウエファー、フィルム/凍結乾燥剤、カプセル剤(例えばハート(Hart)もしくは軟質ゼラチンカプセル剤)、糖−コーティング錠剤、粒剤、ペレット剤、粉剤、乳剤、懸濁剤、アエロゾル剤または液剤が経口投与に適する。
略語:
BINAP 2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
CDCl3 重水素化されたクロロホルム
DCI 直接化学的イオン化(MS中)
DCM ジクロロメタン
DIEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMSO ジメチルスルホキシド
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
EA 酢酸エチル
EI 電子衝撃イオン化(MS中)
ESI 電子噴霧イオン化(MS中)
h 時
HPLC 高圧高性能液体クロマトグラフィー
LC−MS 液体−クロマトグラフィー−結合された質量分光法
LDA リチウムジイソプロピルアミド
min 分
m.p. 融点
MS 質量分光法
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
NMR 核磁気共鳴分光法
Pd−C 炭素上パラジウム
RP−HPLC 逆相HPLC
RT 室温
Rt 保持時間(HPLC中)
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
一般的なLC−MSおよびHPLC方法:
方法1(分析HPLC):カラム:クロマシル(Kromasil)C18 60mm×2mm;温度:30℃;流速:0.75ml/min;移動相A:0.005M HClO4、移動相B:アセトニトリル;勾配:→0.5min 98%A,→4.5min 10%A,→6.5min 10%A。
方法2(分取HPLC):カラム:クロマシルC18、250mm×30mm;流速:50ml/min;操業当りの時間:38min ;検出:210nm;移動相A:水、移動相B:アセトニトリル;勾配:10%B(3min)→90%B(31min )→90%B(34min )→10%B(34.01min)。
方法3(LC−MS):カラム:クロマシルC120 ODS−4 HE、50mm×2.0mm、3μm;移動相A:1lの水+1mlの50%強度蟻酸、移動相B:1lのアセトニトリル+1mlの50%強度蟻酸;勾配:0.0min 100%A→0.2min 100%A→2.9min 30%A→3.1min 10%A→4.5min 10%A;炉:55℃;流速:0.8ml/min ;UV検出:208−400nm。
方法4(分取HPLC、エナンチオマー類の分離、カルボン酸):カラム:セレクターであるポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシン−1−メンチルアミド)を基にしたパッキング・キラル・シリカゲル・セレクターKBD8361(420mm×100mm);温度:23℃;移動相:メチルtert−ブチルエーテル;流速:100ml/min;化合物をメチルtert−ブチルエーテル/酢酸エチル(9:1)中に溶解させる。
方法5(分取HPLC):カラム:クロマシルC18、250mm×30mm;流速:50ml/min;操業当りの時間:38min ;検出:210nm;移動相A:0.1%蟻酸を含む水、移動相B:アセトニトリル;勾配:10%B(3min)→90%B(31min )→90%B(34min )→10%B(34.01min)。
方法6(分析HPLC):装置:DAD検出を含むHP1100;カラム:クロマシルRP−18、60mm×2mm、3.5μm;移動相A:5mlのHClO4/lの水、移動相B:アセトニトリル;勾配:0min 2%B、0.5min 2%B、4.5min
90%B、9min 90%B;流速:0.75ml/min ;温度:30℃;検出:
UV210nm。
方法7(LC−MS):装置:HPLCアギレント(Agilent)シリーズ1100を有するマイクロマス・プラットフォーム(Micromass Platform)LCZ;カラム:グロム−シル(Grom−SIL)120 ODS−4HE、50mm×2.0mm、3μm;移動相A:1lの水+1mlの50%強度蟻酸、移動相B:1lのアセトニトリル+1mlの50%強度蟻酸;勾配:0.0min 100%A→0.2min 100%A→2.9min 30%A→3.1min 10%A→4.5min 10%A;炉:55℃;流速:0.8ml/min ;UV検出:210nm。
方法8(LC−MS):装置:マイクロマス・プラットフォームLCZ、HP1100;カラム:シンメトリー(Symmetry)C18、50mm×2.1mm、3.5μm;移動相A:アセトニトリル+0.1%蟻酸、移動相B:水+0.1%蟻酸;勾配:0.0min 10%A→4.0min 90%A→6.0min 90%A;炉:40℃;流速:0.5ml/min ;UV検出:208−400nm。
方法9(LC−MS):MS装置:マイクロマスZQ;HPLC器具:ウォーターズ・アライアンス(Waters Alliance)2795;カラム:メルク・クロモリス・スピード(Merck Chromolith Speed)ROD RP−18e 50mm×4.6mm、3.5μm;移動相A:水+500μlの50%強度蟻酸/l、移動相B:アセトニトリル+500μlの50%強度蟻酸/l;勾配:0.0min 10%B→3.0min 95%B→4.0min 95%B;炉:35℃;流速:0.0min 1.0ml/min→3.0min 3.0ml/min→4.0min 3.0ml/min;UV検出:210nm。
方法10(LC−MS):MS装置:マイクロマスZQ;HPLC器具:HP1100シリーズ;カラム:グロム−シル120 ODS−4HE 50mm×2mm、3.0μm;移動相A:水+500μlの50%強度蟻酸/l、移動相B:アセトニトリル+500μlの50%強度蟻酸/l;勾配:0.0min 0%B→2.9min 70%B→3.1min 90%B→4.5min 90%B;炉:50℃;流速:0.8ml/min;UV検出:210nm。
方法11(分取HPLC、エナンチオマー類の分離):カラム:セレクターであるポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシン−1−メンチルアミド)を基にしたパッキング・キラル・シリカゲル・セレクターKBD8361(250mm×20mm);温度:23℃;移動相:メチルtert−ブチルエーテル+5%酢酸エチル;流速:25ml/min。方法12(分取HPLC、エナンチオマー類の分離):カラム:セレクターであるポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシン−ジシクロプロピルメチルアミド)を基にしたパッキング・キラル・シリカゲル・セレクターKBD5326(250mm×20mm);温度:23℃;移動相:メチルtert−ブチルエーテル+5%酢酸エチル;流速:25ml/min。
方法13(分取HPLC、エナンチオマー類の分離):カラム:セレクターであるポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシン−1−メンチルアミド)を基にしたパッキング・キラル・シリカゲル・セレクターKBD8361(250mm×20mm);温度:23℃;移動相:メチルtert−ブチルエーテル;流速:25ml/min。
方法14(分取HPLC、エナンチオマー類の分離、エステル類):カラム:セレクターであるポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシン−1−メンチルアミド)を基にしたパッキング・キラル・シリカゲル・セレクターKBD8361(420mm×100mm);温度:23℃;移動相:イソヘキサン/酢酸エチル 85/15 v/v;流速:100ml/min;化合物をイソヘキサン/酢酸エチル(85:15)中に溶解させる。
方法15(分取HPLC、エナンチオマー類の分離、エステル類):カラム:セレクターであるポリ(N−メタクリロイル−L−ロイシン−1−メンチルアミド)を基にしたパッキング・キラル・シリカゲル・セレクターKBD8361(420mm×100mm);温度:23℃;移動相:メチルtert−ブチルエーテル;流速:100ml/min;化合物をメチルtert−ブチルエーテル中に溶解させる。
方法16(LC−MS):装置:HPLCアギレントシリーズ1100を有するマイクロマス・プラットフォームLCZ;カラム:グロム−シル120 ODS−4HE、50mm×2.0mm、3μm;移動相A:1lの水+1mlの50%強度蟻酸、移動相B:1lのアセトニトリル+1mlの50%強度蟻酸;勾配:0.0min 100%A→0.2min 100%A→2.9min 30%A→3.1min 10%A→4.5min 10%A;炉:55℃;流速:0.8ml/min ;UV検出:208−400nm。
方法17(LC−MS):MS装置:マイクロマスZQ;HPLC装置:ウォーターズ・アライアンス2790;カラム:グロム−シル120 ODS−4HE 50mm×2mm、3.0μm;移動相A:水+500μlの50%強度蟻酸/l、移動相B:アセトニトリル+500μlの50%強度蟻酸/l;勾配:0.0min 0%B→0.2min 0%B→2.9min 70%B→3.1min 90%B→4.5min 90%B;炉:45℃;流速:0.8ml/min ;UV検出:210nm。
出発物質
一般工程[A]:2−ハロ−置換されたアニリン類からのヘックカップリングによる置換された2−アミノ珪皮酸誘導体の合成
一首フラスコ中に、1.0当量のアリールハライドを最初に1.6当量のアクリル酸メチルまたはアクリル酸tert−ブチル、2.0当量のトリエチルアミン、0.03当量の酢酸パラジウム(II)およびアセトニトリル中の0.03当量のトリ−o−トリホスフィン(約1M溶液)と一緒に充填する。混合物を還流下で48時間にわたり撹拌する。反応が終了した後に(反応はTLCにより監視される)、溶媒を除去する。残渣をシリカゲル上でシクロヘキサン/酢酸エチル=8:2v/vを用いてクロマトグラフィーにより精製する。
実施例1A
(2E)−3−[2−アミノ−3−フルオロフェニル]プロペン酸メチル
HPLC(方法1):Rt=4.14min
MS(ESI−pos):m/z=196(M+H)+
実施例2A
2−アミノ−3−[(1E)−3−メトキシ−3−オキソ−1−プロペニル]安息香酸メチル
HPLC(方法1):Rt=4.42min
MS(ESI−pos):m/z=236(M+H)+
実施例3A
(2E)−3−(2−アミノ−3,5−ジフルオロフェニル)−2−プロペン酸メチル
HPLC(方法1):Rt=4.23min
MS(ESI−pos):m/z=214(M+H)+
実施例4A
4−アミノ−3−[(1E)−3−メトキシ−3−オキソ−1−プロペニル]安息香酸メチル
して、一般工程[A]が24.31g(理論値の92%)の生成物を与える。
HPLC(方法1):Rt=4.71min
MS(ESI−pos):m/z=278(M+H)+
実施例5A
(2E)−3−[2−アミノ−5−シアノフェニル]−2−プロペン酸メチル
HPLC(方法1):Rt=2.85min
MS(DCI−pos):m/z=220(M+NH4)+
一般工程[B]:2−ハロ−置換されたベンズアルデヒド類からのウィッティッヒ−ホルナー反応による置換された2−ニトロ珪皮酸誘導体の合成
100mlの一首フラスコ中で、27.5ミリモルのジエチルホスホノ酢酸メチル、25.0ミリモルのベンズアルデヒドおよび27.5ミリモルの水酸化リチウムをテトラヒドロフラン中に懸濁させる。反応が終了した後に(反応はTLCにより監視される)、反応混合物を同容量の水と混合する。水相を酢酸エチルで3回抽出する。一緒にした有機相を飽和塩化水素溶液で洗浄しそして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を除去する。生成物を高真空下でRTにおいて、さらなる精製なしに、乾燥する。生成物が非常に不純である場合には、適宜それをシリカゲル上でシクロヘキサン/酢酸エチル=8:2v/vを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。
実施例6A
(2E)−3−(3−メトキシ−2−ニトロフェニル)−2−プロペン酸メチル
HPLC(方法1):Rt=4.37min
MS(ESI−pos):m/z=238(M+H)+
実施例7A
(2E)−3−(5−フルオロ−2−ニトロフェニル)−2−プロペン酸メチル
MS(DCI):m/z=243(M+NH4)+
一般工程[C]:ベンジルハライドからの2−ニトロベンズアルデヒドの製造
10.0ミリモルのベンジルハライド、4.1gの分子ふるい4Åおよび20.0ミリモルのN−メチルモルホリンN−オキシドを45mlのアセトニトリル中に懸濁させる。反応が完了するまで(反応はTLCにより監視される)、混合物をRTにおいて撹拌する。反応が終了した後に、分子ふるいを濾別し、溶媒を除去し、そして残渣を再び酢酸エチル中に加える。この溶液を最初に1N塩酸でそして次に飽和塩化水素溶液で洗浄する。有機相を分離しそして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を再び除去する。分析は、粗製生成物が充分純粋でありそしてその後に直接反応させうることを示す。
実施例8A
2−フルオロ−6−ニトロベンズアルデヒド
HPLC(方法1):Rt=3.58min
一般工程[D]:2−ニトロ珪皮酸誘導体のニトロ基の還元
アルゴン下で、250mlの二首フラスコ中で25ミリモルのニトロ化合物および125ミリモルの塩化錫(II)二水和物を最初に60mlの無水エタノール中に充填する。この懸濁液を還流下で30分間にわたり撹拌し、そして透明溶液が生成する。溶液を次に室温に冷却しそして引き続き氷水上に注ぐ。固体炭酸水素ナトリウムまたは飽和炭酸ナトリウム溶液のいずれかを用いて、pHをpH=7−8に調節する。60mlの酢酸エチルを次に加え、そして沈殿した錫塩を珪藻土(約1cm厚さの層)を通して濾別する。有機相を分離しそして水相を酢酸エチルで再抽出する。有機相を一緒にし、飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄しそして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒をその元の容量の約半分に濃縮する。ニトロ化合物の重量の1%に相当する活性炭を次に加え、そして混合物を還流下で30分間にわたり加熱する(溶液の色が変化する)。活性炭を濾別しそして溶媒を除去する。
実施例9A
3−[2−アミノ−6−フルオロフェニル]プロペン酸メチル
HPLC(方法1):Rt=3.33min
一般工程[E]:置換されたアニリン類のアッペル(Appel)反応によるイミノホスホラン類の合成
50mlの一首フラスコ中で、10.0ミリモルの2−アミノ珪皮酸エステルのアミン、20.0ミリモルのトリフェニルホスフィン、100.0ミリモルの四塩化炭素および100.0ミリモルのトリエチルアミンを20mlのアセトニトリル中に溶解させる。混合物を室温において2時間にわたり撹拌する。反応が終了した後に(反応はTLCまたは分析HPLCにより監視される)、溶媒を減圧下で除去しそして残渣をシリカゲル上でシクロヘキサン/酢酸エチル=7:3を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製する。実施例10A
(2E)−3−{3−フルオロ−2−[(トリフェニルホスホラニリデン)アミノ]フェニル}プロペン酸メチル
HPLC(方法1):Rt=4.46min
MS(ESI−pos):m/z=456(M+H)+
実施例11A
(2E)−3−{5−フルオロ−2−[(トリフェニルホスホラニリデン)アミノ]フェニル}プロペン酸メチル
HPLC(方法1):Rt=4.36min
MS(ESI−pos):m/z=456(M+H)+
実施例12A
(2E)−3−{5−シアノ−2−[(トリフェニルホスホラニリデン)アミノ]フェニル}プロペン酸メチル
HPLC(方法1):Rt=4.42min
MS(ESI−pos):m/z=463(M+H)+
一般工程[F]:ブッフワルド−ハルトウィッグ反応によるフェニルピペラジン類の合成
反応を準備するために、反応フラスコを高真空下で加熱することにより充分に乾燥しそしてアルゴンで換気する。無水トルエン中の1.0当量のブロモアリール化合物および6.0当量のピペラジンを最初にフラスコ中に充填する(ブロモ化合物の0.2−0.3M溶液)。0.01当量のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムおよび0.03当量のBINAPを次に加える。反応混合物を還流下で16時間にわたり撹拌する。混合物を次に水で1回抽出し、有機相を1N塩酸で2回抽出しそして水相を1N水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH8に調節しそしてジクロロメタンで3回抽出する。一緒にした有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濾過し、溶媒を減圧下で除去しそして生成物を高真空下で一晩にわたり乾燥する。
実施例13A
N−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ピペラジン
HPLC(方法1):Rt=3.54min
MS(ESI−pos):m/z=195(M+H)+
実施例14A
N−(4−フルオロフェニル)−3−メチルピペラジン
HPLC(方法1):Rt=3.37min
MS(ESI−pos):m/z=195(M+H)+
実施例15A
1−(3−フルオロフェニル)ピペラジン
酸エチルを加えそして混合物を水で洗浄する。混合物を次に1N塩酸で抽出し、そして水相を酢酸エチルで洗浄する。pHを8−9に調節しそして混合物を次にジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥しそして溶媒を除去して、目標化合物を与える。
収量:0.8g(理論値の78%)
HPLC(方法1):Rt=3.4min
MS(ESI−pos):m/z=181(M+H)+
実施例16A
1−(3,4−ジフルオロフェニル)ピペラジン
収量:3.85g(理論値の75%)
HPLC(方法1):Rt=3.4min
MS(DCI):m/z=199(M+H)+
実施例17A
2−イソシアナト−1−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン
収量:3.00g(理論値の88%)
実施例18A
(2E)−3−{3−フルオロ−2−[({[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]イミノ}メチレン)アミノ]フェニル}−2−プロペン酸メチル
収量:2.69g(理論値の62%)
HPLC(方法1):Rt=5.6min
MS(ESI−pos):m/z=395(M+H)+
一般工程[G]:ジヒドロキナゾリン誘導体を与えるためのイミノホスホランとイソシアネートとの反応およびその後のアミンとの反応
1.0当量のイミノホスホランを20mlのジクロロメタン(0.1−0.2M溶液)中に溶解させる。1.05当量の置換されたイソシアネートを次に加え、そして混合物をRTにおいて反応が終了するまで撹拌する。反応はTLCによりまたは分析HPLCにより監視される。
実施例19A
{8−フルオロ−2−[4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸メチ
ル
HPLC(方法1):Rt=4.81min
実施例20A
{8−フルオロ−2−[4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸メチル
HPLC(方法1):Rt=4.81min
MS(ESI−pos):m/z=544.9(M+H)+
実施例21A
{6−フルオロ−2−[4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸メチル
HPLC(方法1):Rt=4.80min
実施例22A
{6−フルオロ−2−[4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸メチル
HPLC(方法1):Rt=4.77min
MS(ESI−pos):m/z=544.9(M+H)+
実施例23A
{8−フルオロ−2−[4−(3−メチルフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸メチル
HPLC(方法1):Rt=4.80min
MS(ESI−pos):m/z=541.0(M+H)+
実施例24A
{8−フルオロ−2−[4−(3−メチルフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸メチル
HPLC(方法1):Rt=4.80min
MS(ESI−pos):m/z=541.0(M+H)+
実施例25A
{8−フルオロ−2−[4−(3−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸メチル
HPLC(方法1):Rt=4.62min
MS(ESI−pos):m/z=556.7(M+H)+
実施例26A
{8−フルオロ−2−[4−(3−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸メチル
HPLC(方法1):Rt=4.71min
MS(ESI−pos):m/z=556.8(M+H)+
実施例27A
{8−フルオロ−2−[4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[6−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸メチル
LC−MS(方法3):Rt=2.55min、2.66min
MS(ESI−pos):m/z=589.3(M+H)+
実施例28A
{8−フルオロ−2−[4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[6−メトキシ−3−メチルフェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸メチル
HPLC(方法1):Rt=4.77min
MS(ESI−pos):m/z=535.2(M+H)+
実施例29A
{8−フルオロ−2−[4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[6
−メトキシ−3−クロロフェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸メチル
HPLC(方法1):Rt=4.75min
MS(ESI−pos):m/z=541.2(M+H)+
実施例30A
{8−フルオロ−2−[4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸メチル
収量:769mg(理論値の96%)
HPLC(方法1):Rt=4.8min
MS(ESI−pos):m/z=575(M+H)+
実施例31A
{8−フルオロ−2−[4−(3−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸メチル
収量:1012mg(理論値の97%)
HPLC(方法6):Rt=4.8min
MS(ESI−pos):m/z=587(M+H)+
実施例32A
{8−フルオロ−2−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸メチル
メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]イミノ}メチレン)アミノ]フェニル}−2−プロペン酸メチル(実施例18A)、352mg(1.78ミリモル)の1−(3,4−ジフルオロフェニル)ピペラジン(実施例16A)およびスパジュラ先端量のシリカゲルを20mlのジクロロメタン中で室温において1時間にわたりそして次に還流下で20時間にわたり撹拌する。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(ジクロロメタン、ジクロロメタン/酢酸エチル 10:1)後に、目標化合物が次に得られる。
収量:1027mg(理論値の97%)
HPLC(方法1):Rt=4.8min
MS(ESI−pos):m/z=593(M+H)+
実施例33A
{8−フルオロ−2−[4−(3−メチルフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸メチル
収量:15.8g(理論値の95%)
HPLC(方法1):Rt=4.8min
MS(ESI−pos):m/z=571(M+H)+
実施例34A
{8−フルオロ−2−[4−(3−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸メチル
収量:139.2mg(理論値の96%)
HPLC(方法1):Rt=4.8min
MS(ESI−pos):m/z=575(M+H)+
実施例35A
{8−フルオロ−2−[4−(3−クロロフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸メチル
LC−MS(方法3):Rt=4.78min
MS(ESI−pos):m/z=561(M+H)+
実施例36A
{8−フルオロ−2−[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1−ピペラジニル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸メチル
HPLC(方法1):Rt=4.67min
MS(ESI−pos):m/z=571(M+H)+
実施例37A
4−アミノ−3−[(1E)−3−tert−ブトキシ−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル]安息香酸メチル
HPLC(方法1):Rt=4.71min
MS(DCI−pos):m/z=295(M+NH4)+
実施例38A
(2E)−3−(4−シアノ−2−ニトロフェニル)−2−プロペン酸メチル
生成物を与える。
HPLC(方法1):Rt=4.06min
MS(ESI−pos):m/z=233(M+H)+
実施例39A
3−[2−アミノ−7−シアノフェニル]プロペン酸メチル
実施例40A
(2E)−3−{6−シアノ−2−[(トリフェニルホスホラニリデン)アミノ]フェニル}プロペン酸メチル
HPLC(方法1):Rt=4.30min
MS(ESI−pos):m/z=463(M+H)+
実施例41A
3−[(1E)−3−tert−ブトキシ−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル]−4−[(トリフェニルホスホラニリデン)アミノ]−安息香酸メチル
HPLC(方法1):Rt=4.69min
MS(ESI−pos):m/z=538(M+H)+
実施例42A
{8−フルオロ−2−[4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸メチル
MS(ESI−pos):m/z=575(M+H)+
実施例43A
{8−フルオロ−2−[4−(3−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸メチル
MS(ESI−pos):m/z=587(M+H)+
実施例44A
{6−シアノ−2−[4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸メチル
HPLC(方法1):Rt=4.65min
MS(ESI−pos):m/z=552(M+H)+
実施例45A
{7−シアノ−2−[4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸メチル
HPLC(方法1):Rt=4.72min
MS(ESI−pos):m/z=552(M+H)+
実施例46A
4−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−2−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−カルボン酸メチル
HPLC(方法1):Rt=5.03min
MS(ESI−pos):m/z=627(M+H)+
実施例47A
{8−フルオロ−2−[4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸メチル
HPLC(方法1):Rt=4.91min
MS(ESI−pos):m/z=627(M+H)+
実施例48A
4−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−2−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−6−カルボン酸
HPLC(方法1):Rt=4.85min
MS(ESI−pos):m/z=613(M+H)+
実施例49A
{6−(アミノカルボニル)−2−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−イル}酢酸tert−ブチル
HPLC(方法1):Rt=4.73min
MS(ESI−pos):m/z=612(M+H)+
表1の実施例50A〜112Aを対応する出発物質から一般工程[A]〜[G]を用いて製造することができる。
一般工程[H]:キナゾリル酢酸エステル類の加水分解
1.0当量のキナゾリルエステルをジオキサン中に溶解させ、そして5.0当量の1N水酸化ナトリウム水溶液を加える。混合物を80℃において16時間にわたり撹拌し、そして反応が終了した後に(反応は分析HPLCにより監視される)、混合物を濃縮する。残渣を水中に加えそして1N塩酸を用いてpH5に調節する。生じた沈殿を濾別し、少量の水およびジエチルエーテルで洗浄しそして室温において高真空下で乾燥する。或いは、沈殿をエクトレルート(Extrelute)カートリッジを通して濾別し、次に酢酸エチうで洗浄し、その後に濾液を濃縮することもできる。生成物の純度が充分高くない場合には、生成物をRP相上で(方法2もしくは方法5)またはシクロヘキサン/酢酸エチルの混合物を用いるシリカゲル上で分取HPLCにより精製する。
実施例1
{8−フルオロ−2−[4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸
HPLC(方法1):Rt=4.49min
MS(ESI−pos):m/z=530.7(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD3CN):δ[ppm]=7.59(s,1H);7.45(t,1H);7.37(t,2H);7.02−6.95(m,3H);6.93−6.85(m,4H);5.24(dd,1H);2.98(db,4H);2.91(db,4H);2.73(dd,1H);2.54(dd,1H)。
実施例2
{8−フルオロ−2−[4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸
HPLC(方法1):Rt=4.59min
MS(ESI−pos):m/z=530.8(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD3CN):δ[ppm]=7.60(s,1H);7.47−7.40(m,3H);7.03−6.86(m,7H);5.26−5.23(m,1H);3.60−3.52(m,4H);2.99−2.90(m,4H);2.75(dd,1H);2.56(dd,1H)。
実施例3
{8−フルオロ−2−[4−(3−メチルフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[3−
(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸
HPLC(方法1):Rt=4.56min
MS(ESI−pos):m/z=526.9(M+H)+
1H NMR(200MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.64(s,1H);7.53(t,1H);7.44−7.34(m,2H);7.11−6.90(m,3H);6.72−6.59(m,4H);5.33−5.25(m,1H);3.52(db,4H);3.02(db,4H);2.69−2.55(m,2H,DMSO信号により部分的に不明瞭にされる);2.23(s,3H)。
実施例4
{8−フルオロ−2−[4−(3−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸
HPLC(方法1):Rt=4.46min
MS(ESI−pos):m/z=542.9(M+H)+
1H NMR(200MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.67(s,1H);7.54(t,1H);7.45−7.38(m,2H);7.14−6.94(m,3H);6.51−6.35(m,4H);5.35−5.25(m,1H);3.69
(s,3H);3.50(db,4H);3.06(db,4H);2.58−2.52(m,2H)。
実施例5
{8−フルオロ−2−[4−(3−クロロフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸
HPLC(方法1):Rt=4.64min
MS(ESI−pos):m/z=546.9(M+H)+
1H NMR(200MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.66(s,1H);7.52(t,1H);7.38(dd,2H);7.20(t,1H);7.10−6.78(m,6H);5.33−5.26(m,1H);3.51(db,4H);3.11(db,4H);2.61−2.55(m,2H)。
実施例6
{8−フルオロ−2−[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−1−ピペラジニル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸
HPLC(方法1):Rt=4.44min
MS(ESI−pos):m/z=557.2(M+H)+
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ[ppm]=7.47(s,1H);7.42−7.34(m,3H);7.03−6.89(m,2H);6.79(d,1H);6.64(d,1H);6.41(d,1H);6.22(dd,1H);5.87(s,2H);5.20−5.15(m,1H);3.59(sb,3H);2.94−2.85(m,5H);2.59(dd,1H)。
実施例7
{6−フルオロ−2−[4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸
HPLC(方法1):Rt=4.63min
MS(ESI−pos):m/z=530.9(M+H)+
実施例8
{6−フルオロ−2−[4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=4.53min
MS(ESI−pos):m/z=530.8(M+H−HCl)+
1H NMR(400MHz,CD3CN):δ[ppm]=7.62(s,1H);7.51−7.48(m,1H);7.43−7.41(d,1H);7.26−7.23(m,1H);7.04−6.95(m,2H);6.91−6.85(m,3H);5.23(dd,1H);3.55(sb,3H);3.02−2.99(m,1H);2.94(sb,4H);2.80(dd,1H)。
実施例9
{8−フルオロ−2−[4−(3−メチルフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=4.68min
MS(ESI−pos):m/z=526.9(M+H−HCl)+
1H NMR(400MHz,CD3CN):δ[ppm]=7.61(s,1H);7.49−7.38(m,3H);7.10−6.89(m,4H);6.71−6.65(m,3H);5.26(dd,1H);3.60−3.52(m,4H);3.03−2.95(m,4H);2.76(dd,1H);2.57(dd,1H);2.25(s,3H)。
実施例10
{8−フルオロ−2−[4−(3−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=4.48min
MS(ESI−pos):m/z=543.0(M+H−HCl)+
1H NMR(400MHz,CD3CN):δ[ppm]=7.61(s,1H);7.49−7.38(m,3H);7.14−6.89(m,4H);6.47−6.39(m,3H);5.26(dd,1H);3.72(s,1H);3.60−3.54(m,4H);3.07−3.00(m,4H);2.77(dd,1H);2.57(dd,1H)。
実施例11
{8−フルオロ−2−[4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[6−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=4.58min
MS(ESI−pos):m/z=575.2(M+H−HCl)+
1H NMR(400MHz,CD3CN):δ[ppm]=8.17(s,0.66H);7.69(d,1H);7.55−7.30(m,1H);7.27−7.24(m,2H);7.16(d,0.6H);7.09−7.04(m,2H);5.33−5.27,5.12−5.06(2x m,1H);4.08−3.35(m,4H);3.69(s,3H);3.30−3.22(m,1H);2.80−2.76(m,1H);2.25(s,3H)。
実施例12
{8−フルオロ−2−[4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[6−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸塩酸塩
HPLC(方法6):Rt=4.66min
MS(ESI−pos):m/z=575.2(M+H−HCl)+
1H NMR(400MHz,CD3CN):δ[ppm]=8.17(s,0.66H);7.69(d,1H);7.45−7.30(m,1H);7.24(d,2H);7.15(d,0.7H);7.08−7.01(m,2H);5.32−5.27,5.11−5.07(2x m,1H);4.06−3.50(m,4H);3.68(s,3H);3.33−3.24(m,1H);2.77−2.72(m,1H);2.24,2.23(2x s,3H)。
実施例13
{8−フルオロ−2−[4−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[6−メトキシ−3−メチルフェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸塩酸塩
生成物の溶解および溶媒の再蒸発が135mg(理論値の67%)の塩酸塩を与える。
HPLC(方法1):Rt=4.67min
MS(ESI−pos):m/z=521.2(M+H−HCl)+
1H NMR(400MHz,CD3CN):δ[ppm]=7.69−7.42(m,4H);7.25−7.06(m,5H);6.93−6.78(m,1H);5.24−5.21,5.06−5.03(2x m,1H);4.00−3.35(m,8H);3.21−3.08(m,1H);3.01−2.77(m,1H);2.34,2.20(2x s,3H);2.26(s,3H)。
実施例14
{8−フルオロ−2−[4−(3−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸
収量:801mg(理論値の93%)
HPLC(方法1):Rt=4.5min
MS(ESI−pos):m/z=573(M+H)+
実施例15
{8−フルオロ−2−[4−(3−メトキシフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸
収量:105mg(理論値の21%)
MS(ESI−pos):m/z=573(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=2.4−2.5(m,1H);2.7−3.1(m,5H);3.3−3.6(m,4H);3.7(s,3H);3.7−3.9(sb,3H);4.8−5.05(sb,1H);6.3−6.4(m,2H);6.4−6.5(m,1H);6.8−7.65(m,6H);12.5(sb,1H)。
実施例16
{8−フルオロ−2−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸
において2時間にわたり撹拌する。1N塩酸を用いる酸性化後に、生成物を吸引濾別し、水で洗浄しそして減圧下で乾燥する。
収量:775mg(理論値の90%)
HPLC(方法1):Rt=4.5min
MS(ESI−pos):m/z=579(M+H)+
実施例17
{8−フルオロ−2−[4−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸
収量:86mg(理論値の17%)
MS(ESI−pos):m/z=579(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=2.6−3.1(m,6H);3.25−3.6(m,4H);3.75(sb,3H);4.85(sb,1H);6.6−6.7(m,1H);6.7−7.7(m,9H);12.5(sb,1H)。
実施例18
{8−フルオロ−2−[4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸
収量:14,5mg(理論値の99%)
HPLC(方法1):Rt=4.5min
MS(ESI−pos):m/z=561(M+H)+
実施例19
{8−フルオロ−2−[4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸
収量:5.85mg(理論値の41%)
MS(ESI−pos):m/z=561(M+H)+
HPLC(方法1):Rt=4.5min
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=2.6−3.0(m,6H);3.3−3.6(m,4H);3.6−4.0(sb,3H);4.8−5.2
(sb,1H);6.7−7.75(m,10H);12.2−12.8(sb,1H)。
実施例20
{8−フルオロ−2−[4−(3−メチルフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸
MS(ESI−pos):m/z=557(M+H)+
HPLC(方法6):Rt=4.5min
実施例21
{8−フルオロ−2−[4−(3−メチルフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸
収量:104mg(理論値の21%)
MS(ESI−pos):m/z=557(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=2.2(sb,3H);2.35−2.5(m,1H);2.6−3.1(m,5H);3.3−3.6(m,4H);3.8(sb,3H);4.9(sb,1H);6.5−6.7(m,3H);6.8−7.7(m,7H);12.6(sb,1H)。
実施例22
{8−フルオロ−2−[4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[6−メトキシ−3−クロロフェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=4.58min
MS(ESI−pos):m/z=527.0(M+H−HCl)+
実施例23
{8−フルオロ−2−[4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[6−メトキシ−3−クロロフェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸塩酸塩
HPLC(方法1):Rt=4.51min
MS(ESI−pos):m/z=527.1(M+H−HCl)+
1H NMR(400MHz,CD3CN):δ[ppm]=7.29(dd,1H);7.19−7.11(m,2H);7.01−6.94(m,4H);6.87−6.83(m,2H);5.08(t,1H);3.67(s,3H);3.56(s,4H);3.03−2.92(m,5H);2.72(dd,1H)。
実施例24
{8−フルオロ−2−[4−(3−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸
収量:76mg(理論値の67%)
HPLC(方法1):Rt=4.6min
MS(ESI−pos):m/z=561(M+H)+
実施例25
{8−フルオロ−2−[4−(3−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸
収量:12.3mg(理論値の24%)
LC−MS(方法7):Rt=2.50min
MS(ESI−pos):m/z=561(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=2.35−2.5(m,1H);2.7−3.1(m,5H);3.3−3.6(m,4H);3.8(sb,3H);4.8−4.9(m,1H);6.45−6.6(m,1H);6.6−6.7(m,2H);6.8−6.9(m,2H);6.98−7.1(m,1H);7.1−7.6(m,4H);12.4(sb,1H)。
{2−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル]−8−ヒドロキシ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−イル}酢酸
HPLC(方法1):Rt=4.47min
MS(ESI−pos):m/z=529(M+H−HCl)+
実施例90
{7−ヒドロキシカルボニル−2−[4−(4−フルオロフェニル)−1−ピペラジニル]−3−[5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロ−4−キナゾリニル}酢酸
収量:64mg(理論値の66%)
HPLC(方法1):Rt=4.38min
MS(ESI−pos):m/z=557(M+H)+
実施例91
{6−(アミノカルボニル)−2−[4−(4−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イ
ル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロキナゾリン−4−イル}酢酸塩酸塩
収量:564mg(理論値の99%)
HPLC(方法1):Rt=4.25mim
MS(ESI−pos):m/z=556(M+H−HCl)+
1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.94(brs,1H);8.11(s,1H);8.03−7.95(m,2H);7.92−7.65(m,4H);7.09−6.91(m,4H);5.50(dd,1H);4.38−4.12(m,4H);3.17−3.06(m,5H);2.81(dd,1H)。
B.生理学的活性の評価
本発明の化合物のインビトロ効果を以下の検定で示すことができる。
抗−HCMV(抗−ヒトサイトメガロウイルス)細胞変性試験
試験化合物はジメチルスルホキシド(DMSO)中50ミリモル(mM)溶液状で使用される。ガンシクロヴィル(Ganciclovir)(R)、フォスカルネット(Foscarnet)(R)およびシドフォヴィル(Cidofovir)(R)が対照化合物として使用される。二重測定用に列2A−H中の98μl部分の細胞培養培地への各場合とも2μlの50、5、0.5および0.05mMのDMSO貯蔵溶液の添加後に、96−ウエル板の列11まで50μl部分の培地を用いて希釈を行う。列1および12中のウエルは各々50μlの培地を含有する。150μlの1×104個の細胞(ヒト包皮線維芽細胞)[NHDF])をウエルの各々にピペットで加え(列1=細胞対照)、そして列2−12にはHCMV−感染したおよび未感染のNHDF細胞の混合物(M.O.I.=0.001−0.002)、すなわち1000の未感染細胞当り1−2個の感染細胞、を加える。列12(物質なし)はウイルス対照として作用する。最終的試験濃度は250−0.0005μMである。板を37℃/5%CO2において6日間にわたり、すなわち全ての細胞がウイルス対照の中で感染されるまで(100%細胞変性効果[CPE])、インキュベートする。ウエルを次に固定しそしてホルマリンおよびギムザ染料の混合物により染色し(30分間)、二重蒸留水で洗浄しそして乾燥炉の中で50℃において乾燥する。板を次にオーバーヘッド顕微鏡(テクノマラ(Technomara)からのプラーク・マルチプライアー(Plaque Multiplier))を用いて視覚的に評価する。
CC50(NHDF)=未処理の細胞対照との比較により細胞に対する可視的な細胞増殖抑制効果が証明されない物質濃度、μM;
EC50(HCMV)=CPE(細胞変性効果)を未処理の細胞対照と比べて50%抑制する物質濃度、μM;
SI(選択指数)=CC50(NHDF)/EC50(HCMV)。
HCMV異種移植片ゲルフォーム(Gelfoam) (R) モデル
動物:
生後3−4週の免疫不全マウス(16−18g)であるフォックス・チェース(Fox
Chase)SCIDまたはフォックス・チェースSCID−NODもしくはSCIDベージュを商業的飼育業者(米国、ジャクソンのタコニック(Taconic)M+B)から購入する。動物を隔離装置中で殺菌条件下で(寝具および飼料を包含する)飼育する。
ウイルス成長:
ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)であるデービス(Davis)またはAD169菌株をインビトロでヒト胚包皮線維芽細胞(NHDF細胞)上で成長させる。NHDF細胞を0.01−0.03の感染多重度(M.O.I.)で感染させた後に、ウイルス−感染細胞を5−10日後に回収しそして最少必須培地(MEM)である10%DMSOを有する10%胎牛血清(FCS)の存在下で−40℃において貯蔵する。ウイルス−感染細胞の順次10倍希釈後に、ニュートラル・レッド(Neutral Red)を用いるウイルス染色後に力価を融合性NHDF細胞の24−ウエル板上で測定する。
スポンジの製造、移植、処置および評価
寸法が1×1×1cmのコラーゲンスポンジ(ゲルフォーム(Gelfoam)(R);ピーセル・アンド・ローリー(Peasel & Lorey)から、注文番号407534;K.T.Chong et al.,Abstracts of 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy,1999,p.439)を最初に燐酸塩−緩衝食塩水(PBS)で湿らせ、捕獲された気泡を脱気により除去し、そして次にMEM+10%FCSの中に貯蔵する。1×106個のウイルス−感染NHDF細胞(H
CMV DavisまたはHCMV AD169による感染 M.O.I.=0.01)を感染後3時間に分離しそして20μlのMEM、10%のFCSの小滴中で湿ったスポンジに加える。16時間後に、感染させたスポンジを5ng/μlの基礎的線維芽成長因子(bFGF)を有する25μlのPBS/0.1% BSA/1mM DTTと共にインキュベートする。移植用に、免疫不全マウスをアベルチン(Avertin)、すなわちケタミン/キシラジン/アゼプロマジン混合物、を用いて麻酔をかけ、背中の毛をシェーバーを用いて除去し、表皮を1−2cm開き、応力のかからない湿ったスポンジを背中の皮膚の下に移植する。手術外傷を組織接着剤を用いて閉じる。移植から6時間後に、マウスを最初に処置することができる(手術日に、1回の処置がある)。その後の8日間の期間にわたり、マウスを物質で経口的に1日3回(7.00時および14.00時および19.00時)、1日2回(8.00時および18.00時)または1日1回(14.00時)処置する。1日薬用量は例えば3または10または30または60または100mg/kgの体重であり、投与される容量は10ml/kgの体重である。物質は2%DMSOを含む0.5%強度チロース(Tylose)懸濁液または0.5%強度チロース懸濁液の形態に調合される。移植から9日後および最終物質投与から16時間後に、動物を無痛殺害しそしてスポンジを除去する。ウイルス−感染細胞をスポンジからコラゲナーゼ消化により放出させ(330U/1.5ml)そしてMEM、10%胎牛血清、10%DMSOの存在下で−140℃において貯蔵する。ニュートラル・レッドによるウイルス染色後に融合性NHDF細胞の24−ウエル板上で力価を測定することにより、ウイルス−感染細胞の順次10倍希釈後に評価を行う。偽薬−処置対照と比較した物質処置後の感染細胞または感染性ウイルス粒子(感染性中心検定)の数を測定する。
CYP抑制検定
CYP3A4の機構に基づく(不可逆的)抑制を試験するために、種々の濃度の試験物質をヒト肝臓ミクロソーム(2mg/mlのミクロソーム蛋白質)と共にpH7.4の燐酸カリウム緩衝液の中でNADPH−生成系統(NADP+、6−燐酸グルコース、6−燐酸グルコースデヒドロゲナーゼ)を添加して37℃においてインキュベートする。種々の時点で、2個のアリコートをインキュベーションから採取する。
C.製薬学的組成物の例示態様
本発明の化合物を以下の方法で製薬学的調合物に転化させることができる:
錠剤:
組成:
100mgの実施例1の化合物、50mgのラクトース(一水和物)、50mgのコーンスターチ(天然)、10mgのポリビニルピロリドン(PVP25)(ドイツ、ルドウ
ィグシャフェンのBASFから)および2mgのステアリン酸マグネシウム。
製造:
活性成分、ラクトースおよびスターチの混合物をPVPの水中5%強度溶液(m/m)と共に粒状化する。顆粒を次に乾燥しそしてステアリン酸マグネシウムと5分間にわたり混合する。この混合物を従来の錠剤プレス(錠剤の型式に関しては上記参照)を用いて圧縮する。圧縮用に使用される圧縮力に関する指針は15kNである。
経口的に投与できる懸濁剤:
組成:
1000mgの実施例1の化合物、1000mgのエタノール(96%)、400mgのロージゲル(Rhodigel)(米国、ペンシルバニア州のFMCからのキサンタンゴム)および99gの水。
製造:
ロージゲルをエタノール中に懸濁させ、そして活性成分を懸濁液に加える。水を撹拌しながら加える。混合物を約6時間にわたり、ロージゲルの膨潤が完了するまで、撹拌する。
静脈内に投与できる懸濁剤:
組成:
10−500mgの実施例1の化合物、15gのポリエチレングリコール400および250gの注射用の水。
製造:
実施例1の化合物をポリエチレングリコール400と一緒に水中に撹拌しながら溶解させる。溶液を濾過(孔直径 0.22μm)により殺菌しそして無菌条件下で熱−殺菌された注入瓶の中に分配させる。後者を注入栓および調整された蓋を用いて閉じる。
Claims (24)
- 式
Arは1〜3個の置換基により置換されていてもよいアリールを表わし、ここで置換基は互いに独立してアルキル、アルコキシ、ホルミル、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アミノカルボニルおよびニトロよりなる群から選択され、
ここでアルキルは1〜3個の置換基により置換されていてもよく、ここで置換基は互いに独立してハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシルおよびアリールよりなる群から選択され、
或いはアリール基上の置換基のうちの2個はそれらが結合される炭素原子と一緒になって1,3−ジオキソラン、シクロペンタン環またはシクロヘキサン環を形成し、そして存在する任意の第三の置換基は独立して上記群から選択され、
R1は水素、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルを表わし、
R2は水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルを表わし、
R3はアミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルまたはアルキルアミノスルホニルを表わし、
或いは
基R1、R2およびR3のうちの1つは水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルを表わし、そして他の2つはそれらが結合される炭素原子と一緒になって1,3−ジオキソラン、シクロペンタン環またはシクロヘキサン環を形成し、
R4は水素またはアルキルを表わし、
R5は水素またはアルキルを表わし、
或いは
基R4およびR5はピペラジン環内の互いに直接向かい合う炭素原子に結合されそして場合により1もしくは2個のメチル基により置換されていてもよいメチレン架橋を形成し、
R6はアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ホルミル、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルまたはニトロを表わし、
R7は水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ホルミル、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルまたはニトロを表わし、
そして
R8は水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ホルミル、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルまたはニトロを表わす]
の化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。 - Arが1〜3個の置換基により置換されていてもよいフェニルを表わし、ここで置換基が互いに独立してC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、カルボキシル、C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、弗素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1−C6−アルキルアミノおよびニトロよりなる群から選択され、
或いはフェニル基上の置換基のうち2個がそれらが結合される炭素原子と一緒になって1,3−ジオキソランを形成し、そして存在する任意の第三の置換基は独立して上記群から選択され、
R1が水素、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−アルキルチオ、弗素または塩素を表わし、
R2が水素、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、C1−C3−アルキルチオ、弗素または塩素を表わし、
R3がC1−C4−アルキル、シアノ、弗素、塩素、ニトロ、トリフルオロメチルまたはC1−C3−アルキルスルホニルを表わし、
或いは
基R1、R2およびR3のうち1つが水素、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルを表わし、そして他の2つがそれらが結合される炭素原子と一緒になってシクロペンタン環またはシクロヘキサン環を形成し、
R4が水素またはメチルを表わし、
R5が水素を表わし、
R6がC1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、カルボキシル、アミノカルボニル、トリフルオロメチル、弗素、塩素、シアノ、ヒドロキシルまたはニトロを表わし、
R7が水素、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、弗素、塩素、シアノまたはヒドロキシルを表わし、
そして
R8が水素、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、弗素、塩素、シアノまたはヒドロキシルを表わす
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - Arが1もしくは2個の置換基により置換されていてもよいフェニルを表わし、ここで置換基が互いに独立してメチル、メトキシ、弗素および塩素よりなる群から選択され、
R1が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、弗素または塩素を表わし、
R2が水素を表わし、
R3がメチル、イソプロピル、tert−ブチル、シアノ、弗素、塩素、ニトロまたはトリフルオロメチルを表わし、
R4が水素を表わし、
R5が水素を表わし、
R6がアミノカルボニル、弗素、塩素、シアノまたはヒドロキシルを表わし、
R7が水素を表わし、
そして
R8が水素、弗素または塩素を表わす
ことを特徴とする請求項1または2に記載の化合物。 - R1が水素、メチル、メトキシまたは弗素を表わすことを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- R1がメトキシを表わすことを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- R1がフェニル環にフェニル環の結合点に対してオルト位置を介して結合されることを特徴とする請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- R2が水素を表わすことを特徴とする請求項1、2および4〜6のいずれかに記載の化合物。
- R3がトリフルオロメチル、塩素、メチル、イソプロピルまたはtert−ブチルを表わすことを特徴とする請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- R3がトリフルオロメチル、塩素またはメチルを表わすことを特徴とする請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- R1がフェニル環にフェニル環の結合点に対してオルト位置を介して結合されそしてR3がフェニル環にフェニル環の結合点に対してメタ位置を介して結合され、その位置がR1の位置と向かい合うことを特徴とする請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
- R4およびR5が水素を表わすことを特徴とする請求項1、2および4〜10のいずれかに記載の化合物。
- R6が弗素を表わすことを特徴とする請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
- R7が水素を表わすことを特徴とする請求項1、2および4〜12のいずれかに記載の化合物。
- R8が水素、メチルまたは弗素を表わすことを特徴とする請求項1、2および4〜13のいずれかに記載の化合物。
- Arが1もしくは2個の置換基により置換されていてもよいフェニルを表わし、ここで置換基が互いに独立してメチル、メトキシ、弗素および塩素よりなる群から選択されることを特徴とする請求項1、2および4〜14のいずれかに記載の化合物。
- R 9 がメチルまたはエチルまたはtert−ブチルを表わすことを特徴とする請求項16に記載の方法。
- 疾患の処置および/または予防のための請求項1〜15のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1〜15のいずれかに記載の化合物を不活性な無毒の製薬学的に許容可能な助剤と組み合わせて含んでなる薬品。
- ウイルス性疾患の処置および/または予防用の薬品を製造するための請求項1〜15のいずれかに記載の化合物の使用。
- ウイルス性感染症がヒトサイトメガロウイルス(HCMV)またはヘルペスウイルス科(Herpes viridae)の群の別の典型例による感染症であることを特徴とする請求項20に記載の使用。
- ウイルス性感染症の処置および/または予防のための請求項19に記載の薬品。
- 抗ウイルス的に有効な量の少なくとも1種の請求項1〜15のいずれかに記載の化合物を投与することにより人間以外の動物におけるウイルス性疾患を抑制する方法。
- 抗ウイルス的に有効な量の請求項19または22に記載の薬品を投与することにより人間以外の動物におけるウイルス性疾患を抑制する方法。
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